Trabajo Práctico Nº 4 Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE

Trabajo Práctico Nº 4
TRABAJO PRÁCTICO Nº 4
FARMACOCINETICA I
I. Objetivos
Que el estudiante al finalizar su clase logre:
a. Comprender los mecanismos involucrados en la liberación, absorción, distribución y
eliminación (LADME) de un fármaco,
b. Analizar los procesos de metabolismo y excreción de fármacos y evaluar las interacciones que
puedan dar lugar a estos procesos,
c. Comprender los conceptos de volumen de distribución, unión a proteínas plasmáticas y
clearence de un fármaco.
d. Adquirir conceptos básicos de farmacocinética y comprender algunos principios generales
acerca de la relación que existe entre la administración de un fármaco, la concentración
plasmática que el mismo alcanza y el efecto que este producirá,
e. Comprender el significado biológico de los parámetros farmacocinéticos y las posibles
alteraciones de los mismos.
II. Temario
Absorción y vías de administración. Repaso del temario anterior.
Distribución de los fármacos. Volumen aparente de distribución. El paso de los fármacos al sistema
nervioso central y otras estructuras. Unión a proteínas plasmáticas. Acumulación en depósitos.
Redistribución.
Eliminación: metabolismo y excreción. Metabolismo de fármacos; reacciones de funcionalización y
conjugación. Sistemas oxidasas de función mixta: funcionamiento y polimorfismo genético.
Complejos enzimáticas que condicionan el metabolismo de una droga: características y ubicación
celular, inductores e inhibidores del metabolismo: tolerancia farmacocinética.
Excreción de fármacos: vías de excreción. Excreción renal: características. Excreción biliar y
circulación enterohepática. Otras vías de excreción. Factores que alteran la eliminación de
fármacos. Concepto de clearence,
Construcción de una curva de concentración plasmática de una droga en función del tiempo de
administración de la misma. Análisis de curvas obtenidas a partir de la administración de una droga
en diferentes condiciones (vías de administración, dosis, etc.).
III. Desarrollo de la clase
Se llevara a cabo a través de una clase práctica de problemas y aplicación del programa
MICROLAB. Una vez finalizado el trabajo práctico se discutirán las conclusiones arribadas.
Se realizará un glosario.
IV. Bibliografía recomendada
 Arancibia, A et al. 1997. Fundamentos de Farmacia Clínica. Editorial Piade. Fac. de Ciencias
Económicas y Administrativas de la Un. De Chile. Santiago. Chile.
 Diéz, J; Albaladejo, M. 2002. Principios de Farmacología Clínica. Editorial Masson. Barcelona.
Madrid.
 Farmacología y Farmacoterapia. Mod. I. Conceptos Generales de Farmacología. Editorial
COFA. Bs. As. Argentina.
 Flórez, J. 1997. Farmacología Humana 3ª edición. Ed. Panamericana S. A.
 Goodman y Gilman (2007). Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición. Ed.
McGraw-Hill. Interamericana.
 Malgor, L. A; Valsecia, M. E Farmacología Médica. Publicación electrónica.
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


Naranjo, C; P. du Souich; Busto, U. 1992. Métodos en Farmacocinética Clínica. OMS.
Ritschel, W.A.1992. Handbook of Basic Pharmacokinetics.4ª edición. Drug Intelligence
Publications. Inc. Cincinnati.
United States Pharmacopeia XXIII. Drug Information 1996.
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V. Introducción
Cuando un fármaco llega a la circulación sistémica, después de su administración enteral o
parenteral, varios procesos tales como la distribución en los tejidos y la eliminación por el hígado,
el riñón o las heces, influirán en la disponibilidad del fármaco en la sangre. Estos procesos tienen
lugar durante un periodo determinado de tiempo y por esto, pueden medirse y expresarse como
velocidades. La farmacocinética es una disciplina que mide y cuantifica las velocidades de
absorción, distribución y eliminación de un medicamento en el organismo.
La administración de un fármaco tiene por objetivo la obtención de un efecto terapéutico. Se
supone que la respuesta o efecto de un fármaco esta estrechamente relacionado con las
concentraciones que alcanza ese fármaco en los tejidos u órganos blanco. Debido a que, en la
mayoría de los casos, no es posible obtener muestras de estos tejidos, las concentraciones
plasmáticas pueden resultar indicativas de los niveles que se alcanzan en esos tejidos u órganos. De
esta manera, es posible predecir que los cambios en las concentraciones plasmáticas producirán
cambios en la respuesta de los fármacos.
