Toxina botulínica A para el tratamiento de síndromes de cefalea y

REVISIÓN
163
R e v. Soc. Esp. Dolor
9: 163-169, 2002
Toxina botulínica A para el tratamiento de síndromes de
cefalea y síndromes de dolor pericraneal
H. Göbel*, A. Heinze*, K. Heinze-Kuhn* y K. A u s t e r m a n n *
Göbel H, Heinze A, Heinze-Kuhn K and Austermann
K. Botulinum toxin A in the treatment of headache
syndromes and pericranial pain syndromes. Rev Soc
Esp Dolor 2002; 9: 163-169.
ÍNDICE
1. NUEVAS ÁREAS DE APLICACIÓN DE LA
TO X I N AB O T U L Í N I C A A
2. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA TOXINA
BOTULÍNICA A EN EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR
2.1. Normalización de la hiperactividad muscular
2 . 2 . Normalización de la excesiva actividad del
huso muscular
2 . 3 . Absorción neuronal retrógrada en el SNC
2 . 4 . Inhibición de la liberación de sustancia P y
efecto sobre otros neurotransmisores
2 . 5 . Fundamentos del tratamiento de las cefaleas
primarias
3. ESTUDIOS CLÍNICOS SOBRE EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR CRÓNICO CON TOXINA
BOTULÍNICA A
4. CARACTERÍSTICAS ESPECIALES
racterizados por un aumento patológico de la contracción muscular. Las actuales líneas de investigación se
centran en nuevas áreas de aplicación de la toxina botulínica A en tratamientos específicos del dolor, especialmente en síndromes de cefalea primaria y en síndromes de dolor miofascial del cuello, el cinturón
escapular y la espalda. Esta toxina ofrece nuevas posibilidades para los pacientes con síndromes de dolor
crónico que siguen sin responder a ningún tratamiento. Desde un punto de vista científico, ofrece además
nuevas perspectivas para la investigación básica y los
análisis clínicos de dichos síndromes. Existe, asimismo, la necesidad de replantearse y analizar los mecanismos de acción de la toxina botulínica A, cuya utilización para el tratamiento del dolor exige un
conocimiento detallado de la anatomía funcional y
dominio de las aplicaciones prácticas.
2. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LA TOXINA
BOTULÍNICA A EN EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR
2.1. Normalización de la hiperactividad muscular
1. NUEVAS ÁREAS DE APLICACIÓN DE LA
TOXINA BOTULÍNICA A
Desde hace 20 años, la toxina botulínica A se ha
utilizado para el tratamiento de varios trastornos ca-
*Clínica del Dolor de Kiel. Alemania
Pain 91 (2001) 195-199
© 2001 International Association for the Study of Pain. Published
by Elsevier Science. B.V. All rights reserved. PII: S0304-3959
(01)00292-5
Traducción supervisda por L. M. To r re s
41
Desde hace tiempo se conocen los marcados efectos analgésicos de la toxina botulínica A en el tratamiento de la distonía craneocervical dolorosa (DCC).
La neurotoxina produce un bloqueo presináptico
irreversible de la liberación de acetilcolina en las
placas motoras terminales, produciendo con ello una
normalización de la contracción permanente de la
musculatura. Dependiendo de la dosis, este efecto
puede aparecer en cuestión de horas o días. Las placas neuromusculares terminales reaccionan con un
brote colateral de axones que restaura la situación
inicial en un periodo de 3-6 meses (Aoki, 1998). El
efecto terapéutico sobre el dolor es especialmente
útil (Green y cols., 1990; Jankovic y Schwartz, 1990;
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H. GÖBEL E T A L .
Göbel y Deuschl, 1999) y se consigue en casi todos
los pacientes tratados. No obstante, resulta más difícil influir eficazmente en el propio trastorno motor,
consiguiéndose una mejoría en cerca del 90% de los
casos tratados de blefarospasmo y distonía espasmódica, y en cerca del 80% de los casos tratados de tortícolis espasmódica. El alivio del dolor suele producirse bastante más pronto, antes incluso de que se
observe relajación muscular. Además, el primer efecto puede ser mucho más marcado que el segundo
(Brin y cols., 1987). A primera vista, el denominador
común de los síndromes de dolor en los que se utiliza
con éxito la toxina botulínica A sería la alteración de
la actividad muscular normal. La normalización de
esa actividad es una causa obvia del alivio del dolor.
