mecanismos de acción antitumoral

Boletín Oncológico
MECANISMOS DE ACCIÓN ANTITUMORAL
Autor Francisco Rodilla Calvelo
- Ciclo celular
- Terapia farmacologica
- Fármacos antimetabolicos
- Fármacos que se fijan a la tubulina
- Inhibidores de topoisomerasas
- Agentes alquilantes
- Cis-platino
- Antibióticos
- L-Asparraginasa
- Hormonas
- Modificadores de la respuesta Biológica
- Bibliografía
CICLO CELULAR
El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido
un cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de
diferenciación y de proliferación.
Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y diferenciación con las siguientes fases:
* Fase G1: reposo presíntesis.
* Fase S: síntesis de ADN
* Fase G2: periodo postsíntesis de ADN, durante el cual se sintetiza ARN y proteinas.
* Fase M: mitosis.
Una vez terminada la división celular, la célula puede entrar en un
estado de reposo proliferativo completo y permanente (fase G0), entrar
en el período de reposo relativo postmitótico (G1) o perder totalmente
su capacidad reproductora y sufrir un proceso de diferenciación. Las
células en fase G0 contribuyen a la masa tumoral, son rebeldes a la
terapia farmacológica, no están diferenciadas y perduran mientras las
condiciones nutritivas lo permitan, en determinadas circunstancias
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pueden pasar a la fase G1 contribuyendo a la actividad proliferativa.
TERAPIA FARMACOLOGICA
El objetivo último de la terapéutica anticancerosa es la
eliminación completa de toda célula cancerosa, mediante métodos
quirúrgicos, radioterápicos y farmacológicos. En este último apartado,
los distintos fármacos pueden clasificarse en función de su mecanismo
de acción (Figura 1) o del momento de actuación en el ciclo celular
(Figura 2).
1. FARMACOS ANTIMETABOLITOS.
Actúan en la fase de síntesis del ciclo celular porque interfieren en la síntesis de ADN y ARN.
1.1. ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
El más utilizado es el metotrexato
o ametopterina (MTX) que se comporta como un inhibidor de la
dihidrofolato-reductasa, enzima limitante de la vía que transforma el
ácido fólico en ácido folínico, metabolito activo que actúa como
cofactor en reacciones de transferencia de grupos monocarbonados.
El MTX, como casi todos los antimetabolitos, muestra selectividad
parcial por células tumorales y toxicidad contra las células normales
en división rápida, como la médula ósea y el epitelio gastrointestinal.
Un análogo es el raltitrexed (Tomudex), derivado del ácido glutámico que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima
necesaria para la síntesis de ADN.
Los antagonistas del ácido fólico destruyen células durante la
fase S del ciclo celular y tienen su mayor eficacia cuando inician la
fase logarítmica de su proliferación.
1.2. ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS
Como análogo del uracilo destaca el 5-fluorouracilo
(5-FU) que incorpora un átomo de fluor en posición 5 en lugar de
hidrógeno. Lesiona las células por dos mecanismos: inhibe la
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timidilato-sintetasa y se incorpora al ARN.
Como análogo
de la citosina destaca el arabinósido decitosina, citarabina o ara-C
(arabinósido de citosina). Inhibe competitivamente la ADN-polimerasa ;
puede inhibir débilmente la actividad de la ADN-polimerasa ,
responsable de los procesos de reparación.
Otros análogo de la citosina de más reciente utilización es la gemcitabina (Gemzar), que inhibe la síntesis de ADN.
1.3. ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS
La 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina
son los análogos azufrados de la hipoxantina y la guanina
respectivamente, que se emplean en ciertas formas de leucemia por vía
oral. Ocasionan una gran inhibición de la inducción coordinada de las
diversas enzimas necesarias para la síntesis del DNA.
La azatioprina (Imurel) es un derivado de la 6-mercaptopurina que se utiliza como inmunodepresor.
