Respuesta inmunitaria celular adaptativa frente a la infección por el

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REVISIÓN
Respuesta inmunitaria celular adaptativa
frente a la infección por el virus de la hepatitis C
190.576
Norma Ibón Rallón, Vicente Soriano y José Miguel Benito
Laboratorio de Biología Molecular. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid. España.
El virus de la hepatitis C (VHC) infecta alrededor de 175 millones de
personas en el mundo y es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica. Menos de una tercera parte de las personas expuestas controlan el virus espontáneamente después de la infección
aguda, mientras que el resto evoluciona a la cronicidad. La resolución
de la infección se ha asociado al componente celular de la respuesta
inmunitaria del huésped. No se conoce bien qué distingue una respuesta inmunitaria celular exitosa frente al VHC. Una interpretación
integral de los diversos hallazgos experimentales permite una mejor
comprensión del porqué del fracaso inmunitario en la infección crónica por el VHC.
Palabras clave: Hepatitis C. Hepatitis crónica. Respuesta inmunitaria.
Células T.
Adaptive cell immune response against the hepatitis C virus
infection
Hepatitis C virus (HCV) infects around 175 million people worldwide
and is one of the leading causes of chronic liver disease. Less than one
third of patients infected with HCV are able to spontaneously clear the
virus during acute infection, while most patients evolve to chronic infection. Control of viral replication has been associated to the cellular
component of the host immune response. It is not fully understood
what distinguish a successful cellular immune response. An integral interpretation of the numerous experimental findings may allow a better
understanding of the immune mechanisms involved in the inability of
the immune system to successfully control chronic HCV infection.
Key words: Hepatitis C. Chronic hepatitis. Immune response. T cells.
En el repertorio de las enfermedades humanas, la infección
por el virus de la hepatitis C (VHC) representa un importante reto sanitario1,2. La hepatitis C crónica es una de las principales causas de enfermedad hepática crónica en el mundo3,4 y el VHC se encuentra entre los patógenos humanos
de mayor importancia5. Se estima que 175 millones de personas en el mundo están infectadas1,3,6. Sólo en España2, el
número de infectados oscila entre 480.000 y 760.000.
Sólo una minoría de las personas infectadas (aproximadamente el 30%) controla el virus de manera espontánea tras
la infección aguda7, mientras que el resto evoluciona a la
cronicidad. La resolución espontánea de la infección aguda
Trabajo realizado con la ayuda de la Fundación Investigación y Educación
en SIDA (IES), la Red de SIDA (RIS), VIRGIL y la Agencia Laín Entralgo.
Correspondencia: Dr. J.M. Benito.
Laboratorio de Biología Molecular. Hospital Carlos III.
Sinesio Delgado, 10. 28029 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 15-1-2007; aceptado para su publicación el 16-2-2007.
por el VHC se ha asociado al componente celular de la respuesta inmunitaria del huésped, en virtud de diversos hallazgos experimentales a partir de análisis detallados de las
características fenotípicas y funcionales de la respuesta inmunitaria celular adaptativa en humanos y chimpancés durante el transcurso de la infección. En esta revisión se examinan los principales conocimientos sobre la respuesta
inmunitaria celular anti-VHC y se plantea una visión integral
de los posibles mecanismos que explican el fracaso inmunitario en pacientes que no controlan la infección.
El virus de la hepatitis C
El VHC es un virus hepatotrópico1,8,9 que pertenece al género Hepacivirus10,11, dentro de la familia Flaviviridae. Tiene
un genoma ARN de cadena simple1,9,11, que codifica para
una sola poliproteína de aproximadamente 3.000 aminoácidos, la cual es procesada en 10 proteínas estructurales y no
estructurales o reguladoras3,10,11. Se han identificado 6 genotipos principales del VHC y más de 100 subtipos. Además, múltiples cuasi especies (secuencias distintas pero
muy relacionadas) coexisten dentro de cada individuo infectado, lo que refleja la amplia variabilidad genética del VHC.
