mecanismos farmacocineticos de las interacciones

BASES FARMACOCINÉTICAS DE
LAS INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
Dr. José Pérez Urizar
Lab. Farmacología
FCQ-UASLP

Razones para la terapia farmacológica
múltiple
Son benéficas en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, infecciones
y cáncer, en pacientes con diversas
enfermedades, donde requieren mas de un
fármaco.
En la terapia analgésica existe una
tendencia a combinar fármacos, cuyo
objetivo es usar dosis bajas de los
fármacos, mejorando el efecto terapéutico
y reduciendo los efectos adversos.
INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA
 Acción que un fármaco ejerce sobre
otro, de modo que éste experimente
un cambio cuantitativo o cualitativo
en sus efectos.
 Asociación de fármacos:
 Potenciar efectos
Obtener beneficios
Adversos
INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
EL LADO POSITIVO DE LA
HISTORIA
(CUANTIFICACIÓN DEL NIVEL DE LA INTERACCIÓN)
Ejemplos de
Interacciones farmacológicas:
(Beneficio terapéutico)
 Diurético + β Bloqueante en
Hipertensión arterial
 Corticoides + Agonista β2 inhalados
Asma
 Azatioprina + Ciclosporina
Inmunodepresión post-transplante
¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
100
% Ef = m log Dosis + b
% Efecto
80
Si % Ef = 50 %
50
DE50 = antilog (50-b)/m
20
Log Dosis
Estimar las dosis que
producen este efecto
(Fármacos A y B) y sus
varianzas [V(A) y V(B)]
¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
FÁRMACO A
Dosis (mg)
log dosis
Efecto (%)
50
1.699
17.60
FÁRMACO A
y = 71.488x - 105.04
2
R = 0.9932
75
50
100
2.000
35.00
200
2.301
61.80
25
0
1.0
1.5
2.0
log dosis
400
2.602
80.40
Dosis Efectiva
147.47 mg
ee (dosis
efectiva)
6.69
2.5
3.0
¿Cómo se construye el isobolograma?
A partir de las curvas dosis-efecto de los agentes
individuales, se obtienen las respectivas DE50
FÁRMACO B
log dosis
Efecto (%)
y = 40.48x + 0.2441
2
R = 0.9999
80
3
0.477
19.40
10
1.000
41.00
50
1.699
68.90
100
2.000
94.50
% efecto
Dosis (mg)
FÁRMACO B
60
40
20
0
0.0
0.5
1.0
1.5
log dosis
Dosis Efectiva
14.71 mg
ee (dosis
efectiva)
2.18
2.0
2.5
3.0
FÁRMACO B
Los valores de las DE50 de cada uno de los fármacos por separado
se grafican por medio de dos puntos (A,B) en los ejes x,y
16
14
12
10
8
6
4
2
0
A
0
50
100
150
200
FÁRMACO A
Una línea recta conecta estos puntos (ISOBOLA O LÍNEA DE ADITIVIDAD
FÁRMACO B
16
14
12
10
8
6
4
2
0
50%
50%
50%
0
50
100
FÁRMACO A
150
200
¿Cómo se analiza el isobolograma?
Si:
y:
A = DE50A
B = DE50B
a=f*A
b = (1- f) B
a+b
A B
=1
B
Son las cantidades de A
y B en una combinacion
aditiva tal que:
Ejemplo 2
Relación 1:4
Ejemplo 3
Relación 4:1
A = 50 mg
f = 0.5
a = 25 mg
B = 100 mg
A = 50 mg
f = 0.25
a = 12.5
B = 100 mg
A = 50 mg
f = 0.75
a = 37.5
B = 100 mg
Entonces
Entonces
Entonces
B(1-f) = b = 50
mg
B(1-f) = b = 75
mg
B(1-f) = b = 25
mg
12.5+ 75
50
100
37.5+ 25
50
100
=1
=1
Z ADD = 75 mg
= (25 mg A + 50 mg B)
0.5 A
Ejemplo 1
Relación 1:1
25 + 50
50
100
0.5 B
(100 mg)
=1
A
(50 mg)
Determinar la combinación a evaluar (Proporciones Fijas):
PA = fA/Zadd y PB = (1-f)B/Zadd
Se efectúa el esquema de diluciones subsecuentes de las DE50 de
cada una de las dosis de los fármacos individuales
FÁRMACO A
Z
FÁRMACO B
ADD
Dosis (mg)
Dosis (mg)
Dosis total (mg)
25
50
75
/2
12.5
/2
25
/2
37.5
/4
6.25
/4
12.5
/4
18.75
/8
3.125
/8
6.25
/8
9.375
pA = 25/75 = 0.333
pB = 50/75 = 0.666
Se obtiene una curva dosis-efecto después de la
coadministración de los 2 fármacos basada en los valores de
las DE50 de los agentes individuales
COMBINACIÓN
y = 46.341x - 21.664
R2 = 0.8739
80
% EFECTO
70
60
50
40
30
20
10
0
