aspectos de la inmunosupresión al periparto

10/03/2016
ASPECTOS DE LA
INMUNOSUPRESIÓN AL
PERIPARTO
Luis Calvinho
EEA Rafaela, INTA
RESUMEN DE TEMAS

Introducción y rol crítico de los PMN en mastitis

Evidencia de inmunosupresión al periparto

Resumen de causas de inmunosupresión

Consecuencias y efectos de inmunosupresión
Selección
genética
PÉRDIDAS POR MASTITIS

Causa las mayores pérdidas al productor e
industria láctea

U$ 200/vaca en EE.UU (National Mastitis
Council)

Argentina: pérdidas diarias oscilan entre U$ 1,04
a 1,2/vaca/día (Larriestra et al., 2011)
3
Ordeño
mecánico
SUSCEPTIBILIDAD A
INFECCIONES MAMARIAS
Ambiente
contaminado
Estadio de
lactancia
4
1
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TASA DE NUEVAS IIM DE ACUERDO A
PERÍODO DE LACTANCIA
Parto
Secado
RESUMEN RESPUESTA INMUNE
Inmunidad mediada por células
Parto
NKC
Primariamente
ambientales
(Cocos G+ y
coliformes)
Inmunidad
innata
Tasa de
nuevas
IIM
IIM subclínicas
existentes
Lactancia
5
Período
seco
LT
Citotoxicidad
mediada por
células
Lisis
Lisozima,
complemento
6
MΦ
activados
Neutralización
de toxinas
Opsonización
Ac
Inmunidad mediada por AcINTA - UNL
RESUMEN RESPUESTA INFLAMATORIA
REACCIÓN INFLAMATORIA
MARGINACIÓN, MIGRACIÓN


Evidencia que el MΦ
inicia proceso
inflamatorio
Liberación de
mediadores de
inflamación

Atracción de PMN

Fagocitosis
7
MOVILIZACIÓN
NEUTRÓFILOS DESDE
CIRCULACIÓN SISTÉMCA
DETECCIÓN PATÓGENOS
INICIO RESPUESTA
INFLAMATORIA
INGRESO
MICROORGANISMOS
Mecanismos O2 dependientes e independientes
Hebrew University, Jerusalem
FAGOCITOSIS
8
2
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FUNCIONES CLAVE DE LOS PMN
PMN
Primeras células “reclutadas” y luego tipo
celular predominante
Menos funcionales en leche que en sangre
Leche
Sangre
1 marginación
5 degranulación
2 migración
Bannermann et al (2004)
4 estallido oxidativo
3 fagocitosis
Burton & Erskine, 2003
DESAFÍOS DEL MANEJO DE VACA EN
TRANSICIÓN
Movilización
de reservas
grasas

Principal línea defensiva de la GM

Diferente respuesta a E. coli, S. aureus y S. uberis
10
INTA - UNL de PMN
 S. aureus: moderado y demorado (24 a 48 hs) reclutamiento
DATOS PROGRAMA CLAVES
INTA-ELANCO-AACREA
Empresas 15, tambos 37
Ene 2005-Dic 2008
Lactancias: 15.165 vacas y 7.607 vaq.
Diferencias significativas entre empresas
Alto requerimiento
de energía
Ingesta reducida
Inmunidad
deprimida
Balance
Energético
Negativo
www.vetnext.com
Hígado graso y cetosis
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EVIDENCIA INMUNOSUPRESIÓN
EVIDENCIA INMUNOSUPRESIÓN
Tasa de
por coliformes
Rate
of IIM
Coliform
IMI
KL Smith et al. J Dairy Sci
Vol 68: 402 & 1531, 1985.
0.006
0.004
Malinowski, et al. 1983. Med Veter. 39:608.
Jackson & Bramley. 1983. Practice. 5:135.
Smith, et al. 1985. J Dairy Sci. 68:402.
Hogan, et al. 1989. J Dairy Sci. 72:1547.
0.002
0.000
Mastitis coliformes clínica:

25% durante 1-2 semanas lactancia

45% durante primeras 4 semanas lactancia

60% durante primeras 8 semanas lactancia
0-15
16-30
31-45
46-60
1-76
77-152
153-228 229-305
Días
de período
/ díasor
deLactation
lactancia
Days
of Dryseco
Period
DISFUNCIÓN INMUNE ASOCIADA A
MASTITIS
Funciones disminuidas de PMN en mastitis
espontáneas por E. coli
Estudio 2006-2007 sobre 337 vacas de un tambo de 1200 v/o. Cincuenta
y siete (67,9%) MC coliformes en vacas con 0 a 30 días de lactancia; 13
(15,5%) en vacas con 31 a 60 días de lactancia y 14 (16,6%) en vacas
con 61 a 110 días de lactancia. Pol et al. Vet. Arg. (2008)
Impacto del parto en la función neutrofílica
Neutrophil
Oxidative Metabolism
Fagocitosis Phagocytosis-associated
por neutrófilos asociada al metabolismo
oxidativo
150
Percent of Lab Assay Controls
IIM/vaca /día
IMI/Cow-Day
0.008
125
Migración aleatoria
Iodinación mediada
por MPO
Ingestión
mediada por
FcR
100
75
Chemiluminescence
Iodination
50
25
Cytochrome C
-5
-4
-3
-2
-1
1
2
3
4
5
Time
Relative
Calving
Tiempo
respectotodel
parto
Fuente: M. Kherli, 2015
4
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Necesidad de rápida respuesta
inflamatoria
Participación secuencial moléculas de
adhesión
Captura
Rolado
Adhesión firme
Flujo
Asociación con inmunidad posparto,
mastitis y metritis
Signos de mastitis
aguda por
coliformes
asociados con
respuesta
demorada de PMN
PMN de vacas con
retención de
placenta tienen
función subóptima
a pesar de
quimiotaxinas
Hill et al (1979)
Gunnink (1984)
Reducción de moléculas de adhesión
(vigilancia)
L-Selectina
Mac-1
P-Selectina
Baja velocidad
E-Selectina
Integrinas, ICAM, VCAM
Fuente: Kherli, 2015
RESUMEN DISFUNCIÓN INMUNE
Efectos transitorios (días a semanas)
15,000
Resting CD62L (MESF)
CD62L
12,500
Retarda inflamación
reduciendo eficiencia de
vigilancia inmune y salida
de PMN
10,000
Disminución de la
función fagocítica
7,500
Disminución de capacidad
linfocítica demora o impide la
respuesta a vacunas
5,000
2,500
-18-16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Time
relative
toalcalving
(day)
Tiempo
relativo
parto (días)
Lee E-K, Kehrli ME, Jr. (1998) AJVR 59:37-43
< secreción IFN-Ɣ
por linfocitos
< producción Ac por
células LB (< respuesta
memoria)
< eficiencia
presentación Ag por
Mϕ
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CAUSAS INMUNOSUPRESIÓN PERIPARTO
INMUNOSUPRESIÓN AL PERIPARTO
Efecto acumulativo de varios factores
Niveles de
estrógenos y
progesterona
(linfocitos)
Balance
negativo de
energía y
proteína
Endorfinas
Susceptibilidad
genética
Cortisol
(±36 hs)
Supresión
fisiológica del
sistema
inmune
(perfil Th1)
METABOLISMO PERIPARTO
Demandas de la lactancia
Alteran metabolismo de
la glucosa
Movilizan reservas
grasa corporal
Alteran metabolismo del
Ca
Supresión
progresiva de la
inmunidad Th1
cerca del final de la
gestación
CD4+/CD8+
Efecto cumulativo de
progesterona,
estrógenos,
glucocorticoides,
endorfinas y Vit D3
Producción de
IL-2 e IFN-Ɣ
disminuida
METABOLISMO NUTRICIONAL E
INMUNIDAD
Período de
transición
Efecto observado
Balance energético
negativo (BEN)
Reduce formación de Ac y funciones neutrofílicas
(van Knegsel, 2007; Hammon et al., 2006)
Cetosis (niveles BHB)
Disminuye función PMN (Grinberg et al., 2005)
Condición corporal
Altera producción de citoquinas y disminuye
función linfocitos (O’Boyle et al., 2006; Lacetera
et al., 2005)
Aumento de NEFA
Compromete función linfocítica (Lacetera et al.,
2004)
Deficiencias
micronutrientes
Aumenta susceptibilidad a enfermedades, altera
parámetros inmunidad innata y adaptativa
(Sordillo & Aitken, 2005)
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CONSECUENCIAS DE LA INMUNOSUPRESIÓN
INFLAMACIÓN MAMARIA
El resultado depende de relación patógeno-hospedador
Alta tasa de IIM
subclínicas
preparto, alta tasa
de clínicas
posparto
Respuesta inicial robusta
Rápida resolución de inflamación
Sin cambios en leche y tejidos
Inmunosupresión:
convierte casos
subclínicos en
clínicos
Daño al tejido
Reducción producción de leche
Evidencia: mastitis, metritis, retención de placenta,
paratb, salmonelosis (todas con mayor incidencia
clínica en lactancia temprana)
CONSECUENCIAS DE LA
INMUNOSUPRESIÓN
Formación de tejido fibroso
Compromiso sistémico/muerte
RESPUESTA INFLAMATORIA
DESCONTROLADA
Típica Gram
negativas (E.
coli)
Migración PMN
demorada
Disminución
funciones PMN
Multiplicación
bacteriana
Daño vascular
Respuesta
inflamatoria
exacerbada
Rápido
desarrollo
bacteriano
Producción
aumentada de
mediadores pro
inflamatorios
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INMUNOPATOGÉNESIS
AMBIENTE MAMARIO PRO INFLAMATORIO
PERIPARTO
Respuesta inflamatoria disfuncional
Daño durante
migración masiva
de PMN
Estrés oxidativo
Acumulación de
Especies
Reactivas Oxígeno
(ERO) (PMN/Mϕ)
Daño tisular y
reducción de la
producción de
leche
ESTRÉS OXIDATIVO E INMUNIDAD
Potencial aumentado
de producción de TNFα e IL-1 tras exposición
a endotoxina
Predominio de
Mϕ (> mediador
celular de
inflamación)
Producción aumentada
de eicosanoides
(prostaglandinas y
leucotrienes)
RESPUESTA INFLAMATORIA
Reacción inflamatoria eficiente
Aitken et al., 2011
Reacción inflamatoria severa/crónica
Resolución rápida de IIM puede evitar
mayores daños al tejido mamario
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CONCLUSIONES

Inmunosupresión es multifactorial

Minimizar deficiencias nutricionales e impactos
¡Muchas gracias por su atención!
metabólicos negativos

Minimizar factores estresantes (ambiente y
bienestar)

Prevenir el problema en lugar de enfrentar la
consecuencia
9