Es el resultado de la incapacidad correctora de errores de la
polimerasa viral3,12 y de la alta tasa de replicación viral12. Los
modelos matemáticos de dinámica viral indican que cada
día se producen más de 10 trillones de viriones13.
El VHC se replica preferentemente en el citoplasma del hepatocito12,14, que es su diana celular principal. Parece haber
un reservorio extrahepático14, que incluye células dendríticas15 y células B16. El virus inicia su replicación inmediatamente después de la infección y por lo general la viremia es
detectable una o 2 semanas después de la inoculación en
humanos17 y unos pocos días después de la inoculación en
chimpancés18-20, que es el único modelo animal que puede
ser infectado con este virus21-24 y, por tanto, se emplea para
estudiar la respuesta inmunitaria en la infección por el
VHC12.
Historia natural de la hepatitis C crónica
El VHC se transmite principalmente por vía parenteral4,25 y
produce enfermedad hepática necroinflamatoria aguda, que
por lo general evoluciona a la cronicidad4. Tras una infección aguda por el VHC hay 2 resultados posibles. Uno es la
reducción y, eventualmente, la desaparición de la viremia26
como resultado de la disminución de la producción de partículas virales en las células infectadas, la disminución de la
infección de células nuevas y el aumento de la destrucción
de células infectadas14. Alternativamente, la persistencia viral, con grados variables de daño hepático26, puede conducir a cirrosis hepática y/o carcinoma hepatocelular1,7,27. De
este modo, la hepatitis C crónica es actualmente la principal
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RALLÓN NI ET AL. RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR ADAPTATIVA FRENTE A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
MHC-II/péptido
/TCR
Expansión de células T CD4+
APC que endocita el péptido viral
APC con péptido
viral endocitado
y fragmentado
Células T CD4+
MHC II
Célula infectada
Respuesta Th1
MHC-I
Péptido
TCR
Respuesta Th2
Citocinas
Grancimas
FasL
Fas
Porfirinas
Células T CD8+
Muerte celular
Respuesta citotóxica
Expansión de células T CD8+
efectoras
Expansión de células T CD8+
de memoria
Citocinas y
quimiocinas
Respuesta no citotóxica
Fig. 1. Representación esquemática de la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células. APC: células presentadoras de antígeno; MHC: complejo principal de histocompatibilidad; TCR: receptor de células T; Th: linfocitos T helper.
causa de trasplante de hígado3. En general, menos de una
tercera parte de las personas infectadas por el VHC logra la
eliminación rápida y espontánea del virus después de la infección aguda17,28; el resto desarrolla una hepatitis crónica1,7,27.
Aunque se han descrito casos de resolución espontánea de
la infección crónica por el VHC asociados con una reconstitución del sistema inmunitario del huésped7,29-31 o con valores bajos de carga viral32, una vez que se establece la cronicidad, generalmente se produce un colapso progresivo de la
respuesta inmunitaria frente al VHC. De manera progresiva
disminuye la probabilidad de que el huésped recupere de
forma espontánea la capacidad para controlar la replicación
viral8 y el tratamiento anti-VHC es la única oportunidad de
resolución de la infección. La combinación de interferón
(IFN) alfa pegilado con ribavirina33 es el tratamiento antiVHC de elección en la actualidad. Desafortunadamente,
poco más de la mitad de los pacientes obtienen una respuesta virológica sostenida33-35, con mejores respuestas en
los genotipos 2 y 3 que en 1 y 436. La falta de respuesta al
tratamiento antiviral constituye un problema de gran trascendencia sociosanitaria6. Es esencial desarrollar tratamientos alternativos a la medicación hoy disponible, dada la alta
prevalencia de la hepatitis crónica C y, particularmente, del
genotipo 1.
