Vacunas para VPH - Sociedad Argentina de Pediatria

6° Congreso Argentino de Pediatría General Ambulatoria
19 20 y 21 de noviembre de 2014
19,
Sedes: Sheraton Buenos Aires Hotel & Convention Center
Ciudad de Buenos Aires
ACTUALIZACIÓN EN INMUNIZACIONES
Vacuna para Virus de Papiloma Humano (VPH)
D Al
Dr.
Alejandro
j d Ellis
Elli
Jefe de Sección Infectología pediátrica. CEMICCEMIC-Hospital Universitario
Médi IInfectólogo
Médico
f tól
IInfantil
f til d
dell S
Sanatorio
t i M
Mater
t D
Deii
Miembro del Comité Nacional de Infectología de la Sociedad Argentina de
Pediatría
aellis@fibertel com ar
[email protected]
Adquisición
q
de la Infección por
p
VPH
 La infección genital con VPH oncogénicos es una de las
i f
infecciones
i
mas fá
fácilmente
il
t ttransmitidas.
itid
 La adquisición de la infección es por el mero contacto piel
piel–
–piel.
(no requiere penetración)
penetración).
 ~ 50% de las mujeres con vida sexual activa se infectarán con
VPH oncogénico en algún momento de la vida
vida, y generalmente
generalmente,
ocurre cerca del inicio de su vida sexual.
 Los preservativos reducen el riesgo pero no son
totalmente efectivos.
Cualquiera
qu e a co
con u
una
a vida
da se
sexual
ua act
activa
a ttiene
e e riesgo
esgo
 Cua
de infectarse con VPH oncogénico.
McIntosh N. JHPIEGO strategy paper. 2000.
Historia Natural de la
Infección por HPV Oncogénico
Infección
Los HPV oncogénicos (alto riego) demoran más
en ser aclarados
l
d que los
l de
d bajo
b j riesgo.
i
1
1era
Lesión
R
Respuesta
t
Inmune
Tiempo
p Medio p
para
seroconversión
9 meses
DNA-va
Sero-va
Incubación
((1-6
6 M.))
DNA-va
Sero+va
Remisión
Clínica
Sostenida
Crecimiento Activo
Estadio
Contención Tardío
(3-6 Mo.)
del huésped
p
(3-6 M.)
DNA+va
Sero+va
DNA+ve
Sero-ve
Infección
Persisitente o
Recurrente
Adapted from Stanley M.
Mortalidad materna y mortalidad por
cáncer de cérvix – Datos globales
http://www.cervicalcanceraction.org/pubs/CCA_reportcard_med
http://www.cervicalcanceraction.org/pubs/CCA_reportcard_med--res.pdf
Impacto Sanitario del Cáncer
Asociado a VPH
Oro pharynxs
12%
Mouth
3%
A
Anus
90%
Vulva, Vagina
40%
Penis
HPV Cases
Non HPV Cases
40%
100%
Cervix
0
100.000
200.000
300.000
400.000
500.000
600.000
Parkin DM, 2006, Int. J. Cancer
Harald zur Hausen
Premio compartido. Premio Nobel Fisiología y Medicina 2008.
German Cancer Research Centre
Heidelberg, Alemania.
