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Texto resumido y extraído de la Conferencia del
Dr. Flávio Kapczinski
Con artículo complementario del Dr. Gustavo Vázquez
Presentación a cargo del Dr. Gustavo Vázquez
El Dr. Flávio Kapczinski es el director del Programa de Trastornos Bipolares y de la Unidad de
Psiquiatría Molecular del Hospital de Clínicas de la Universidad Federal en Porto Alegre, Brasil.
En los últimos años, se ha constituido en un investigador reconocido internacionalmente por sus
trabajos centrados en los aspectos básicos, especialmente en los marcadores neurobiológicos
plasmáticos, de los trastornos bipolares. Ha ganado la beca para investigación independiente del
NARSAD (National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression), una de las instituciones
norteamericanas que otorgan fondos anuales para los más selectos proyectos de investigación en
medicina, y el grupo que lidera en Porto Alegre acaba de ser elegido por el gobierno de su país
como uno de los diez centros de excelencia en el desarrollo de la investigación científica en todas
las áreas. Como secretario general de la ASATHU (Asociación Argentina de Trastornos del Humor),
es un honor poder contar con su presencia en estas III Jornadas Iberoamericanas y escuchar su
presentación, que ha titulado “Toxicidad sistémica en trastorno bipolar”.
Toxicidad sistémica en el Trastorno Bipolar
Prof. Dr. Flávio Kapczinski
NARSAD Independent Investigator
Stanley Medical Research Institute
National Institute for Translational Medicine , Brazil
El tema que se desarrollará es el concepto de
ya poseían una cierta pérdida del desarrollo
toxicidad, que tiene muchas implicancias para
motor y del lenguaje receptivo, entre otras
la práctica con los pacientes bipolares.
cosas. En cambio, aquellos niños que en la
vida adulta presentaron un cuadro de Trastorno
El primer investigador que introdujo este
Bipolar tenían en su infancia un desarrollo motor
concepto habló del algo “tóxico” que ocurría
mucho más veloz que la media de los niños y un
en los episodios del Trastorno Bipolar porque
lenguaje receptivo más desarrollado.
los pacientes, cada vez que tenían un episodio,
luego
quedaban
más
refractarios,
con
La cuestión aquí es que quizás existe una
presentaciones de la enfermedad más difíciles y
población de familiares de pacientes con
con un grado de deterioro importante.
Trastorno Bipolar con algún grado de problema
cognitivo. No obstante, la mayoría no lo tiene
Hoy en día se sabe, por varias investigaciones,
y, sin embargo, desarrolla la enfermedad.
que hay un deterioro cognitivo en muchos
pacientes
bipolares,
y
ese
deterioro
es
Hay otro dato acerca del deterioro cognitivo
proporcional al número de episodios, sobre
que involucra el volumen ventricular cerebral:
todo los episodios maníacos. Entonces hay
los pacientes que presentan múltiples episodios
una impresión clínica que fue validada por los
tienen una pérdida del tejido nervioso. Por eso,
expertos acerca de que algo pasa a nivel de la
dejar a un paciente bipolar sin medicación,
salud general del paciente en cada episodio.
episodio tras episodio, es inaceptable en la
psiquiatría de hoy.
Es bien sabido que un paciente con muchos
episodios es un paciente deteriorado, con una
Hoy en día, que tanto se critica la psiquiatría
apariencia física mucho mayor que la edad
moderna y sus tratamientos, la gente olvida
cronológica que tiene. Se dice entonces que, en
que, antes de la clorpromazina (introducida
el Trastorno Bipolar, hay un deterioro cognitivo.
en Sudamérica por un psiquiatra argentino en
los años cincuenta), los pacientes que tenían el
En un estudio realizado en niños en Nueva
diagnóstico de esquizofrenia (quizás muchos
Zelanda, pudo observarse que los niños que
de ellos fueran bipolares mal tratados) eran
luego desarrollarían esquizofrenia en la adultez
internados en manicomios. Nada se podía hacer
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Toxicidad sistémica en el Trastorno Bipolar
con ellos puesto que tenían un comportamiento
Existe un desgaste del sistema nervioso y del
inaceptable y vivían en pésimas condiciones.
organismo en general; hay un concepto de
desgaste neuronal y físico que va a hacer que
El enfoque médico de los trastornos psiquiátricos
el organismo sea más vulnerable a los factores
mayores ha podido cambiar el tratamiento de
ambientales.
estos cuadros. En esta línea todavía se debe
contribuir mucho como profesionales de la
En el Trastorno Bipolar, hay un envejecimiento
salud —al respecto, nuestra sociedad aún no
precoz, dado por la acumulación de episodios
reconoce los trastornos psiquiátricos como una
que conllevan un desgaste del organismo en su
enfermedad médica grave—.
totalidad. Por ejemplo, un individuo de 18 años
tiene un episodio estresante en su vida diaria y,
como consecuencia, hace una depresión menor.
Luego, tiene un segundo estresor y presenta
una depresión clínicamente relevante. Más
tarde, sin estrés alguno, hace un episodio de
hipomanía y luego una manía, una depresión
y, a lo largo de toda su vida, queda en un
estado de “interepisodios”, donde nunca está
eutímico, y queda con un efecto residual. Esto
se ve mucho en la clínica diaria en pacientes
con comorbilidad clínica y psiquiátrica, y que
presentan una seria dificultad para tener una
Respecto del deterioro cognitivo en los pacientes
estabilidad del humor.
con Trastorno Bipolar, hasta hoy nadie ha
encontrado un solo factor que pueda explicar
Otro tema son aquellos pacientes con Trastorno
lo que ocurre con los pacientes bipolares, si
Bipolar que aún no tienen el diagnóstico correcto.
hay una serie de factores que ocasionan una
En general, estos pacientes son tratados con
pérdida de la homeostasis.
antidepresivos, lo cual les empeora el cuadro
rápidamente.
Se sabe que el órgano más importante
para lograr la homeostasis es el cerebro, el
intermediario entre el medio ambiente y el
medio interno. En un paciente con Trastorno
Bipolar o esquizofrenia, si existe un daño en el
tejido neuronal, se puede perder la homeostasis
del cerebro, con lo cual los factores ambientales
pueden producir inestabilidad del humor. De
este modo, es mucho más difícil hacer frente
al estrés que proviene del medio ambiente.
Prof. Dr. Flávio Kapczinski
Entonces, se habla de un desgaste neuronal y
población joven pero, en los pacientes con
físico, que ocasiona un envejecimiento precoz.
Trastorno Bipolar, los niveles están aún más
Algunos factores pueden estar involucrados
bajos que los de la población anciana. La
en este proceso, por ejemplo, los cuadros
curva de descenso de los valores de BDNF de
inflamatorios (enfermedades cardiovasculares) y
acuerdo a la edad es mucho más pronunciada
el estrés oxidativo (trastornos crónicos físicos).
que en los controles normales. El envejecimiento
Más recientemente, se ha visto que, cuando
en los pacientes bipolares tiene un comienzo en
un animal de laboratorio esta crónicamente
su sistema de defensa neuronal.
estresado, tiene una pérdida de la defensa
neuronal, sobre todo a nivel de las neurotrofinas,
Sería interesante poder contar con el dosaje
por ejemplo, el BDNF.
de BDNF en la práctica diaria puesto que, al
ser un marcador bioquímico, podría resultar
En el Trastorno Bipolar, las neurotrofinas
de utilidad para aquellos pacientes que están
tienen mucha implicancia como marcadores
cursando un episodio y se niegan a tomar más
bioquímicos. Si el paciente está eutímico, los
medicación. Sería, de este modo, un buen
niveles de BDNF están en valores cercanos a los
método de diagnóstico auxiliar.
normales; en cambio, disminuyen notablemente
frente a un episodio.