A su vez, los cambios que se observan en las concentraciones plasmáticas de un fármaco a través
de un periodo de tiempo, luego de la administración de una determinada dosis, pueden predecirse si
se conocen ciertos parámetros farmacocinéticos que dependen tanto del fármaco como de las
características del individuo que esta recibiendo esa dosis de fármaco (como por ejemplo la
constante de absorción (ka), el cleareance (Cl o el volumen de distribución (VD) (1, 2, 3).
El conocimiento de los parámetros farmacocinéticos que gobiernan las concentraciones plasmáticas
y, de esta manera, el efecto farmacológico, es de gran ayuda para elegir la dosis apropiada, el
intervalo de dosis y la vía de administración con el objeto de mejorar la eficacia terapéutica.
Modelos Farmacocinéticos
La estimación de los parámetros farmacocinéticos es inherente al modelo farmacocinético. Algunos
órganos, que representan un pequeño porcentaje el peso corporal total, reciben un volumen de
sangre por unidad de tiempo muy grande en relaciona su peso. Si un fármaco se acumula
únicamente en órganos bien prefundidos, su distribución será rápida y el equilibrio se alcanzara casi
inmediatamente. Por esta razón, el modelo farmacocinético para estos fármacos se representa
mediante un compartimento a partir del cual tienen lugar la eliminación del mismo,
Muchos otros fármacos, se distribuyen tanto en órganos bien prefundidos, como en los poco
irrigados. Debido a que la distribución de estos fármacos en los órganos peor prefundidos es mucho
más lenta, se considera que se distribuyen en más de un compartimento. Si tenemos en cuenta un
modelo bicompartimental, podemos describir un compartimento central, comprende a órganos bien
prefundidos) y un compartimento periférico (incluye los tejidos poco irrigados)
Cálculo y estimación de los parámetros:
La obtención de los parámetros farmacocinéticos puede hacerse mediante distintas metodologías
que permitan calcular o estimar dichos parámetros.
a. Métodos gráficos: mediante la representación grafica en esta escala semilogarítmica, de las
concentraciones plasmáticas alcanzadas en distintos tiempos e muestreo.
b. Regresión lineal: mediante la transformación logarítmica de los datos de concentración
plasmática. Requiere uso de calculadoras.
c. Regresión no lineal: no requiere la transformación logarítmica de los datos de concertación
plasmática. El ajuste de los parámetros se realiza mediante la minimización de una función
objetivo (sumatoria de cuadrados). Requiere el uso de computadoras personales.
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d. Regresión lineal Bayesiana: tampoco requiere la transformación logarítmica de los datos de
concentración plasmática. El ajuste se realiza, también, mediante la minimización de un función
objetivo, pero que incluye datos de la población a la pertenece ese paciente. Requiere uso de
computadoras personales.
Los métodos de regresión lineal (así como también los métodos gráficos), permiten el calculo
de distintos parámetros farmacocinéticos (se obtiene una única solución). Los métodos de
regresión no lineal permiten obtener las mejores estimas de estos parámetros (no hay una
única solución).
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VI. ACTIVIDADES FARMACOCINETICA I
VI.1. Clase de problemas
Problema 1
Se administra penicilina 100,000 unidades = 60 mg), por vía intravenosa, a un animal de
experimentación (un perro de 18 Kg de peso corporal). A intervalos de tiempo se toman muestras
de plasma y se analiza la concentración de la penicilina. Obteniéndose el siguiente gráfico:
Gráfico 1
1. Si es posible, indique el tipo de modelo y de cinética.
2. Señale C0
3. ¿Cuál es el tiempo de vida media? Cuál es el volumen de distribución?
Gráfico 2
1. Si es posible indique el tipo de modelo y de cinética.
2. Cómo sería la curva en los gráficos 1 y 2 si se duplicara la dosis? Se modificarían Co, Vd, Ke?
En tal caso calcular los valores modificados.
3. Nota: en cada uno de los parámetros obtenidos indique que significado fisiológico les daría?
Problema 2
Un fármaco A se administra a un paciente (o voluntario sano), por vía intravenosa (dosis:
1000mg), y en otra ocasión por vía oral (dosis: 200mg).
Se obtienen muestras sanguíneas a diferentes tiempos (Tabla 1), con el objeto de determinar
concentraciones plasmáticas del fármaco mediante cromatografía por HPLC.
Para distinguir las distintas fases de la cinética del fármaco (absorción, distribución y eliminación),
los valores individuales deben representarse gráficamente en escala semilogarítmica.
¿Qué características presenta la caída de las concentraciones plasmáticas luego de la
administración i.v. el fármaco? Qué modelo farmacocinético propone?
