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HISTORIA DE LA PSIQUIATRÍA
El papel histórico de los barbitúricos en las
“curas de sueño” de los trastornos psicóticos
y maníacos
F. López-Muñoza, C. Alamoa, R. Ucha-Udabeb y E. Cuencaa
aUnidad
bWHO
de Neuropsicofarmacología. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Madrid. España.
Fellow en Psicofarmacología y Psiquiatría Biológica. Universidad Nacional de Buenos Aires. Buenos Aires. Argentina.
The historical role of barbiturates in “sleep
cures” for psychotic and manic disorders
La introducción clínica de los barbitúricos en 1904,
gracias a los trabajos de Von Mering y Fischer,
supuso el inicio de una nueva era en el abordaje
farmacológico de diferentes trastornos psiquiátricos.
En el presente trabajo, se analiza el empleo de estos
fármacos durante el primer tercio del siglo XX en
pacientes esquizofrénicos y maníacos, en el marco de
las denominadas “curas de sueño”, auténtico
precedente de las grandes terapias biológicas en
psiquiatría. Estas terapias de sueño prolongado
consistían en la inducción de un estado de narcolepsia
continua durante más de 20 h diarias y 2 semanas
consecutivas. Su introducción clínica, mediante el uso
de barbitúricos, está asociada históricamente a Jakob
Klaesi y a la Clínica Psiquiátrica Universitaria de
Zurich (Burghölzli, Suiza), donde se aplicaron por
primera vez en 1920. En este trabajo se describen los
métodos de aplicación de estas técnicas (Dauerschlaf,
Dauernarkose) y la experiencia acumulada por
distintos autores en Burghölzli (Klaesi, Cloetta,
Maier, Boss, Monnier) y en otros centros, tanto con
Somnifen® (1920), una mezcla de ácido dietil y
dipropenilbarbitúrico y dietilamina comercializada
por la firma suiza Hoffmann-La Roche, como con
Cloettal® (1934), un preparado que incluía, entre
otras sustancias, ácido isopropilalilbarbitúrico. Las
curas de sueño fueron los únicos tratamientos de
cierta eficacia terapéutica disponibles en esa época
para el abordaje de los trastornos psiquiátricos
agudos, aunque a finales de la década de los treinta
su uso comenzó a declinar, debido a problemas de
seguridad, con una considerable tasa de mortalidad,
al conocimiento de los fenómenos de dependencia de
los barbitúricos y a la paulatina introducción clínica
de otras nuevas terapias biológicas para el
tratamiento de la esquizofrenia.
The introduction of barbiturates into clinical
practice in 1904, due to the studies by von Mering
and Fischer, represented the start of a new era in the
pharmacological approach to various psychiatric
disorders. The present article analyzes the use of
these drugs in the first third of the twentieth century
in patients with schizophrenia and mania within the
framework of what were called “sleep cures”, which
were the forerunner of the major biological therapies
in psychiatry. These cures consisted of inducing a
state of continuous narcolepsy for more than 20
hours per day and for more than 2 consecutive weeks.
Their introduction into clinical practice through the
use of barbiturates is historically associated with
Jakob Klaesi and the University Psychiatric Clinic in
Zurich (Burghölzli, Switzerland), where they were
first applied in 1920. The present article describes the
methods used to apply this technique (“Dauerschlaf”,
“Dauernarkose”) and the experience of various
authors in Burghölzli (Klaesi, Cloetta, Maier, Boss,
Monnier) and other centers both with Somnifen®
(1920), a mixture of diethyl and dipropenylbarbituric acid and diethylamine commercialized by
the Swiss company Hoffmann-La Roche as Cloettal®
(1934), a preparation that included isopropyl-allylbarbituric acid, among other substances. In that era
sleep cures were the only available treatments with a
certain therapeutic effectiveness in the approach of
acute psychiatric disorders. By the end of the 1930s,
however, their use began to decline due to problems
of safety, the considerable mortality rate, awareness
of barbiturate dependence, and the gradual clinical
introduction of new biological therapies for the
treatment of schizophrenia.
Palabras clave:
Barbitúricos. Historia de la psiquiatría. Curas de sueño.
Key words:
Barbiturates. History of psychiatry. Sleep cures.
Correspondencia: Dr. F. López-Muñoz.
Departamento de Farmacología. Universidad de Alcalá.
Juan Ignacio Luca de Tena, 8. 28027 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
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López-Muñoz F, et al. El papel histórico de los barbitúricos en las “curas de sueño” de los trastornos psicóticos y maníacos
INTRODUCCIÓN
El tratamiento farmacológico de los trastornos psicóticos y maníacos durante el siglo XIX y las primeras décadas del siglo XX se caracterizaba por el empleo de una
serie de agentes químicos, fundamentalmente de efectos
sedantes, cuya eficacia clínica era muy reducida y con
una especificidad terapéutica prácticamente inexistente,
que se empleaban en el tratamiento de otros muchos
trastornos psiquiátricos y neurológicos. Baste mencionar, en este sentido, el opio, la morfina, la cocaína, el
hachís, la codeína, la tintura de digital, el hidrato de cloral, la escopolamina o los bromuros, estos últimos, tal
vez, los más empleados y eficaces de los recursos terapéuticos disponibles a finales del siglo XIX1.
En este marco, terapéuticamente inhóspito, la introducción clínica de los barbitúricos en los primeros años
del siglo XX, gracias a la síntesis previa de la malonilurea por Adolf von Baeyer en 1864, dio lugar a profundos cambios en el abordaje farmacológico de los trastornos psiquiátricos de la época. Un gran número de
pacientes psicóticos y maníacos, previamente inabordables, se tornaron accesibles al tratamiento y mejoraron
su pronóstico, aunque los resultados más significativos
se obtuvieron en el tratamiento de algunos pacientes con
graves neurosis, que ante la administración de barbitúricos, especialmente por vía intravenosa, redujeron sus
barreras inhibitorias y permitieron abordar con más éxito el tratamiento psicoterapéutico.
En este momento histórico, el empleo de barbitúricos
en las denominadas “curas de sueño” cobró un gran auge,
sobre todo en las clínicas psiquiátricas centroeuropeas.
Durante el período comprendido entre las 2 guerras mundiales, y antes de la introducción de las grandes terapias
biológicas (choques insulínicos, cardiazólicos y eléctricos), se usaron diversos preparados barbitúricos en la inducción de sueño prolongado a pacientes esquizofrénicos
y maníacos agitados, técnica, por otro lado, muy controvertida, dado sus problemas de seguridad y altas tasas de
mortalidad. No obstante, hay que tener presente que estas
técnicas eran el único recurso existente que había demostrado una cierta eficacia en el tratamiento de este tipo de
pacientes, por lo que las expectativas despertadas fueron
muy elevadas.
