32) fármacos antibióticos

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32)
FÁRMACOS ANTIBIÓTICOS
paralisia espástica; e a toxina do cólera que induz a secreção de
líquido na luz do intestino, provocando diarréia.
A palavra infecção descreve a presença e a multiplicação de
um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.
As endotoxinas não contêm proteínas, não são liberadas
ativamente pela bactéria durante o crescimento, e não possuem
atividade enzimática. São constituídas de lipídios e
polissacarídeos, encontrados na parede celular das bactérias
gram-negativas. As endotoxinas são potentes ativadores de
vários sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
quantidades no sistema circulatório podem causar coagulação,
sangramento, inflamação, hipotensão e febre.
Doença infecciosa são as lesões ou danos patológicos
decorrentes de uma infecção parasitária. A gravidade de uma
doença infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de
vida para o indivíduo, dependendo de muitas variáveis, como a
saúde do hospedeiro quando da infecção e a virulência do
microrganismo (potencial de produção de doença). Um grupo
selecionado de microrganismos, designados como patógenos, é
tão virulento que raramente são encontrados na ausência de
doença.
Fatores de aderência, fatores de evasão e fatores invasivos
são outras característica das células bacterianas que lhe
conferem seu grau de virulência.
A evolução da doença infecciosa pode ser dividida em
vários estágios distinguíveis depois da entrada do patógeno no
hospedeiro:
Os antibióticos são fármacos utilizados para o tratamento
das infecções bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de
microrganismos que suprimem o crescimento de outros
microrganismos. Porém, as sulfonamidas e as quinolonas são
exemplos de antibióticos sintéticos.
- período de incubação = o patógeno inicia a replicação
ativa sem produzir sintomas.
- estágio prodrômico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensação de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefaléia,
fadiga, processos mórbidos. Diz-se que a doença é insidiosa
quando a fase prodrômica é prolongada.
Os antibióticos são classificados de acordo com a sua
potência. Os antibióticos bactericidas destroem as bactérias,
enquanto os antibióticos bacteriostáticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
bactérias resistentes. Para a maioria das infecções, ambos os
tipos de antibióticos parecem igualmente eficazes; porém, se o
sistema imune está enfraquecido ou a pessoa tem uma infecção
grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
antibiótico bactericida costuma ser mais eficaz.
- estágio agudo = o hospedeiro sofre impacto máximo do
processo infeccioso. Rápida proliferação e disseminação do
patógeno. Durante essa fase, subprodutos tóxicos do
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos
aos tecidos e inflamação.
Os quatros mecanismos básicos de ação dos antibióticos
são:
- período de convalescença = contenção da infecção,
eliminação progressiva do patógeno, reparo tecidual e a
resolução dos sintomas associados.
1)
Ruptura da parede celular bacteriana por inibição da
síntese
de
peptídeoglicanos
(penicilina,
cefalosporinas, glicopeptídeos, monobactano e
carbapenens);
2)
Inibição da síntese das proteínas bacterianas
(aminoglicosídeos,
macrolídeos,
tetraciclinas,
cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
rifampicina);
3)
Interrupção da síntese do ácido
(fluoroquinolona, ácido malidixico); e
4)
Interferência no metabolismo normal (sulfonamidas
e trimetoprima).
- resolução = é a eliminação total de um patógeno do corpo
sem sinais ou sintomas residuais de doença.
A virulência de um microrganismo pode ser medida através
de fatores de virulência, que são substâncias ou produtos
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua
capacidade de causar doenças. Os principais fatores de
virulência são:
- toxinas = são as substâncias que alteram ou destroem o
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas células. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e
endotoxinas.
nucléico
Os mecanismos de resistência bacteriana consistem na
produção das enzimas que inativam os antibióticos (como as
beta-lactamases); mutações genéticas que alteram os locais de
ligação dos antibióticos; vias metabólicas alternativas que
contornam a atividade antibiótica e alterações na qualidade de
filtração da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
antibióticos ao local alvo do microrganismo.