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
LOG DOSIS
Tercer componente. Cantidad experimental (Zmix) y su varianza:
[V(Zmix)]
DE50Experimental
35.19 mg = ZMIX
Se grafica la DE50 experimental
DATOS TEÓRICOS (CANTIDADES EN LA
COMBINACIÓN)
FÁRMACO A
EE
73.73
3.20
FÁRMACO B
EE
7.36
0.32
DATOS EXPERIMENTALES (CANTIDADES EN
LA COMBINACIÓN)
FÁRMACO A
EE
32.00
6.88
FÁRMACO B
EE
Isobolograma
FÁRMACO B
20
15
10
5
0
0
50
100
FÁRMACO A
150
200
3.19
0.69
Interpretación
Zmix = Zadd ADICIÓN
Zmix < Zadd SINERGISMO
Zmix > Zadd ANTAGONISMO
Fármaco B
Y
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
DE50
E
Antagonismo
T
Adición
E
E
Sinergismo
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
X
Fármaco A
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
 Prueba de significancia: Diferencia entre 2 medias
(“t” Student):
 S2x = ∑(xi-x)2 / (m-1), S2y = ∑(yi-y)2 / (n-1)
 gl = m+n-2
 95% confianza
 Determinar t´:
 t´= x-y/[EEx)2 + (EEy)2]½
 Comparar:
T = [tx(EEx)2 + ty(EEy)2] / [(EEx)2 + (EEy)2]
 tx= m-2 gl
ty= n-2 gl ( 95% confianza )
 Si t´> T la diferencia es significativa
Tallarida RJ. Drug synergism and dose-effect data analysis. Boca Raton, FL: Chapman Hall/CRC Press, 2000
ÍNDICE DE INTERACCIÓN
 = a/A + b/B
A- Dosis del fármaco 1 administrada individualmente
B- Dosis del fármaco 2 administrada individualmente
a- Dosis del fármaco 1 administrada en la combinación
b- Dosis del fármaco 2 administrada en la combinación
 = 1; Adición
 < 1; Sinergismo
 > 1; Antagonismo
Tallarida RJ. Pain 2002;98:162-168
INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
LA OTRA CARA DE LA HISTORIA
(MECANISMOS DE MODIFICACIÓN DE LA RESPUESTA
FARMACOLÓGICA)
 La terapia farmacológica múltiple tiene el
riesgo de que se presente una interacción
farmacológica
 Interacción farmacológica terapéutica
Disminuye la eficacia terapéutica
Aumenta el riesgo de toxicidad por
cualquiera de los fármacos administrados.
Importancia de las interacciones
farmacológicas
 Mortalidad 13.6% por efectos adversos (31,429).
 Clement M. JAMA 2000; 284:93-5
 6,894 muertes (1995)
 Chyka PA. Eur J Pharmacol 2000; 109:123-30
 200,000 Interacciones adversas potenciales
(5,358,374 prescripciones) en tres meses.
 Guedon Moreau L. Eur J Pharmacol 2003
 5% de muertes hospitalarias relacionadas a
fármacos.
 Juntti-Patinen L. Eur J Pharmacol 2002;58:479-82
Interacciones farmacológicas: Tasa de
efectos adversos
54%
28%
Efectos
adversos
6%
4%
0-5
No. de
medicamentos
Medicamentos
antiepilépticos
11-15
16-20
INTERACCIONES
FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS
Farmacocinéticas: Se deben a modificaciones
producidas por el fármaco desencadenante sobre
los procesos de absorción, distribución,
metabolismo y excreción del otro.
Farmacodinámicas: Afectan la respuesta a un
compuesto una vez que este ha llegado a su sitio
de acción y pueden producirse en el efector.
ADME
Absorción
Distribución
Metabolismo
Eliminación
Biofase
Respuesta
Absorción
Un fármaco hace que la absorción
de otro sea…
Rápida o lenta
Completa o nó
 Velocidad de absorción
(Cmax y Tmax).
 ABC
Modificación de los procesos FC
representados en cursos temporales
Rápida
Lenta
CMT
CME
La absorción lenta
se representa por
picos pequeños y
que se desplazan a
la derecha.
Mecanismos fisiológicos que modifican la
absorción
pH
Vaciado gástrico y motilidad
intestinal.
Interacción con alimentos.
Formación de complejos insolubles.
Efectos de cambios de pH sobre la
absorción en el TGI
Estómago
El pH es variable
Antiácidos pH
Alcohol y algunos alimentos producen secreciones
ácidas pH
Intestino delgado y grueso
pH siempre es casi neutral.
No se observan cambios significativos.