Otros productos están en forma de nucleósidos, como la fludarabina
(Beneflur), arabinósido de adenina, que interrumpe la elongación de ADN
y ARN e inhibe la actividad de varias enzimas: ADN y ARN-polimerasas,
ADN-primasa; ADN-ligasa y ribonucleótido-reductasa. Actúa de manera
particular sobre tejido maligno linfoproliferativo. Ciertos
análogos de la adenina son capaces de inhibir la adenosín-desaminasa,
incrementando la concentración intra y extracelular de la adenosina, lo
que tiene consecuencias linfotóxicas e inmunodepresoras. Inhibidores de
la desaminasa son la pentostatina (Nipent) y la cladribina (Leustatin).
Se aplican por vía IV en la leucemia de células tricocíticas.
1.4. OTROS ANÁLOGOS
La hidroxiurea
(Hydrea) es un análogo de la urea que inhibe la
ribonucleótido-reductasa, enzima que transforma los ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos. Su acción es máxima en la fase S del ciclo
celular, consiguiendo la sincronización celular en la interfase G1-S.
Se emplea por vía oral y su toxicidad limitante es la leucopenia.
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2. FARMACOS QUE SE FIJAN A LA TUBULINA.
2.1. ALCALOIDES DE LA VINCA
Vincristina (Vincrisul) y vinblastina
son dos alcaloides de la Vinca rosea, vindesina (Enison) y vinorelbina
(Navelbine) son análogos semisintéticos. Los alcaloides penetran en la
célula merced a un sistema transportador, dentro de ella interaccionan
con la tubulina, proteina que forma los microtúbulos del huso
acromático en la mitosis, mediante asociación específica con los
dímeros proteicos impidiendo su polimerización para formar los
microtúbulos. Detienen la mitosis en metafase.
2.2.
TAXANOS (TAXOIDES)
El paclitaxel (antiguo taxol, Taxol) es el producto activo del Taxus brevifolia. El docetaxel
(Taxotere) es un producto semisintético del Taxus baccata. Se unen de
manera reversible a la subunidad de la tubulina, favoreciendo la
polimerización en microtúbulos estables pero poco funcionales. Son
activos sobre tumores sólidos frecuentemente rebeldes a otros fármacos.
Ambos producen leucopenia o neutropenia.
3. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS.
Las topoisomerasas del ADN son enzimas nucleares que controlan,
mantienen y modifican las estructuras y la topología del ADN durante
los procesos de replicación y traslación del material genético. Los
fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel estimulan y
estabilizan los complejos ADN-enzima provocando la escisión mantenida
de la cadena de ADN y la pérdida de su función.
Son inhibidores de la topoisomerasa I el irinotecán (CPT-11, Campto) y el topotecán (Hycamtin). La reacción adversa
más limitante es la leucopenia. Son inhibidores de la topoisomerasa II el etopósido (VP-16, Vepesid, Eposin) y el
tenipósido (VM-26, Vumon), glucósidos semisintéticos de la podofilotoxina, extraída del Podophylum peltatum.
También inhiben la topoisomerasa II los antibióticos antraciclínicos y mitoxantronas, que veremos más adelante.
4. AGENTES ALQUILANTES.
Provocan su acción citotóxica mediante la formación de enlaces
covalentes entre sus grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas
presentes en las células. Actúan preferentemente a nivel del ADN y, en
concreto, de las bases nitrogenadas. También pueden reaccionar con los
grupos fosfato y alquilar bases del ARN.
La toxicidad
común más frecuente es la mielodepresión. Son teratógenas y
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carcinógenas. Producen toxicidad pulmonar en forma de fibrosis
(especialmente las nitrosoureas) y gastrointestinal.
4.1. MOSTAZAS NITROGENADAS
La actividad biológica reside en la existencia del grupo bis-cloretilamina unido a un nitrógeno trivalente.
Ciclofosfamida (Genoxal) e ifosfamida (Tronoxal)son agentes alquilantes bifuncionales. La ciclofosfamida también se
utiliza como inmunodepresora por vía oral.