EL TRATAMIENTO DE LA
ESQUIZOFRENIA Y LA MANÍA
EN LA ÉPOCA PREBARBITÚRICA
Mediado el siglo XIX comienzan a introducirse en la
clínica psiquiátrica los primeros fármacos dotados de
cierta especificidad terapéutica, generalmente aprove57
chando sus propiedades sedantes y/o hipnóticas. Los
agentes terapéuticos más relevantes, en este sentido,
fueron el hidrato de cloral, distintos alcaloides y los bromuros2-6.
Algunos autores, como Shorter, han denominado a la
segunda mitad del siglo XIX el “período de los alcaloides”4. Estas sustancias se introdujeron en la asistencia
psiquiátrica como sedantes e hipnóticos, gracias al aislamiento de la morfina a partir del opio, en 1805, por el
farmacéutico alemán Friedrich Sertürner. Sin embargo,
los alcaloides que más éxito tuvieron fueron los aislados
de distintas especies de la familia Solanaceae, plantas
conocidas por sus efectos alucinógenos, como Hiosciamus, cuyas propiedades sedativas e hipnóticas fueron
descritas por el farmacólogo vienés Karl Schroff, en
1868. Por su parte, los químicos de la compañía E.
Merck (Darmstadt, Alemania) aislaron en 1839 la hiosciamina, otro alcaloide que se popularizó en los últimos
años del siglo XIX, integrando la composición de los numerosos cócteles que se administraban en esa época en
las instituciones psiquiátricas7. Por último, en 1880, se
aisló la hioscina (denominada escopolamina en Estados
Unidos), alcaloide que también constituyó un ingrediente muy utilizado en los cócteles psiquiátricos, como el
famoso hyoscine Co A, que contenía hioscina, morfina y
atropina, y se administraba a pacientes maníacos muy
excitados y agresivos8.
El primer fármaco de síntesis introducido como hipnótico en psiquiatría fue el hidrato de cloral, obtenido en
1832 por el químico de Giessen, Justus von Liebig, aunque no fue evaluado como hipnótico hasta 1869, por el
farmacólogo berlinés Oskar Liebreich9. El hipotético
mecanismo al que adscribieron esta acción se basaba en
la creencia errónea de que in vivo el hidrato de cloral era
capaz de transformarse en ácido fórmico y cloroformo,
cuyas propiedades ya eran conocidas en aquella época10.
Muy pronto, el hidrato de cloral sustituyó a la morfina y
a los alcaloides de las solanáceas, debido a su comodidad, ya que se podía administrar sin necesidad de ser inyectado4.
Por su parte, los bromuros, aunque inicialmente usados como anticomiciales, también fueron ampliamente
utilizados como sedantes en la segunda mitad del siglo
XIX, y fueron introducidos, con esta indicación, por el
internista y obstetra londinense sir Charles Locock, en
185711. A partir de ese momento, los bromuros se introdujeron ampliamente en los asilos y manicomios europeos, por sus propiedades sedativas. No obstante, el
principal problema de los bromuros estribaba en su elevada toxicidad (trastornos neurológicos y gastrointestinales, irritabilidad, alucinaciones, delirios y la inducción
de un estado de letargia), debida a su prolongada vida
media de eliminación (unos 12 días, aproximadamente)
y a su capacidad de acumulación tisular, hechos que
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O
O
H
H
OH
N
O
OH
H
H
N
N
-2H2O
O
H
O
N
O
H
Fig. 1. Obtención del ácido barbitúrico a partir de la
combinación del ácido malónico (izquierda) y de la urea
(derecha), y la eliminación de 2 moléculas de agua.
motivaron una paulatina sustitución, cuando en el primer tercio del siglo XX se introdujeron los barbitúricos12.
Otras sustancias químicas introducidas en el siglo XIX
y las primeras décadas del siglo XX también se emplearon en pacientes psiquiátricos agitados, aprovechando
sus efectos hipnóticos-sedantes. Tal fue el caso del paraldehído, descubierto por Wildenbusch en 1829 e introducido en clínica por Vincenzo Cervello en 188213, o del
sulfonal, cuya actividad hipnótica fue descubierta casualmente por Eugen Baumann y Alfred Kast, en 1887.
EL DESCUBRIMIENTO DE LOS
BARBITÚRICOS Y SU INTRODUCCIÓN
CLÍNICA
Durante la primera mitad del pasado siglo XX, prácticamente las únicas herramientas farmacológicas que se
utilizaron como sedantes e hipnóticos fueron los barbitúricos14. Estos fármacos, desde el punto de vista químico, son compuestos ureicos de cadena cerrada, cuyo núcleo central es la malonilurea (combinación de la urea,
un producto presente en los excrementos animales, y el
ácido malónico, un derivado ácido procedente de las
manzanas) (fig. 1). Los barbitúricos fueron sintetizados
en 1864 por Adolf von Baeyer15, aunque su proceso de
síntesis fue desarrollado y perfeccionado por el químico
francés Edouard Grimaux en 187916, lo que posibilitó el
gran desarrollo de futuros derivados barbitúricos17. Von
Baeyer (fig. 2A), discípulo de Robert W. Bunsen y Friedrich A. Kekulé, fue profesor en las universidades de
Estrasburgo y Munich y fundador de lo que después sería Bayer Chemical Co. Por su contribución al desarrollo de la química orgánica, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 1905.
El origen de la acepción barbitúricos es controvertido, y existen diversas hipótesis18. Según una de ellas,
Baeyer pudo denominar a estos compuestos de esta forma por motivos sentimentales, en honor a una amiga llamada Bárbara19. No obstante, otros autores defienden
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Fig. 2. A: Adolf von Baeyer (1835-1917), descubridor del
ácido barbitúrico. B: Emil Fischer (1852-1919), descubridor de las propiedades hipnóticas de los barbitúricos
(barbital).
que la acepción “barbitúrico” tiene una procedencia distinta. Según éstos, Baeyer fue a celebrar su descubrimiento a una taberna próxima a su domicilio que era
muy frecuentada por oficiales de artillería, que precisamente ese día festejaban a su patrona, santa Bárbara20.
De cualquier forma, la unión de los términos “bárbara”
y “urea” parece estar detrás de la denominación de estos
fármacos. Finalmente, el aspecto “barbado” de los cristales de estos compuestos ureicos podría también haber
influido en su nombre21.
