AINEs: Mecanismo, Efectos y Reacciones Adversas

Dr. ALEJANDRO REYNOSO P.
• Los
fármacos
denominados
antiinflamatorios no esteroidales (AINE)
son uno de los más usados en la
práctica médica
• Para su estudio, los AINE dividen en
familias:
Grupo Farmacológico
Fármaco Prototipo
ÁCIDOS
Salicilatos
........................ Ácido acetilsalicílico
Enólico
Pirazolonas
........................ Metamizol (Dipirona)
Pirazolidindionas ...................... Fenilbutazona
Oxicams
...................... Piroxicam y Meloxicam
Acético
Indolacético
Pirrolacético
Fenilacético
....................... Indometacina
....................... Ketorolaco
...................... Diclofenaco
Propiónico
Antranílico
Nicotínico
............. Naproxeno, Ketoprofeno
............. Ácido mefenámico
............. Clonixina
NO ÁCIDOS
Sulfoanilidas
............... Nimesulide
Paraaminofenoles ............... Paracetamol
COXIB
Sulfonamidas
............... Celecoxib
Mecanismo de acción general
AINE
Inhiben
CICLOOXIGENASA
Síntesis (Ac.
Araquidónico)
COX-1
COX-2
Prostaglandina sintetasa
PROSTAGLANDINAS
Efectos Terapéuticos
Reacciones Adversas
Efectos terapéuticos
generales
•
•
•
•
Analgésico
Antipirético
Antiinflamatorio
Otros
A) ANALGÉSICO
• Las prostaglandinas liberadas localmente son
mediadores del dolor por acción directa sobre
terminales nerviosas nociceptivas
• activan otros mediadores
inflamación (Histamina)
locales
• Los
AINE
al
bloquear
la
prostaglandinas, controlan el dolor
del
dolor
síntesis
e
de
•
Efectivos para el control de dolores
periféricos de intensidad leve a moderada
•
A dosis altas, algunos AINE pueden
controlar dolores más intensos, como dolor
postoperatorio, cólico renal, cólico biliar
B) ANTIPIRÉTICO
• La acción de sustancias pirógenas en
hipotálamo
• Estimula neuronas termorreguladoras, fiebre
• Esta función está mediada por
prostaglandinas
• Los AINE bloquean este efecto, normalizando
la t°(sólo si es alta)
C) ANTIINFLAMATORIO
• Las prostaglandinas son mediadores locales de los
mecanismos de la inflamación
• Vasodilatación, quimiotaxis y liberación de otros
mediadores ( Histamina, Bradicinina, etc.)
• Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas,
controlan estos fenómenos
D) OTROS EFECTOS
• Algunas prostaglandinas están involucradas en el
proceso de coagulación
• Tromboxano (vasoconstrictor, agregante plaquetario)
y la Prostaciclina (vasodilatador ,antiagregante
plaquetario)
• Algunos
cuadros
clínicos
requieren
cierto
predominio antiagregante, logrado con el uso
de AINE (ej. profilaxis del Accidente Vascular
Encefálico, Cardiopatía coronaria)
Reacciones adversas:(RAM)
•
•
•
•
•
•
Gastrointestinales
Renales
Hipersensibilidad
Hematológicas
Toxicidad hepática
Cardiovasculares
A. GASTROINTESTINALES
•
Las
prostaglandinas
son
protectoras de la mucosa gástrica,
involucradas en la producción de mucus,
bicarbonato, regulación de liberación de
ácido
•
Los AINE dejan la mucosa gástrica
expuesta al ácido ( bloqueo de los
mecanismos anteriores ) lo cual explica la
gran cantidad de RAM a este nivel:
•
menor severidad : Pirosis, Dispepsia,
Diarrea, Constipación
•
mayor severidad : Erosión de pared gástrica, Ulcera
gastroduodenal (complicaciones, como Hemorragia
Digestiva o Perforación )
Gastritis,
Gran riesgo de estas lesiones en
pacientes que usan:
•
•
•
•
•
AINE agresivo
AINE a dosis alta
AINE más corticoides
AINE más anticoagulantes orales
Dos o más AINE
Todos AINE pueden causar estos trastornos, pero destacan por su
