Tratamiento de las Infecciones Urinarias Bacterianas: Presente y

UROLOGIA
TITULO: Tratamiento de las Infecciones Urinarias Bacterianas: Presente y Futuro
AUTOR: Wagenlehner F, Naber K
TITULO ORIGINAL: Treatment of Bacterial Urinary Tract Infections: Presence and
Future
CITA: European Urology 49(2):235-244, Feb 2006
MICRO: El principal problema del tratamiento antibiótico de las infecciones urinarias
es la aparición de resistencia, que puede evitarse con estrategias de prevención,
desarrollo de nuevos antimicrobianos y vacunas, empleo de dosis óptimas y
reducción de la cantidad de antibióticos administrados.
Introducción
Las infecciones urinarias (IU) se encuentran entre las enfermedades microbianas
más prevalentes. En los EE.UU. representan más de 7 millones de consultas
médicas al año. Además, el 15% de los antibióticos indicados para el tratamiento
ambulatorio se destinan a las IU, con un costo anual mayor a mil millones de
dólares. Las IU provocan más de 100 000 internaciones hospitalarias anuales,
predominantemente por pielonefritis. Asimismo, representan al menos 40% de
todas las infecciones intrahospitalarias y en la mayoría de los casos se relacionan
con la presencia de catéteres vesicales. La bacteriuria nosocomial se manifiesta en
hasta 25% de pacientes que requieren un catéter urinario por más de 7 días con un
riesgo diario de 5%. Los patógenos están expuestos al ambiente nosocomial, con la
consiguiente presión selectiva por antibióticos o sustancias antisépticas. Las IU
intrahospitalarias (IUI) podrían constituir el mayor reservorio institucional de
patógenos resistentes a antibióticos. Mientras que las IU extrahospitalarias (IUE)
suelen no ser complicadas, casi todas las IUI lo son. Las IU complicadas se
caracterizan por la presencia de alteraciones anatómicas, estructurales o
funcionales del tracto urinario (stents, trastornos del flujo urinario, instrumentación
del tracto urinario, litiasis, tumores o trastornos neurológicos), deterioro de la
función renal por enfermedades parenquimatosas o nefropatías pre, intra o
posrrenales o presencia de comorbilidades que deterioran el estado inmune
(diabetes mellitus, insuficiencia hepática, inmunosupresión, cáncer, sida o
hipotermia). Para una terapia antibiótica efectiva son importantes el espectro
antibacteriano y los patrones de resistencia microbiana. La prevalencia de
patógenos urinarios es diferente en las IU complicadas y no complicadas.
Objetivos del tratamiento de las IU
Las 2 metas más importantes para el tratamiento de IU complicadas y no
complicadas comprenden: 1) la respuesta rápida y efectiva al tratamiento y la
prevención de recurrencia en un paciente individual tratado; y 2) la prevención de
aparición de resistencia a la antibioticoterapia en el ambiente microbiano o, al
menos, prevención de incremento de la resistencia.
Actualmente existen 2 estrategias principales para el tratamiento farmacológico y la
profilaxis de IU: la antibioticoterapia y las vacunas. Los antibióticos para el
tratamiento de IU en adultos incluyen: beta lactámicos, fluoroquinolonas,
aminoglucósidos, trimetoprima-sulfametoxazol, fosfomicina, nitrofuranos,
glicopéptidos y oxazolidinonas.
Los niveles de susceptibilidad antimicrobiana suelen calcularse en relación con la
concentración alcanzada por el antibiótico en la sangre. Sin embargo, en el caso de
las IU podrían tener mayor relevancia los niveles tisulares alcanzados en el
parénquima renal, en la capa más profunda de la pared de la vejiga o en la
próstata. Como estas concentraciones son difíciles de determinar en seres
humanos, se consideran las concentraciones urinarias o los niveles de actividad
antimicrobiana en orina para evaluar la actividad de un tratamiento antibiótico para
la IU. Existe una amplia diferencia en la excreción urinaria de las diferentes
fluoroquinolonas. La gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina y ofloxacina
presentan una elevada excreción urinaria (> 75%). Se observa una tasa de
excreción intermedia (40% a 74%) con ciprofloxacina, enoxacina y fleroxacina; y
una baja tasa de excreción (< 40%) con gemifloxacina, moxifloxacina, norfloxacina,
pefloxacina y sparfloxacina.