El primer agente comercializado de la serie de los
barbitúricos fue el ácido dietilbarbitúrico, conocido también como barbital, malonal y gardenal. Sintetizado en
1881 por Conrad y Guthzeit22, al tratar la sal argéntica
del ácido barbitúrico con el ioduro de etilo, fue introducido en clínica como hipnótico en Alemania por las
compañías E. Merck (Darmstadt) y F. Bayer and Co.
(Leverkusen) en 1904, gracias a los trabajos de Emil
Fischer (Premio Nobel de Química en 1902) y Josef
Freiherr von Mering. Este último, profesor de Farmacología en la Universidad de Halle, había observado que
algunos hipnóticos (p. ej., el sulfonal) contenían en su
estructura molecular un átomo de carbono con 2 grupos
etilo, por lo que, junto a Fischer (fig. 2B), catedrático de
Química en la Universidad de Berlín y buen conocedor
de la química de la malonilurea, pues durante 8 años había sido asistente de Von Baeyer en Munich, decidió estudiar las propiedades hipnóticas del ácido 5,5-dietilbarbitúrico. Los resultados del estudio experimental en el
perro realizados por Fischer confirmaron que la potencia
hipnótica del derivado barbitúrico era mucho mayor que
la de sus predecesores23. Fischer comunicó este hecho a
Von Mering, quien en esos momentos se encontraba de
viaje en Verona (Italia), por lo que decidió utilizar el
nombre de esta ciudad, el lugar más plácido que él afirmaba conocer, para definir al nuevo fármaco
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Fig. 3. Envase de Somnifen®, elaborado por la firma
Hoffmann-La Roche.
(Veronal®)19,20. No obstante, otros autores postulan que
el nombre de Veronal® (del latín, verus, “verdadero”)
fue acuñado por Fischer, quien afirmó haber encontrado
el “verdadero” compuesto hipnótico23. Este nuevo fármaco hipnótico fue patentado por Fischer en enero de
1903, y 2 meses después se publicaron, en forma de comunicación breve, los primeros datos científicos del
barbitúrico24. El Veronal® exhibía propiedades hipnóticas, sedativas y anticonvulsionantes. Esta sustancia era
capaz de calmar a pacientes maníacos, restauraba el sueño de pacientes melancólicos y era un gran inductor del
sueño en sujetos con insomnio. Los primeros ensayos
con el barbital se deben a Hermann von Husen, un joven
psiquiatra afectado de trastornos del sueño, que en 1904
probó en sí mismo la nueva droga25.
Mediante pequeñas modificaciones de la estructura
química de la molécula del ácido barbitúrico, se llegaron a sintetizar más de 2.500 agentes distintos. Los primeros análogos del barbital, unos 18, fueron sintetizados y ensayados por el grupo liderado por Fischer. Uno
de ellos, y tal vez de los más utilizados posteriormente,
fue el fenobarbital, sintetizado por Hörlein en 1911, al
sustituir uno de los grupos etilo por un radical fenil. El
fenobarbital fue empleado en terapéutica como hipnótico por primera vez en 1912 por Loewe26, Juliusburger27
e Impens28, y ese mismo año fue comercializado por la
compañía F. Bayer and Co, con el nombre de Luminal®.
El fenobarbital, un fármaco con una acción farmacológica más prolongada que su predecesor, se convirtió muy
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pronto en “el rey de los barbitúricos”, tanto en el ámbito
de la asistencia manicomial como en el ambulatorio4.
Tanto el Veronal® (barbital) como el Luminal® (fenobarbital), los 2 primeros representantes de la serie de los
barbitúricos, fueron aceptados por las distintas farmacopeas internacionales, como la United States Pharmacopoeia (USP X) en 1926, y la British Pharmacopoeia en
1914 y 1932, respectivamente. Posteriormente, los 2
agentes fueron también incluidos en la Pharmacopoea
Internationalis.
En 1920, la compañía farmacéutica suiza HoffmannLa Roche comercializó un preparado denominado Somnifen® (fig. 3), una mezcla de ácido dietil y dipropenilbarbitúrico y dietilamina, desarrollado por el químico
Ernst Preiswerk, según las indicaciones de Max Cloëtta,
profesor de Farmacología en la Universidad de Zurich y
asesor científico de Hoffmann-La Roche. El papel del
Somnifen® en la historia de las curas de sueño, como
luego se comentará, sería determinante.
En los años siguientes continuaron introduciéndose
nuevos barbitúricos en el mercado: butobarbital (1922,
Neonal®), amobarbital (1923, Amytal®), secobarbital
(1929, Seconal®), pentobarbital (1930, Nembutal®), tiopental (1935, Pentothal®), etc. Los nuevos agentes barbitúricos fueron aportando sustanciales ventajas sobre
sus clásicos precedentes, como una mayor potencia y
duración de acción, así como un rango terapéutico más
amplio, aunque, de los varios miles que se sintetizaron,
sólo unos 50 se introdujeron en el mercado, de los que
se utilizaron en clínica de forma habitual no más de 2
docenas.
LAS “CURAS DE SUEÑO”
EN PSIQUIATRÍA
Las curas de sueño, o terapias de sueño prolongado,
herramientas farmacológicas empleadas durante las primeras 4 décadas del siglo XX en el tratamiento de diferentes trastornos psiquiátricos, consistían en la inducción de un estado de narcolepsia continua durante más
de 20 h al día y que solía prolongarse hasta 2 semanas
consecutivas. Para la realización de estos procedimientos terapéuticos, precedentes de las famosas terapias físicas o biológicas en psiquiatría (comas insulínicos y
cardiazólicos, electroshock, etc.), se emplearon inicialmente diferentes agentes farmacológicos, como la morfina, los bromuros o el sulfonal, aunque, tras su introducción clínica, fueron los barbitúricos los fármacos por
excelencia en este tipo de terapias.
Algunos autores, como Shorter4, han querido ver la
primera terapia farmacológica de la historia que, en el
ámbito de la psiquiatría, logró mejorar la sintomatología
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Fig. 4. Clínica Psiquiátrica Universitaria de Zurich (Psychiatrischen Universitätsklinik, Burghölzli, Suiza), cuna
de las “curas de sueño” con barbitúricos.
de los pacientes, en las curas con bromuros propuestas
por el médico inglés Neil MacLeod. Desde 1879, MacLeod ejercía la medicina en Shangai, donde practicó por
primera vez una cura de sueño con estas sales, a la que
denominó the bromide sleep29. En 1897 se trasladó a Japón para hacerse cargo del traslado a Shangai de una paciente inglesa de 48 años que había presentado, durante
un viaje a ese país, un episodio agudo de manía con tintes psicóticos, tras experimentar un gran shock emocional por la comunicación de un grave problema familiar.