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Respuesta inmunitaria celular antiviral
La respuesta inmunitaria puede clasificarse en: a) innata,
que es de acción inmediata e inespecífica, y b) adaptativa,
que se desencadena más tarde y frente a un patógeno específico. En ambos tipos de respuesta participan tanto elementos celulares como humorales, que ejercen las funciones inmunitarias efectoras.
La respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células es
la encargada de reaccionar contra patógenos intracelulares,
como es el caso de los virus, que son parásitos intracelulares obligados. En esta respuesta intervienen principalmente
células T CD4+, conocidas también como linfocitos T helper
(Th), y células T CD8+ o linfocitos T citotóxicos, que reconocen pequeños péptidos virales derivados de proteínas estructurales y no estructurales asociados al complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility
complex) (fig. 1).
Respuesta inmunitaria mediada por células T CD4+
Las proteínas virales exógenas presentan endocitosis y son
fragmentadas en péptidos de aproximadamente 11-17 aminoácidos de longitud por las células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells), que expresan en su
superficie moléculas MHC de clase II (MHC-II), a las que se
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RALLÓN NI ET AL. RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR ADAPTATIVA FRENTE A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
unen los péptidos procesados. El complejo formado por el
péptido y MHC-II es presentado por las APC a las células T
CD4+, tras la interacción con el receptor de células T (TCR,
T-cell receptor).
La unión de TCR, péptido y MHC-II induce la activación, diferenciación y expansión de las células T CD4+. Las células
T CD4+ activadas secretan un grupo de mediadores químicos, conocidos como citocinas, que coordinan la respuesta
inmunitaria global contra patógenos. Dependiendo de las citocinas producidas, las células Th pueden promover el desarrollo de una respuesta celular con las células CD8+ como
efectores principales (respuesta Th1), o una respuesta humoral mediada por anticuerpos producidos por los linfocitos
B (respuesta Th2). Además, las células T CD4+ activan las
APC, que son esenciales para la estimulación efectiva de la
respuesta por células T CD8+37.
En modelos animales las células T CD4+ específicas desempeñan un papel clave en la inducción de una respuesta
inmunitaria antiviral efectiva, capaz de controlar la replicación de múltiples virus. En humanos se ha investigado el
papel protector de las células T CD4+ contra el virus de la
inmunodefieciencia humana (VIH), citomegalovirus y VHC,
entre otros, aunque los mecanismos precisos por los cuales
la respuesta inmunitaria controla la replicación viral de manera efectiva y detiene la progresión de la enfermedad no se
conocen bien38-40.
Respuesta inmunitaria mediada por células T CD8+
Las células infectadas por virus expresan en su superficie
moléculas MHC de clase I (MHC-I) unidas a péptidos de 8 a
10 aminoácidos derivados de proteínas virales. El TCR de
las células T CD8+ reconoce esta unión, formando el complejo TCR-péptido-MHC-I, que induce la activación, diferenciación y expansión de las células T CD8+.
Las células T CD8+ activadas inhiben la replicación de los virus mediante 2 funciones efectoras41-43. La primera se conoce
como respuesta citotóxica o citolítica, que consiste en la habilidad para inducir muerte celular a través de la secreción de
grancimas y perforinas o de las interacciones Fas-FasL. La
segunda es la respuesta no citotóxica, que consiste en la habilidad para controlar la replicación viral sin muerte celular
por la secreción de citocinas como el IFN-γ, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 2, o bien quimiocinas
como MIP-1-α (de macrophage inflamatory protein, proteína
inflamatoria de los macrófagos), MIP-1B y RANTES37.
Respuesta inmunitaria celular antivirus de la hepatitis C
La relación entre el VHC y su huésped es dinámica: el virus
trata de coexistir empleando diversas estrategias para escapar a la respuesta inmunitaria, mientras el sistema inmunitario del huésped intenta controlar y eliminar la infección sin
dañarse a sí mismo. El resultado final de la confrontación entre estas 2 fuerzas biológicas depende de la cinética de replicación del VHC y de las características cuantitativas y cualitativas de la respuesta inmunitaria del huésped12. Al igual que
otros virus, el VHC induce múltiples respuestas inmunitarias
efectoras9. Sin embargo, existe consenso en atribuir a la respuesta inmunitaria celular adaptativa, a través de los linfocitos
T CD4+ y CD8+, un papel determinante en el resultado final
de la infección por este virus9,14,17,22-24,26,28,44.