agresividad el Á.Acetilsalicílico, Fenilbutazona, Indometacina
El único AINE que no produce estos efectos es el Paracetamol
B) RENALES
• Las prostaglandinas poseen muchos efectos
sobre función renal
• Principalmente la mantención de la perfusión renal
y la excreción del agua
• Efectos fundamentales para una adecuada Falla
Renal en patologías : I. Cardiaca, I. Renal, Cirrosis
Hepática
• El uso de AINE en estos pacientes puede
descompensarlos y producir falla R. Aguda
C) HIPERSENSIBILIDAD
•
•
•
•
•
Reacciones alérgicas, por mecanismo inmune :
Erupción cutánea
Urticaria
Rinitis
Asma bronquial
Diarrea
Los AINE más relacionados:
Dipirona y Á. Acetilsalicílico
D) HEMATOLÓGICAS
• Hemorragias: todos aumentan el t° de sangría
por inhibición de la síntesis de tromboxano A2
(efecto antiagregante plaquetario)
• Anemia Aplástica , Anemia hemolítica (Ácido
Mefenámico, A. Acetilsalicílico, Dipirona)
• Agranulocitosis y Aplasia medular (Fenilbutazona,
Dipirona )
E) TOXICIDAD HEPÁTICA
• Efecto
exclusivo
del
Paracetamol
( concentración de un metabolito hepatotóxico;
tóxico perros, altamente tóxico gatos)
• Producido por exceso de dosis (más de 13 gr
/día) y en enf. hepática previa, se puede
presentar con dosis menor
• Puede ser mortal por destrucción hepática
F) INCREMENTO DEL RIESGO
CARDIOVASCULAR
Con los inhibidores selectivos de la COX-2
Estudio, diseñado
rofecoxib 25 mg
colorrectal
para evaluar eficacia de
en prevenir la póliposis
Hubo un aumento del riesgo
eventos cardiovasculares (CV)
relativo
de
FARMACOCINÉTICA GENERAL
Los AINES poseen:
• excelente absorción oral
• vida media < de 8 horas
(excepto Oxicam poseen circuito enterohepático y VM > de 24 horas)
• alta unión a proteínas plasmáticas
(excepto
Paracetamol)
• metabolismo hepático, excreción renal
Vías de administración:
• Oral
• Rectal
• Parenteral
• Tópica
A) VÍA ORAL
• Buena absorción oral, vía preferente de uso
• AINE se indican junto con los alimentos, lo
que < las RAM Gastrointestinales
• Si se desea rápida analgesia, debe darse lejos
de los alimentos
• Nunca usar la VO en pacientes con ulcera G.D.
B) VÍA RECTAL
• AINE poseen buena absorción rectal, pero
más lenta y errática. Casi todos los AINE
poseen presentación en supositorios. Usar
en pacientes con Vómitos
C) VÍA PARENTERAL
• Cuando se requiere rápido y potente
efecto analgésico usar Ampollas para
uso IM o EV
• Los más usados: Dipirona, Ketorolaco,
Diclofenaco, ketoprofeno y Tenoxicam
• Nunca usar contenido de ampolla EV por
vía oral (ulcerogénico)
Especificaciones de cada grupo:
A) SALICILATOS
• Buen efecto analgésico, antiinflamatorio
y antipirético
• Alto poder ulcerogénico
• Único AINE que produce síndrome de Reye
(cerebro, riñón hígado) y trastornos ácido
base
B) PARAAMINOFENOLES: Paracetamol
•
•
•
•
•
•
Moderado analgésico, excelente antipirético
No posee efecto antiinflamatorio
Seguro en embarazo e infancia
Único AINE que no produce molestias G.I.
Único AINE tóxico hepático (perro-gato)
RAM muy poco frecuentes
C) PIRAZOLÓNICOS: Fenilbutazona, Metamizol
(Dipirona)
• Excelente poder analgésico, antipirético y
antiinflamatorio
• Dipirona posee leves efectos gastrointestinales,
se asocia a agranulocitosis
• Fenilbutazona posee alto poder ulcerogénico y
muchos RAM, casi no se prescribe
Pirazolonas
• Fenilbutazona, Oxifenbutazona. extremadamente tóxicos.
- Efectos antipiréticos, antiinflamatorio, analgésico y uricosúrico.
- producen agranulocitosis, malestar GI, hepatitis, nefritis, anemia aplástica,
edema y otros.