MacLeod decidió aplicar a esta paciente, para facilitar
su traslado, las mismas técnicas de inducción de sueño
prolongado con dosis altas de bromuros que se aplicaban en Inglaterra en el tratamiento de la deshabituación
morfínica y cocaínica, y que él había experimentado30.
La paciente pudo efectuar el viaje de varios días en un
barco de vapor, y despertó en Shangai sin manifestaciones clínicas de su trastorno mental. Dos años después,
en 1899, la mujer experimentó otro brote psicótico, con
síntomas delirantes, incoherencia de pensamiento, gran
agitación, etc., que fue diagnosticado por MacLeod como un cuadro de manía aguda, por lo que decidió volver
a aplicarle un tratamiento con bromuros. Así, le administró, durante 2 días, una onza diaria de bromuro sódico, repartida en 4 tomas. El sueño se prolongó durante
una semana, y la paciente no comenzó a hablar hasta el
día 19. MacLeod estimó que a partir del día 23 el estado
mental de la paciente era normal29.
La terapia de sueño con bromuros y metilsulfonal fue
aplicada por MacLeod a otros 8 pacientes, bien diagnosticados de manía aguda o de trastornos adictivos, 1 de
los cuales falleció por una neumonía, posiblemente por
aspiración de vómitos durante el período de estupor29.
Los pacientes permanecían en una situación de sueño
profundo durante 5 a 9 días y cuando despertaban, los
síntomas de sus cuadros psiquiátricos estaban muy minimizados, aunque se desconoce la incidencia real de recaídas. Estas curas de sueño fueron practicadas esporádicamente por otros médicos a principios del siglo XX,
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Fig. 5. A: Eugen Bleuler (1858-1939), director de Burghölzli en la época las primeras “curas de sueño” e impulsor de las éstas. B: Max Cloëtta (1868-1940), farmacólogo de la Universidad de Zurich y responsable del
desarrollo de los preparados barbitúricos empleados en
las técnicas de sueño prolongado (Somnifen® y Cloettal®).
como Philip M. Ragg, también en pacientes maníacos31,
o Wolff, que empleó metilsulfonal (Trionalkur®) en sus
curas de sueño practicadas en un manicomio próximo a
Beirut32. Sin embargo, como se ha comentado, los bromuros eran agentes muy tóxicos, que podían inducir numerosos trastornos neurológicos, así como alucinaciones y delirios. La introducción clínica de los barbitúricos, a principios del siglo XX, acabó eclipsando el uso
de los bromuros, tanto como meros agentes sedantes como en el marco de las curas de sueño psiquiátricas.
El papel de los barbitúricos en las “curas
de sueño”
Siguiendo la experiencia previa de las curas de sueño
con bromuros, pronto se recurrió a los barbitúricos. Las
propiedades hipnóticas de algunos de estos agentes fueron aplicadas al tratamiento de pacientes psicóticos,
merced a la inducción de un estado de sueño profundo y
prolongado. El pionero de estas técnicas fue el psiquiatra italiano Giuseppe Epifanio, asistente de la Clínica
Psiquiátrica Universitaria de Turín, quien describió su
técnica (l’ipnosi prolungata) en un artículo publicado en
1915, que no trascendió a la comunidad científica internacional, ya que se publicó en una revista italiana, a mitad de la Gran Guerra33. El 25 de marzo de 1913 Epifanio administró la primera dosis de Luminal® a una joven de 19 años, con psicosis maníaco-depresiva, y
prolongó el tratamiento durante 4 días. La paciente cayó
en un “sueño profundo” que duró hasta el 9 de abril; fue
dada de alta a finales de junio y permaneció en remisión
2 años después. Con este caso se inicia lo que Manfred
Bleuler calificaría en 1955 como “la primera de las
grandes terapias físicas” de los trastornos mentales34.
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Las curas con Somnifen®
A pesar del innovador trabajo de Epifanio, la introducción clínica de las técnicas de sueño prolongado con
barbitúricos está asociada, históricamente, a Jakob Klaesi, psiquiatra asistente (Privatdozent) de la Clínica Psiquiátrica Universitaria de Zurich (Psychiatrischen Universitätsklinik, Burghölzli, Suiza) (fig. 4), bajo la dirección del prestigioso Eugen Bleuler (fig. 5A). Sus “curas
de sueño” o “narcosis continua” (Dauerschlaf, Dauernarkose), propuestas en 1920 en el marco de la 59.ª
Asamblea de la Sociedad Suiza de Psiquiatría (28 de noviembre de 1920), gozaron de gran predicamento en su
época, sobre todo entre psiquiatras del área de influencia germana, e involucraron directamente al Somnifen®.
El interés de Klaesi por este preparado se inició tras la
lectura de un trabajo científico realizado por Erich Liebmann, quien empleó este fármaco en pacientes con delirium tremens y con tétanos, por sus efectos calmantes y
antiespasmódicos35. Estas propiedades hicieron pensar a
Klaesi que el nuevo fármaco podría ser una herramienta
útil en el tratamiento de sus pacientes esquizofrénicos,
mediante la inducción de un sueño prolongado, al estilo
de Epifanio. Entre las ventajas del Somnifen®, Klaesi
destacaba su efecto calmante en pacientes agitados, su
eficacia y su seguridad, dada su rápida absorción y eliminación, su buena solubilidad en agua, y la posibilidad
de poder administrarse por vía subcutánea o intravenosa36.