Durante la fase de absorción los cambios en la concentración plasmática son el resultado neto de
los procesos de absorción, distribución y eliminación.
De acuerdo con el modelo postulado, que influencia le daría usted al proceso de distribución
durante la fase de absorción?
Para caracterizar el efecto neto de la absorción debe sustraerse (en este caso para el fármaco A) la
influencia de la eliminación.
Esto puede hacerse mediante el uso de programas específicos o mediante métodos gráficos,
utilizando el método de las residuales. Este método resuelve una curva en sus diferentes
componentes exponenciales. La línea que representa la fase de eliminación se extrapola al eje de las
ordenadas. Los valores teóricos extrapolados se restan a los valores de las concentraciones
obtenidas experimentalmente y que se corresponden con la fase de absorción.
Quedan así definidas dos rectas, una de las cuales caracteriza al proceso de absorción y la otra al de
eliminación. (Gráfico 3A)
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- Calcule las constantes de absorción (ka), y de eliminación (ke). Mediante el cálculo de las
pendientes de ambas rectas. Calcule el valor de la concentración extrapolada a tiempo 0 para
ambas vías de administración. Qué representa en ambos casos?
Problema 3
Un fármaco B se administra por vía intravenosa en una dosis de 400 mg se toman muestras de
sangre a distintos tiempos para ser analizados por cromatografía por HPLC (tabla 2).
Represente gráficamente las concentraciones plasmáticas en escala semilogarítmica.
Qué características presenta la caída de las concentraciones plasmáticas luego de la
administración i.v. del fármaco 2?
Siempre debe recordarse que la disminución de las concentraciones plasmáticas en cada fase
depende tanto de la distribución (o redistribución) y de la eliminación. Por esta razón para
caracterizar la fase de distribución debe restarse la contribución de la eliminación sobre la caída de
las concentraciones plasmáticas. De nuevo aplicamos el método de las residuales, como en el caso
del fármaco A. Quedan así definidas dos rectas una que corresponde al proceso de eliminación y
otro que caracteriza al proceso de distribución. (Gráfico 3B)
- Calcule las pendientes de estas rectas (ά yβ ). Calcule la concentración extrapolada a tiempo =
0 para ambas rectas. Calcule el tiempo de semivida. Qué consideraciones realizaría en cuanto a
la fase de eliminación? Qué modelo propone?
Si bien los valores de estas constantes y coeficientes calculados nos sirven para caracterizar el
compartimento cinético de un fármaco, desde el punto de vista farmacocinético clínico es mas
conveniente conocer los valores de ciertos parámetros que luego serán de mucha utilidad para el
diseño de pautas de dosificación.
- Calcule el valor del aclaramiento (Cl) y el volumen de distribución aparente (VD), para el
fármaco A y para el fármaco B.
Qué información nos brinda ambos parámetros?
Problema 4
Se administra una infusión intravenosa de 200 mg/L de fenitoína a una velocidad de 2 mg/min. Este
fármaco tiene una vida media de 16 horas y un volumen de distribución de 40 litros. Calcular el
tiempo que se necesita para alcanzar el 70% del estado estacionario? Tener en cuenta la ecuación
que describe un régimen de dosificación, dosis simple por infusión intravenosa.
Problema 5
Al administrar una dosis de 500 mg de un fármaco por vía oral se encuentra que la ecuación que
describe la concentración plasmática en función del tiempo es:
C=28,5 (e – 0,123t -e -0,4387t )
Cuál es el tmáx, la Cmáx, la vida media de eliminación y el volumen de distribución de este
fármaco. Suponga una absorción completa.
Gráfico 1-2
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Tabla I
Tiempo
Concentración
Concentración
(horas)
Plasmática i.v. (mg / L)
Plasmática i.v. (mg / L)
0,25
0,5
0,75
1
1,5
2
2,5
3
4
5
6
8
10
12
14
16
25,7
24,8
23,5
22,1
19,6
18
16,2
14,5
12
9,7
7,9
5,3
3,5
2,4
1,6
1
1,2
1,8
2,5
3,2
5
7,2
9,7
12,7
16,5
17,7
17,5
13,3
9
5,7
3,8
2,5
Tabla II
Tiempo
Concentración
(horas)
(mg / L)
7
10
15
20
30
40
60
90
120
150
180
210
255
300
720
5,5
5,4
4,6
4,1
3,1
2,5
1,8
1,21
0,84
0,63
0,59
0,56
0,52
0,48
0,23
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Gráfico 3A y 3B
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VI.2. APLICACION DEL PROGRAMA MICROLAB
MODELOS FARMACOCINETICOS
Objetivos del programa
a. Ilustrar algunos de los aspectos de la farmacocinética, previo estudio de los aspectos teóricos
con el docente.
b. Deducir algunos de los parámetros básicos obtenidos desde las curvas concentración plasmática
vs tiempo (Cp-Tpo) después de la administración de una droga,
c. Mostrar la correcta elección de la dosis y asegurar el régimen de dosificación apropiado,
d. Demostrar que la farmacocinética de una droga varia de de una agente a otro, y las implicancias
que éstas tienen para la terapia con drogas,
e. Encontrar información especifica que relacionen los resultados de los trabajos prácticos.