- buena absorción GI, niveles de 30min, intramuscular la absorción es
incompleta; unión a proteínas del 90%, metabolización lenta y acumulación,
excreción renal (alcalina), gato más sensible.
- recomendado para tendinitis, sinivitis y gota.
- Dosis: perro: 20mg/kg./IV o 40mg/kg./vo. c/8hr. Gato: 20mg/kg./vo. c/8hr.
•Neomelubrina : posee los mismos efectos tóxicos del grupo, produce efecto
en 5 a 15 min..de administrada im, 20-30 vo. vida media en perro de 5 hr,
eliminación renal. ,
- Dosis: Perro y gato : 25mg/kg.. c/12hr. Equinos: 12-36mg/kg.. c/8-12hrs.
Toda vía.
D) ÁCIDOS PROPIÓNICOS: Ibuprofeno,
Naproxeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno
• Muy buenos analgésicos, antipiréticos y
antiinflamatorios
• Baja incidencia de RAM
• Naproxeno es excelente y potente
antiinflamatorio, regular analgésico, bien
tolerado (reproducción) perro y gato gastritis
agúda.
• Ketoprofeno indicado IM o IV
• Ibuprofeno-Naproxen = ligeramente menos potentes que aspirina.
- útiles en pacientes predispuestos a efectos gástricos (No perro y gato).
- reacciones secundarias: lesión hepática, cefalea, problemas visuales.
- absorción oral rápida, concentración en 1-2 hrs, unión a proteínas
plasmáticas del 99%; atraviesan placenta y leche, excreción urinaria .
Dosis: 10 mg/ks/día /en dos dosis.
• Indometacina y Sulindac= más potentes que aspirina.
- buena absorción GI, unión a proteína 90%, biotransformación por
oxidación 50%; conjugación 10% y sin transformar 20%. eliminación
fecal y urinaria..
- efectos colaterales: malestar GI, cefalea, mareo y confusión, neutropenia,
trombocitopenia y anemia aplástica.
Sulindac, menos de la mitad de potente que Indometacina pero menos
tóxico.
- se emplea para osteoartritis, artritis y espondilitis anquilosante.
- Dosis: perros 5-10 mg/kg. c/12hrs.
Paraaminofenoles
Acetaminofeno, Paracetamol, etc. :mejor antipirético que aspirina,
analgésico débil y no antiinflamatorio ni antirreumático.
- acción sobre tálamo y corteza cerebral.
- pueden producir erupción cutánea, necrosis hepática dosis dependiente,
necrosis tubular renal, metahemoglobinemia y anemia hemolítica.
- se absorven rápidamente, con niveles en 15-30 min. y Vm 3-5 hrs;
conjugación del 95%, colorean de rojo la orina.
- se recomiendan para fiebre, dolor postoperatorio no severo, partos
prolongados o difíciles.
- Dosis: Perro: 0.15-2gr/perro/día en dos tomas. equino y bovino: 2025gr/animal/vo.
E) ÁCIDOS ACÉTICOS:
Fenilacéticos: Indometacina, Diclofenaco
sódico,Diclofenaco potásico, Aceclofenaco,
Pirrolacético: Ketorolaco
• Muy buenos analgésicos, antipiréticos
y antiinflamatorios
• Indometacina uso restringido por gran cantidad de RAM
(ulcerogénico)
• Ketorolaco potente analgésico (VO, IM e IV)
Diclofenaco
• Antiinflamatorio, analgésico y antipirético (20mg/kg)
• Indicado por vía oral e intramuscular para el
tratamiento de enfermedades reumáticas agudas,
artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis,
lumbalgia, gota en fase aguda, inflamación
postraumática y postoperatoria, cólico renal y biliar,
migraña aguda, y como profilaxis para dolor
postoperatorio y dismenorrea.
Ketorolaco
• Tratamiento a corto plazo del dolor leve a moderado en el
postoperatorio y en traumatismos musculoesqueléticos; dolor
causado por el cólico nefrítico (1-3hrs).
• La biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en
promedio. Está unido casi totalmente a proteínas plasmáticas y
se excreta con una vida media de eliminación de cuatro a seis
horas.
• La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del
fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto
en la forma de conjugado glucuronidado.
• Contraindicado en presencia de hipertensión arterial
severa, insuficiencia cardiaca, renal y hepática,
citopenias.