Jakob Klaesi era un psiquiatra de orientación psicodinámica, muy influido por las corrientes psicoanalíticas
de la época, y muy escéptico respecto a las terapias biológicas37. Por este motivo, el propósito inicial de Klaesi
con sus técnicas de inducción hipnótica profunda era facilitar la comunicación del paciente con el psicoterapeuta (“alcanzar una relación mayor entre doctor y paciente”)38. En abril de 1920, Klaesi se hizo cargo de la sala
de mujeres de la Clínica de Burghölzli. En este departamento se hallaba ingresada, en una habitación acolchada, una mujer de negocios de 39 años, tremendamente
agitada y violenta, que experimentaba repetidos brotes
psicóticos, de varios años de evolución, con delirios,
alucinaciones auditivas, ideas de persecución y asesinato, etc. Tras algunos intentos fallidos para establecer una
relación terapéutica con la paciente, Klaesi decidió recurrir al Somnifen®, con objeto de “desmontar las defensas de la paciente”. El tratamiento inductor del sueño
profundo fue administrado en 2 períodos de 5-6 días de
duración cada uno, y finalmente Klaesi logró su objetivo, y pudo establecer una conversación terapéutica con
la paciente, que le confesó toda una serie de problemas
familiares. En octubre de ese mismo año, la paciente, a
la que Klaesi llamó Versuchsfall (paciente experimental), fue dada de alta. Klaesi concluyó que “el sueño
prolongado mediante el Somnifen® había abierto el ca63
mino a un diálogo fructífero con la paciente y su nuevo
autoconocimiento”. Este caso aparece referido como el
número 3 (de 26) en la primera publicación de Klaesi
sobre sus curas de sueño profundo38. Posteriormente, diferentes autores postularían que el mecanismo de acción
de las curas de sueño en la esquizofrenia estribaría, precisamente, en la interrupción, al despertar, de los mecanismos que perpetuaban la pérdida de contacto con la
realidad y la desorganización de la personalidad39,40.
El método introducido por Klaesi se basaba en una
premedicación a base de morfina (0,01 ml) y escopolamina (0,001 ml) por vía subcutánea, y la administración
posterior (30 a 60 min), por vía intravenosa o subcutánea, durante al menos 6-7 días, del Somnifen® (2-4 ml).
Sin embargo, existieron numerosas variaciones en cuanto a su metodología. Algunos autores obviaban la premedicación con morfina y escopolamina, otros administraban sólo la morfina, y otros evitaban la administración subcutánea de Somnifen®, como Jacques Wyler, en
la Clínica Psiquiátrica suiza de Münsterlingen, quien,
tras la premedicación con morfina y escopolamina, recomendaba la administración de 4 ml por vía intramuscular del preparado barbitúrico o 2 ml por vía intramuscular y 2 ml por vía intravenosa, más 2 ml adicionales si
el paciente despertaba41. La duración del tratamiento
también variaba según los terapeutas, no sólo en cuanto
al número de días de sueño continuo, sino también en
cuanto a los intervalos de descanso de la medicación,
aunque, como resaltaban algunos autores, la duración de
las curas debería establecerse en función de las características individuales de cada paciente42.
Los porcentajes de mejoría aportados por Klaesi en
sus muestras de pacientes esquizofrénicos tratados con
Somnifen® oscilaban entre el 25 y el 33%38. Estas curas
de sueño prolongadas (prolonged sleep therapy) adquirieron gran popularidad durante la década de los veinte,
y sus indicaciones terapéuticas se ampliaron no sólo a
los casos de esquizofrenia catatónica o con grandes manifestaciones de agitación, sino a cuadros maníacos agudos, delirium tremens, autismo, deshabituación morfínica, trastornos afectivos y ansiosos graves, etc., aunque
la administración de Somnifen® siempre estaba presente34. En 1924, Joseph Furrer (St. Urban Hospital, Lucerna) administró Somnifen® a 22 pacientes esquizofrénicos, algunos de los cuales alcanzaron una mejoría compatible con el alta hospitalaria43. Datos parecidos fueron
aportados por Mikael Söderström (hospitales de Vaxjo y
Vadstena, Suecia), quien, en una muestra de 25 pacientes esquizofrénicos crónicos, obtuvo con el preparado
barbitúrico y una posterior psicoterapia un 20% de mejoría completa y un 68% de mejoría parcial44. Por el
contrario, hubo psiquiatras que rechazaban el empleo
del Somnifen®, bien por falta de eficacia constatada45 o
por un desfavorable balance riesgo-beneficio46.
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En este sentido, llama la atención un hecho recogido
en las primeras publicaciones de Klaesi respecto a la
eficacia del método en pacientes esquizofrénicos: 3 de
los 26 pacientes incluidos en su estudio fallecieron durante éste, debido a una bronconeumonía o a hemorragias de la musculatura cardíaca, aunque Klaesi las relacionó con las malas condiciones físicas en que se encontraban estos pacientes 38 . Este problema continuó
observándose en estudios posteriores; así, Moser reportó
una muerte en su muestra de 25 pacientes47, y Furrer 2
muertes en otro estudio con 22 pacientes43. En 1925,
otro psiquiatra suizo, Max Müller, recopiló toda la experiencia publicada hasta la fecha con las curas de sueño
con Somnifen®; de un total de 310 pacientes tratados,
15 habían fallecido como consecuencia de las complicaciones del tratamiento, entre cuyos efectos adversos graves se encontraban bruscas caídas de la presión arterial,
taquicardia y taquipnea, fiebre, cianosis, vómitos y colapsos generalizados. Además, los ratios de eficacia no
eran muy elevados; el 11% mejoró de forma marcada, el
27% experimentó alguna mejoría y en el 56% de los casos no se apreció ninguna mejoría48, lo que suponía
unas cifras ligeramente superiores al 15% de las tasas de
remisión espontánea en este tipo de pacientes 49. En
1927, el propio Müller publicó los resultados de su experiencia clínica con las curas de sueño en el manicomio
de Münsingen. Müller utilizó 2 preparados barbitúricos
diferentes: Somnifen® (24 pacientes) y ácido dialilbarbitúrico (Dial®) (33 pacientes); 2 de los pacientes tratados
con Somnifen® murieron en el transcurso de las curas50.
Según Shorter4, los datos de una mortalidad tan elevada
publicados por Müller no fueron asumidos de buen grado por Klaesi, quien se consideraba el descubridor de la
técnica. Posteriormente, Müller cifraría la mortalidad
por el Somnifen® en torno al 5%51. Sin embargo, para
algunos autores, como Maier o Boss, estos problemas
no serían sino la expresión de una defectuosa técnica y
de una peor selección de los pacientes. En su opinión,
para la práctica de las curas de sueño estarían contraindicados los pacientes tuberculosos y con problemas renales y hepáticos, así como ciertos tipos de pacientes esquizofrénicos, como los paranoides o los que presentan
trastornos cíclicos39,40.