Cambios en el pH que modifican la
absorción
Contenido
estomacal
Sangre
Contenido
estomacal
A-H
A-H
A- + H+
A- + H+
Membrana
lipídica
Antiácido
Sangre
Membrana
lipídica
Alcohol
A = Fármaco ácido
Cambios en el pH que modifican la
absorción
Antiácidos
Alcohol
Disminuye
la acidez del
contenido
estomacal
Conserva
la acidez del
contenido
estomacal
Más ionización
Menos ionización
Disminuye absorción
Absorción rápida
Esto es para fármacos ácidos . Lo contrario es para los fármacos básicos
Efectos de la modificación del vaciado
gástrico y la motilidad intestinal sobre la
absorción
La absorción del fármaco en el
intestino delgado es mucho mas
eficiente que en el estómago.
Ej. Los Analgésicos opiodes disminuyen el vaciado
gástrico y la motilidad intestinal.
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Absorción)
PARAMETRO RESPUESTA
Absorción
EJEMPLO
Metoclopramida  Acetaminofén
Calcio  Tetraciclina
COMENTARIO
Eleva el vaciado
gástrico
Calcio forma un
complejo
insoluble con
tetraciclina
Alteración en la absorción
(Ejemplo)
Distribución
Un fármaco cambia la manera en
la cual otro fármaco es distribuido
en el cuerpo, debido a que...
Competencia por el sitio de unión a
proteínas plasmáticas.
Sustancias que modifican el pH de la
sangre (SNC).
Fármacos que dificultan la
penetración o la salida de otros en su
sitio específico de acción.
Representación matemática del
volumen de distribución
Vd = Vp + fu  Vt
ft
Plasma
Tejidos
Cantidad
Vp  C
VT  Kp  C
Volumen
Vp
VT
Fracción libre de algunos fármacos
Efecto del desplazamiento de la unión a
proteínas sobre el volumen de
distribución
Fármaco B
Plasma
Tejidos
Fármaco A
unido a proteínas
Fármaco A
libre
Fármaco A
libre
Fármaco A y B se unen a la misma proteína plasmática
Consecuencias del desplazamiento en
el sitio de unión:
Aumento de la fracción libre.
Volumen de distribución.
Aumento de la eliminación renal o
hepática.
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Vol. de distribución)
PARAMETRO RESPUESTA
Volumen
de
distribución
EJEMPLO
Fenitoína  Ac valproico
Quinidina  Digoxina
COMENTARIO
Ac. valproico desplaza
a la fenitoína de la
albúmina
Quinidina desplaza a
la digoxina de su
unión a tejidos.
Alteración del volumen de distribución
(Ejemplo)
Metabolismo
Un fármaco modifica el
metabolismo de otro.
A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática
A disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática
Consecuencias de la inducción e
inhibición del metabolismo
 La inducción del metabolismo:
 Aumenta su aclaramiento
 Disminuye su concentración en el estado
estacionaria
 Disminuye su eficacia terapéutica
 La inhibición del metabolismo:
 Aumenta la vida media
 Aumenta la intensidad de su efecto
 Puede producir toxicidad
Metabolismo (Inducción)
Fármaco A acelera el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B caen por
debajo de los niveles terapéuticos normales.
Por lo tanto, B es inefectivo
Metabolismo (Inhibición)
Fármaco A disminuye el metabolismo del fármaco B.
Las concentraciones sanguíneas de B incrementan
por encima de los niveles terapéuticos.
Incrementan la posibilidad de toxicidad por el
fármaco B.
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Metabolismo)
PARAMETRO RESPUESTA
Depuración
hepática
EJEMPLO
COMENTARIO
Rifampicina  Warfarina
Rifampicina induce las
enzimas microsomales
Eritromicina  Teofilina
Eritromicina inhibe el
metabolismo de
teofilina.
Metabolismo (Ejemplo)
Eliminación
El fármaco A incrementa o reduce la
eliminación (usualmente renal) del fármaco
B.
Los niveles sanguíneos de B caen por debajo
o incrementan los niveles terapéuticos.
Por lo tanto puede ser inefectivo o tóxico.
Eliminación
Causas:
 Mecanismos de
transporte en el
túbulo renal
(secreción
activa).
 Cambios en el pH
de la orina.
Consecuencias de la alteración de la
eliminación
Si se inhibe la secreción tubular:
Puede elevar nivel plasmático
(toxicidad).
Cantidad total de fármaco
absorbido.
Ambos a la vez
Ejemplos de interacciones
farmacocinéticas (Eliminación)
PARAMETRO RESPUESTA
Depuración
renal
EJEMPLO
Cilastatina  Imipenem
Clorotiazida  Litio
COMENTARIO
Cilastatina inhibe el
metabolismo renal de
imipenem. El órgano
depurador es afectado.
Clorotizida disminuye
la secreción de litio.
Conclusiones
 El estudio de las interacciones farmacológicas es
considerablemente importante en el caso de las
terapias farmacológicas múltiples.
 El conocimiento de los mecanismos de producción
de las interacciones farmacológicas ayudará a
escoger que criterio se debe considerar mas
adecuado en cada caso.
 El médico debe conocer de los fármacos que
prescribe, cuales experimentan interacciones.
 La posibilidad de una interacción no significa que
lo haga de manera constante, ya que son muchos
los factores que influyen (fármacos y paciente).