Como toxicidad específica, originan cistitis hemorrágica no bacteriana,
como consecuencia de la acumulación de acroleína en la vejiga urinaria.
Se evita mediante la administración conjunta de compuestos ricos en
grupos tiol (-SH), como el mercaptoetanolsulfonato sódico o mesna
(Uromitexan).
Otras mostazas nitrogenadas son clorambucilo, mecloretamina (primera mostaza nitrogenada descubierta), melfalán.
4.2. NITROSOUREAS
Se descomponen espontáneamente en productos que son responsables de la acción citotóxica. Se emplea la
carmustina (Nirourean). La estreptozotocina (Zanosar) es una nitrosourea natural producida por el género Streptomyces
que afecta de manera específica las células del páncreas.
4.3. OTROS ALQUILANTES:
Busulfano, alquilsulfonato activo por vía oral que actúa específicamente sobre médula ósea, tiotepa y altretamina.
4.4. ALQUILANTES ATÍPICOS.
Carecen de grupos cloretilo, pero pueden formar enlaces
covalentes con macromoléculas biológicas a través de grupos alquilo,
imonio, sulfonio y formadores de epóxidos. Destacan procarbazina (Natulan) y dacarbazina.
La procarbazina produce hemólisis en pacientes con déficit de
glucosa-6-P-deshidrogenasa y es inhibidora de la MAO.
5. CIS-PLATINO
Es el compuesto inorgánico cis-diaminodicloroplatino en el que el
platino se encuentra en estado de oxidación +2. Actúa preferentmente
sobre las bases del ADN, en particular con el nitrógeno en posición 7
de la guanina debido a su gran nucleofilia. Además, se comporta como un
agente bifuncional produciendo enlaces cruzados entre las dos hebras
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del ADN.
La tiourea y otros tioles presentan avidez por
el platino y lo desplazan de su unión al ADN, por lo que se comportan
como agentes de rescate.
Derivados del cisplatino que mejoran su toxicidad son el carboplatino y el oxaliplatino (Eloxatin).
Se ha recurrido a utilizar fármacos que protejan a los tejidos de la
toxicidad del cisplatino: amifostina (Ethyol), compuesto sulfhidrilo
orgánico que actúa reduciendo la formación de radicales reactivos de
oxígeno, por inactivación de radicales por interacción directa y
donación de protones al ADN lesionado por causa de dichos radicales.
6. ANTIBIOTICOS.
6.1.
ANTRACICLINAS
El primer antibiótico de la serie fue la daunorrubicina, obtenido de Streptomyces peucetius; posteriormente se obtuvo su
derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina (adriamicina), y otros: epirrubicina (Farmorubicina), idarrubicina (Zavedos).
Todos ellos están constituidos por una estructura tetracíclica
cromófora unida por un enlace glucosídico a un aminoazúcar, la
daunosamina.
Como mecanismo de acción, destaca su capacidad para intercalarse entre
los pares de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad diversa.
También son capaces de inhibir la topoisomerasa II: además, forman
radicales libres que pueden afectar al ADN (lo que contribuye a su
acción cardiotóxica), alteran la membrana, inhiben la fosforilación
oxidativa de las mitocondrias e inhibe diversas enzimas relacionadas
con el ADN.
6.2. BLEOMICINAS
Familia de glicopéptidos sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis.
Actúan produciendo roturas en las hebras del ADN de manera específica.
La susceptibilidad a la bleomicina es máxima en fase G2 o mitosis, pero
también actúa en la fase G1.
6.3. MITOXANTRONA (Novantrone, Pralifan)
Es un producto sintético de naturaleza antraquinónica que
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produce enlentecimiento en la progresión del ciclo celular. Provoca
rotura de las hebras del ADN al inhibir la toposiomerasa II y producir
radicales libres.
6.4. MITOMICINA C
Producida por Streptomyces caespitosus. Puede actuar a traves de los radicales libres que forma o a través de su
capcidad alquilante sobre el ADN.