Las curas con Cloettal®
La herencia del Somnifen® fue recogida, también en
la misma clínica de Burghölzli, por el farmacólogo Max
Cloëtta (fig. 5B) y el psiquiatra Hans W. Maier, sucesor
de Eugen Bleuler en la dirección de la clínica psiquiátrica, quienes buscaron un compuesto que se tolerase
mejor. En 1934 elaboraron un preparado a base de paraldehído, hidrato de amilo, hidrato de cloral, alcohol,
hidroclorato de efedrina, digitalina y ácido isopropilalil-barbitúrico, al que llamaron Cloettal® o “mezcla de
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Fig. 6. Grupo de pacientes esquizofrénicos catatónicos
en una institución psiquiátrica centroeuropea a finales
del siglo XIX. Tomada de Kraepelin72.
Cloetta”, que se administraba por vía rectal39. Este preparado fue ampliamente utilizado en pacientes esquizofrénicos, no sólo en la clínica de Zurich (Boss, Monnier), sino en otros lugares, como la Unión Soviética, de
la mano de Iván P. Paulov34. El estudio más riguroso
con esta mezcla fue efectuado en Burghölzli por Marcel
Monnier, quien sobre una muestra de 125 pacientes esquizofrénicos, aplicó unos estrictos criterios de exclusión (ancianos y pacientes con trastornos renales y respiratorios) antes de aplicar el preparado. Sólo 84 pacientes recibieron la mezcla de Cloëtta, y se obtuvo mejoría
en 53 de ellos (40 incluso pudieron abandonar el hospital). Sin embargo, durante el tratamiento fallecieron 2
pacientes por complicaciones respiratorias asociadas a
la medicación52. Un año después, en 1937, Serejski y
Feldmann confirmaban estos problemas, al tener que
suspender la terapia a los 2 días de iniciada, en 6 de 28
pacientes esquizofrénicos crónicos, por complicaciones
vitales53. Del mismo modo, 2 de los pacientes incluidos
en el estudio fallecieron.
El empleo del Cloettal® permitió a Monnier desarrollar una interesante hipótesis etiopatogénica sobre el
mecanismo de acción de los barbitúricos en las curas de
sueño de los pacientes esquizofrénicos, hipótesis de naturaleza eminentemente biologicista, al contrario que
otros colegas de Burghölzli, cuyas explicaciones se sumían en los planteamientos psicodinámicos de Bleuler.
Las manifestaciones clínicas de los pacientes esquizofrénicos catatónicos incluían una serie de síntomas, como midriasis, aumento de la presión arterial y taquicardia, lo que indicaba, en opinión de Monnier, un estado
de hiperfuncionalidad simpática. La administración prolongada de barbitúricos invertía estos síntomas, por lo
que adjudicaba a las curas de sueño un claro efecto pa64
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rasimpaticomimético, que hacía al sujeto catatónico más
próximo a la realidad y más asequible al terapeuta52.
Precisamente, ese acercamiento entre el paciente y el
psiquiatra, comentado en los estudios iniciales de Klaesi, constituiría el fundamento de otra de las utilidades
clínicas de los barbitúricos en esa época; el denominado
“narcoanálisis”. Gracias a las curas de sueño, ya se conocía que la aplicación de una infusión de barbitúricos a
pacientes esquizofrénicos en estado catatónico (fig. 6)
revertía temporalmente el estado de inmovilidad de los
sujetos. Estas curas para la catatonía permitían a los pacientes, durante algunas horas, mantener conversaciones
y relacionarse con su entorno, antes de volver a su estado de letargia. A pesar de que la respuesta era muy breve, estas curas fueron muy habituales en los manicomios
europeos durante las décadas de los treinta y los cuarenta del pasado siglo54. Por su parte, Bleckwenn, en 1930,
ya apuntó que los barbitúricos, merced a la disminución
del nivel de conciencia que ocasionaban, permitían al
terapeuta acceder a una información inconsciente del
paciente, y a éste liberarse de las ansiedades ligadas a
sus acontecimientos traumáticos55,56. Entre los barbitúricos que más eco y uso tuvieron como agentes coadyuvantes del ejercicio psicoanalítico destacaron el amital
sódico y el pentotal sódico. Este último, conocido como
el “suero de la verdad”, fue muy utilizado durante y después de la II Guerra Mundial, pues su administración
por vía intravenosa ocasionaba un efecto desinhibidor
(potenciador de transferencias positivas) que facilitaba
el ejercicio posterior de la psicoterapia (fenómeno denominado cathartic abreaction)3. Esta técnica también fue
denominada por otros autores “método crepuscular inducido”.
EL DECLIVE DE LAS “CURAS
DE SUEÑO” BARBITÚRICAS
A pesar de sus problemas de seguridad, Eliot Slater,
del Maudsley Hospital (Londres), recordaba que las curas de sueño eran “el único tratamiento de que disponíamos en los tempranos años treinta que era de algún valor en las enfermedades psicóticas agudas”57, al igual
que Lothar B. Kalinowsky, del Psychiatric Institute
(Nueva York), para quien el método iniciado por Klaesi
fue “el primer tratamiento que permitía finalmente obtener una mejoría transitoria de las psicosis funcionales”58. Sin embargo, a finales de la década de los años
treinta, el uso de las “curas de sueño” a base de barbitúricos comenzó a declinar, debido, no sólo a los mencionados problemas de seguridad, sino a la paulatina introducción clínica de otras nuevas terapias biológicas para
el tratamiento de sujetos esquizofrénicos, como los cho65
ques insulínicos de Manfred J. Sakel59 (1935) o los choques cardiazólicos de Ladislao von Meduna60 (1937), en
cuya implementación influyeron los grandes avances
experimentados en el campo de la neurobiología y en el
conocimiento de la estructura del sistema nervioso, así
como la mentalidad positivista de la psiquiatría de la
época.
Además, simultáneamente comenzaron a cobrar importancia en el ejercicio clínico otros problemas asociados al uso hipnótico de los barbitúricos, como fueron los
fenómenos de dependencia y de muerte por sobredosis61. Entre las paradojas del destino se encuentra la posible muerte por sobredosis de los 2 científicos que introdujeron el primer barbitúrico, Fischer y Von Mering,
tras unos años de dependencia de estas sustancias62. Para limitar estos problemas, desde una perspectiva legal,
se promulgaron una serie de leyes que pretendían la regulación de la distribución y venta de barbitúricos. La
primera de ellas entró en vigor en el estado norteamericano de California en 1929. Sin embargo, sus efectos
fueron limitados, si tenemos en cuenta, por ejemplo, que
la producción de barbitúricos en Estados Unidos se incrementó más del 400% desde 1933, y en 1936 se vendieron unas 70 toneladas de estos fármacos. El problema
continuó durante la siguiente década, por lo que fue necesaria la convocatoria de conferencias especiales con
todos los agentes involucrados, como la celebrada en
Washington, con el auspicio de la American Pharmaceutical Association, el 12 de octubre de 1945 (Conference on the Regulation of Use and Distribution of Barbiturates). Así, la particular “leyenda negra” de los barbitúricos empezaba a cobrar forma.