No obstante, las observaciones clínicas sugieren un
mecanismo más complejo. Por ejemplo, el alivio del
dolor puede observarse también en zonas musculares
en las que no disminuye la tensión muscular (Brin y
cols., 1987). El alivio del dolor, p. ej., en el tratamiento de la tortícolis espasmódica, puede producirse tan sólo unos días después de la inyección de la
toxina, antes de que se produzca relajación alguna de
la excesiva contracción muscular. Por otra parte, el
alivio del dolor puede a veces prolongarse más allá
del periodo de relajación muscular. En casos de distonía multifocal o segmentaria, la administración de
toxina botulínica suele tener un efecto favorable en
grupos musculares no tratados. La desnervación neuromuscular causada por un bloqueo de la transmisión
de acetilcolina no es, por tanto, suficiente para explicar los efectos analgésicos del tratamiento.
2.2. Normalización de la excesiva actividad del
huso muscular
Las propiedades de relajación muscular de la toxina botulínica A se utilizan para fines terapéuticos en
otra serie de trastornos de los músculos estriados, como espasticidad y síndrome de dolor miofascial. En
estos últimos, la relajación muscular progresiva y
persistente causada por la toxina botulínica A p e r m ite la descompresión de las neuronas nociceptivas
aferentes del músculo y los vasos sanguíneos musculares. Asimismo, puede influir en la excesiva actividad del huso muscular (Filippi y cols., 1993; Rosales
y cols., 1996). Los estudios de Filippi y cols. (1993)
han demostrado ya que la toxina botulínica A p u e d e
actuar también directamente sobre las propiedades
musculares sensoriales. A los 80 minutos de su administración se observa un bloqueo de las fibras gamma. La menor actividad del huso muscular causa por
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 3, Abril 2002
reflejo una disminución de la actividad de las neuronas motoras alfa sin ninguna necesidad de desnervación química. Los estudios de Rosales y cols. (1996)
han demostrado también que la toxina botulínica A
actúa sobre las fibras situadas tanto dentro como fuera del huso y que el cambio en la actividad del huso
muscular es un importante mecanismo de acción. El
cambio en la actividad refleja motora no se limita totalmente a mecanismos periféricos. De hecho, se
pueden también modular y reorganizar mecanismos
centrales de control aferente y eferente de la actividad muscular (Giladi, 1997), lo que permitiría incluso que los efectos de la toxina se extendieran a áreas
situadas fuera de la zona de inyección.
2.3. A b s o rción neuronal retrógrada en el SNC
Otros estudios sugieren una absorción retrógrada
de la toxina botulínica A en el sistema nervioso central y periférico. Tan sólo 48 después de su inyección
periférica, se encontró toxina botulínica A m a r c a d a
radiactivamente en la raíz dorsal y la médula espinal
( Wiegand y cols., 1976; Wiegand y We l l h o n e r,
1977), coincidiendo aproximadamente también con
la manifestación clínica del efecto analgésico. Otros
estudios demuestran que la toxina botulínica A a d m inistrada por vía medular tiene un efecto directo de
inhibición sobre las neuronas motoras (Benecke y
cols., 1975; Hagenah y cols., 1977). Estudios recientes de Aoki (1998) con toxina botulínica A m a r c a d a
radiactivamente indican la existencia de absorción
neuronal retrógrada de toxina botulínica A en el
SNC, que también se difunde extensamente en torno
al sitio de inyección muscular. Estos estudios sugieren que no es la proteína entera la que experimenta
transporte retrógrado en el SNC, sino más bien sus
metabolitos. Podría ser que estos metabolitos tuvieran un efecto en los sistemas nociceptivos sensoriales que fuera más allá de la quimiodesnervación periférica producida por la toxina botulínica A y que, por
tanto, se hubiera pasado por alto (Guyer, 1999). Es
posible que esos efectos estén relacionados, en general, con la exocitosis de los neurotransmisores y los
neuropéptidos, que son importantes para desencadenar y mantener el dolor.