En un estudio realizado sobre los valores
de BDNF en cuanto a los diferentes tipos de
Pero las neurotrofinas que ayudan al BDNF (como
depresión, se llegó a la conclusión de que, en
la NT3) presentan un aumento en pacientes con
la depresión unipolar, los niveles de BDNF están
episodios. Entonces decimos que no se trata de
bajos, pero no tanto como los de los pacientes
un proceso lineal, sino que un sistema defensivo
con depresión bipolar.
cae y otro se eleva quizás como un mecanismo
de compensación.
En pacientes maníacos, cuanto más fuerte es el
daño oxidativo provocado por un aumento de
los niveles lipídicos en sangre, más bajo está el
nivel de BDNF.
En pacientes medicados, los niveles de BDNF
no disminuyen tanto como en los pacientes no
medicados. Entonces la medicación compensa
(tanto en la manía como en la depresión) la
disminución de los niveles de BDNF.
Se sabe que, en la población anciana normal,
los niveles de BDNF son más bajos que en la
Muchos
marcadores
de
daño
oxidativo
presentan una diferencia importante en pacientes
que sólo han tenido un episodio y en aquellos
pacientes con múltiples episodios. Las defensas
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Toxicidad sistémica en el Trastorno Bipolar
antioxidantes están más activas en las fases más
tardías del episodio, pero el estrés oxidativo
está presente desde el inicio. El estrés oxidativo
representa un ataque al organismo; por eso
presenta niveles elevados en los episodios de
manía, con disminución del BDNF.
Varios grupos de investigación han mostrado que
la proteína C reactiva está muy elevada en la
manía, y no tanto en los cuadros de depresión.
Además, presenta valores casi normales en los
pacientes con eutimia. La proteína C reactiva es
un marcador de procesos inflamatorios.
Por eso decimos que, en la manía, hay
disminución del BDNF, aumento del estrés
oxidativo y aumento de la proteína C reactiva.
El factor de necrosis tumoral alfa es un
marcador genérico de inflamación y también
está aumentado en los pacientes con Trastorno
Bipolar.
La homocisteína aumenta en pacientes bipolares
(sobre todo en hombres) y es un indicador de un
mal funcionamiento sistémico.
¿Alostasis o toxicidad celular?
Con estos datos, se puede introducir el concepto
de carga alostática. Un proceso de estrés
ocasiona el episodio en el paciente bipolar.
Cada episodio lleva a un aumento del estrés
oxidativo, disminución del BDNF, aumento de
los marcadores inflamatorios. Esto lleva a un
estado de pérdida de conectividad neural, con
deterioro cognitivo y con menos condiciones
Los pacientes con Trastorno Bipolar no tratados
mueren en forma mucho más prematura que los
tratados. Si bien la principal causa de muerte la
constituyen los suicidios, también hay un aumento
de muertes por neoplasias, enfermedades
cerebrovasculares
y
cardiovasculares.
Los
pacientes con Trastorno Bipolar viven 20 años
menos que la población normal.
Además se ha demostrado un acortamiento
del telómero, un indicador a nivel celular del
número de mitosis. En pacientes con trastornos
del humor crónicos graves, estos pacientes
tienen 10 años menos de expectativa de vida
que el resto de la población.
A modo de conclusión, se puede decir entonces
que los pacientes con Trastorno Bipolar que
presentan episodios a repetición padecen de
una toxicidad a nivel sistémico (por ahora no se
habla de nivel celular de toxicidad), un cuadro
de toxemia que, como consecuencia, produce
un deterioro cognitivo y un envejecimiento
precoz.
del individuo para hacer frente a los desafíos
del medio ambiente.
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
Dr. Gustavo Vázquez
Universidad de Palermo
Buenos Aires, Argentina
Existe una noción cada vez más arraigada
nuestra comprensión del fundamento molecular
de que probablemente los trastornos afectivos
y
bipolares surgen de la interacción compleja de
En particular, las evidencias recientes que
múltiples genes de susceptibilidad (y protección)
demuestran que las alteraciones de las vías de
y de factores ambientales, y que su expresión
conducción de señales intracelulares pueden
fenotípica comprende no solamente profundos
desempeñar un papel en la patofisiología de
desequilibrios en el humor, sino además una
los trastornos afectivos y que los antidepresivos
constelación de anomalías cognitivas, motoras,
y los estabilizadores del ánimo tienen efectos
autonómicas, endócrinas y relacionadas con
importantes en estos “caminos” de transmisión
los ciclos de sueño y de vigilia. Es más, todos
de señales, que regulan la neuroplasticidad y
los tratamientos eficaces existentes para estos
la supervivencia de las células, han producido
trastornos requieren la administración crónica,
un entusiasmo considerable dentro de la
a fin de obtener beneficios terapéuticos, lo cual
comunidad de la neurociencia clínica y están
indica que los cambios adaptativos retardados
reconfigurando las perspectivas de las bases
en los circuitos neuronales críticos son mucho
neurobiológicas de dichos trastornos.
más importantes que sus efectos bioquímicos
primarios. Estas observaciones han llevado a la
conclusión de que, si bien la disfunción de los
sistemas neurotransmisores monoaminérgicos
celular
subyacente
a
estos
trastornos.
Reducción de la plasticidad estructural y la
resiliencia celular en los trastornos del ánimo
recurrentes
(en los que se enfocan la mayoría de los
tratamientos eficaces actuales) probablemente
Los estudios por imágenes mediante tomografía
desempeñe roles importantes al intervenir en
por emisión de positrones (PET) han revelado
algunas facetas de los trastornos del ánimo,
múltiples anomalías del flujo sanguíneo cerebral
es posible que estas disfunciones representen
regional (CBF) y del metabolismo de la glucosa
los efectos posteriores de otras anomalías más
en las estructuras límbica y prefrontal (PFC)
profundas.
en los trastornos del humor. Estas anomalías
A pesar de formidables dificultades, en los últimos
años se han realizado avances considerables en
implican circuitos límbico-tálamo-corticales y
límbico-cortico-estriato-palido-talámicos, que
incluyen la amígdala, PFC orbital y medial, y
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
partes relacionadas anatómicamente del cuerpo
sistemática de hiperintensidades en la materia
estriado y del tálamo en la patofisiología de los
blanca en los cerebros de pacientes deprimidos
trastornos afectivos.
de la tercera edad y en pacientes bipolares
que no pertenecen a este grupo etario, al
realizarse comparaciones con las poblaciones
de control. Las hiperintensidades de materia
blanca pueden obedecer a múltiples causas,
como los accidentes cerebrovasculares, la
desmielinización, la pérdida de axones, la
dilatación del espacio perivascular, quistes
cerebrales diminutos y necrosis, y en estudios
recientes
se
han
utilizado
las
imágenes
obtenidas mediante tensor de difusión (DTI)
para analizar posibles discontinuidades en
el tracto de materia blanca en los trastornos
afectivos. Estos estudios respaldan la opinión
de que las hiperintensidades de materia
blanca reflejan daños en la estructura del tejido
Es interesante señalar que las investigaciones
recientes post mórtem, y basadas en la generación
de imágenes mediante resonancia magnética
morfométrica, también han demostrado anomalías
de la estructura cerebral que persisten de forma
independiente del estado anímico y que pueden
contribuir a las correspondientes alteraciones de
la actividad metabólica.
