Cáncer

Cáncer
Dr. Monterrubio
Capitulo 14
Cáncer
1. Caracterizado por la división celular sin control
2. ~1.5 millón/año de americanos diagnosticados
(0.5 millón/año mueren por la enfermedad)
3. 10% de canceres con predisposición
hereditaria
4. 80% causados por agentes carcinógenos;
agentes que promueven cambios genéticos en
las células somáticas (UV, químicos)
5. Alteraciones del DNA conducen a defectos en
la expresión de genes y de ahí al cáncer
Dr. Monterrubio
El cáncer se origina de una sola celula
Célula transformada se reproduce anormalmente
formando un tumor:
Benigno o precanceroso: no invade tejido
Maligno: invade tejido sano y puede migrar a otras partes
(metástasis)
Dr. Monterrubio
Células cancerosas son derivadas de células
normales por acumular extenso daño
genético y celular
Las células normales tienen un robusto Sistema de
Control de daño celular:
a) Detectan el daño celular, especialmente el daño al DNA
b) Detienen la división celular previniendo la replicación
de células dañadas
c) Activan sistemas de reparación de daño
d) Activan la muerte celular si el daño es irreparable
Cuando las células normales de nuestro cuerpo pierden el
control de este Sistema de Control de Dañó se vuelven
células cancerosas (transformación)
Dr. Monterrubio
Células normales evalúan y reparan su daño celular
Célula saludable
dividiéndose
Regreso al
ciclo celular
Daño celular
Reparación
exitosa
Sistema de control de daño
• Detiene división
• Evalúa el daño
• Reparación celular
Falla en la reparación:
Acumulación de daño
(Cáncer)
Daño extenso
Apoptosis
Muerto celular
Dr. Monterrubio
Causas del Cáncer
Dr. Monterrubio
Tumores Benignos: no se dispersan
Tumores malignos (Canceres): hacen Metástasis
Dr. Monterrubio
Celulas cancerosas tienen muchas
aberraciones cromosomicas —Aneuploidia
Dr. Monterrubio
El Cáncer es producido por cambios
genéticos en el control del ciclo celular
• Los sistemas de regulación que se afectan durante
el cáncer son también los que están involucrados
en el desarrollo embrionario
Tipos de genes asociados con el Cáncer
• Cáncer puede ser causado por genes que regulan el
crecimiento y división celular
• Los virus también pueden causar cáncer
Dr. Monterrubio
1. Oncogenes y Proto-Oncogenes
• Oncogenes: genes que causan cáncer
• Proto-oncogenes: genes normales responsables
del crecimiento y división celular
• Cáncer: Es cuando un proto-oncogene se vuelve
un oncogene y produce la sobre estimulación
anormal del ciclo celular. Mantiene encendida
la vía de señalización para división celular
Gen src: primer oncogene descubierto en virus que
causa cáncer: da la señal de que la célula esta
anclada y lista para dividirse
Dr. Monterrubio
Proto-oncogene puede convierte en un
oncogene por:
1. Movimiento a otra región del DNA (transposones):
Movimiento a otro sitio del DNA y cerca de un promotor activo
aumenta su transcripción
2. Amplificación: mas copias del proto-oncogene aumenta
Proto-oncogene
su transcripción
DNA
Translocation or
transposition:
Gene amplification:
New
promoter
Normal growthstimulating
protein in excess
Normal growth-stimulating
protein in excess
Dr. Monterrubio
Proto-oncogene puede convierte en
un oncogene por:
Proto-oncogene
DNA
Point mutation:
3. Mutaciones
puntuales en el protooncogene o en su
elemento de control:
aumenta su expresión
genética
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within a control element
Oncogene
Normal growthstimulating
protein in excess