2.4. Inhibición de la liberación de sustancia P y
efecto sobre otros neuro t r a n s m i s o re s
La toxina botulínica A inhibe no sólo la liberación
de acetilcolina, sino también de sustancia P en las ter42
TO X I N A B O T U L Í N I C A A PA R A E L T R ATA M I E N TO DE CEFA L E A Y SÍNDROMES DE DOLOR PERICRANEAL
minales nerviosas trigeminales (Ishikawa y cols.,
2000). La sustancia P es un potente neurotransmisor en
la activación de la inflamación neurogénica (Purkiss y
cols., 1997), que se considera un mecanismo de las cefaleas de tipo migraña. La inhibición de la sustancia P
dependiente de calcio en las neuronas de la médula espinal de la rata puede utilizarse también para probar
diferentes subtipos de toxinas (Yokosawa y cols.,
1994; Welch y cols., 2000). Humm y cols. (2000) estudiaron el efecto de la quimiodesnervación con toxina
botulínica A inyectada en el músculo gastrocnemius
sobre la expresión de encefalina, neurotensina, galanina, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
y neuropéptido Y en la médula espinal de la rata. La
expresión de encefalina en la médula espinal aumentó
de forma bilateral, quedando incluidas incluso áreas
alejadas de la raíz dorsal correspondiente. La activación alcanzó su máximo a los 7-14 días de la inyección
y duró 3 meses. La toxina botulínica A puede también
activar la expresión de sustancia P en los núcleos del
rafe (Van den Bergh y cols., 1996). Esta área central se
asocia particularmente a la fisiopatología de la migraña, al considerarse un “generador de migraña” (Weiller
y cols., 1995). Los anteriores estudios demuestran que
la toxina botulínica A puede ejercer potentes efectos
sobre los mecanismos del sistema nervioso central responsables de la cefalea.
2.5. Fundamentos del tratamiento de las cefaleas
primarias
Un área de especial interés en el tratamiento de la
cefalea es la de los posibles mecanismos de acción.
En la cefalea de tipo tensional son evidentes algunos
mecanismos de acción. La disminución del estrés
muscular mediante relajación muscular directa reduce los estímulos sensoriales que llegan al sistema
nervioso. La eliminación de la disfunción oromandibular como un factor agravante en el síndrome de cefalea crónica ayuda a aligerar la carga sobre los sistemas sensoriales y motores. El tratamiento directo
de puntos dolorosos y puntos desencadenantes (Tr avell y Simons, 1993) consigue descomprimir las neuronas nociceptivas aferentes del músculo. De esta
forma se elimina la compresión de los vasos sanguíneos y se reduce la concentración elevada de metabolitos excitativos. La normalización de una excesiva actividad del huso muscular puede reducir la
tonicidad permanente de la musculatura pericraneal
en la cefalea de tipo tensional.
Más de la mitad de los pacientes con ataques frecuentes de migraña sufren también cefaleas de tipo
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165
tensional. El primer objetivo del tratamiento profiláctico de los ataques frecuentes de migraña es, por
tanto, mejorar o eliminar la cefalea de tipo tensional
con toxina botulínica A. De esta forma se reduce o
elimina un importante factor de estrés como desencadenante de nuevos ataques de migraña. Al mismo
tiempo, permite reducir la administración de medicación aguda para el tratamiento de la cefalea de tipo
tensional, lo que a su vez reduce el elevado consumo
de medicación y, por tanto, previene la cefalea inducida por medicación. Durante el periodo de transición previo a la aparición de una cefalea inducida
por medicación, suele aumentar la frecuencia de ataques de migraña, que puede volver a reducirse administrando toxina botulínica A. Otro aspecto importante es la eliminación directa de los factores
musculares que desencadenan ataques de migraña.
Estos factores pueden existir en forma de áreas musculares con dolor local y actuar como desencadenantes permanentes y potentes de los ataques de migraña. Es lógico pensar que su eliminación evitará
directamente los ataques de migraña. La consecuencia es que el SNC queda protegido de un flujo excesivo de estímulos sensoriales. De la misma forma
que el ruido y la luz pueden provocar ataques de migraña, la estimulación dolorosa permanente por los
músculos pericraneales puede provocar también migraña. La eliminación de esos factores desencadenantes evita nuevos ataques de migraña.
Un nuevo estudio de Cui y Aoki (2000) ha demostrado también efectos antinociceptivos directos de la
toxina botulínica A en el dolor inducido por inflamación en un experimento animal. En dicho experimento se demostró una disminución dependiente de la
dosis de la respuesta nociceptiva en casos de artritis
inducida con formalina en las patas de las ratas 12
días después de su inyección. La administración de
3,5 ó 7 U/kg por pata consiguió una reducción del 29
ó 46%, respectivamente, comparado con el placebo.