Progresión
g
desde la Infección por
p VPH al CCU
 Los VPH oncogénicos son necesarios pero no son suficientes
para
pa
a causa
causar CCU1,2,3
 El ADN de VPH oncogénico se encontró en el 99.7% de
las muestras de cáncer de cuello uterinol4,5
 Por cada 1 millón de mujeres con infección por VPH:6
 100,000 desarrollarán lesiones precancerosas
 8,000
8 000 desarrollarán carcinoma in situ (CIS)
 1,600 desarrollarán Cáncer Cervical Invasor a no ser que
las lesiones precancerosas y el CIS sean detectadas y
tratadas
 El CCU es un resultado relativamente raro de las frecuentes
7
infecciones p
por VPH oncogénicos
g
1. Bosch FX. J Clin Pathol 2002; 55: 244244-265. 2. Franco EL et al. Vaccine 2005; 23: 2388
2388–
–94
94;; 3. Burd EM. Clin Microbiol Rev
2003; 16: 11- 17; 4. Bosch FX et al. J Nat Cancer Inst Monograph 2003; 31: 3–
3–13; 5. Walboomers JM et al. J Pathol 1999; 189:
12--19; 6. McIntosh N. JHPIEGO strategy paper. 2000; 7. Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24412
244-65;
Terminología
g citológica
g
e histológica
g
Términos citológicos
g
(Papanicolau)
Términos histológicos
g
(biopsia)
Sistema Bethesda
Clasificación CIN
Clasificación OMS
N
Normal
l
N
Normal
l
N
Normal
l
ASC-US
Inflamatorio/
Inflamatorio/
reacciones reparativas reacciones reparativas
LSIL
S
C
CIN1
Displasia leve
CIN2
Displasia moderada
CIN3
Displasia severa;
carcinoma in situ
Cáncer cervical
invasivo
Cáncer cervical
invasivo
HSIL
Cáncer cervical
invasivo
ASCUS = Células escamosas atípicas de significado indeterminado
LSIL o HSIL – lesión intraepitelial escamosa de bajo o alto grado
Solomon D y colab. JAMA 2002; 287: 2114–
2114–9 .
Tasa de mortalidad por CCU en Argentina
?
WHO/ICO Information Centre Human Papillomavirus and Related Cancer. Summaryreport Update september 15, 2010.
VPH - Infecciones de alto y bajo riesgo
ALTO RIESGO
BAJO RIESGO
• 16,18,
16,18,31
31,33,35,39,
,33,35,39,45
45,,
51 52 56 58 59 68 73
51,52,56,58,59,68,73,
82.
• 6,11,40,42,43,44,54,
6,11,40,42,43,44,54,
61 70 72 81 CP6108
61,70,72,81,CP6108.
• Lesiones genitales de
bajo y alto grado.
• Ca cervical
g
• Ca anogenital
• Lesiones genitales
de bajo grado
• Verrugas genitales
• Papilomatosis
respiratorias
p
recurrente (6,11)
Tipos de HPV en cáncer de cuello uterino
Genotipos de HPV
16
18
45
31
33
52
2
58
35
59
56
51
39
68
73
82
Otros
X
53 5
53.5
0
10
20
30
40
50
60
17.2
70
6.7
2.9
2.6
2.3
2.2
1.4
1.3
12
1.2
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
1.2
80
90
53.5%
53
5%
70.7%
77.4%
80.3%
Genotipos
en las
vacunas
4.4
100
Casos de cáncer atribuidos a los genotipos de HPV más frecuentes (%)
Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–
278–85
Porcentaje de la población cubierta por registros
poblacionales
bl i
l de
d cáncer
á
por región
ió
Curado MP. Cancer Incidence in Five Continents. Volume IX. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008
Tratamiento de las lesiones
intraepiteliales y sus consecuencias
• Los tratamientos usados en las LIE consisten en
extraer o destruir las lesiones ya que no hay droga
que elimine la infección viral. El cuello del útero
tiene una función muy importante a nivel
reproductivo para mantener y llevar adelante un
embarazo. La incidencia de complicaciones de un
cono q
quirúrgico
g
son:
– Parto prematuro: RR (riesgo relativo) 2,59
– Recién nacido de bajo peso: RR 2,53
– Mortalidad
M t lid d perinatal:
i t l RR 1
1,89
89
Las mujeres permanecen en riesgo: epidemiología
Vacunación masiva
universal de niñas
Prevalencia de HPV o
oncogénico (%)
30
Necesidad de protección a largo plazo
25
20
15
NHANES, 20032003-2004
(N=1.921)
10
5
0
14--19
14
20
20--24
25
25--29
30
30--39
40
40--49
50--59
50
Edad (años)
Adaptado de: M. Schiffman, S. K. Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr 14 (2003)
Vacuna bivalente contra HPV: niveles altos y sostenidos de
anticuerpos contra los VPH 16/18* hasta 8,4 años
10000
100% seropositividad
1000
VPH 16
16
TGM, EL.U/ml
> 11‐veces mayor que la infección natural
100
10
1
PRE
[M7]
[M12]
[M18]
[M33‐
M38]
[M39‐
M44]
[M45‐
M50]
[M51‐
M56]
[M57‐
M62]
[M63‐
M68]
[M69‐
M74]
[M75‐
M76]
[M77‐
M82]
[M83‐
M88]
[M89‐
M94]
[M95‐
M101]
Meses tras la
1er dosis
10000
1000
100% seropositividad
VPH 18
TGM, EL.U/ml
100
> 10‐veces mayor que la infección
que la infección
natural
10
Niveles de 1
Meses tras la
PRE
[M7]
[M12]
[M18]
[M33‐
[M39‐
[M45‐
[M51‐
[M57‐
[M63‐
[M69‐
[M75‐
[M77‐
[M83‐
[M89‐
[M95‐
M38]
M44]
M50]
M56]
M62]
M68]
M74]
M76]
M82]
M88]
M94]
M101]
Acs tras la 1er dosis
=
infección HPV‐001
HPV‐007
HPV‐023
natural
Adaptado de RoteliRoteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Presentación oral. Data on file: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.