Finalmente, durante la década de los años cincuenta tuvo lugar una auténtica revolución en el abordaje de los
trastornos psiquiátricos, gracias a la introducción en la
clínica de las primeras herramientas farmacológicas específicamente dirigidas al tratamiento de estos pacientes3,6,63-68. Esta “revolución psicofarmacológica” se inicia con el descubrimiento, en 1949, de las propiedades
antimaníacas de las sales de litio por el psiquiatra australiano John Cade69 y la posterior introducción en la clínica, en 1952, de la clorpromazina, el primero de los agentes antipsicóticos70. De esta forma, tanto los pacientes
psicóticos como los maníacos obtuvieron, por primera
vez, unos tratamientos específicos, con una elevada eficacia y un balance beneficio-riesgo enteramente asequible.
COROLARIO
No obstante, según apunta Shorter, “la historia de la
narcosis barbitúrica posee un corolario”4. Éste tuvo lugar con los trabajos de Ewen Cameron durante la mitad
de la década de los años cincuenta en el Departamento
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López-Muñoz F, et al. El papel histórico de los barbitúricos en las “curas de sueño” de los trastornos psicóticos y maníacos
de Psiquiatría del Allan Memorial Institute de Montreal
(Canadá). Con financiación de la Central Intelligence
Agency, Cameron desarrolló su técnica de la “conducción psiquiátrica”71, versión primigenia de lo que vulgarmente se conoce hoy como “lavado de cerebro”. Con
esta técnica, en la que también se empleaban los barbitúricos, Cameron pretendía aprovechar el sueño prolongado para forzar a los pacientes a escuchar mensajes
propagandísticos que, en este caso, pretendían acelerar
su recuperación terapéutica. A pesar de su finalidad,
eminentemente clínica, estos trabajos fueron ampliamente criticados en los medios informativos de masas
de la época. Con ellos acabó definitivamente la historia
de las “curas de sueño” en psiquiatría.
BIBLIOGRAFÍA
1. López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E. Farmacos antipsicóticos. En: López-Muñoz F, Alamo C, editores. Historia de la
neuropsicofarmacología. Una nueva aportación a la terapéutica farmacológica de los trastornos del Sistema Nervioso Central. Madrid: Ediciones Eurobook, y Servicio de Publicaciones
de la Universidad de Alcalá, 1998; p. 207-43.
2. Hollister LE. The pre-benzodiazepine era. J Psychoact Drugs
1983;15:9-13.
3. Lehmann HE. Before they called it psychopharmacology.
Neuropsychopharmacology 1993;8:291-303.
4. Shorter E. A history of psychiatry. From the era of the asylum
to the age of Prozac. Nueva York: John Wiley & Son, 1997.
5. Alamo C, López-Muñoz F, Echániz T, Cuenca E. Fármacos
ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. En: López-Muñoz, F, Alamo C, editores. Historia de la neuropsicofarmacología. Una
nueva aportación a la terapéutica farmacológica de los trastornos del sistema nervioso central. Madrid: Ediciones Eurobook,
y Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá,
1998; p. 245-68.
6. Healy D. The creation of psychopharmacology. Cambridge:
Harvard University Press, 2002.
7. Woodward SB. Observations on the medical treatment of insanity (1846). Am J Psychiatry 1994;151(Suppl 6):220-30.
8. Norton A. Depression. Br Med J 1979;2:429-30.
9. Liebreich O. Das Chloralhydrat ein neues Hypnoticum und
Anästheticum, und desen Anwendung in die Medizin. Eine
Arzneimittel- Unterssuchung. Berlin: Müller, 1869.
10. Sourkes TL. Early clinical neurochemistry of CNS-active
drugs. Chloral hydrate. Mol Chem Neurophath 1992;17:2130.
11. Locock C. Discussion of paper by E.H. Sieveking. Analysis of
52 cases of epilepsy observed by author. Lancet 1857;i:527.
12. Balme R. Early medicinal uses of bromides. J R Coll Phys
1976;10:205-8.
13. Cervello V. Sull’azione fisiologica della paraldeide e contributio allo studio del cloralio idrato. Ricerche. Arch Soc Med
1882;6:177-214.
14. Lehmann HE, Ban TA. Pharmacotherapy of tension and anxiety. Sprigfield: Charles C. Thomas, 1970.
15. Von Baeyer A. Untersuchungen (Über die Harnsauregruppe.
Annalen 1864;130:129.
16. Grimaux E. Synthése des dérivés uriques de la série de l’alloxane. Bull Soc Chim France 1879;31:146.
17. Carter MK. The history of barbituric acid. J Chem Educat
1951;28:525-8.
18. Dundee JW, McIlroy PDA. The history of the barbiturates.
Anaesthesia 1982;37:726-34.
250
Psiq Biol 2004;11(6):242-51
19. Cohen WAT. Chemisch-Historische Aanteekeningen. De nomenclatuur van enkele organische zuren. Chemisch Weekblad
1943;40:176.
20. Sharpless SK. The barbiturates. En: Goodman LS, Gilman A,
editors. The pharmacological basis of therapeutics. 4th ed.
New York: The MacMillan Company, 1970; p. 98-120.
21. Fieser LF. Organic chemistry. Boston: D.C. Heath and Company, 1944; p. 247.
22. Conrad M, Guthzeit M. Über Barbitur Saure. Berichte
1881;14:1943.
23. Sneader W. Drug discovery: the evolution of modern medicines. Chichester: John Wiley & Sons, 1985.
24. Fischer E, Von Mering J. Über ein neue Klasse von Schlafmitteln. Therapie Gegenwart 1903;44:97-101.
25. Von Husen H. Über Veronal. PNW 1904;6:57-61.
26. Loewe S. Klinische Erfahrungeng mit Luminal. Dtsch Med
Wochenschr 1912;38:947-8.
27. Juliusburger O. Ueber Luminal in neues Hypnoticum und Sedativum. Berl Klin Wochenschr 1912;49:940-2.
28. Impens E. Pharmakologisches über Luminal, oder Phenylethil
barbiturat saure, ein neues Hypnoticum. Dtsch Med Wochenschr 1912;38:945-7.