Es interesante el hecho de que no se observara ningún efecto muscular con las dosis escogidas. La causa del dolor de migraña es una inflamación neurogénica de las arterias dural y meníngea. A la vista de
las investigaciones de Cui y Aoki (2000), cabe pensar que, como resultado de la absorción retrógrada de
toxina botulínica A en el sistema nervioso central,
esos cambios inflamatorios se ven bloqueados por
los efectos directos en el sistema trigeminovascular y
que la toxina botulínica A tiene, por tanto, un efecto
directo en la fisiopatología de la migraña.
En las cefaleas agrupadas, el mecanismo que se
considera responsable del dolor es una flebitis venosa en la región del seno cavernoso. Por ejemplo, un
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H. GÖBEL E TA L .
estudio de Göbel y cols. (2000) demostró una marcada extravasación plasmática de albúmina sérica humana marcada con 99m-Tc en la región del seno cavernoso y el seno petrosal superior en los pacientes
durante un periodo activo de cefaleas agrupadas. Estudios pilotos recientes de la toxina botulínica A p a r a
el tratamiento de cefaleas agrupadas resistentes a tratamiento han aportado evidencias de su eficacia clínica. También en este caso, la prevención de cambios
inflamatorios por absorción neuronal retrógrada e inhibición de los neurotransmisores excitativos es una
posible justificación de su aplicación terapéutica.
3. ESTUDIOS CLÍNICOS SOBRE EL
TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO
CON TOXINA BOTULÍNICA A
Los efectos analgésicos de la toxina botulínica A
fueron sugeridos por primera vez en informes de casos clínicos. La toxina se utilizaba para el tratamiento de síndromes de dolor miofascial (Acquadro y Borodic, 1994; Cheshire y cols., 1994), trastornos en la
región de la articulación mandibular (Moore y Wo o d ,
1994), dolor facial (Girdler, 1994), y cefalea de tipo
tensional (Zwart y cols., 1994). El número de casos
era pequeño y los hallazgos, contradictorios. A l a
vista de las evidencias cada vez más numerosas de su
eficacia, en los últimos años se han realizado también estudios de eficacia controlados con placebo,
doble ciegos y randomizados, en los que han participado un gran número de casos.
En el año 2000 se han publicado no menos de cinco estudios que han investigado la eficacia de la toxina botulínica A en el tratamiento de la migraña. Es
interesante observar que todos los estudios aportaron
evidencias de una eficacia satisfactoria y consistente
de la toxina botulínica A. Los estudios controlados
de Brin y cols. (2000) y Silberstein y cols. (2000)
merecen una mención especial. Ambos estudios se
realizaron con un diseño doble ciego, control con
placebo y una inyección estandarizada, y en los dos
se observó una disminución significativa de la intensidad de los ataques de migraña. Silberstein y cols.
observaron también una reducción en la frecuencia
de los ataques. Las dosis requeridas de toxina botulínica A fueron relativamente pequeñas, sobre todo en
el caso del estudio de Silberstein y cols., que utilizaron 25 MU de Botox ®. La eficacia clínica no significativa de 75 MU en el estudio de Silberstein y cols.
probablemente se deba a un error de randomización
causado por la elección estandarizada de los sitios de
inyección. Mauskop y Basdeo (2000), utilizando 25-
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 3, Abril 2002
100 MU de Botox ® en un estudio abierto con elección individual del sitio de inyección, documentaron
una disminución de la frecuencia de ataques de migraña o una reducción de la intensidad del dolor en
23 de 27 pacientes. Utilizando un diseño similar de
estudio abierto, Smuts y Barnard (2000) y Binder y
cols. (2000) obtuvieron resultados positivos.
En cuanto a las cefaleas agrupadas, sólo se han
descrito casos individuales y, por tanto, todavía no
puede hacerse ninguna declaración en firme sobre la
eficacia de la toxina botulínica A. No obstante, también se ha conseguido una mejora importante en algunos casos que hasta entonces no habían respondido
a ningún tratamiento. En todos los casos documentados hasta la fecha, la toxina botulínica A se utilizó
en un diseño abierto con elección individual del sitio
de inyección. Ginies y cols. (1996) fueron los primeros en presentar resultados positivos. En tres de cinco pacientes, consiguieron poner fin al periodo de
agrupación de cefaleas. En el caso descrito por
Freund y Schwartz (2000a), el periodo de cefaleas
agrupadas finalizó en dos de dos pacientes, mientras
que Smuts y Barnard obtuvieron resultados positivos
en dos de cuatro pacientes. En la actualidad, se están
realizando estudios a mayor escala para poder evaluar mejor el efecto terapéutico.