As exotoxinas são as proteínas liberadas pela célula
bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas
inativam enzimaticamente ou modificam componentes
celulares, ocasionando disfunção ou morte celular. Como
exemplo, pode-se citar as toxinas botulínicas que diminuem a
liberação dos neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos,
causando paralisia flácida; a toxina tetânica diminui a liberação
dos neurotransmissores pelos neurônios inibitórios, causando
1
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Mecanismo de ação: Todos os antibióticos betalactâmicos
interferem na síntese do peptidioglicano da parede celular
bacteriana, após se ligarem à proteína de ligação da penicilina
(PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Além disso, o
evento bactericida final consiste na inativação de um inibidor
das enzimas autolíticas na parede celular, levando à lise da
bactéria.
- As penicilinas podem ser destruídas por enzimas amidases
e betalactamases (penicilinases). O estreptococos não
produz betalactamases;
- A resistência à penicilina pode ser devida à:
• produção de betalactamases pela bactéria;
• redução na permeabilidade da membrana externa
(aquaporinas);
• modificação dos sítios de ligação à penicilina.
Principais classes de fármacos antibióticos:
1) Sulfonamidas:
(Sulfadiazina,
Sulfametopirazina, Sulfasalazina)
Sulfametoxazol,
Mecanismo de ação: as sulfonamidas competem com o PABA
pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas são análogos
estruturais e antagonistas competitivos do ácido paraaminobenzóico, um precursor do ácido fólico, que por sua vez é
essencial para síntese dos precursores do DNA e RNA
bacterianos.
A ação da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das
bactérias: é um bacteriostático. A eficácia terapêutica dos
antimicrobianos bacteriostáticos depende do estado imunológico
do hospedeiro.
- A ação bacteriostática é impedida na presença de pus e
produtos de degradação tecidual, visto que contém timidina
e purinas, que são utilizadas pelas bactérias para contornar
a necessidade de ácido fólico;
- A resistência à sulfonamida é mediada por plasmídeo;
- Aumento do PABA inibe ação antibacteriana das
sulfonamidas.
-
2) Trimetroprima:
O ácido clavulânico é utilizado juntamente com a penicilina
devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
resistência bacteriana à penicilina.
Penicilinas e outros antibióticos são haptenos, moléculas
que são muito pequenas para suscitar resposta imunológica,
mas que podem se ligar a proteínas séricas e induzir a
produção de anticorpos IgE, com conseqüente produção de
reação de hipersensibilidade, e até mesmo anafilaxia.
-
Mecanismo de ação: A trimetroprima inibe a ação do folato,
impedindo a formação do tetraidrofolato e, consequentemente,
impossibilitando a formação do DNA.
É bacteriostática.
- Ocorre ação sinérgica quando administradas sulfonamidas e
trimetoprima em conjunto para inibir a síntese de DNA
bacteriano, pois elas agem na mesma via metabólica, porém
em fases diferentes.
4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,
Cefalotina)
-
Mecanismo de ação: é idêntico ao das penicilinas –
interferência na síntese de peptidioglicanos bacterianos
após ligação às proteinas de ligação de betalactâmicos.
As cefalosporinas possuem sensibilidade variável a
betalactamases.
Resistência bacteriana ocorre devido às betalactamases
codificadas por plasmídeos ou cromossomos;
5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e
Tetraciclina)
-
Mecanismo de ação: as tetraciclinas inibem a síntese de
proteínas ao competirem com tRNA pelo local de ligação.
São apenas bacteriostáticos.
As tetraciclinas são quelantes de íons metálicos, portanto
não devem ser administradas juntamente com leite, antiácidos ou preparações de ferro.
Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.
6) Cloranfenicol:
-
-
3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,
Cloxacilina,
Meticilina,
Ampicilina,
Amoxicilina,
Carbenicilina e Pipericilina)
2
Mecanismo de ação: o clanfenicol inibe da síntese protéica.
Liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
O uso clínico do cloranfenicol deve ser reservado para
infecções graves nas quais os benefícios da droga são
maiores do que o risco de toxicidade. Não deve ser usado
em recém-nascidos.
É um bacteriostático, exceto para Haemophilus Influenzae.