Los linfocitos del infiltrado hepático específicos contra el
VHC reconocen los complejos MHC-péptido sobre los hepatocitos infectados y responden con funciones efectoras citotóxicas, destruyendo las células infectadas, y también con
funciones efectoras no citotóxicas inducidas por células T
CD8+ y mediadas por citocinas17,24,45,46 como el IFN-γ24,47.
No está bien establecido si el IFN-γ ejerce efectos antivirales directos in vivo o si es sólo un marcador de otras funciones efectoras de las células T47. En cualquier caso, tiene un
papel crucial en el control de la replicación del VHC48. En
estudios in vitro el IFN-γ inhibe la replicación del ARN subgenómico y genómico del VHC47, y en estudios in vivo desarrollados en chimpancés con hepatitis C aguda la aparición
de la respuesta de células T CD8+ y el incremento en la expresión de IFN-γ en el hígado coinciden precisamente con
una disminución de la carga viral24,45,46.
Respuesta inmunitaria celular en la hepatitis C
aguda y crónica
Los fenómenos virales e inmunológicos que ocurren en las
primeras semanas después de la infección por el VHC determinan el resultado final de la infección8,17,24. Sin embargo,
debido a que la hepatitis C aguda es generalmente asintomática y pasa inadvertida17,26,34, los estudios inmunológicos
en el estadio más temprano de la infección son escasos. Durante las primeras semanas de la infección, la respuesta inmunitaria celular adaptativa17 hace caso omiso del VHC, ya
que las células T específicas contra el virus no se detectan
hasta uno o 2 meses después de la infección aguda17,24, a
pesar de haber una carga viral elevada desde la primera o
segunda semanas de la infección aguda17.
En experimentos de reexposición al VHC en chimpancés, la
respuesta inmunitaria celular específica contra el virus se
detecta antes (a las 2 semanas) que tras la primera exposición (a las 8-10 semanas)19,21,49. La celeridad en la aparición de la respuesta inmunitaria adaptativa durante la reexposición, aunque insuficiente para prevenir una nueva
infección, puede influir positivamente en el curso de la enfermedad hepática inducida por el VHC en chimpancés.
Habitualmente estos animales presentan una viremia baja y
hepatitis leve por el VHC, lo que indica que el largo intervalo
de tiempo entre la exposición y la activación de la respuesta
inmunitaria adaptativa específica contra el VHC es un factor
clave en la tasa de cronicidad y en la gravedad de la enfermedad8.
Además de la aparición tardía de la respuesta inmunitaria
celular adaptativa, se han observado defectos cuantitativos
y funcionales durante el estadio más temprano de la infección aguda por el VHC. Las células T CD8+ específicas del
virus pueden detectarse, pero no producen IFN-γ ni proliferan in vitro17,26,28,50. Además, el contenido de perforina y la
actividad lítica están disminuidos significativamente26,50-52.
Sin embargo, estos defectos en la respuesta inmunitaria celular son transitorios en los pacientes que se recuperan de
la infección espontáneamente17,26,28,50-52. En este caso, las
células T CD8+ de memoria específicas contra el VHC se
generan progresivamente unas pocas semanas después del
comienzo clínico de la enfermedad y adquieren la capacidad para proliferar y secretar citocinas efectoras tras la exposición al antígeno, lo cual puede contribuir al control de la
viremia28. Esta maduración fenotípica y funcional de las células T CD8+ parece estar asociada a una respuesta potente
por parte de las células T CD4+17,26,28, las cuales muestran
una fuerte capacidad de expansión tras la estimulación con
péptidos del virus y presentan un perfil funcional de citocinas predominantemente Th1, con una producción de elevadas cantidades de IFN-γ e interleucina 228. La interleucina
2, en particular, parece tener un papel importante, ya que
se requiere para la expansión sostenida de las células T
CD8+ y está directamente asociada con la adquisición de
un fenotipo de memoria53.