El mayor número de estudios clínicos corresponde
a la cefalea de tipo tensional. No obstante, los resultados son contradictorios. Después del primer informe negativo de Zwart y cols. (1994), quienes en un
estudio abierto con elección individual del sitio de
inyección, no observaron mejoría en ninguno de los
seis pacientes tratados con 30-40 MU de Botox ®, todos los casos referidos posteriormente y los estudios
abiertos obtuvieron resultados positivos. Krack y
cols. (1995) describieron por primera vez a un paciente con cefalea de tipo tensional cuyo dolor desapareció tras la inyección de 160 MU de Dysport ®.
Relja (1997) trató a diez pacientes con 15-35 MU de
B o t o x® utilizando sitios de inyección individual. Observó una disminución significativa de la duración de
las cefaleas, la intensidad del dolor y la sensibilidad
dolorosa. En otros 24 pacientes tratados utilizando el
mismo diseño, Relja (2000) observó un efecto duradero del tratamiento de larga duración durante 15
meses. Un hallazgo importante fue el efecto terapéutico gradual de las inyecciones reiteradas: el efecto
terapéutico consecutivo de cada inyección se acumuló con el efecto previamente conseguido. En un estudio abierto, utilizando un diseño de inyección estandarizada (200 MU de Dysport ®), Schulte-Mattler
y cols. (1999) redujeron significativamente el producto de la duración y la intensidad del dolor en un
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TO X I N A B O T U L Í N I C A A PA R A E L T R ATA M I E N TO DE CEFA L E A Y SÍNDROMES DE DOLOR PERICRANEAL
grupo de ocho pacientes. Smuts y Barnard (2000) obtuvieron resultados positivos en 30 de 50 pacientes
tratados con 100 MU de Botox ® en un estudio abierto
y de inyección individual.
No obstante, cuando se realizaron estudios doble
ciegos controlados con placebo, no pudo demostrarse
ninguna eficacia significativa de la toxina botulínica
A. Göbel y cols. (1999) trataron a diez pacientes con
80 MU de Botox ® o placebo; Rollik y cols. (2000)
trataron a 11 pacientes con 200 MU de Dysport ® y a
diez pacientes con placebo. En ambos casos, no se
observó disminución alguna de la intensidad del dol o r, el número de días sin enfermedad o el uso de antibióticos.
Para estos estudios se eligió un diseño estandarizado con sitios de inyección concretos. Por razones
de unificación, no se realizó selección individual de
puntos desencadenantes. Además, como norma, sólo
se incluyeron en los estudios a los pacientes con resistencia previa a tratamientos de larga duración.
Por consiguiente, un importante hallazgo de la experiencia acumulada hasta la fecha con la toxina botulínica A para el tratamiento de la cefalea de tipo
tensional es que la inyección debe realizarse en el sitio del dolor o los puntos desencadenantes, y no de
una forma estandarizada. De la misma forma que la
inyección se pone específicamente en el músculo
afectado para el tratamiento de los casos de distonía,
lo mismo tiene que hacerse con el tratamiento del
d o l o r. No sería sorprendente que la toxina botulínica
A careciera de efecto terapéutico en la tortícolis espasmódica bajo un régimen de inyección estandarizada bilateral y lo mismo puede decirse del tratamiento de la cefalea de tipo tensional. Es
fundamental que esta consideración fundamental sea
tenida en cuenta en futuros estudios controlados o
abiertos. Si se considera el rango de las dosis de toxina botulínica A utilizadas, que en los estudios positivos varió entre 15 y 100 MU de Botox ® o entre 160
y 200 MU de Dysport ®, la dosis total inyectada parece tener una importancia secundaria.
Parece también importante el hecho de que se obtenga una eficacia especialmente buena en los casos
de migraña y cefalea de tipo tensional (Klapper y
cols., 2000; W h e e l e r, 1998). La mayoría de los estudios se centran en uno u otro síndrome. Klapper y
cols. trataron a pacientes con cefalea diaria crónica
en un estudio doble ciego controlado con placebo
utilizando 25,5-72,5 MU de Botox ®. En un subgrupo
con dos regiones de inyección (n=19, principio activo), observaron una reducción de la duración de la
cefalea y de la frecuencia de las cefaleas moderadas
y severas. Wheeler consiguió los mismos resultados
45
167
en un grupo de cuatro pacientes que recibieron tratamiento abierto con 20-120 MU de Botox ®.