• Produce trastornos GI, SNC, Visión, piel y
hematológicas.
• Acción analgésica antiin-flama-toria leve y mínima acción
antipirética la logra mediante la inhibición de ciclooxigenasa-2
(COX-2).
RA:
• Generales: Aumento de peso, edema, astenia, mialgias,
hiponatremia, hipercaliemia, anafilaxis, broncospasmo e
hipotensión.
• Gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, rectorragia,
melena, náusea, úlcera péptica, dispepsia, diarrea, dolor
gastrointestinal, flatulen-cia, constipación, disfunción hepática,
sensación de plenitud, estomatitis, vómito, gastritis y eructos,
hepatitis, ictericia colestásica, insufi-ciencia hepática, síndrome
de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa.
• Respiratorias: Asma y disnea.
• Cardiovasculares: Rubor, palidez e hipertensión.
• Hematológicas: Púrpura.
• Urogenitales: Polaquiuria, oliguria y hematuria, insuficiencia
renal, síndrome urémico hemolítico.
• Sentidos especiales: Alteraciones del gusto, anormalidades de la
vista, tinnitus.
• Dermatológicos: Prurito, urticaria, rash.
• Sistema nervioso central: Somnolencia, mareo, sudoración,
cefalea, boca seca, nerviosismo, parestesia, depresión, euforia,
dificultad para concentrarse, insomnio y vértigo. Convulsiones,
alucinaciones, hipercinesis, hipo-acusia, meningitis aséptica,
sintomatología extrapiramidal.
• En pacientes hipovolémicos o con volumen circulante
dis-minuido se puede originar insuficiencia renal aguda, por lo
que la administración de ketorolaco TROMETAMINA deberá
ser cuidadosa.
F) ACIDOS ENOLICOS:
Oxicams: Piroxicam, Tenoxicam,
Meloxicam
• Excelentes antiinflamatorios
• Únicos con circuito enterohepático, 1 dosis
diaria
• Por lo anterior, posee pocos RAM
Oxicam
Piroxicam y Meloxicam: acción prolongada para dosificar cada
24hrs; efectos analgésico, antipirético, antiinflamatoria y
antiexudativa.
- absorción vo completa con concentraciones en 2-4hrs, unión al
99% a proteínas, excreción fecal 75% resto urinaria,
- toxicidad baja, por lo que se indica para todo padecimiento
musculoesquelético.
G) Fenamatos
Acido Mefenámico, Meclofenamato, Ac. Tolfenámico.
sus potencias varían entre
0.5-1.5 veces la de
fenilbutazona, son antiinflamatorios meclofenámico y
flufenámico, débilmente Tolfenámico.
- inhiben Ciclooxigenasa y algunas Pg’s; alcanzan
concentraciones .5-2hrs con vida plasmática de 2-4hr. 50% se
excretan por orina, 20% por heces y resto no metaboliza.
- su toxicidad afecta aparato GI, diarrea, esteatorrea,
anormalidades hepáticas y renales transitorias, trastornos
nerviosos , erupciones, y anemia hemolítica ocasionalmente
autoinmune.
-Dosis: toda especie 2.2mg/kg. si exceder 1.5gr/animal.
Diclofenaco = analgésico, antipirético y antiinflamatorio, más
potente que naproxeno y otros.
• absorción rápida vo, alcanza concentraciones en 2-3 hrs, unión
proteica al 99%, vida media 1-2hr, se acumula en liquido
sinovial, se metaboliza en hígado y excreta 65% orina y 35%
bilis. (voltaren).
• - toxicidad trastornos GI, hepatopatías transitorias, reacciones
alérgicas y edema entre otros; pasa barrera placentaria y leche.
• - Dosis: 2mg/kg./día en 4 tomas.
•
Flunixin = analgésico para cualquier vía de alta potencia,
antiespasmódico, antiinflamatorio y antipirético débil.
• - Dosis: toda especie incluyendo humanos 1-2.2mg/kg..
• - No posee efectos tóxicos graves.