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RALLÓN NI ET AL. RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR ADAPTATIVA FRENTE A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
TABLA 1
Posibles estrategias del virus de la hepatitis C para escapar del sistema inmunitario
Estrategias virales
Escape del reconocimiento de células T por
mutaciones en la secuencia viral4,12,23,66-76
Resistencia a las funciones efectoras
inmunológicas12,66,79-80
Interferencia en la señalización
celular12,15,23,66,67,81-84
Evidencias experimentales
Retraso en la aparición de la respuesta inmunitaria celular17,19,21,24,49
Alteraciones cuantitativas en la respuesta inmunitaria celular (respuesta
débil y dirigida a escasos epítopos)14,15,17,24,26,28,44
Alteraciones cualitativas en la respuesta inmunitaria celular (limitada capacidad de
proliferación, de actividad citolítica y de producción de citocinas efectoras)17,26,28,50-52,56,59-62
El control o la recuperación espontánea de la infección por el
VHC se asocia entonces a una respuesta intensa y multiespecífica de las células T CD4+ y CD8+ anti-VHC17,24,26,28,45,52,54-56,
que evolucionan fenotípica y funcionalmente durante el
curso de la infección17,24 y tienen un perfil característico de
producción de citocinas Th126,54-56. La respuesta de células
T específicas anti-VHC permanece detectable durante varios años después de la recuperación de la infección
aguda26,45,48,52,54,55,57,58. En chimpancés esta respuesta persiste no sólo en la sangre periférica, sino también en el hígado22,46, confiriendo inmunidad protectora pero no inmunidad estéril4. Así, los chimpancés recuperados de la
infección por el VHC y sometidos a reexposición con virus
homólogos o heterólogos suelen reinfectarse, pero los síntomas son más leves y cortos, con un control más rápido y
eficiente de la replicación viral19,21,22,49.
Al contrario de lo que ocurre en los pacientes que consiguen eliminar el virus durante la infección aguda, la evolución a la cronicidad se asocia a una disfunción temprana y
persistente en la respuesta inmunitaria de células T50-52. En
estos pacientes la respuesta de las células T CD4+ y CD8+
es débil y está dirigida a muy escasos epítopos de las proteínas virales14,15,17,24,26,28,44. Las células T CD8+ específicas
contra el VHC no proliferan significativamente después de la
estimulación in vitro con el antígeno, no producen IFN-γ en
respuesta a péptidos del VHC y despliegan baja citotoxicidad específica contra el virus in vitro52. Además, la respuesta de células T CD4+ apenas es detectable ex vivo, con una
capacidad limitada de expansión28,56 y una producción defectuosa de citocinas Th1, como interleucina 2 y factor de
necrosis tumoral alfa28,59,60. Hallazgos similares se han encontrado en células T intrahepáticas61,62.
A pesar de lo débil y defectuosa que pueda ser la respuesta
inmunitaria en la infección crónica por el VHC, se cree que
puede ser un factor crucial en el desarrollo de fibrosis hepática y cirrosis61. La respuesta inmunitaria celular parece
contribuir al control del virus en primera instancia y potencialmente a la inflamación hepática en la enfermedad crónica26. Se cree que, tras ejercer su función efectora, las células T específicas contra el VHC experimentan apoptosis
(muerte celular programada)63. La muerte de células inflamatorias en el hígado, la lisis de algunos hepatocitos infectados y la secreción de citocinas inflamatorias61 de forma
mantenida en el tiempo podrían activar las células estrelladas hepáticas, que son la fuente principal de la matriz extracelular en la fibrosis hepática12. Algunas observaciones,
sin embargo, no apoyan esta hipótesis64. Es el caso de los
pacientes inmunodeprimidos por el VIH o por tratamientos
inmunodepresores, como ocurre tras trasplantes de órganos. Paradójicamente, estos pacientes experimentan una
progresión más rápida de la fibrosis hepática por el VHC65.