En el caso de la cefalea cervicogénica, todos los
estudios abiertos y los informes de casos publicados
hasta la fecha han demostrado la eficacia de la toxina
botulínica A. El primer caso fue descrito por Hobson
y Gladish (1997). En un paciente, la administración
de 50 MU de Botox ® consiguió reducir en un 50% la
frecuencia de cefaleas. Freund y Schwartz (1999) observaron una disminución de la intensidad del dolor
y un aumento de la movilidad del cuello en un grupo
de ocho pacientes tratados. Smuts y Barnard (2000)
trataron a un paciente con éxito.
En un estudio doble ciego controlado con placebo,
Freund y Schwartz (2000b) consiguieron mejorar los
resultados positivos de estos estudios abiertos. Tr a s
la inyección de 100 MU de Botox ® en 14 pacientes,
se produjo tanto una disminución de la intensidad del
dolor como un aumento de la movilidad del cuello
comparado con el grupo de 12 pacientes que recibieron placebo.
Desde hace años se utiliza con éxito la toxina botulínica A para el tratamiento de la disfunción temporomandibular y la hipertrofia masetérica. Ahora bien,
pese a los varios informes de casos descritos y los estudios abiertos, no existen todavía estudios controlados positivos. En 1994, Moore y Wood describieron
por primera vez un resultado positivo tras la inyección de 100 MU de Botox ® en un paciente (Moore y
Wood, 1994). Rijsdijk y cols. (1998) consiguieron
aliviar el dolor en uno de cada dos pacientes tratados
con 40-60 MU de Botox ®. La mayor serie de pacientes tratados es la de Freund y cols. (1999). Los 15 pacientes tratados individualmente con 150 MU de Bot o x ® consiguieron una disminución significativa de la
intensidad del dolor, una mejora en la apertura de la
mandíbula, una disminución de la sensibilidad dolorosa, pero ningún cambio en la fuerza mordedora.
4. CARACTERÍSTICAS ESPECIALES
La toxina botulínica A representa una opción totalmente nueva para los pacientes con síndrome de
dolor crónico, especialmente migrañas y cefaleas de
tipo tensional. El uso de este principio activo no produce ningún efecto secundario en el SNC. Debido a
los efectos secundarios no deseados de la medicación
utilizada, los pacientes con cefalea, en particular, sufren con frecuencia fatiga, mareos, menor capacidad
de concentración, aumento del apetito y del peso, caída
del cabello y cambios en la libido. Estos efectos secundarios no existen con la toxina botulínica A. Por
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H. GÖBEL E TA L .
ahora no se ha descrito ningún caso de lesiones org ánicas, ni tampoco se han observado complicaciones
a l é rgicas. Por consiguiente, la tolerabilidad y la seguridad de esta medida terapéutica son muy elevadas. Su acción de larga duración, que puede persistir
durante varios meses, evita la necesidad de acordarse
de tomar la medicación varias veces al día. La eficacia de las inyecciones de seguimiento no se hace evidente desde la primera inyección, sino que se suma a
los resultados terapéuticos del tratamiento anterior
con un efecto gradual. Si el estrés muscular, los puntos desencadenantes autosostenidos y los puntos dolorosos son la causa de un factor agravante en el síndrome de la cefalea, un único tratamiento es
suficiente para romper el círculo vicioso de la cronificación del síndrome doloroso. En tales casos no se
necesitan tratamientos adicionales. Hoy en día se están realizando numerosos estudios clínicos que investigan con detalle las nuevas aplicaciones de la toxina botulínica A en el campo del tratamiento
específico del dolor. Los datos y hallazgos disponibles por el momento sugieren nuevas alternativas para el tratamiento y el análisis de la patomecánica de
estos síndromes de dolor crónico tan generalizados.
CORRESPONDENCIA:
Hartmut Göbel
Kiel Pain Clinic
Heikendorfer Weg 9-27
D-24149 Kiel
Germany
BIBLIOGRAFÍA
Acquadro MA, Borodic GE. Treatment of myofascial pain
with botulinum A toxin. Anesthesiology 1994; 80 (3):
705-6.
Aoki R. The development of BOTOX - its history and
p h a r m a c o l o g y. Pain Digest 1998; 8: 337-41.