PRE = pre‐vacunación; * Por ELISA.
Cinética de la respuesta inmune en niñas de 1010-14 años con
respecto a las mujeres de 15 a 25 años
Anti‐HPV 16 IgG
T
TGM (EU/ml
)
10,000
1,000
100
10
1
TGM (EU
U/ml)
0
7
12
18
25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69‐74 75‐76
Los Títulos
Geométricos
Medios en ♀de 10-14 años
Tiempo seguimiento (meses)
son al menos 2 veces mayores que los observados
15‐25 años
en el grupo Anti‐HPV 18 IgG
de 15-25 años de edad 10–14 años
10,000
1,000
100
10
1
0
7
12
18
25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69‐74
75‐76
Tiempo seguimiento (meses)
Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–
2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14
14–
–18, 2007; Rombo L, ESPID, Porto, Por
Portugal,
tugal, May
2-4,2007, Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ES
ESPID,
PID, Graz,
Austria, May 1313-17, 2008; Poster Abstract 698; Schwarz TF, Descamps D. ESPID, Graz, Austria, May 13
13--17, 2008;
Correlación entre niveles de anticuerpos en suero y
secreción cérvicocérvico-vaginal
VPH‐ 014 (mujeres de 15‐55 años)
Mes 24
Anti‐VPH 16
2
3
15-25 years
Prop
porción log (anti‐V
VPH‐18/IgG total) en SCV
Proporción log (anti‐V
VPH‐16/IgG total) en SCV
2.5
R=0.9031
26-45 y
years
R= 0.7280
46-55 years
R=0.8753
1.5
1
0.5
0
-0.5
05
-1
-0.5
Anti‐VPH 18
2.5
15‐25 years
R = 0.9114
26‐45 years
R = 0.8235
46‐55 years
R = 0.9328
2
1.5
1
0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
Proporción log (anti‐VPH‐16/IgG total) en suero
2.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Proporción log (anti‐VPH‐18/IgG total) en suero
Mayores niveles Ab en suero  Mayores niveles Ab en mucosa – donde son más necesarios
Presentación de Schwarz TF at Eurogin 2007; Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Vaccine 2006;24(Suppl 3):S106;
Giannini SL, et al. Vaccine 2006;24:5937; Schwarz TF, et al. Vaccine 2009;27:5812009;27:581-7
3
Respuestas de anticuerpos neutralizantes (mes 7)
en mujeres de 1818- 26 años
Cohortes ATP 3,7‐‐veces
3,7
100000
7,3‐‐veces
7,3
100000
Cervarix®
GMT (EED50)
Gardasil®
10000
10000
1000
1000
100
100
VPH‐‐16
VPH
100
VPH‐
VPH‐18
100
100
100
Tasa seroconversión (%)
Tasa seroconversión (%) Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline.
Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc.
Einstein MH, y cols. Human Vaccine 2009;5:7052009;5:705-19.