Persistencia del virus de la hepatitis C
El sistema inmunitario de los pacientes infectados crónicamente por el VHC no posee la misma eficiencia funcional y
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el repertorio celular que el de los pacientes que han sido
capaces de controlar la infección aguda por el VHC8. Esto
parece indicar que el virus ha desarrollado estrategias de
evasión de la inmunidad. Aunque estos mecanismos de escape se han considerado muy diversos12 y complejos66, se
han sistematizado en 3 grupos: a) escape del reconocimiento de células T; b) resistencia a las funciones efectoras inmunológicas, y c) interferencia en los mecanismos de señalización celular12,66. La evasión viral puede darse tanto frente
a la respuesta inmunitaria innata como frente a la adaptativa14 (tabla 1).
Desafortunadamente, los mecanismos precisos que explican la ineficiencia del sistema inmunitario para controlar
con éxito la replicación viral en la fase crónica de la infección no se conocen bien9,17,26,28. Esta dificultad persiste a
pesar de múltiples esfuerzos9,31 y de logros importantes obtenidos a partir de estudios en humanos y en el modelo animal, al igual que en estudios in vitro4.
En cuanto a la primera estrategia de escape del VHC, las
mutaciones en la secuencia viral4,67-69 y los cambios en las
cuasi especies virales12 con variantes del VHC que son portadoras de mutaciones en epítopos helper (cooperadores)70
y en epítopos citotóxicos71,72,85 constituyen un mecanismo
de escape importante para el virus, como indican diversos
estudios en humanos68,70,72-74 y en chimpancés67,69 con hepatitis C crónica.
En chimpancés infectados por el VHC, los virus mutantes
que son capaces de escapar a la respuesta de células T
CD8+ surgen en una etapa temprana de la infección67,75,76.
Esto podría verse facilitado por la rápida diversificación de la
población viral en ese período3, cuando todavía no ha aparecido la respuesta inmunitaria celular17,24. La aparición de
dicha respuesta implica la selección de estos mutantes, que
acaban fijándose en la población de cuasi especies4 en el
contexto de una respuesta inmunitaria incapaz de adaptarse con suficiente rapidez a los cambios en las cuasi especies virales8, lo cual favorece la persistencia de la infección67.
Las mutaciones de escape pueden afectar al procesamiento
de epítopos73, la unión a MHC67-69 y la estimulación del
TCR67,68,70,72. La supresión de la respuesta de células T frente a los péptidos salvajes ocurre incluso con pequeñas cantidades de los péptidos mutantes, ya que estos últimos pueden actuar como inhibidores competitivos e interferir con la
unión de los péptidos salvajes al TCR. Esto último es necesario para superar el umbral de activación de las células
T86. Estudios recientes indican que la ausencia de una respuesta de células T CD4+ adecuada en la fase aguda de la
infección por el VHC puede favorecer la selección de mutaciones de escape viral en los epítopos restringidos por antígenos de histocompatibilidad de clase I y la incapacidad
para resolver la infección por el VHC23.
La persistencia viral no depende exclusivamente del escape
mutacional, ya que otras estrategias virales que afectan a la
eficiencia de la respuesta de células T son igualmente relevantes9. Es el caso de la resistencia del virus a las funciones
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inmunitarias efectoras mediante la inmunodepresión por
productos de genes virales77,78 y el agotamiento de las células T por la prolongada exposición a antígenos virales79,80.
Las alteraciones funcionales de la respuesta inmunitaria de
células T, a través de la interferencia en la señalización celular, constituyen otra estrategia importante de evasión viral,
que no sólo alteraría la funcionalidad de las células T de forma directa, sino también indirectamente por sus efectos en
la célula dendrítica, que es un elemento clave en la inducción de la respuesta inmunitaria celular12.