within the gene
Oncogene
Hyperactive or
degradationresistant protein
Proto-oncogenes regulan el ciclo celular
Están involucrados por ejemplo en:
Producción de ciclinas
Producción de moléculas que informan que
la cel. esta anclada (CAM)
Producción de segundos mensajeros en vías para
duplicación celular
Mutaciones en esos genes producen una
sobrestimulacion de la célula para duplicación
celular
Dr. Monterrubio
Mutación en el proto-oncogene ras
El; producto del gen ras es una proteína Ras que actúa
como una proteína G
Ras: GTPasa que hidroliza
GTP a GDP
Cuando GTP esta unido, Ras
promueve la división celular
Mutaciones en ras lo
convierten en oncogénico y
Ras pierde la habilidad para
hidrolizar GTP y recambiar por
GDP, por lo que la vía de
señalización se mantiene
“encendida”
La célula se continua
Dr. Monterrubio
dividiendo
promueve la división
celular
Producción de
proteína Ras
hiperactiva
Mutación
en ras
1 Growth
factor
1
incremento de
division celular
MUTATION
Hyperactive
Ras protein
(product of
oncogene)
issues
signals
on its own
Ras
3 G protein
GTP
Ras
GTP
2 Receptor
4 Protein kinases
(phosphorylation
cascade)
NUCLEUS
5 Transcription
factor (activator)
DNA
Gene expression
Protein that
stimulates
the cell cycle
(a) Cell cycle–stimulating pathway
Dr. Monterrubio
2. Genes supresores de Tumores
• Genes supresores de Tumores: ayudan a prevenir el
crecimiento celular descontrolado
proto-oncogenes
ras
Mutaciones en estos
genes conducen a
Tumor supresor
p53
Cáncer
• Las Proteínas producidas por estos genes están
involucradas en:
–Reparan el DNA dañado
–Controlan la adhesión celular
–Inhibición del ciclo celular a nivel de la vías de
señalización
Canceres
Mutaciones en ras y en p53 son
comunes
humanos
Dr. Monterrubio
Mutaciones en p53 remueven la supresion del ciclo celular
2 Protein kinases
MUTATION
Defective or
missing
transcription
factor, such
as p53, cannot
activate
transcription
3 Active
form
of p53
UV
light
1 DNA damage
in genome
DNA
Protein that
inhibits
the cell cycle
(b) Cell cycle–inhibiting pathway
Célula no puede pasar G1
p53 suprime el ciclo celular cuando el DNA esta dañado
previniendo que no se pase la mutación a las células hijas
Dr. Monterrubio
P53 es una proteína del punto de control G1
Gen dañado induce expresión
de P53
Célula no pasa de G1
Si célula repara su DNA puede
seguir en el ciclo celular
Si daño en DNA es muy severo,
p53 promueve muerte celular
programada (apoptosis)
Se producen capsasas
(proteasas) que digieren la
célula
En organismos multicelulares, es mejor matar
a la célula que dejar que se propague el cáncer
Dr. Monterrubio
Mutacion
en ras
Mutacion
en p53
EFFECTS OF MUTATIONS
Protein
overexpressed
Cell cycle
overstimulated
Protein absent
Increased cell
division
(c) Effects of mutations
Dr. Monterrubio
Cell cycle not
inhibited
Cáncer induce
mutaciones en
gene
•Proto-oncogenes
•Genes supresores
de tumores
Dr. Monterrubio
6 características que comparten todos los tipos
de Canceres (Según Hanahan & Weinberg ,
2000)
1. No necesitan señales que controlan el
crecimiento
2. No responden a las señales para inhibir la
duplicación celular
3. Evitan el programa de muerte celular
4. Se dividen sin limite
5. Mantienen angiogenesis (crecimiento de vasos
sanguíneos) y la fuente de nutrientes
6. Invasión de tejidos y metástasis
Dr. Monterrubio
1. No necesitan señales que controlan el
crecimiento
traducción de señal sin factores de crecimiento
(ras mutado e hiper-sensitivo) etc.