Benecke R, Hagenah R, Wiegand H. Effects of type A b otulinum toxin on some synaptic transmissions in the
spinal cord of cats. Pflüglers Arch 1975; 359: 90.
Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock LD, Pogoda
JM. Botulinum toxin type A ( B O TOX) for treatment of
migraine headaches: an openlabel study. Otolaryngol
Head Neck Surg 2000;123 (6): 669-76.
Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM,
Greene PE, et al. Localized injections of botulinum toxin for thc treatment of focal dystonia and hemifacial
spasm. Mov Disord 1987; 2 (4): 237-54.
Brjn MF, Swope DM, O’Brian C, Abbasi S, Pogoda JM. Botox for migraine: double-bind, placebo-controlled region-specific evaluation. Cephalalgia 2000; 20: 421-2.
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 3, Abril 2002
Cheshire W P, Abashian SW, Mann JD. Botulinum toxin in
the treatment of myofascial pain syndrome. Pain
1994;59 (1): 65-9.
Cui M, Aoki KR. Botulinum toxin A (BTX-a) reduces inflammatory pain in the rat formalin model. Cephalalgia 2000; 20: 414.
Filippi GM, Errico P, Santarelli R, Bagolini B, Manni E.
Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles.
Acta Otolaryngol 1993; 113 (3): 400-4.
Freund BJ, Schwartz M. Treatment of whiplash associated
neck pain with botulinum toxin-A: report of 8 cases. J
Rheumatol 1999; 26 (3): 756-8.
Freund B, Schwartz M. The use of botulinum toxin A in the
treatment of refractory cluster headache: case reports.
Cephalalgia 2000a; 20: 329-30.
Freund BJ, Schwartz M. Treatment of chronic cervical-associated headache with botulinum toxin A: a pilot
s t u d y. Headache 2000b;40 (3): 231-236.
Freund B, Schwartz M, Symington JM. The use of botulinum toxin for the treatment of temporomandibular disorders: preliminary ñndings. J Oral Maxillofac Surg
1999; 57 (8): 916-920.
Giladi N. The mechanism of action of botulinum toxin type
A in focal dystonia is most probably through its dual
e ffect on efferent (motor) and afferent pathways at the
injected site. J Neurol Sci 1997; 152 (2): 132-5.
Ginies PR, Fraimout JL, Kong A, Siou D, Chevallier J,
Mann C, et al. Treatment of cluster headache by subcutaneous injection of botulinum toxin. 8th Wo r l d
Congress on Pain, 1996. Poster presentation: 50.
Girdler NM. Use of botulinum toxin to alleviate facial
pain. Br J Hosp Med 1994; 52 (7): 363.
Göbel H, Deuschl G. Dauerkontraktionen kranialer oder
zervikaler muskeln -wenn dystonien kopfschmerz bereiten. Munch Med Wschr 1999; 139: 30-1.
Göbel H, Lindner V, Krack P, Heinze A, Gaartz N, Deuschl
G. Treatment of chronic tension-type headache with
botulinum toxin. Cephalalgia 1999; 19: 455.
Göbel H, Czech N, Heinze-Kuhn K, Heinze A, Brenner W,
Muhle C, Kampen WU, Henze E. Evidence of regional
protein plasma extravasation in cluster headache using
Tc-99m albumin SPECT. Cephalalgia 2000; 20: 287.
Greene P, Kang U, Fahn S, Brin M, Moskowitz C, Fiaster
E. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum
toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis. Neurology 1990; 40 (8): 1213-8.
Guyer BM. Mechanism of botulinum toxin in the relief of
chronic pain. CurrRevPain 1999; 3: 427-31.
Hagenah R, Benecke R, Wiegand H. Effects of type A b otulinum toxin on the cholinergic transmission at spinal
Renshaw cells and on the inhibitory action at la inhibitory interneurones. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1977; 299 (3): 267-72.
Hobson DE, Gladish DF. Botulinum toxin injection for
cervicogenic headache. Headache 1997; 37 (4): 253-5.
Humm AM, Pabst C, Lauterburg T, Burgunder JM. Enkephalin and aFGF are differentialb regulated in rat spinal motoneurons after chemodenervation with botulinum toxin. Exp Neurol 2000; 161 (1): 361-72.