Como fuera mencionado por el Dr. Flávio
Kapczinski, en nuestros días es innegable el
impacto orgánico del trastorno bipolar sobre el
sistema nervioso. Los estudios estructurales por
imágenes han demostrado volúmenes reducidos
de materia gris en la PFC orbital y medial,
el cuerpo estriado ventral y el hipocampo,
y un alargamiento del tercer ventrículo en
muestras de individuos con trastornos afectivos
comparadas con muestras de control de
individuos sanos. También hay una presencia
cerebral y, probablemente, la discontinuidad
de la conectividad neuronal necesaria para
el funcionamiento afectivo normal. Aunque
la causa de las hiperintensidades de materia
blanca en los trastornos del ánimo se desconoce,
su presencia (especialmente en cerebros de
pacientes bipolares más jóvenes) sugiere ser
de importancia en la patofisiología de estos
trastornos.
Estudios neuropatológicos post mórtem han
demostrado reducciones en el volumen de la
corteza, la cantidad de células gliales, y/o
el tamaño neuronal en la PFC subgenual, la
corteza orbital, la PFC dorsal anterolateral
y la amígdala. No se sabe si estos déficits
constituyen anomalías del desarrollo que pueden
conferir vulnerabilidad a los episodios afectivos,
los cambios compensatorios a otros procesos
patogénicos, o las secuelas de episodios
Dr. Gustavo Vázquez
afectivos recurrentes per se. La comprensión de
antiepilépticas. Sin embargo, de todas estas
estas cuestiones dependerá, de alguna manera,
moléculas, sólo la lamotrigina ha demostrado
de los experimentos que están intentando definir
eficacia estabilizante, aunque sólo para la
el desencadenamiento de dichas anomalías
profilaxis de la depresión bipolar.
dentro del curso de la enfermedad y determinar
si preceden a los episodios depresivos en
individuos con alto riesgo familiar de sufrir
trastornos anímicos. No obstante, la importante
reducción de las células gliales en estas regiones
ha sido particularmente llamativa considerando
la apreciación cada vez mayor de los papeles
críticos que desempeña la glía en la regulación
de las concentraciones del glutamato sináptico
y la homeostasis de la energía del CNS, y en
la liberación de factores tróficos que participan
en el desarrollo y en el mantenimiento de redes
sinápticas formadas por procesos neuronales
y gliales. De ese modo, las anomalías de la
función glial podrían resultar relevantes en
las reducciones de la plasticidad celular y
en la patofisiología general de los trastornos
afectivos.
Los
primeros
estudios
neurobiológicos
relacionaban la actividad antikindling de la
CBZP y el VALP como potenciales mecanismos
relacionados con su eficacia como estabilizantes
del ánimo, basados en el traspaso de los
modelos de kindling (o “encendimiento”) de
las convulsiones al campo de los trastornos
bipolares. Sin embargo, la actividad sináptica
antiglutamatérgica o gabaérgica de estos
fármacos estabilizantes de membrana no
alcanza a explicar de manera consistente la
propiedad estabilizante sobre la afectividad.
Asimismo, muchos estudios han explorado
la actividad del litio a nivel intracelular y
neuronal como principal mecanismo de acción
responsable de su acción terapéutica. Los
últimos estudios sugieren que, además de una
alteración a nivel sináptico, la patofisiología
Mecanismo de acción de los estabilizantes
del trastorno bipolar involucraría una alteración
del ánimo
en la transducción intracelular de señales y en
la expresión genética neuronal, e inclusive la
Hace más de cincuenta años que John Cade
producción de un daño crónico neuronal.
(1949) describiera los efectos terapéuticos del
litio (Li) para los trastornos afectivos en general
y para el tratamiento del trastorno bipolar
(TBP) en particular. Desde entonces se han ido
sumando valiosos aliados para el tratamiento
de esta enfermedad. La carbamazepina (CBZP)
y el ácido valproico (VALP) son fármacos
antiepilépticos (AEDS) de probada eficacia,
que han ampliado nuestro arsenal terapéutico.
A partir de los AEDS ya establecidos, se ha
probado toda una nueva generación de drogas
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INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
Mecanismos sinápticos
sistema de transducción intracelular de señales
y la regulación de la expresión genética. El litio
Todos
los
estabilizantes
del
ánimo
han
demostrado poseer actividad sobre los sistemas
neurotransmisores a nivel del espacio sináptico.
Todos ellos tienen propiedades atenuantes de
la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica y,
a la vez, incrementan la actividad gabaérgica.
Además
de
estos
dos
neurotransmisores
principales, se ha postulado también la actividad
incrementa de forma aguda las concentraciones
sinápticas de glutamato y, con la administración
crónica, genera una posterior up-regulation
de la actividad de su transportador, lo que
en definitiva estabilizaría la neurotransmisión
glutamatérgica. El litio incrementa los niveles
cerebrales de GABA y up-regula los receptores
hipocampales tipo GABA-B.
comprobada de algunos anticonvulsivantes
sobre la neurotransmisión dopaminérgica. Por
El ácido valproico (VALP) incrementa las
ejemplo, el VPA, pero no la CBZ, incrementa
concentraciones de glutamato en cultivos
el turnover de dopamina en algunas regiones
neuronales
cerebrales. Esta propiedad alcanzaría una
posiblemente por su actividad sobre las enzimas
relevancia particular si tenemos en cuenta las
glutaminasa y glutamina sintetasa (ver figura 1).
hipótesis dopaminérgica de la manía postulada
El VALP también ha demostrado estimular la
por algunos autores, la efectividad de los
liberación del glutamato en la corteza cerebral
antipsicóticos para el tratamiento de los cuadros
de ratones. Como consecuencia del incremento
maníacos, que siguen siendo una de la opciones
de glutamato de manera crónica, se inducirían
de primera elección, y los hallazgos recientes
mecanismos regulatorios de retroalimentación
que involucran la participación del gen para el
negativa que mantienen en equilibrio el balance
receptor D4 y al gen para el transportador de
del neurotransmisor en la sinapsis. El VALP ha
dopamina en los trastornos bipolares. Además,
demostrado tener actividad directa sobre los
la hipofunción serotoninérgica también ha sido
diferentes tipos de receptores glutamatérgicos,
señalada como una alteración subyacente en
tanto NMDA como tipo AMPA y kainato, y
los casos de manía. El carbonato de litio ha
modula la respuesta fisiológica mediada por
demostrado poseer efectos directos sobre el
estos receptores. Los efectos inhibitorios del
sistema serotoninérgico. En relación con las
VALP no pueden ser explicados solamente
drogas antiepilépticas, se ha demostrado un
por su actividad sináptica, además se postula
incremento extracelular de serotonina luego de
para este fármaco un mecanismo intracelular
la administración de VPA, CBZ y LTG.
de regulación del funcionamiento de los
y
en
cerebros
de
animales,
receptores glutamatérgicos. Asimismo, el VALP
El litio es, sin lugar a dudas, el gold standard en
el tratamiento del trastorno bipolar. Sin embargo,
es el fármaco estabilizante que presenta una
menor participación a nivel sináptico, ya que su
actividad está centrada prácticamente sobre el
incrementa la neurotransmisión gabaérgica
y aumenta su concentración plasmática y en
LCR, en tejido cerebral por inducción de la
glutamato decarboxilasa (GAD) e inhibición de
la GABA aminotransferasa. Además, el VALP
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Dr. Gustavo Vázquez
aumenta la liberación de GABA e interactúa
BCAAs: aminoácidos de cadena racimada,
con los transportadores de GABA. A nivel post-
BCKAs: alfa-cetoácidos de cadena racimada,
sináptico incrementa los receptores tipo GABA-B
GAD:
hipocampales y potencia las acciones agonistas
GABA
sobre el receptor tipo GABA-A.
aminotransferasa.