La mayoría de las drogas con excreción elevada o intermedia se indican para el
tratamiento de IU. Los resultados de estudios de fase III no sustentan el empleo de
las fluoroquinolonas más recientes -gemifloxacina y moxifloxacina- para el
tratamiento de estas infecciones. Actualmente, para el tratamiento de IU se
considera tanto la concentración sérica como la excreción urinaria de los
antibióticos. El principal inconveniente de las terapias antibióticas actuales es la
emergencia y el rápido incremento de resistencia. La causa global del incremento
de resistencia a antibióticos es la presión selectiva por las sustancias
antimicrobianas en diferentes ámbitos, que conduce a la aparición de clones
bacterianos resistentes a antibióticos y su distribución de acuerdo con las
circunstancias médico-sociales modernas. Esta tendencia fue abordada en el
pasado con la introducción de nuevos antibióticos. Sin embargo, el nivel de
resistencia actual podría poner en riesgo la efectividad del tratamiento antibiótico
en el futuro. La epidemiología de las bacterias resistentes a antibióticos varía de
acuerdo con el tipo de infección, la especialidad médica, la región y el tiempo.
Respecto de las vacunas, en la actualidad se encuentran disponibles 2 tipos
diferentes de agentes para la inmunización. Uno de ellos es un extracto bacteriano
de administración oral que consiste en componentes inmunoestimulantes derivados
de 18 cepas uropatógenas de E. coli. Los resultados de los estudios con esta vacuna
demuestran su efectividad para la prevención de IU recurrentes. No obstante, no
hay datos comparativos entre esta vacuna y los antibióticos en la prevención de
este tipo de infección. La otra vacuna para la prevención de IU recurrentes es un
extracto de bacterias derivado de cepas uropatógenas de E. coli, P. mirabilis, M.
morganii, K. pneumoniae y E. faecalis que se aplica por vía intramuscular. Los
resultados de un estudio en 41 pacientes mostraron una tasa de reinfecciones de
41% en 6 meses en comparación con 96% con placebo.
Por otro lado, el empleo de probióticos, principalmente lactobacilos, es útil tanto
para la profilaxis como para el tratamiento de las IU. Se han obtenido resultados
positivos sólo con el empleo de cepas bien caracterizadas. La administración
profiláctica puede ser oral o intravaginal. Como tratamiento de las IU deben
aplicarse dentro de la vejiga.
Estrategias futuras en el tratamiento de las IU bacterianas
Las bacterias presentan un amplio repertorio de diferentes mecanismos de
resistencia. Los mecanismos inespecíficos, como la reducción de la permeabilidad o
el eflujo, alteran la tolerancia a antibióticos en menor medida que los mecanismos
específicos, como por ejemplo la inactivación del antibiótico. Por otra parte, los
mecanismos inespecíficos también pueden inducirlos sustancias que no son
antibióticos, como los salicilatos. Esto puede producir una resistencia de bajo nivel,
con una ventaja de selección para las bacterias.
Para que puedan incluirse nuevas drogas en el tratamiento de las IU deben
considerarse ciertos parámetros: cobertura del espectro bacteriano respectivo (para
IU complicadas o no complicadas), actividad antimicrobiana en orina en un
ambiente ácido y en uno alcalino y una excreción urinaria suficiente de la droga.
Los compuestos emergentes para el tratamiento de IU incluyen: daptomicina
intravenosa (IV), tigeciclina (IV), cefazopran (IV), ceftobiprol (IV), doripenem (IV),
ciprofloxacina de liberación prolongada (vía oral [VO]), balofloxacina (VO),
garenoxacina (VO e IV), inhibidores de la dihidrofolato reductasa, inhibidores MurA,
inhibidores de la bomba de eflujo bacteriana y conjugados de sideróforos y beta
lactámicos.
Las enzimas líticas de los bacteriófagos (virus que infectan bacterias) digieren la
pared celular de las bacterias para la liberación de la progenie de bacteriófagos.
Estas enzimas se han empleado con buenos resultados en modelos animales para
tratar infecciones bacterianas en sangre y mucosas. Los fagos y sus enzimas son
altamente específicos para el patógeno y no alteran la flora normal. Estas nuevas
estrategias antimicrobianas han mostrado interesantes resultados in vitro y sus
efectos son alentadores, dado que involucran mecanismos de evolución altamente
conservados que han demostrado ser eficaces en la naturaleza por millones de
años.