Perfil de seguridad de las vacunas contra VPH
Reacciones locales
Cervarix®
Gardasil®
Dolor
92% *
71,6% *
Dolor que impide la actividad
~ 6%
~ 6%
Eritema
44,3%
,
< 25%
Tumefacción
36,5%
25%
Fiebre
10%
10%
Mialgia
27,6%
19,6%
Fatiga
49,8%
39,8%
Reacciones sistémicas
* Corta duración y resolución espontánea
GACVS concluyó en marzo del 2014 que ambas vacunas contra
VPH continúan
ti ú teniendo
t i d un excelente
l t perfil
fil de
d seguridad
id d
WHO Global Advisory Committee for Vaccine Safety (GACVS)
Eficacia en el seguimiento a largo plazo de la vacuna
bivalente contra VPH
Análisis final del estudio (seguimiento a 39,4 meses)
CERVARIX®
CIN 3+
(1)
Control
N
n
N
n
5449
3
5436
23
% Eficacia
((IC 96,1%)
, )
87,0%
(54,9; 97,7)
Paavonen J et al Lancet 2009;374:3012009;374:301-14
Análisis de fin del estudio (seguimiento a 4 años)
CERVARIX®
CIN 3+
(1)
Control
N
n
N
n
5466
3
5452
44
% Eficacia
(IC 95%)
93,2%
93
2%
(78,9; 98,7)
Lehtinen M et, Lancet Oncology 2012;13:892012;13:89-99
(1) TVC no expuesta: Incluye todas las mujeres vacunadas (quienes recibieron al menos una dosis de
la vacuna) quienes tengan citología normal, fueron ADNADN-HPV negativas para los 14 tipos de HPV
oncogénicos y seronegativas para HPVHPV-16 y HPV
HPV--18 en el nivel basal.
Datos básicos para los “inputs” de un modelo de
costo--efectividad
costo
Parámetros a incluir
Vacunación
Duración de la protección de la vacuna
Edad de vacunación en años
Cobertura de vacunación
Eficacia: HPV-16/18
HPV 16/18 (ambas vacunas)
HPV-16/18 vacuna adjuvantada-AS04
Eficacia: genotipos oncogénicos no vaccinales
CIN1
CIN2
CIN2+
HPV-6/11/16/18
Eficacia: genotipos oncogénicos no vaccinales
CIN1
CIN2+
Eficacia de la vacuna cuadrivalente para 6/11
Valores establecidos
Toda la vida
12
100%
98 0%
98.0%
47.7% (95% CI: 28.9%, 61.9%)
68 4% (95% CI
68.4%
CI: 45
45.7%,
7% 82
82.4%)
4%)
23.4% ((95% CI: 7.8%,, 36.4%))
32.5% (95% CI: 6.0%, 51.9%)
98.0%
Kohli et al. BMC Public Health 2012, 12:87212:872-89
TVC-na
TVCnaïve
ïve independiente del genotipo 93,2% (IC 95% 78,9
78,9--98,7)
TVC--naïve independiente del genotipo 43,0% (IC 95% 13,0
TVC
13,0--63,2)
Resumen de diferentes estudios de
eficacia
fi
i de
d la
l vacuna VPH 6/11/16/18
en hombres
Población
Lesiones genitales
externas
Neoplasia anal
i t
intraepitelial
it li l
Condiloma acuminado
Giuliano
Palefsky
Goldstone
Por--protocolo
Por
(16--26 años)
(16
Por--protocolo
Por
(16
(16--26 años)
Por--protocolo
Por
protocolo*
(16
(16--26 años)
90.4%
(IC 95% 69.269.2-98.1)
77.5%
91.7%
(IC 95% 39.639.6
39 6-93.3)
93 3) (IC 95% 44.644.6
44 6-99.8)
99 8)
89.4%
(IC 95% 65.565.5
65 55-97.9)
97 9)
* PostPost-hoc análisis
Crosignani et al. BMC Public Health 2013, 13:64213:642-53
Recomendaciones de la vacuna
VPH 6/11/16/18 en varones
• El 25 de Octubre de 2011 la ACIP – CDC establece la
vacunación
ió rutinaria
ti i en varones.
• En 2012 la Academia Americana de Pediatría avala esta
recomendación.