La carbamazepina (CBZP) también posee
demostrados efectos sobre la regulación de la
neurotransmisión glutamatérgica, al suprimir, por
un lado, la liberación de este neurotransmisor
excitatorio generada por diferentes estimulantes y
y al disminuir, el incremento de su concentración
producido por convulsiones inducidas. La CBZP
bloquea las corrientes de membrana generadas
por la activación de receptores tipo NMDA en
cultivos neuronales. También bloquea la elevación
de los niveles intracelulares de Calcio generada
por los receptores NMDA y kainato en cultivos
celulares y reduce el daño cerebral inducido por
actividad NMDA en ratas perinatales. Al igual
que en el VALP, el antagonismo sobre receptores
NMDA y no NMDA potencia los efectos
anticonvulsivantes de la CBZP y además, tiene
efectos gabaérgicos leves.
Los
glutamato
decarboxilasa,
aminotransferasa,
nuevos
estabilizantes
GABA-T:
BCAA-T:
del
BCAA
ánimo
o
antiepiléticos de segunda generación, como
la lamotrigina (LTG), también poseen actividad
demostrada sobre la neurotransmisión excitatoria
glutamatérgica e inhibitoria gabaérgica.
El principal efecto de la LTG es la inhibición
Figura 1: Síntesis y metabolismo de los
neurotransmisores ácido glutámico y ácido
gamma aminobutírico (GABA). El glutamato es
sintetizado a partir de la conversión de glutamina
por la glutaminasa, o por la transferencia de un
grupo amino desde aminoácidos, incluyendo los
aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs),
o del alfa-cetoglutarato. El glutamato liberado
de la liberación de glutamato por bloqueo de
los canales de sodio y calcio. Además, atenúa
significativamente la neurotoxicidad inducida
por las inyecciones intra estriatales de kainato.
Mecanismos neurotróficos o de protección
neuronal
es transformado de nuevo en glutamina por la
glutamina sintetasa después de su recaptación en
las células gliales. El GABA es sintetizado a partir
del glutamato por la glutamato decarboxilasa
(GAD) o a través de la reacción catalizada por
la GABA aminotransferasa (GABA-T).
12
Como todos sabemos, los efectos clínicos
de los estabilizantes del ánimo se alcanzan
con el tratamiento crónico, lo que coincide
con la puesta en marcha de una cascada
de mecanismos intracelulares, que abarcan
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
desde la modificación de la transducción de la
señalización intraneuronal hasta la subsecuente
modificación de la expresión genética por
activación de los factores de transcripción.
Existen muchas evidencias. Actualmente que
confirman cambios neuropatológicos presentes
en los trastornos bipolares, aunque su etiología
y consecuencias ciertas permanecen aún
desconocidos. A pesar de que los mecanismos
de acción postulados para los estabilizantes del
ánimo son diferentes entre sí, la inducción de
la expresión genética de diferentes proteínas
neuroprotectoras, así como la inhibición de otras
proteínas con funciones apoptóticas, parecen
indicar que estas acciones podrían contribuir
en los efectos terapéuticos a largo plazo de los
antirecurrenciales.
Regulación de la expresión genética
Estos fármacos también regulan la actividad
de otros factores de transcripción, como el ya
mencionado CREB, que a su vez es responsable
de la regulación de la expresión genética de
diversas proteínas neuronales, como por ejemplo,
la proteína neuroprotectora de linfomas de células
B-2 (bcl-2) y de una “nueva proteína regulada
por el litio” (NLGR). Estas proteínas se encuentran
unidas a diferentes factores proapoptóticos,
como el factor activador de la apoptosis 1
(APAF-1). Una vez que se rompe la unión
proteína neuroprotectora-factor proapoptótico,
Los efectos de los estabilizantes del ánimo
sobre las vías de mensajeros intracelulares
conllevan una regulación de diferentes factores
de transcripción. El litio y el ácido valproico
incrementan la actividad basal del factor
de transcripción proteico AP-1 y llevan a la
inhibición de la enzima glicógeno sintetasa
quinasa 3 beta (GSK-3B). Esta enzima fosforila
muchas proteínas y juega un rol fundamental en
el proceso apoptótico que llevará a la muerte
celular.
el factor apoptótico cliva las caspasas, que
son alrededor de 14 proteínas distintas que
generan la destrucción proteica intracelular
iniciando el primero de los cuatro estadíos de
la apoptosis. Es por este complejo mecanismo
que se postula que nuestras neuronas poseen
un sistema de suicidio programado en estado
latente, que diferentes factores ambientales
(estrés, repetición de episodios afectivos, etc.),
y siempre sobre una vulnerabilidad intracelular
previa, podrían activar los sistemas de suicidio
latentes, al tiempo que los estabilizantes del
ánimo, así como otros fármacos (antidepresivos
Tabla 1: Principales proteínas que son el blanco
y antipsicóticos atípicos) protegerían nuestras
(o “target”) de la acción de los estabilizantes
células,
del ánimo.
estimular la transcripción genética y posterior
favoreciendo
su
supervivencia
al
13
Dr. Gustavo Vázquez
síntesis de aquellas proteínas con actividades
neuroprotectoras.
Principalmente el litio, y en parte el ácido
valproico, administrados en forma crónica,
reducen la activación de otros factores de
transcripción inmediatos tempranos, como el
factor de respuesta de crecimiento precoz 1
(Egr-1) que al igual que el AP-1, depende de la
proteínquinasa C para su activación. Estudios
recientes demuestran que el ácido valproico y la
carbamazepina incrementarían selectivamente
la expresión de una proteína chaperona (es
decir una proteína que modela la estructura
cuaternaria de las demás proteínas) molecular
llamada proteína regulada por glucosa 78
(GRP78).
Tabla 2: Aumento de las proteínas
neuroprotectoras y disminución de las
proapoptóticas intraneuronales por efecto de
los estabilizantes del ánimo clásicos.
Protección neuronal
Aunque
Los efectos de los nuevos estabilizantes del
ánimo (o de segunda generación) sobre la
expresión genética no han sido tan ampliamente
estudiados hasta ahora y, aunque los resultados
preliminares son ambivalentes, se sigue
trabajando intensamente en el tema.