A resistência é devido à produção de cloranfenicol
acetiltransferase, que é mediada por plasmídeo.
Marcelo A. Cabral
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-
O cloranfenicol causa depressão da medula óssea
resultando em pancitopenia (diminuição dos elementos
figurados do sangue).
-
Utilizada em infecções causadas por bacterióides, infecções
das articulações e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafilocócica.
Pode causar colite pseudomembranosa, que é a inflamação
aguda do cólon devido uma toxina necrosante produzida
pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.
7) Aminoglicosídeos:
(Gentamicina, Estreptomicina,
Amicacina, Tobramicina,
Netilmicina,
Neomicina,
Framicetina)
-
-
10) Fluoroquinolonas:
(Ciprofloxacina,
Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)
Mecanismo ação: os aminoglicosídios inibem a síntese de
proteínas bacterianas. Sua penetração através da membrana
celular da bactéria depende, em parte, do transporte ativo
oxigênio-dependente por um sistema transportador
poliamínico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema,
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre
antagonismo farmacocinético.
-
Mecanismo de ação: as fluoroquinolonas inibem a
topoisomerase II (DNA girase que é a enzima que produz
superespiralamento negativo no DNA), não permitindo a
transcrição ou a replicação do genoma bacteriano.
A ciprofloxacina é a mais usada. É um antibiótico de amplo
espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
negativo. É particularmente ativa contra microrganismos
gram negativos, incluindo os resistentes às penicilinas,
cefalosporinas e aminoglicosídios. Surgiram cepas
resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
Indicações clínicas: infecções complicadas das vias
urinárias, infecções respiratórias, otite externa invasiva
causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
gram negativa, gonorréia, prostatite e cevicite.
-
-
Resistência se dá pela falha na penetração do fármaco na
parede celular, ou pela sua inativação por enzimas
microbianas.
Espectro antimicrobiano: os aminoglicosídios são eficazes
contra microrganismos aeróbicos gram negativos e alguns
gram positivos. A gentamicina é o mais usado, porém a
tobramicina é mais indicada no combate a P. aeruginosa.
São altamente polares e não são absorvidos no TGI.
São utilizados principalmente em septicemia.
Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.
-
11) Glicopeptídeos: (Vancomicina - é um bactericida, exceto
estreptococos)
8) Macrolídeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina,
Anfotericina - antifúngico)
-
.
-
Mecanismo de ação: a vancomicina atua ao inibir a síntese
da parede celular. É eficaz contra bactérias gram positivas,
incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
meticilina. A meticilina é uma penicilina semi-sintética
resistente às betalactamases).
A vancomicina age de modo sinérgico com
aminoglicosídios. Deve ser administrada por via
intarvenosa. Ela só é administrada por via oral para
combater o clostridium dificile, uma vez que não é
absorvida pelo TGI.
Uso clínico: colite pseudomembranosa e infecções por
estafilococos resistentes à múltiplas drogas. A vancomicina
é opção nas infecções estafilocócicas graves em pacientes
alérgicos a peniclina e cefalosporina.
Mecanismo de ação: os macrolídeos ligam-se à subunidade
50S do ribossomo bacteriano inibindo a síntese de proteínas
bacterianas através de um efeito sobre a translocação.
Sofrem competição pelo cloranfenicol e pela clindamicina.
-
-
Espectro de ação: Eritromicina – é uma alternativa à
penicilina – bactérias gram positivas;
Azitromicina – menos ativa contra gram
positivos, porém eficaz contra H. influenzae e toxoplasma
gondii. Tratamento das infecções do trato respiratório
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e
bronquite), infecções da pele e tecidos moles e otite média.
Posologia: adultos, 1 dose diária de 500mg durante 3 dias,
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses diárias de 250mg. Crianças, vide bula
conforme peso.
Claritromicina
–
H.
influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori.
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche,
pneumonia, diarréia bacteriana.
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol –
tratamento do H. pilory.
-
12) Agentes antimicobacterianos:
-
-
As principais infecções micobacterianas são: Tuberculose
(Mycobacterium
tuberculosis)
e
hanseníase
(Mycobacterium leprae).
a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:
- Terapia farmacológica composta: - primeira fase = duração
de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Segunda fase = duração de quatro meses – isoniazida e
rifampicina.