29. McLeod N. The hormone sleep: a new departure in the treatment of acute mania. Br Med J 1900;i:134-6.
30. McLeod N. Morphine habit of long standing cured by bromide poisoning. Br Med J 1897;2:76-7.
31. Ragg PM. The bromide sleep in a case of mania. Br Med J
1900;2:1309-10.
32. Wolff O. Trionalkur. Zentralblatt Nervenkrankheiten Psychiatr 1901;24:281-3.
33. Epifanio G. L’ipnosi farmacologica prolungata e sua applicazione per la cura di alcune psicopatic. Riv Patol Nerv Mentale
1915;20:273-308.
34. Windholz G, Witherspoon LH. Sleep as cure for schizophrenia: a historical episode. Hist Psychiatr 1993;4:83-93.
35. Liebmann E. Über Somnifen, ein neures Schlafmittel. Schw
Med Wochenschr 1920;27:884-5.
36. Klaesi J. Über Somnifen, eine medikamentöse Therapie schizophrener Aufregungszustande. Schw Archiv Neurol Psychiatr 1921;8:131-4.
37. Haenel T. Jakob Klaesi zum 120: Geburtstag. Nervenarzt
2003;74:471-5.
38. Klaesi J. Über die therapeutische Anwendung der “Deuernarkose” mittels Somnifens bei Schizophrenen. Zeitschr Gesamte
Neurol Psychiatrie 1922;74:557-92.
39. Cloëtta M, Maier AW. Über eine Verbesserung der psychiatrischen Dauernarkosebehandlung. Zeitsch Gesamte Neurol
Psychiatrie 1934;164:146-62.
40. Boss M. Die psychische Dynamik der Schlakkur bei Schizophrenen. Schw Archiv Neurol Psychiatr 1935;36:209-20.
41. Wyler J. Weitere Erfahrungen mit Somnifen in der Psychiatrie. Zeitsch Gesamte Neurol Psychiatrie 1924;94:20-34.
42. Werner J. Somnifen in der Psychiatrie und internen Medizin.
Dtsch Med Wochenschr 1923;59:282-4.
43. Furrer J. Unsere Erfahrungen mit den Somnifendauernarkosen
bei Psychosen. Schw Med Wochenschr 1924;54:275-80,306-11.
44. Söderström M. Om Somnifenbehandling vid schizophreni.
Svenska Läkarditningen 1927;24:665-79.
45. Meyer O. Erfahrungen mit Somnifen bei Geisteskranken. Klin
Wochenschr 1923;2:2266-7.
46. Malachowski R. Somnifen inder Psychiatrie. Med Klin
1924;20:454-5.
47. Moser M. Zur Schizophreniebehandlung mit Somnifendauernarkosen. Dtsch Med Wochenschr 1923;27:884-5.
48. Müller M. Die Dauernarkose mit Somnifen in der Psychiatrie;
Ein Überblick. Zeitsch Gesamte Neurol Psychiatrie
1925;96:653-82.
49. Rudolf GM. Experimental treatment of schizophrenia. J Ment
Sci 1931;77:767-91.
50. Müller M. Die Dauernarkose mit flüsiggem Dial bei psychosen, speziell bei manisch-depressivem Irresein. Zeitsch Gesamte Neurol Psychiatrie 1927;107;522-43.
66
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 02/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
López-Muñoz F, et al. El papel histórico de los barbitúricos en las “curas de sueño” de los trastornos psicóticos y maníacos
51. Müller M. Erinnerungen: Erlebte Psychiatriegeschichte, 19201960. Berlín: Springer, 1982.
52. Monnier M. Die Dauerschlafbehandlung der Schizophrenien
mit Narkosenmischung von Cloetta an der Psychiatrischen
Klinik Burghölzli – Zürich. Nervenartz 1936;9:14-29.
53. Serejski MJ, Feldmann ES. Anwendung der Dauernarkose in
der Psychiatrie. Zeitsch Gesamte Neurol Psychiatrie 1937;
117:247-76.
54. Pichot P. History of the treatment of anxiety. En: Noyes R,
Roth M, Burrows GD, editors. Handbook of anxiety. Vol 4.
The treatment of anxiety. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1990; p. 3-25.
55. Bleckwenn WJ. Narcosis as therapy in neuropsychiatric conditions. JAMA 1930;95:1168-71.
56. Bleckwenn WJ. Production of sleep and rest in psychotic cases. Arch Neurol Psychiatr 1930;24:365-75.
57. Slater E. Psychiatry in the thirties. Contemp Rev 1975;226:
70-5.
58. Kalinowski LB. The discoveries of somatic treatments in Psychiatry: facts and myths. Comprehen Psychiatr 1980;21:428-35.
59. Sakel M. Neue behandlung der Schizophrenie. Viena: Perles,
1935.
60. Von Meduna L. Die Konvulsionstherapie des Schizophrenie.
Halle: Marhold, 1937.
61. Johns MW. Self-poisoning with barbiturits in England and
Wales during 1959-74. Br Med J 1977;i:1128-30.
62. Escohotado A. Historia elemental de las drogas. Barcelona:
Anagrama, 1996.
67
63. Caldwell AE. History of psychopharmacology. En: Clark
WG, Del Giudice J, editors. Principles of psychopharmacology. Nueva York: Academic Press, 1970; p. 9-30.
64. Jacobsen E. The early history of psychotherapeutic drugs.
Psychopharmacology 1986;89:138-44.
65. Ayd FJ. The early history of modern psychopharmacology.
Neuropsychopharmacology 1991;5:71-84.
66. Frankenburg FR. History of the development of antipsychotic
medication. Psychiatr Clin North Am 1994;17:531-40.
67. López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E. La “Década de Oro” de
la psicofarmacología (1950-1960): trascendencia histórica de
la introducción clínica de los psicofármacos clásicos, Psiquiatria. COM [revista electrónica] Sep, 4 (3) 2000. Disponible en:
http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/revista/47/1800/?++interactivo
68. Ban TA. Pharmacotherapy of mental illness. A historical
analysis. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatr
2001;25:709-27.
69. Cade JFJ. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Austral 1949;2:349-52.
70. López-Muñoz F, Alamo C, Rubio G, Cuenca E. Half a century since the clinical introduction of chlorpromazine and the
birth of modern psychopharmacology. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiat 2004;28:205-8.
71. Cameron DE. Psychic Driving. Am J Psychiatr 1956;112:502-9.
72. Krapelin E. Dementia praecox and paraphrenia, together with
manic-depressive insanity and paranoia. Edinburgh: E & S Livingstone, 1919.
Psiq Biol 2004;11(6):242-51
251