14
históricamente
se
consideró
a
los trastornos afectivos en general, y a la
enfermedad
bipolar
en
particular,
como
patologías benignas o de buen pronóstico, hoy
sabemos que nos encontramos bastante lejos
de tal escenario. Como fue mencionado por el
Dr. Flávio Kapczinski, los estudios más recientes
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
nos demuestran la presencia de alteraciones
anatómicas
estructurales
en
los
trastornos
afectivos como consecuencia de la toxicidad
de esta enfermedad recurrente. Los pacientes
con trastorno bipolar muestran diferencias
significativas en cuanto al volumen de diversas
estructuras cerebrales, incluyendo disminución
de la sustancia gris cerebral, hiperintensidades
en la sustancia blanca profunda, aumento de
la amígdala, disminución de los volúmenes
de la corteza prefrontal y atrofia cerebelar,
entre otros. Los estudios neuropatológicos post
Los estabilizantes clásicos o de primera
mórtem corroboran estos cambios estructurales
generación, y de manera más consistente el
en los cerebros de los pacientes bipolares.
carbonato de litio, han demostrado poseer
En este sentido, se han publicado trabajos
efectos neuroprotectores tanto in vitro como
que confirman la disminución del número de
en diversos animales de experimentación.
las neuronas no piramidales en diferentes
Además de incrementar el nivel celular de
áreas corticolímbicas, en el tamaño neuronal
la proteína protectora bcl-2 y de disminuir la
piramidal y en la densidad glial y neuronal en
expresión intraneuronal en células de cultivo y
la corteza prefrontal en los pacientes bipolares.
en ratas de las proteínas apoptóticas, el litio
Los hallazgos mencionados indican que el daño
tiene capacidad neuroprotectora contra la
neuronal podría ser una característica o una
neurotoxicidad excitatoria y la muerte neuronal,
consecuencia del trastorno bipolar.
al inhibir el influjo de calcio mediado por
receptores NMDA y reduciendo el tamaño
Figura 2: Esquema de una neurona donde se
representan los factores neuroprotectores en color
verde y los proapoptóticos en rojo (FN: factores
neurotróficos, E: energía [es decir, el piruvato y
el lactato que ingresan a la mitocondria neuronal
para la síntesis de ATP], GR: receptor para
glucocorticoides, CREB: proteína de respuesta
de infartos cerebrales isquémicos hasta en un
56%. Incluso hay estudios que demuestran que
el litio es capaz de incrementar por sí sólo
el tamaño de la sustancia gris en la corteza
cerebral. También está comprobada su eficacia
para disminuir el daño neuronal provocado por
toxinas mitocondriales y por la axotomía.
al AMPc, BDNF: factor neuronal derivado del
cerebro, NGF: factor de crecimiento neural,
El ácido valproico induce la expresión de bcl-2,
GSK-3B: glicógeno sintetasa kinasa 3 beta, bcl-
disminuye la GSK-3B y bloquea la neurotoxicidad
2: proteína de linfoma de células B2, GRP-78:
amiloidea betapetídica por atenuación de la
proteína regulada por glucosa, p-53: proteína
elevación de los niveles intracelulares de calcio
propaoptótica p53, Bax: factor proapoptótico
libre liberados por el amiloide betapeptídco o
BAX).
el glutamato.
15
Dr. Gustavo Vázquez
La
carbamazepina
tiene
menos
efectos
coherente con los efectos neurotróficos y
neuroprotectores comprobados, quizás porque
neuroprotectores básicos del carbonato de litio,
a través de su actividad diferencial sobre la
ellos descubrieron que los pacientes tratados
proteinquinasa A produce activación de factores
con litio de forma crónica mostraban volúmenes
de transcripción distintos a los estudiados hasta
de PFC que eran significativamente mayores que
el momento.
los volúmenes en pacientes no tratados con este
fármaco y prácticamente iguales a los sujetos
control. En un estudio más reciente, Drevets y
colaboradores investigaron las densidades de
las células gliales en pacientes con trastorno del
humor. Aunque los tamaños de las muestras eran
bastante pequeños, se realizó la interesante
observación de que los pacientes con trastorno
unipolar del humor reflejaban una reducción en
las densidades de las células gliales, mientras
que solamente los pacientes con trastornos
bipolares que no tomaban carbonato de litio de
forma crónica mostraban reducciones similares.
Aunque los resultados de los estudios antes
mencionados sugieren que los estabilizadores
Evidencias en humanos del efecto neurotrófico
del
de los estabilizantes
neuroprotectores
humor
pueden
haber
durante
su
tenido
efectos
utilización
in
vivo, debe tenerse cierta precaución con las
Si bien el conjunto de los datos preclínicos
mencionados que demuestran los efectos
neurotróficos
estabilizadores
y
neuroprotectores
del
humor
es
de
los
asombroso,
debe tenerse mucho cuidado al extrapolar los
resultados a la situación clínica en los humanos.
Considerando los efectos indiscutibles del litio
sobre los niveles de la proteína citoprotectora
bcl-2 en la corteza frontal, Drevets y otros
analizaron datos más antiguos que demuestran
reducciones de aproximadamente el 40%
en los volúmenes subgenuales de corteza
prefrontal (PFC) en sujetos con trastornos del
humor con carga genética familiar. De forma
16
conclusiones, considerando lo pequeño de
las muestras y la naturaleza transversal de
los estudios. Para investigar los potenciales
efectos neurotróficos del litio en humanos más
directamente, se realizó un estudio clínico
longitudinal en el que se utilizó MRS protónica
para cuantificar el NAA (un marcador putativo
de los niveles de viabilidad neuronal). Estas
conclusiones brindan un interesante respaldo
indirecto a la opinión de que el litio crónico
aumenta la viabilidad y la función neuronal en
el cerebro humano. Asimismo, se observó una
correlación de aproximadamente 0,97 entre los
aumentos de la NAA inducidos por el litio y el
INFORMACIÓN CIENTÍFICA GADOR
Acerca de la neurobiología actual del trastorno bipolar
contenido de materia gris por voxel regional,
En
general,
existe
ahora
una
cantidad
y se ofrecieron de ese modo evidencias
impresionante de datos que sugieren que el
para una co-localización con los aumentos
trastorno bipolar en particular, y los trastornos
regionales específicos de la bcl-2 reportados
afectivos recurrentes en general, se asocian a
(por ejemplo, materia gris vs. materia blanca)
las reducciones de la Neuroplasticidad y la
en las cortezas de cerebros de roedores. Estos
resiliencia celular, efectos que pueden ser el
resultados sugieren que el litio administrado
resultado (por lo menos en parte) de anomalías
de forma crónica puede tener no solamente
en los sistemas de transmisión de señales CRH/
efectos neuroprotectores robustos (como se
glucocorticoides, glutamatérgico y neurotrófico,
ha demostrado en una gran cantidad de
con la consecuente generación de toxicidad a
paradigmas preclínicos), sino también efectos
nivel cerebral.
neurotróficos directos en humanos.
Un
estudio
volumétrico
de
seguimiento
mediante MRI ha demostrado que 4 semanas
de tratamiento con litio también aumentaba
significativamente el contenido total de materia
gris en el cerebro humano, lo cual sugiere
un aumento en el volumen del neurópilo (la
región neuronal de aspecto similar al musgo
que ocupa una gran parte del volumen de
materia gris de la corteza). Se está realizando
un análisis subregional más detallado de estos
datos provenientes de imágenes del cerebro,
el cual muestra claramente que el litio produce
un aumento regionalmente selectivo de la
materia gris, observándose efectos importantes
en el hipocampo y el caudado. Asimismo,
no se registran cambios en el volumen global
de materia gris en voluntarios sanos tratados
crónicamente con litio, lo cual sugiere que el
litio realmente está produciendo una reversión de
la atrofia relacionada con la enfermedad, en lugar
de aumentos no específicos de la materia gris.
17
LITHIUN®. Comprimidos ranurados. Venta bajo receta archivada.