9) Lincosamidas (clindamicina):
-
Ofloxacina,
Mecanismo de ação: a clindamicina inibe a síntese de
proteína, semelhante ao observado para os macrolídios e o
cloranfenicol.
A clindamicina é ativa contra cocos gram positivos,
incluindo estafilococos resistentes à penicilina, e contra
muitas bactérias anaeróbicas.
•
3
ISONIAZIDA:
Atividade limitada à micobactérias.
É bacteriostática.
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
-
Mecanismo de ação – inibe a síntese de ácidos micólicos,
que são componentes da parede celular.
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo mês de
tratamento.
O metabolismo da isoniazida depende de fatores genéticos
que determinam se o indivíduo é um acetilador lento ou
rápido.
b) Fármacos utilizados no tratamento da hanseníase:
-
•
RIFAMPICINA:
- É uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactérias. Induz as enzimas do
metabolismo
hepático.
Pode-se
verificar
rápido
desenvolvimento de resistência.
•
ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactérias. Pode surgir
rapidamente a resistência.
-
tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no
caso de hanseníase paucibacilar (poucos bacilos);
tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
clofazimina no caso de hanseníase do tipo lepromatoso.
13) Outros antimicrobianos beta-lactâmicos:
•
PIRAZINAMIDA:
- É um agente tuberculostático
intracelulares. Rápida resistência.
contra
-
Carbapenêmicos: Imipenem:
Mecanismo de ação: atua da mesma forma que os outros
agentes beta-lactâmicos: interfere na síntese do peptidioglicano
da parede celular bacteriana.
micobactérias
-
Segundo a Nota Técnica sobre as mudanças no tratamento
da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do
Programa nacional de Controle da Tuberculose – Ministério da
Saúde, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivíduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudança consiste nas seguintes ações:
- introdução do etambutol como quarto fármaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
básico, e tem como justificativa a constatação do aumento da
resistência primária à isoniazida, e também a resistência
primária à isoniazida associada à rifanpicina.
- introdução da apresentação em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 fármacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos são formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relação às
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudança da
apresentação dos fármacos são, entre outras, o maior conforto
do paciente pela redução do número de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de fármacos e a
simplificação da gestão farmacêutica em todos os níveis.
Para crianças até 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de três fármacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.
Monobactâmicos: Aztreonam:
Mecanismo de ação: interfere na síntese do peptidioglicano da
parede celular bacteriana. É apenas ativo contra bactérias Gramnegativas aeróbicas, e é resistente à maioria das betalactamases.
Locais de atuação das principais classes de antibióticos:
Esquema básico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):
Mecanismos bioquímicos de resistência a antibióticos:
- Produção de enzimas que inativam o fármaco: por exemplo, as
betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosídios.
- Alteração dos locais de ligação de fármacos: isto ocorre com
os aminoglicosídios, a eritromicina e a penicilina.
- Redução da captação do fármaco pela bactéria: por exemplo,
tetraciclinas.
- Alterações de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensível à trimetoprima.
Preconiza-se a solicitação de cultura, identificação e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
4
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
- Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência aos
antibióticos comumente utilizados; são exemplos:
Algumas cepas de estafilococos e enterococos são
resitentes a praticamente todos os antibióticos atuais – sendo a
resistência transferida por transposons e/ou plasmídios. Esses
microganismos podem causar infecções hospitalares graves e
praticamente intratáveis.
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis
tornaram-se resistentes à maioria dos agentes antituberculose.