7. L-ASPARRAGINASA
Enzima que hidroliza la asparragina en aspártico y amoníaco. Se obtiene de E. coli, Erwinia carotata y Serratia
marcescens. Su citotoxicidad es proporcional a la inhibición de la síntesis proteica.
8. HORMONAS
Determinadas líneas celulares muestran una específica dependencia
hormonal para su crecimiento y desarrollo (mama, endometrio y próstata)
mientras que otras (tejido linfoide) son fuertemente inhibidas pr los
glucorticoides. Podemos destacar:
* antiestrógenos (tamoxifeno) en el cáncer de mama con receptores estrogénicos.
* inhibidores de la aromatasa como el anastrozol (Arimidex),
que bloquean la conversión de andrógenos en estrógenos, por lo que se
emplean en el cáncer de mama estrógeno-dependiente.
* gestágenos, como la medroxiprogesterona (Progevera) y el megestrol (Megefren, Borea, Maygace) en el cáncer de
endometrio con receptores gestagénicos y en el de mama .
* andrógenos en el cáncer de mama.
* antiandrógenos como la flutamida (Eulexin, Prostacur) y la ciproterona (Androcur) en el cáncer de próstata asociados a
agonistas de la GnRH.
* inhibidores de la 5 -reductasa finasterida (Proscar) en el cáncer de próstata.
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* glucocorticoides en la leucemia linfoblástica aguda.
* inhibidores de la síntesis de cortisol (mitotano)
en el carcinoma adrenocortical inoperable. La aminoglutetimida inhibe
además la aromatasa, por lo que se ha empleado en el cáncer de mama.
* agonistas dopaminérgicos en prolactinomas.
9. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA.
Conjunto de compuestos que poseen la capacidad de modificar las
interacciones entre un tumor y el organismo en que se aloja.
9.1. Agentes inmunomoduladores, que facilitan la respuesta frente a las células tumorales:
* productos obtenidos de microorganismos y hongos: extractos BCG (Immuncyst BCG) y el obtenido de
Corynebacterium parvum.
Incrementan la actividad de macrófagos y linfocitos NK y, en ocasiones,
llegan a activar la citotoxicidad dependiente de anticuerpos y la
actividad de células supresoras.
* compuestos sintéticos: levamisol.
Es un producto con actividad antiparasitaria que normaliza la función
de linfocitos T, fagocitos mononucleares y leucocitos
polimorfonucleares.
* agentes citostáticos.
9.2. Citocinas,
productos liberados por una célula que ejerce actividad biológica sobre
otras células o sobre sí misma y son producidos en respuesta a varios
estímulos endógenos o exógenos. Destacamos:
* Interferones. Familia de proteinas que muestran actividad antiviral, antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de
células.
* Interleucina 2 o aldesleukina (Proleukin): glucoproteina producida por las células T helper estimuladas.
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* Anticuerpos monoclonales,
cuya aplicación depende de la existencia de antígenos asociados a
células tumorales. Pueden ser útiles como elementos efectores contra
células tumorales, como vectores selectivos de fármacos citotóxicos
contra células específicas y como agentes inmunomoduladors o
reguladores del crecimiento.
BIBLIOGRAFIA
·
Dorr RT & Von Hoff DD. Cancer Chemotherapy Handbook. Appleton & Lange ed. Norwalk, 1994. 2ª edición.
·
Flórez J. Farmacología Humana. Ed. Masson. Barcelona, 1997. 3ª edición.
·
Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW & Goodman Gilman A.
Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Ed.
Interamericana McGraw Hill. Madrid, 1996, 9ª edición.
Figura 1. Mecanismos y lugares de accion principales de antineoplasicos.
Figura 2.
Efecto antitumoral de los farmacos antineoplasicos y su relacion con el
ciclo celular. Agentes alquilantes, antibióticos y cis-platino
actúan a lo largo de todo el ciclo.
Autor:
Francisco Rodilla Calvelo - Servicio de Farmacia. Hospital General "Obispo Polanco" de Teruel.
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