COMPOSICIÓN: Cada comprimido ranurado contiene: carbonato de litio 300 mg; excipientes c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antimaníaco, antirrecurrencial. INDICACIONES: Indicado en el tratamiento de episodios maníacos de
los trastornos bipolares y como tratamiento de mantenimiento para pacientes con trastornos bipolares con antecedentes de manía. POSOLOGÍA: Comprimidos administrados 3 ó 4 veces al día. La dosis debe individualizarse de acuerdo
a los niveles séricos y a la respuesta clínica. Manía aguda: 1800 mg/día en dosis divididas. Tales dosis producen normalmente un nivel sérico efectivo de litio de 1 a 1,5 mEq/l. Es imprescindible el monitoreo regular de la litemia. La
primera litemia se debe realizar a los 5 días (5 vidas medias) de iniciado el tratamiento y en base a sus resultados se ajusta la dosis. En fase aguda, dosar la litemia dos veces por semana hasta la estabilización de los niveles séricos y las
condiciones clínicas. La sangre para las litemias debe extraerse entre 8 y 12 hs. después de la última toma nocturna y antes de la primera toma de la mañana. Terapia de mantenimiento: La litemia deseable está entre 0,6 y 1,2 mEq/l. La
dosis requerida varía de un individuo a otro, pero se encuentra generalmente en un rango de 900 a 1200 mg/día, en dosis divididas. Los niveles séricos de litio en casos no complicados que reciban tratamiento de mantenimiento durante
la remisión, deben ser monitoreados como mínimo cada dos meses. Los pacientes inusualmente sensibles al litio pueden exhibir signos de toxicidad con niveles séricos de 1 mEq/l. Deben evitarse niveles mayores a 2 mEq/l. Los pacientes
ancianos frecuentemente responden a dosis menores y pueden presentar signos de toxicidad a los niveles séricos normalmente tolerados por adultos jóvenes. En estos pacientes la vida media del litio está aumentada por lo que la litemia
deberá solicitarse luego de 5 vidas medias es decir a los 7 o más días. CONTRAINDICACIONES: El litio no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal o cardíaca significativa, con hipotiroidismo no tratado, a pacientes en
regímenes hiposódicos, con deshidratación o depleción de sodio, o que reciban diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora. Embarazo y lactancia. Enfermedad de Addison. ADVERTENCIAS: La terapia crónica con litio puede
asociarse a disminución de la capacidad de concentración renal presentándose ocasionalmente como una diabetes insípida nefrogénica con poliuria y polidipsia, en estos pacientes debe evitarse la deshidratación, con la resultante retención
de litio y consiguiente toxicidad. Determinar la función renal basal, previo a comenzar la terapia con litio. Durante el tratamiento con litio, si hay cambios repentinos o progresivos de la función renal, reevaluar la continuación o suspensión
del mismo. Se ha registrado un síndrome encefalopático en unos pocos pacientes tratados con litio y neurolépticos, los pacientes que reciban la combinación deben ser seguidos estrechamente para detectar cualquier evidencia temprana
de toxicidad neurológica y discontinuar el tratamiento. La toxicidad por litio está estrechamente relacionada a las concentraciones de litio sérico y puede ocurrir a dosis cercanas a las concentraciones terapéuticas. Determinar las
concentraciones séricas del litio antes de iniciar la terapia. Los pacientes ambulatorios y sus familias deben ser advertidos de que el paciente debe discontinuar la terapia con litio y llamar al médico si aparecen signos clínicos de intoxicación
como diarrea, vómitos, temblor, ataxia leve, somnolencia o debilidad muscular. El litio puede deteriorar la capacidad mental o física, por lo que se deberá tener precaución en las actividades que requieran alerta (manejar u operar
maquinarias). El litio puede prolongar los efectos de los bloqueantes neuromusculares, estos agentes deben usarse con precaución. PRECAUCIONES: Generales: La tolerancia al litio es mayor durante la fase maníaca aguda y disminuye
cuando los síntomas maníacos se controlan. Considerando que el litio disminuye la reabsorción de sodio por los túbulos renales, con el riesgo consiguiente de depleción sódica, es esencial para el paciente mantener una dieta normal, que
incluya sal, y un adecuado ingreso de líquidos (2500 a 3000 mL), al menos durante el período de estabilización inicial. Menor tolerancia al litio en pacientes con sudor profuso o diarrea y en tales casos se deberá reponer sal y fluidos.
Los cuadros infecciosos que cursan con temperatura elevada pueden también exigir una reducción o suspensión temporaria de la medicación. En pacientes con probabilidad de hipotiroidismo se exige un cuidadoso monitoreo de la función
tiroidea, así como la administración de hormona tiroidea según necesidad. Se recomienda control periódico de la glucemia, (especialmente en pacientes diabéticos); de la función renal, valoración de proteinuria y examen cardíaco. Durante
el tratamiento con litio se recomienda no ingerir bebidas alcohólicas. Interacciones medicamentosas: Interacciones con las cuales aumentan las concentraciones de litio: Metronidazol. Antiinflamatorios no esteroides,
incluyendo los inhibidores de la COX-2. Inhibidores de la ECA (enalapril, captopril, losartan). Diuréticos (tiazidas). Tetraciclinas. Interacciones con las cuales disminuyen las concentraciones de litio: Xantinas (teofilina, cafeína).
Productos que contengan bicarbonato de sodio. Diuréticos (osmóticos e inhibidores de la anhidrasa carbónica). Urea. Interacciones que causan neurotoxicidad: Neurolépticos (particularmente haloperidol a altas dosis), flupentixol,
diazepam, tioridazina, flufenazina, clorpromazina y clozapina. Metildopa. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (fluvoxamina, fluoxetina). Bloqueantes de los canales de calcio. Carbamazepina. Agentes bloqueadores
neuromusculares. Fenitoína, indometacina y otros inhibidores de la prostaglandina-sintetasa. Embarazo: En lo posible el litio debe ser suspendido durante, al menos, el primer trimestre del embarazo, salvo que se establezca que esta
suspensión amenace seriamente a la madre. Lactancia: Discontinuarse la lactancia. Uso en pediatría: No se recomienda el empleo de litio en niños menores de 12 años. Uso en ancianos: Los pacientes añosos requieren usualmente
menores dosis para alcanzar niveles séricos terapéuticos, exhibiendo asimismo reacciones adversas con litemias usualmente toleradas por pacientes más jóvenes. REACCIONES ADVERSAS: La ocurrencia y severidad de las reacciones
adversas están, generalmente, directamente relacionadas a las concentraciones de litio sérico y a la sensibilidad individual del paciente al litio. El riesgo de toxicidad aumenta al aumentar la litemia. Los niveles séricos mayores de 1,5
mEq/l presentan mayores riesgos. Sin embargo, pacientes particularmente sensibles pueden presentar toxicidad con niveles menores a 1,5 mEq/l. Reacciones leves a moderadas pueden ocurrir de 1,5 a 2,5 mEq/l y moderadas a severas
a concentraciones iguales o superiores a 2 mEq/l. Durante la terapia inicial de la fase maníaca puede ocurrir un temblor fino en manos, poliuria, náuseas y sed moderada y persistir durante todo el tratamiento. Las náuseas y el malestar
general leve y transitorio, puede también aparecer durante los primeros días de administración del litio. Estos efectos colaterales generalmente desaparecen al continuar el tratamiento, o con una reducción temporaria o cesación de la dosis.