1 Growth
factor
1
MUTATION
Ras
3 G protein
Ras
GTP
2 Receptor
4 Protein kinases
(phosphorylation
cascade)
GTP
Hyperactive
Ras protein
(product of
oncogene)
issues
signals
on its own
NUCLEUS
5 Transcription
factor (activator)
DNA
Gene expression
Protein that
stimulates
the cell cycle
(a) Cell cycle–stimulating pathway
Dr. Monterrubio
2. No responden a las señales para inhibir la
duplicación celular
Solo si la célula normal esta anclada propiamente se
remueve la señal inhibitoria y la célula se divide
(Cadherina)
Células
Cancerosas
pierden
inhibición por
contacto y
dependencia al
anclaje y crecen
formando
tumores
Dr. Monterrubio
Cancer cells
25 µm
3. Evitan el programa de muerte celular
Daño al DNA, estrés por falta de oxigeno o perdida
de contacto con otras células dispara apoptosis solo
en células normales
Apoptosis
CAD= DNAsa capsasa-activable
Dr. Monterrubio
4. Se dividen sin limite
Células cancerosas activan su telomerasa
que extiende los Telómeros replicándose sin
limite
Telómeros
marcados en
naranja
brillante en
los extremos
de sus
cromosomas
Dr. Monterrubio
5. Mantienen angiogenesis (crecimiento de vasos
sanguíneos) y la fuente de nutrientes
Necesitan muchos nutrientes y oxigeno para
dividirse. Cel. Cancerosas producen mucho factor de
crecimiento de epitelio vascular (VEGF) que induce a que
el tumor se vascularicé
Dr. Monterrubio
6. Invasión de tejidos y metástasis
desarrollan movimiento (regulación de genes rho,
rac, cdc42 que afectan formación de filopodios y
lamelipodios)
Dr. Monterrubio
- Forman tumores: masas de células anormales dentro de
otros tejidos
-Tumores malignos invaden tejidos circundantes y pueden
hacer metástasis exportando células cancerosas a
otras partes del cuerpo originando tumores secundarios
Lymph
vessel
Tumor
Blood
vessel
Cancer
cell
Metastatic
tumor
Glandular
tissue
1 A tumor grows
from a single
cancer cell.
2 Cancer cells
invade neighboring tissue.
3 Cancer cells spread
to other parts of
the body.
Dr. Monterrubio
4 Cancer cells may
survive and
establish a new
tumor in another
part of the body.
Modelo de cáncer de múltiples
• La incidencia de cáncerpasos
aumenta con la edad: es
porque generalmente es necesario que ocurran
múltiples mutaciones para el cáncer se desarrolle
completamente
• A nivel de DNA, las células cancerosas contienen al
menos un oncogene activo y mutaciones en varios
genes supresores de tumores.
Dr. Monterrubio
Factores que contribuyen al Cancer:
predisposicion hereditaria
Colon
EFFECTS OF MUTATIONS
Se pueden heredar oncogenes o alelos mutados
de genes supresores de tumores
Colon wall
Normal colon
epithelial cells
1 Loss of tumorsuppressor gene
APC (or other)
4 Loss of
tumor-suppressor
gene p53
2 Activation of
ras oncogene
Small benign
growth (polyp)
3 Loss of
tumor-suppressor
gene DCC
5 Additional
mutations
Larger benign
growth (adenoma)
Malignant tumor
(carcinoma)
En Cáncer colo-rectal se heredan mutaciones de gene
supresor de tumores adenomatous polyposis coli
La mitad de canceres de seno heredados contiene
mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2
Dr. Monterrubio
Perdida de control del ciclo celular por células
cancerosas
Células cancerosas:
- No responden a mecanismos de control del cuerpo
- No necesitan factores de crecimiento para crecer y
dividirse
-Fabrican sus propios factores de crecimiento
-Activan las respuestas sin usar factores de crecimiento
-Tienen un sistema de control del ciclo celular
- Por un proceso de transformacion son convertidas a
partir de células normales
- Forman tumores: masas de células anormales dentro
de otros tejidos
-Tumores malignos invaden tejidos circundantes y
pueden hacer metastasis exportando células
canceroras a otras partes del cuerpo originando
tumores secundarios
Dr. Monterrubio