Ishikawa H, Mitsui Y, Yoshitomi T, Mashimo K, Aoki S,
Mukuno K, et al. Presynaptic effects of botulinum toxin type A on the neuronally evoked response of albi46
TO X I N A B O T U L Í N I C A A PA R A E L T R ATA M I E N TO DE CEFA L E A Y SÍNDROMES DE DOLOR PERICRANEAL
no and pigmented rabbit iris sphincter and dilator
muscles. Jpn J Ophthalmol 2000; 44 (2): 106-9.
Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin injections for
cervical dystonia. Neurology 1990; 40: 277-80.
Klapper JA, Mathew NT, Klapper A, Kailasam J. Botulinum toxin type A (BTX-A) for the prophylaxis of
chronic daily headache. Cephalalgia 2000; 20: 291-2.
Krack P, Hornig C, Domdorf W. Resolution of chronic tension headache after botulinum toxin treatment of idiopathic blepharospasm. Mov Disord 1995; 10: 388.
Mauskop A, Basdeo R. Botulinum toxin A is an eff e c t
prophylactic therapy of migraines. Cephalalgia 2000;
20: 422.
Moore A P, Wood GD. The medical management of masseteric hypertrophy with botulinum toxin type A. Br J
Oral Maxillofac Surg 1994; 32 (1): 26-8.
Purkiss JR, Welch MJ, Doward S, Foster KA. Capsaicin
stimulates release of substance P from dorsal root ganglion neurons via two distinct mechanisms. Biochem
Soc Trans 1997; 25 (3): 542.
Relja MA. Treatment of tension-type headache by local injection of botulinum toxin. EurJ Neurol 1997; 4(Supl
2): 71-2.
Relja MA. Treatment of tension-type headache with botulinum toxin: 1year follow-up. Cephalalgia 2000; 20: 336.
Rijsdijk BA, van Es RJ, Zonneveld FW, Steenks MH, Koole R. Botulinum toxin type A treatment of cosmetically
disturbing masseteric hypertrophy. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142 (10): 529-32.
Rollnik JD, Ta n n e b e rger O, Schubert M, Schneider U,
Dengler R. Treatment of tension-type headache with
botulinum toxin type A: a doubleblind, placebo-controlled study. Headache 2000; 40 (4): 300-5.
Rosales RL, Arimura K, Takenaga S, Osame M. Extrafusal
and intrafusal muscle effects in experimenhl botulinum toxin-A injection. Muscle Nerve 1996; 19 (4):
488-96.
Schulte-Mattler WJ, Wieser T, Zierz S. Treatment of tension-type headache with botulinum toxin: a pilot
s t u d y. Eur J Med Res 1999; 4 (5): 183-6.
47
169
Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. For the
B O TOX Migraine Clinical Research Group. Headache
2000; 40 (6): 445-50.
Smuts JA, Bamard PWA. Botulinum toxin type A in the
treatment of headache syndromes: a clinical report of
79 patients. Cephalalgia 2000; 20: 332.
Travell JG, Simons DG. The trigger point manual. Baltimore, MD: Williams Wilkins, 1993.
Van den Bergh P, De Beukelaer M, Deconinck N. Effect of
muscle denervation on the expression of substance P
in the ventral raphe-spinal pathway of the rat. Brain
Res 1996; 707 (2): 206-12.
Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H,
Schayck RV, et al. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995; 1(7):
658-60.
Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38 (2): 245-58.
Wheeler AH. Botulinum toxin A, adjunctive therapy for refractory headaches associated with pericranial muscle
tension. Headache 1998; 38 (6): 468-71.
Wiegand H, Wellhoner HH. The action of botulinum A
neurotoxin on the inhibition by antidromic stimulation
of the lumbar monosynaptic reflex. Naunyn Schmiedeb e rgs Arch Pharmacol 1977; 298 (3): 235-8.
Wiegand H, Erdmann G, Wellhoner HH. 1251-labelled botulinum A neurotoxin: pharmacokinetics in cats of the
intramuscular injection. Naunyn Schmiedebergs A r c h
Pharmacol 1976; 292 (2): 161-5.
Yokosawa N, Suga K, Kimura K, Tsuzuki K, Fujii N, Oguma K, et al. Exogenous zinc ion is required for inhibitory activity of botulinum neurotoxin Cl against norepinephrine release and its endopeptidase activity
toward substance P. Biochem Mol Biol Int 1994; 32
(3): 455-63.
Zwart JA, Bovim G, Sand T, Sjaastad O. Tension headache: botulinum toxin paralysis of temporal muscles.
Headache 1994: 34 (8): 458-62.