Como signos tempranos de toxicidad pueden aparecer diarrea, vómitos, somnolencia, debilidad muscular y falta de coordinación, que pueden aparecer con niveles menores a 2 mEq/I. Con litemias más altas, puede aparecer ataxia, visión
borrosa, tinnitus y dilución de la orina. Litemias superiores a 3 mEq/l pueden producir un cuadro clínico complejo y multiorgánico. La litemia no debe exceder los 2 mEq/l durante el tratamiento agudo. Los siguientes efectos colaterales han
sido comunicados sin relación directa con los niveles de litemia. Neuromusculares/SNC: temblor, irritabilidad muscular (fasciculaciones, sacudidas musculares, movimientos clónicos de los miembros), hipertonía, ataxia, movimientos
coreo-atetósicos, hiperreflexia tendinosa profunda, síntomas extrapiramidales incluyendo distonía aguda, rigidez en la rueda dentada, convulsiones epileptiformes, trastornos del habla, mareos, vértigo, nistagmus, incontinencia de orina o
heces, somnolencia, retardo psicomotor, inquietud, confusión, estupor, coma, movimientos de la lengua, tics, tinnitus, alucinaciones, pérdida de la memoria, retardo del funcionamiento intelectual, agravamiento de síndromes cerebrales
orgánicos, miastenia gravis. Cardiovasculares: arritmias, hipotensión, colapso circulatorio, disfunción sinusal con bradicardia y síncope. Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, gastritis, tumefacción de las glándulas
salivales, dolor abdominal, salivación excesiva, flatulencia, dispepsia. Genitourinarias: oliguria, gIucosuria, proteinuria, albuminuria, disminución de la depuración de creatinina, diabetes insípida nefrogénica incluyendo poliuria, sed y
polidipsia. Dermatológicos: cabello seco y afinado, anestesia cutánea, foliculitis crónica, alopecia, psoriasis o exacerbación de la misma, acné, sequedad cutánea, prurito generalizado con o sin rash, úlcera cutánea, angioedema.
Sistema nervioso autónomo: visión borrosa, boca seca, impotencia o disfunción sexual. Cambios en el EEG: retardo difuso, ensanchamiento de la frecuencia del espectro, potenciación y desorganización del ritmo de base.
Cambios en ECG: ondas T, aplanadas o isoeléctricas. Anormalidades tiroideas: bocio eutiroideo y/o hipotiroidismo (incluyendo mixedema) acompañados por disminución de T3 y T4. La captación de I131 puede estar elevada.
Paradójicamente se ha comunicado raros casos de hipertiroidismo. Varios: fatiga, letargo, escotomas transitorios, exoftalmos, deshidratación, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, aumento de peso, edema de tobillos y muñeca, gusto
metálico, disgeusia, sabor salado, sed, hinchazón de los labios, pesadez en el pecho, articulaciones tumefactas o dolorosas, fiebre, poliartralgias, caries dentales. PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 50 y 90 comprimidos ranurados.
ELISIUM, elaborado en Darwin 429 - (C1414CUI) Buenos Aires. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase. Fecha de última revisión: Abr-2008.
MIDAX®. Comprimidos. Venta bajo receta archivada.
COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto de MIDAX® 2,5, 5 y 10 mg contiene: olanzapina 2,5, 5 y 10 mg, respectivamente. Excipientes c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antipsicótico. INDICACIONES: La olanzapina está
indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis asociadas. La olanzapina está indicada para el tratamiento de la manía aguda o episodios mixtos asociados con el desorden bipolar Tipo I y
para la prevención de recurrencia en pacientes con desorden bipolar Tipo I y que han respondido adecuadamente a la olanzapina, en un episodio maníaco o mixto agudo, ya sea como monoterapia o en combinación. POSOLOGÍA:
Esquizofrenia y trastornos relacionados: Dosis inicial recomendada: 10 mg/día (rango: 5 a 20 mg/día). Manía aguda asociada con trastorno bipolar: Dosis inicial recomendada: 10 a 15 mg/día como monoterapia ó de 10 mg
administrada una vez al día en terapia combinada con litio ó valproato y continuar con la terapia para el tratamiento de mantenimiento del desorden bipolar a la misma dosis; rango 5-20 mg/día. Puede considerarse una dosis inicial menor
de 5 mg/día en pacientes geriátricos o en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, paciente geriátrico, no fumador) que podrían retardar el metabolismo de la olanzapina. CONTRAINDICACIONES: La
olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del producto. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El uso de antipsicóticos, incluyendo olanzapina se puede asociar a síndrome
neuroléptico maligno, disquinesia tardía, mayor riesgo de eventos cerebrovasculares en ancianos y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, y elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas.
Se ha reportado episodios de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o la muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo olanzapina y alteraciones indeseadas en
los lípidos circulantes, por lo cual se recomienda realizar un apropiado monitoreo clínico. La olanzapina deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones y con recuentos leucocitarios bajos. Puede inducir
hipotensión ortostática, somnolencia y un mínimo aumento de prolactina. Advertir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas o vehículos, debido a la somnolencia que puede provocar su uso. Los comprimidos de olanzapina
contienen lactosa. Embarazo: evaluar riesgo/beneficio. Lactancia: no amamantar. Interacciones: Inhibidores o inductores del CYP 1A2 (tabaco, carbamazepina, omeprazol, rifampicina). Carbón vegetal. Etanol. Fluoxetina. Fluvoxamina.
Lorazepam. REACCIONES ADVERSAS: Frecuentes (≥10%): aumento de peso, sequedad de boca, aumento del apetito, marcha anormal, caídas, somnolencia, alucinaciones, sintomatología parkinsoniana, temblores, aumento de la
prolactina. Ocasionales (<10% y ≥1%): astenia, fatiga, hipotensión ortostática, constipación, sequedad de boca, aumento del apetito, edema periférico, acatisia, vértigo, desorden del habla, neumonía, incontinencia urinaria, aumento ALT,
aumento AST, glucemia ≥160 mg/dl y <200 mg/dl (hiperglucemia potencial) en cualquier momento del día, glucemia ≥200 mg/dl (diabetes potencial) en cualquier momento del día, valores normales a elevados de colesterol total en
ayunas, valores normales a elevados de triglicéridos en ayunas, eosinofilia. PRESENTACIONES: MIDAX® 2,5 mg: envase con 28 comprimidos. MIDAX® 5 mg: envases con 14 y 28 comprimidos. MIDAX® 10 mg: envases con 14 y 28
comprimidos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Abr-2008.
RISPERIN® Comprimidos / Solución oral. Venta bajo receta archivada.