• Los
L varones d
de 11
11--12 años
ñ d
deben
b ser iinmunizados
i d con 3 d
dosis
i
de VPH4 administrada en esquema 00-1 a 2 y 6 meses (IM).
Podría ser administrada a partir de los 9 años.
• Todos los niños y hombres de 13 a 21 años que no hayan sido
inmunizados previamente o completado esquemas deben
recibir la vacuna VPH4.
• Los varones de 22 a 26 años que no hayan sido inmunizados
previamente o no hayan completado esquemas pueden recibir
la vacuna VPH4. En este grupo no se justifica como costocostoefectiva.
• Los varones VIH+ de 99-26 años deben vacunarse.
Eficacia de la vacuna adjuvantada VPH 16/18 AS04 contra los
genotipos de VPH de bajo riesgo. Estudio randomizado
PATRICIA: una observación inesperada
TVC--naïve
TVC
Casos
Tasa
Casos
Tasa
HPV-6/11
HPV-6
HPV
6
HPV-11
HPV-34
HPV-40
HPV 42
HPV-42
HPV-43
HPV-44
HPV-53
HPV-54
HPV-70
HPV-74
74
61
14
9
14
20
22
30
137
76
34
31
0.37
0.31
0.07
0.04
0.07
0 10
0.10
0.11
0.15
0.69
0.38
0.17
0.16
112
93
20
13
12
12
22
31
185
65
46
61
0.57
0.47
0.10
0.07
0.06
0 06
0.06
0.11
0.81
0.25
0.33
0.23
0.31
Eficacia (IC 95%)
34.5% (11.3 to 51.8)
34.9% (9.1 to 53.7)
30.3% (−45.0 to 67.5)
31.1% (−74.2 to 74.0)
−16.1% (−174.9 to 50.2)
−66.1%
66 1% ((−272.6
272 6 tto 22
22.7)
7)
0.4% (−88.5 to 47.4)
3.7% (−64.5 to 43.7)
26.7% ((8.1 to 41.7))
−16.5% (−64.8 to 17.5)
26.5% (−17.0 to 54.3)
49.5% (21.0 to 68.3)
Szareweski A. et al. Efficacy of the HPV – 16/18 AS04
AS04--Adjuvanted Vaccine Against LowLow-Risk HPV Types
(PATRICIA Randomized Trial): An Unexpected Observation. JID 2013;208:13912013;208:1391-1396.
Mortalidad materna y mortalidad por
cáncer de cérvix – Datos globales
http://www.cervicalcanceraction.org/pubs/CCA_reportcard_med
http://www.cervicalcanceraction.org/pubs/CCA_reportcard_med--res.pdf
¿Qué hacían las chicas los
sábados por la noche?
Mary Cassatt (1844-1926)
Movimiento impresionista estadounidense
Philadelphia Museum of Art
+
Cocktail
explosivo
Hay excepciones en este mundo moderno:
Mis 2 nenas
Propósitos y objetivos de la introducción de
la vacuna para VPH
PROPÓSITOS
• El propósito de la introducción de la vacuna contra VPH es la
reducción de la incidencia y la mortalidad por CCU en las
mujeres residentes en la Argentina.
• Esta vacuna se incorporó al Calendario Nacional de Vacunación,
para su uso en todas las niñas a los 11 años de edad.
p
• La disminución de la incidencia de CCU será abordada de forma
integral; por la prevención primaria a través de la vacunación,
la prevención secundaria a través de la pesquisa poblacional
(examen de PapanicolaouPapanicolaou- PAP
PAP-- test de VPH), que han de ser
reforzadas por el Ministerio de Salud de La Nación, para
maximizar su impacto
impacto.
Ministerio de Salud – Vacuna de VPH – Lineamientos técnicos – Argentina 2011
Propósitos y objetivos de la introducción de
la vacuna para VPH
OBJETIVOS
• Lograr coberturas mayores o iguales al 95% con tres dosis
en las niñas de 11 años de edad residentes en Argentina.
POBLACIÓN OBJETIVO
• Niñas de 11 años de edad residentes en Argentina.