Requerimientos
Para cada parte del trabajo se requerirá:
a. Presentación de los datos en gráficos comparados con los obtenidos desde la computadora,
b. Explicación de los resultados
c. Anotar la referencia bibliográfica consultada para responder las preguntas solicitadas en el
trabajo práctico, libros, revistas científicas, Index, Martindale, Farmacopeas (USP), etc.
El modelo computacional:
Dicho modelo genera datos relacionando concentración plasmática de drogas vs tiempo después de
la administración de las mismas.
Se sugiere realizar previamente el trabajo práctico: Farmacocinética Cuantitativa (problemas) para
lograr mejor comprensión del modelo computacional.
Estos datos se encuentran
Exhibidos en la pantalla, usando escala aritmética lineal concentración (y) y tiempo (x) ó
Exhibidos en la pantalla, usando escala logarítmica (log 10) concentración (y) y lineal (x)
Las medidas pueden ser tomadas directamente desde la pantalla, indicando las unidades para las
concentraciones y el tiempo
Los datos pueden ser obtenidos también en forma numérica en representaciones realizadas por
usted mismo.
El máximo terapéutico y mínimo efectivo de las concentraciones plasmáticas para cada droga son
deducidas numéricamente en la cima de la pantalla.
Nota: la concentración minima efectiva dependerá el uso terapéutico de la droga: por ejemplo: la
concentración minima efectiva de la aspirina dependerá si esta en su comienzo se la usa como
analgésico menor (dolor d cabeza) o como antiinflamatorio (artritis reumatoidea). Las drogas
antibacterianas tipo ampicilina la concertación efectiva va a depender de la sensibilidad del
organismo. In Vitro, la concentración minima inhibitoria será como bajo 0.02 µg/ml (strep.
Neumoniae) o como alto 500 µg/ml (beta lactamasa)
El modelo asume que estas drogas son administradas por “bolus” intravenoso en pocos segundos,
esto va a producir una elevada concentración plasmática inicial. En la práctica, muchas drogas
administradas por vía i.v. en lenta inyección, entre 2-3 minutos, producen una concentración inicial
baja. La dosis elegida de administración influenciara en la forma de la representación gráfica de
Cp-Tpo.
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VI.2.1. ACTIVIDADES. Microlab. Farmacocinética I.
Un paciente recibe una dosis i.v de 1000 mg de Ampicilina. Las concentraciones son tomadas por
un periodo de 6 horas. El efecto del pH del estómago sobre el fármaco
Ejercicio Nº 1
- clickear en cinética, Caso I, hombre, Ampicilina (pH estomacal = 2) y confirmar,
- seleccionar Cp,
- seleccionar dosis i.v,
- tomar una dosis de 1000 mg y enter,
- cubrir el primer tiempo de observación (por ej. Después de 5 minutos) y clickear empezar,
- guardar el registro de la dosis, observar el tiempo y la concentración plasmática,
- repetir este proceso con aumento de intervalos para dibujar una curva Cp-tpo,
- representar gráficamente Cp-tpo y log.Cp-tpo,
- Qué es el tiempo de vida media?,
- retornar al menú y repetir desde los puntos 1-9. Seleccionar Caso I y administración p.o.
- regresar al menú y repetir y repetir del punto 1 al 10. Seleccionar caso II con pH estomacal
= 3,5,
- retornar al menú y seleccionar Caso I. Cinética I,
- seleccionar dosis p.o 1000 mg.,
- usar el switch normal-log para observar la forma que adopto el gráfico,
- calcular el t1/2 y otros parámetros de acuerdo a las instrucciones del docente,
- calcular Vd, y Ke en los modelos compartimentos,
- después que tengas todos los resultados, tu puedes comparar éstos con los cálculos hechos en
la computadora,
- retornar al menú y repetir los puntos 1-9 para el caso de falla renal (kidney disease),
- que conclusiones puedes exponer sobre los parámetros de la ampicilina.
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