COMPOSICIÓN: Cada comprimido recubierto de RISPERIN® 0,25, 0,5, 1, 2 y 4 mg contiene: risperidona 0,25, 0,5, 1, 2, 3 y 4 mg, respectivamente; excipientes c.s. Cada ml de solución oral contiene: risperidona 1 mg/ml; excipientes
c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antipsicótico. INDICACIONES: Tratamiento de la esquizofrenia: tratamiento agudo en adultos y adolescentes de 13 a 17 años; tratamiento de mantenimiento en adultos. Tratamiento de la manía bipolar:
Monoterapia: tratamiento a corto plazo de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el Trastorno Bipolar I en adultos y en niños y adolescentes de entre 10 y 17 años de edad. Tratamiento combinado en adultos: con litio o
valproato. Tratamiento de la irritabilidad asociada con Trastorno de Autismo: en niños y adolescentes de 5 a 16 años de edad, incluyendo síntomas de agresión hacia otros, autolesión deliberada, temperamento colérico y cambios de
humor repentinos. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Esquizofrenia: Adultos: RISPERIN® puede administrarse 1 ó 2 veces al día. Iniciar el tratamiento con 2 mg/día. La dosis puede incrementarse a 4 mg el segundo
día. Ajustar en forma individual en caso de ser necesario. Algunos pacientes pueden requerir una fase de titulación más lenta así como una dosis inicial y de mantenimiento menores. El máximo efecto está en un rango de dosis de 4 a 8
mg/día. La seguridad de dosis mayores a 16 mg/día no ha sido evaluada. Dosis de 2 a 8 mg/día para el mantenimiento. Adolescentes: Iniciar con 0,5 mg una vez al día, administrada por la mañana o por la noche. Ajustes posológicos,
a intervalos no inferiores a 24 hs, en incrementos de 0,5 ó 1 mg/día, según tolerancia, hasta alcanzar la dosis recomendada de 3 mg/día. No se observó beneficio adicional por encima de los 3 mg/día, y dosis más altas se vieron
asociadas con más eventos adversos. Los pacientes con somnolencia persistente pueden beneficiarse con la administración de la dosis en dos tomas diarias. Manía bipolar: Dosis Usual: Adultos: Administrar una vez al día, comenzando
con 2 a 3 mg/día. Ajustes en la dosis a intervalos no menores a 24 horas y los incrementos/decrementos deberán ser realizados a razón de 1 mg/día. Eficacia antimaníaca en un rango de dosis de 1 a 6 mg/día. Niños y adolescentes:
Iniciar con dosis de 0,5 mg una vez al día, administrada por la mañana o por la tarde. Ajustes posológicos, a intervalos no inferiores a 24 horas, en incrementos de 0,5 ó 1 mg/día, según tolerancia, hasta alcanzar la dosis recomendada
de 2,5 mg/día. Los pacientes con somnolencia persistente podrán beneficiarse tomando la mitad de la dosis diaria total en dos tomas al día. Irritabilidad asociada con Trastorno de Autismo: Dosis inicial: en pacientes <20 kilos, 0,25
mg/día y en pacientes ≥20 kilos, 0,5 mg/día. Luego de 4 días de tratamiento la dosis puede incrementarse en pacientes <20 kilos a 0,5 mg/día y en pacientes ≥20 kilos a 1 mg/día; esta dosis debe mantenerse por un mínimo de 14
días. En pacientes que no tienen suficiente respuesta clínica, los incrementos de dosis pueden realizarse a intervalos mayores o iguales a 2 semanas, en incrementos de 0,25 mg/día para los pacientes <20 kilos, ó 0,5 mg/día para los
pacientes ≥20 kilos. Debería tenerse precaución en la dosificación en los niños con un peso <15 kilos. Los pacientes que mostraron respuesta al RISPERIN®, recibieron dosis entre 0,5-2,5 mg/día. La dosis máxima que se encontró cuando
el efecto terapéutico alcanzó la meseta fue de 1 mg en niños con peso <20 kilos, 2,5 mg en niños con peso ≥20 kilos ó 3 mg en niños con peso >40 kilos. No hay datos de dosis en niños con peso <15 kilos. Poblaciones especiales: En
pacientes ancianos, debilitados, con insuficiencia renal, con insuficiencia hepática o pacientes que tienen predisposición a tener hipotensión, se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg, 2 veces por día. Esta dosis puede ajustarse
individualmente con incrementos no mayores de 0,5 mg, 2 veces por día. Los incrementos a dosis mayores de 1,5 mg, 2 veces al día, deberían ocurrir a intervalos mínimos de 1 semana. Cambio de otros antipsicóticos a RISPERIN®: Cuando
se indique médicamente, se recomienda la interrupción gradual del tratamiento previo mientras se inicia el tratamiento con RISPERIN®. El periodo de superposición de los antipsicóticos debería ser minimizado. Cuando se cambie al paciente
de antipsicóticos de depósito, se recomienda iniciar el tratamiento con RISPERIN® en lugar de la siguiente inyección. Si el paciente estuviera recibiendo medicación para los síntomas extrapiramidales, debería reevaluarse periódicamente.
Administración de RISPERIN® Solución Oral: RISPERIN® Solución Oral puede administrarse directamente de la pipeta dosificadora, o puede mezclarse con una bebida antes de su administración. Se puede mezclar con las siguientes
bebidas: agua, café, jugo de naranja y leche descremada; NO puede mezclarse con bebidas cola ni con té. CONTRAINDICACIONES: RISPERIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a risperidona o a
cualquiera de los excipientes del producto. ADVERTENCIAS: Síndrome neuroléptico maligno. Disquinesias tardías. Efecto proarrítmico potencial: en algunos pacientes, risperidona y su metabolito pueden aumentar el intervalo QT del ECG.
Eventos adversos cerebrovasculares en pacientes ancianos con demencia (accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio). Riesgo aumentado de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia.
Hiperglucemia y diabetes mellitus. PRECAUCIONES: Hipotensión ortostática. Crisis convulsivas. Hiperprolactinemia. Alteraciones psicomotoras y cognitivas: somnolencia. Priapismo. Efecto antiemético: este efecto puede enmascarar los
signos y síntomas de sobredosis con ciertas drogas o de condiciones como cuadros de obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumores cerebrales. Regulación de la temperatura corporal. Suicidio. Púrpura trombocitopénica trombótica.
Disfagia. Administrar con precaución en pacientes que tengan enfermedades que puedan afectar el metabolismo o la respuesta hemodinámica. Risperidona no debería ser administrada a pacientes con infarto agudo de miocardio reciente
o enfermedad cardiaca inestable. Emplear con precaución en pacientes con Enfermedad de Parkinson y/o parkinsonismos, y demencia con cuerpos de Lewy. Embarazo y lactancia: RISPERIN® no deberá utilizarse durante el embarazo y
el médico evaluará su uso sólo si los beneficios posibles superan los riesgos potenciales. Las mujeres que estén recibiendo RISPERIN® no deberían amamantar. Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de risperidona
en niños de menos de 13 años de edad con esquizofrenia, en niños de menos de 10 años de edad con trastorno bipolar y en niños menores de 5 años con trastornos de autismo. Disquinesias tardías. Aumento de Peso. Somnolencia.
Hiperprolactinemia, desarrollo y maduración sexual. Uso en ancianos: Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas. Interacciones farmacológicas: Alcohol y otras drogas que actúan sobre el SNC. Levodopa, otros agonistas
dopaminérgicos. Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital y fenitoína. Fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes. Clozapina. Fluoxetina, paroxetina. Valproato. Cimetidina, ranitidina. REACCIONES ADVERSAS: Las
reacciones adversas más comúnmente observadas en los estudios clínicos (incidencia ≥10%) fueron somnolencia, aumento del apetito, fatiga, rinitis, infección respiratoria alta, vómitos, tos, incontinencia urinaria, sialorrea, constipación,
fiebre, parkinsonismo, distonía, dolor abdominal, ansiedad, náuseas, mareos, boca seca, temblor, erupción cutánea, acatisia y dispepsia. Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la suspensión del tratamiento en los estudios
clínicos (>1% de los pacientes adultos y/o >2% de los pacientes pediátricos) fueron somnolencia, náuseas, dolor abdominal, mareos, vómitos, agitación y acatisia. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.
PRESENTACIONES: RISPERIN® 0,25, 0,50: envases con 20 comprimidos. RISPERIN® 1, 2, 3: envases con 20 y 60 comprimidos. RISPERIN® 4: envases con 20 comprimidos. RISPERIN® Solución oral: envase conteniendo 30 ml + una pipeta
dosificadora. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión: Oct-2008.
Publicación supervisada por el Dr. Gustavo Vázquez