Si bien la vacunación constituye -en teoría- la mejor estrategia para prevenir
infecciones bacterianas, existen algunas dificultades respecto de la vacunación
contra IU. Por ejemplo, las IU complicadas presentan un espectro bacteriano
heterogéneo y, aunque E. coli suele ser el patógeno predominante en las IU no
complicadas, en caso de infecciones recurrentes pueden hallarse diferentes cepas
de E. coli. Un estudio clínico de fase II con vacunas vaginales mostró 45% de
infecciones en las mujeres que recibieron inmunización en comparación con 89% de
infecciones en aquellas que recibieron placebo.
P. mirabilis provoca IU complicadas en pacientes con catéteres permanentes y es
difícil de tratar; la producción de ureasa conduce a la formación de litiasis y a la
obstrucción del catéter. Los estudios in vitro con una vacuna MrpH han mostrado
resultados promisorios.
Prevención de la emergencia de resistencia a antibióticos
El principal inconveniente del tratamiento de las IU es el desarrollo de resistencia.
La prevención de la aparición de resistencia comprende varias estrategias:
reducción del consumo de antibióticos, ciclado, nuevas estrategias de dosificación y
combinación de 2 clases de antibióticos. Para reducir el consumo de antibióticos en
el tratamiento de las IU se han desarrollado 3 estrategias basadas en resultados de
estudios clínicos: 1) la bacteriuria asintomática no debe tratarse en general, con
ciertas excepciones; 2) empleo de esquemas de tratamiento cortos en IU no
complicadas con antimicrobianos adecuados; y 3) profilaxis con bajas dosis en IU
recurrentes no complicadas, junto con el desarrollo de vacunas efectivas.
Existe una opinión compartida que señala que debe evitarse el abuso del empleo de
un grupo de antibióticos que seleccione genes de resistencia similares, en especial
para el tratamiento nosocomial. Por lo tanto, en general las guías recomiendan
sustancias alternativas para permitir el ciclado de antibióticos. La tercera
estrategia, aunque aún no ha sido probada clínicamente, se basa en el empleo de
concentraciones de antibióticos que requieren las bacterias para obtener 2
mutaciones de resistencia concurrentes para el crecimiento. Esta concentración se
ha denominado concentración para prevención de mutantes (CPM), dado que no se
recupera ninguna colonia bacteriana resistente aun cuando se siembren altos
números de bacterias. Las mutantes resistentes son seleccionadas exclusivamente
dentro de un intervalo de concentración (ventana de selección de mutantes) que se
extiende desde el punto en que comienza la inhibición del crecimiento,
aproximadamente con la concentración inhibitoria mínima hasta la CPM. Si la dosis
de antibiótico administrada es lo suficientemente elevada para eliminar a la
población mutante, podría restringirse la selección de mutantes resistentes. Una
idea al respecto consiste en disminuir la ventana de selección de mutantes
mediante el desarrollo de sustancias apropiadas, como aquellas que reducen la CPM
o las que bajan estas concentraciones de otras drogas, como inhibidores de la
bomba de eflujo. Por lo tanto, las drogas con las características farmacocinéticas y
farmacodinámicas más favorables deben emplearse como agentes de primera línea
para preservar el potencial de una clase de droga específica y para conferir al
paciente un esquema terapéutico óptimo. Por otra parte, la dosis de un antibiótico
debe ser lo suficientemente alta como para alcanzar la CPM.
En ciertos casos puede ser difícil hallar antibióticos que puedan administrarse en
dosis lo suficientemente altas como para prevenir la emergencia de resistencia.
Esto suele suceder con M. tuberculosis, donde se recomienda la terapia combinada
con antibióticos de diferentes clases. Para que aparezca la resistencia contra 2
antibióticos se requieren 2 mutaciones concurrentes, lo que es muy poco probable.
Conclusión
La desventaja principal de los tratamientos antibióticos actuales es la emergencia y
el rápido incremento de resistencia. En general, la mejor estrategia para la
infección es la prevención. En caso de IU recurrentes, la profilaxis con bajas dosis
de antibióticos parece ser efectiva. Otras estrategias para combatir la resistencia
comprenden el desarrollo de nuevos antimicrobianos y de vacunas, el empleo de
dosis óptimas y la reducción de la cantidad de antibióticos administrados.
Ref: UROLOG, INFECTO, CLMED