H) COXIB: INHIBIDORES DE LA COX-2
Ciclo- oxigenasa
Enzima relacionada con múltiples procesos
biológicos (ác. Araquidónico), se describen dos
subgrupos:
Cox-1: relacionada con protección de la mucosa
gástrica
Cox-2: relacionada con inflamación y dolor
Coxib’s
Celecoxib, Rofecoxib, Valdexocib
Parexocib, Nimesulide
Inhibidores selectivos de la Cox-2
Inhibición selectiva de la Cox-2 disminuye el riesgo de
gastritis y úlcera en el uso prolongado
Nombres comerciales: Celecoxib (Celebra o Celebrex)
Rofecoxib (Ceoxx)
Valdexocib (Bextra)
Parexocib (Pro-Bextra) IM o IV
30/09/2004 Merck anuncia el retiro voluntario de CEOXX®
CEOXX® (rofecoxib)
rofecoxib a nivel mundial
07/04/2005 Pfizer aceptó el pedido de retirar el Bextra (valdexocib)
valdexocib) del mercado "debido a que
la relación riesgo-beneficio de ese medicamento es negativa", dijo la (FDA).
Etoricoxib (5-cloro-6´-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3´bipiridina)
• Es un miembro de una clase de medicamentos
antiartríticos/analgésicos llamados coxibs. ARCOXIA® es un
inhibidor sumamente selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
•
Antiinflamatorio no esteroide que tiene actividades
antiinflamatoria, analgésica y antipirética en los animales
• El etoricoxib administrado por vía oral se absorbe bien. El
promedio de biodisponibilidad por vía oral es de 100%.
• 10-20 mg/kg (id-bd).
• Aproximadamente 92% del etoricoxib se une a las proteínas
plasmá-ticas dentro del rango de concentraciones de 0.05 a 5
mcg/ml, y su volumen de distribución en el estado de equilibrio
es de 120 litros aproximadamente.
• El etoricoxib pasa a través de la placenta en las ratas y las
conejas y a través de la barrera hematoencefálica en las ratas.
• Se recupera de la orina como medicamento sin modificar menos
de 1% de la dosis administrada. La vía metabólica principal
para formar el derivado 6´-hidroximetil es catalizada por las
enzimas del citocromo P-450. (70% de la radiactividad en la
orina y 20% en las heces)
RA
Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo
reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock.
Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones.
Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, somnolencia.
Trastornos del sistema cardiaco: Insuficiencia cardiaca congestiva.
Trastornos vasculares: Crisis hipertensivas.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncospasmo.
Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, úlcera bucal, úlcera péptica
incluyendo perforación y sangrado (principalmente en pacientes de edad
avanzada), vómito, diarrea.
Trastornos hepatobiliares: Hepatitis.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, prurito, erupción, síndrome
de Stevens-Johnson, urticaria.
Trastornos del sistema renal/urinario: Insuficiencia renal, incluyendo falla renal,
habitualmente reversible después de suspender el tratamiento (véase
Precauciones generales).
Antagonista PG-sintetasa
• Clonixinato de Lisisna (lixitin).
No altera coagulación, función renal ni mucosa gástrica.
Analgésicos Narcóticos
Opiodes
• Útiles en dolor moderado a severo sin respuesta
a AINE’s.
• Enfermedad terminal, Infarto agudo, dolor
postquirúrgico, politraumatizados, quemaduras
de 2° y 3er grado, cólico renal y biliar.
Nalbufina HCl (Fabitec)
• Agonista-Antagonista opioide (R-µ), analgesia y duracion
similar a morfina.
• Puede producir depresion respiratoria, sedación, retension
urinaria, hipotension, nauseas y vómito (ZQG).
• Efecto por 3-6hrs, 1-5µg/kg.
Sulfato de Morfina (Analfin)
• Agonista opioide (R-µ)
• Vm=1.5-3hrs, efecto 3-6hrs.
• Cancer pre y terminal, politraumatismos, infarto agudo
miocardial, quemadras 2° y 3er grado.
• 10-30mg/individuo
• RAM. Depresión-paro respiratorio, liberacion de histamina
(Rubicundez, prurito, broncoespasmo, íleo paralítico, etc).
Agonista Canabinoides
• Nabilona (Cesamet).
• Agonista canabinoide (analgésico adyuvante y
antiemético-R-CB1).
• Cancer, esclerosis multiple, fibromialgia, dolor
neuropático, dolor crónico).
• Somnolencia, vertigo, mareo, sequedada oral,
depresion, ataxia, anorexia, cefalea, euforia,
alucinaciones, depresion respiratoria.
• Vm=2hrs, 0.5-4mg/kg.
Preguntas ??????