META
población objetivo.
j
• Vacunar al 100% de la p
Ministerio de Salud – Vacuna de VPH – Lineamientos técnicos – Argentina 2011
Propósitos y objetivos de la introducción de
la vacuna para VPH
ACCIONES
• El esquema completo de vacunación para VPH comprende la
aplicación de tres dosis en un esquema 0, 1 y 6 meses.
• Serán incluidas todas las niñas que hayan cumplido 11 años de
edad nacidas a partir del 1°
1° de enero del año 2000.
• Si las niñas se presentan a vacunar tardíamente con más de
11 años, pero pertenecen a la cohorte 2000,
2000, deberán ser
inmunizadas.
• La segunda dosis deberán recibirla al mes de la primera y la
tercera, 6 meses después de la primer dosis.
• El intervalo mínimo entre 1°
1° y 2
2°° dosis es de 4 semanas (1 mes)
y entre la 2°
2° y 3°
3° dosis de 5 meses.
Ministerio de Salud – Vacuna de VPH – Lineamientos técnicos – Argentina 2011
Programa Provincial de Inmunizaciones Santa Fe
VACUNACIÓN
Ó CONTRA VPH
((VIRUS PAPILOMA HUMANO))
Reporte acumulado según año de nacimiento
POBLACIÓN
1º dosis
%
2º dosis
%
3º dosis
%
Niñas 2000
26740
23668
88,5
21780
81,5
18192
68,0
Niñas 2001
25025
19800
79,1
18205
72,7
15299
61,1
Niñas 2002
25526
20756
81,3
18861
73,9
14975
58,7
Niñas 2003
25612
3874
15 1
15,1
2620
10 2
10,2
1011
39
3,9
Fuente: Software SICAP. Santa Fe. 5 de Noviembre de 2014.
Introducción de la vacuna VPH según
tipo de programa en América
é
Resolución Nº 563/2011
Ministerio de Salud - Salud Pública
Buenos Aires, 10 de Mayo de 2011
Boletín Oficial: 1313-0505-2011
Programas nacionales: Vacuna de
VPH en las normas nacionales de
vacunación y disponible para
población limitada o universal del
sector público.
Programas piloto: vacuna de VPH
disponible a través de programas o
demostración de proyectos
organizados por el Ministerio de salud
o organizaciones no
gubernamentales.
Sin programa de vacuna para VPH.
Estrategias para mejorar la
vacunación en el adolescente
•
Utilizar toda visita del paciente como oportunidad para verificar el
certificado
tifi d de
d vacunación
ió y ofrecer
f
llas vacunas ((esencial
i l para h
hepatitis
titi B
y VPH).
•
Recomendaciones del proveedor de la vacuna para incrementar la
aceptación
t ió por parte
t del
d l adolescente.
d l
t
•
Utilizar registros electrónicos para establecer recordatorios de necesidad
de vacunación.
•
Comunicación a través de adolescentes amistosos.
•
Utilizar tiempos de visita solo para el tema inmunizaciones.
•
Estrategias entre el área de salud y escolar para incrementar las
coberturas vaccinales.
•
Estrategias del sistema de salud (vacuna como requerimiento escolar).
•
Recursos públicos para la vacunación del adolescente.
Society for Adolescent Health and Medicine – USA 2010.
El futuro depende de nosotros
como comunidad y visión de país
• Hacia el 2030, se espera que el cáncer
cervical provoque el fallecimiento de
mas de 474.000 mujeres por año en el
mundo y que el 95% de ellas ocurran en los países de
bajos y medianos ingresos.
• Las acciones que hoy tomemos los pediatras argentinos
con las herramientas con las cuales disponemos
evitarán mas del 90%
de esas muertes en las mujeres
que hoy
q
y en día son niñas nacidas
después del 1 de enero del 2000.
COBERTURA VPH COHORTE 2000 ‐ 2001 DATOS ACTUALIZADOS AL 2 DE MAYO DE 2013
1° dosis: 84,0 %
2° dosis: 67,3 %
3° dosis: 45,7 %
100%
50%
0%
Estas niñas continúan completando esquemas
Fuente: ProNaCEI. Ministerio de Salud de la Nación