O grave problema clínico acarretado pelos
estafilococos com resistência devido à produção de
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento
de penicilinas semi-sintéticas (como a meticilina) e novos
antibióticos betalactâmicos (monobactâmicos e carbapenens),
que não eram sensíveis à inativação por essas enzimas. Porém,
surgiram cepas resistentes à meticilina (MRSA – Stafilococos
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um
sítio de ligação adicional de betalactâmicos. Até ultimamente, o
glicopeptídio vancomicina era o antibiótico de último recurso
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas
cepas de MRSA resistentes a esse fármaco.
prótese valvar)
Endocardite aguda
prótese valvar)
Acne vulgaris
Antraz cutâneo
Ace rosásea
Erisipela
Impetigo
Úlceras de decúbito infectadas
Mordedura de cão/gato
Exemplos de tratamentos empíricos das infecções:
Infecção
Bronquite crônica
Pneumonias
Pneumonia por aspiração
Coqueluche
Amigdalite e faringite
Otite externa
Otite média
Sinusite
Gastrenterite (somente graves)
Enterocolite (C. difficille)
Diarréia dos viajantes
Úlcera duodenal (H. pylori)
Cólera
Febre tifóde
Infecção urinária aguda
Meningites (adultos)
Gonorréia
Sífilis
Infecção
Uretrite
Cancro mole
Escabiose
Endocardite
aguda
(sem
(com
Osteomielite (adultos)
Fármacos primeira escolha
Amoxicilina/clavunato
Penicilina G, vancomicina
Clindamicina, penicilina G
Eritromcina, trimetroprima
Geralmente possui origem
viral
Gotas
auriculares
de
Polimixina B + neomicina +
hodrocortisona
Amoxicilina/clavu, penicilina.
Amoxicilina/clavunato
Ampicilina, amoxicilina
Vancomicina,
metronidazol
(oral)
Fluorquinilonas, trimetropima
Amoxicilina/
metronidazol/
claritromicina/ composto de
bismuto
Tetraciclinas
Cloranfenicol,
amoxicilina,
ciprofloxacina
Trimetropima/sulfametoxazol,
amoxicilina/clavunato,
azitromicina
Penicilina
G
cristalina,
clorafenicol, ampicilina
Penicilina
G
procaína,
amoxicilina/probenecida
Penicilina G benzatina
Fármacos primeira escolha
Doxicilina, azitromicina
Azitromicina,
amoxicilina/clavunato
Permetrina,
benzoato
de
benzila (tópicos)
Penicilina
G
cristalina,
Artrite séptica (adultos)
Tétano
Leptospirose
Peste
Septicemia (adultos)
situações especiais
sem
Conjuntivite
Pé diabético
Pé
diabético
recorrente
crônico
Infecção
Doenças dos legionários
Febre reumática
Febre recorrente
Salpingite – inflmação pélvica
5
vancomicina + gentamicina
Vancomicina + gentamicina +
rifanpicina
Doxicilina,
eritromicina,
clindamicina
–
todas
associadas a isotretionina
tópica
Penicilina G cristalina
Doxicilina,
metronidazol
(tópico)
Penicilina G procaína ou
benzatina,
azitomicina,
eritromicina
Amoxicilina/clavunato,
azitromicina, eritromicina
Aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina
ou
cloranfenicol.
Usar
sulfadiazina de prata (tópico)
Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Penicilina antiestafilocócica,
cefalosporinas,
fluorquinolonas
Clindamicina, vancomicina,
penicilina antiestafilocócica
Penicilina
G
cristalina,
tetraciclinas, eritromicina
Penicilina
G
critalina,
doxicilina, tetraciclinas
Estreptomicina, gentamicina,
cloranfenicol, doxicilina
Cefalosporinas parenterais de
3ª geração ou penicilinas antipseudomonas
+
aminoglicosídeos
antipseudomonas; ampicilina +
aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina
ou imipinem/cilastatina
Neomicina/polimixin
B
/gentamicina ou cirpofloxacina
em colírio
Clindamicina ou cefalosporina
oral de 1ª geração
Infecção leve: ciprofloxacina +
clidamicina;
Infecção grave: penicilina antiestafilocócica
+
aminoglicosídeos
antipseudomonas + clindamicina.
Fármacos primeira escolha
Eritromicina
Penicilina G benzatina (IM)
Doxicilina, rifampicina
Clindamicina
+
aminoglicosídeo
antipseudomonas, cefalosporina +
tetraciclinas
Marcelo A. Cabral
ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
Referências Bibliográficas
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Marcelo A. Cabral