Las células dendríticas tienen un papel crucial como moduladores de la respuesta inmunitaria antiviral por ser APC
«profesionales»15, que desencadenan la respuesta inmunitaria específica contra el antígeno87. Así, una alteración en
la función o maduración de las células dendríticas durante
la infección primaria por el VHC podría contribuir al retraso
en la aparición de las células T CD4+ y CD8+. Aunque no
hay datos concluyentes acerca de la función de las células
dendríticas durante la infección aguda y crónica por el
VHC8, experimentos llevados a cabo con células dendríticas
derivadas de monocitos indican que éstas muestran un proceso de maduración alterado en la infección crónica por el
VHC15,67,81. En este sentido, es de interés conocer que algunas proteínas del VHC, principalmente core y E1, al provocar
una maduración defectuosa en las células dendríticas, inhiben su capacidad para inducir las respuestas inmunitarias
celulares82. Es más, la presencia de la proteína E2 del VHC
puede inhibir directamente la función de los linfocitos citolíticos (natural killer)83,84, los cuales contribuyen a la maduración de las células dendríticas88. De este modo, se inhibiría
indirectamente la función de las células dendríticas para
desencadenar las respuestas inmunitarias adaptativas8.
En la capacidad de las células dendríticas para inducir la
respuesta inmunitaria por parte de las células T influyen su
localización en el tejido, la dosis de antígeno y la interacción
con las células T CD4+87, que a su vez están implicadas en
el mantenimiento de las células T CD8+. Así, una respuesta
fuerte y polivalente de los linfocitos CD4+ frente a las proteínas del VHC es clave para el control exitoso de la replicación viral14. Una estimulación pobre o defectuosa de las células T CD4+ produciría una maduración insuficiente de las
células T CD8+6.
La inactivación funcional temprana de las células T CD4+ y
la ineficiencia para producir citocinas efectoras en la fase
aguda de la infección por el VHC pueden afectar la eficiencia de la respuesta inmunitaria antiviral. En estas condiciones puede bloquearse el proceso de diferenciación de las
células T CD8+ anti-VHC, lo que imposibilita el control de la
replicación viral28. En chimpancés la eliminación in vivo de
células T CD4+ antes de la reexposición al VHC ocasiona de
forma uniforme una infección crónica23.
En contraposición con la relevancia de la respuesta inmunitaria celular en sangre periférica, se ha propuesto que el
control de la infección por el VHC estaría asociado a una
respuesta intensa de las células T CD4+ y CD8+ intrahepáticas24. Estudios basados en el modelo animal apoyan esta
hipótesis, ya que la eliminación in vivo de células T CD8+
tiene como resultado una viremia prolongada, que se controla únicamente cuando las células T CD8+ específicas
contra el VHC reaparecen en el hígado22. La aparición de la
respuesta de células T y la inducción de la expresión de
IFN-γ en el hígado de chimpancés coinciden precisamente
con una disminución de la carga viral del VHC24,45,46. Además, las células T activadas específicas contra el VHC se
encuentran entre 10 y 30 veces más frecuentemente en el
hígado que en la sangre periférica61,89. Sobre la base de estudios realizados en chimpancés2,28,90, algunos autores plan-
tean que la existencia de compartimentalización de las células T específicas frente al VHC explica que sea de vital importancia realizar más estudios en tejido hepático para extraer conclusiones más claras acerca del papel de la
respuesta de células T en el control de la infección por el
VHC.
Respuesta inmunitaria celular durante el tratamiento
contra el virus de la hepatitis C
La diferencia en intensidad y calidad de la inmunidad específica frente al VHC en la hepatitis resuelta respecto a la
crónica indica que la restauración de la inmunidad antiviral podría llevar al control de la replicación viral con el tratamiento8. De hecho, tanto el IFN-α pegilado como la ribavirina pueden modular el sistema inmunitario. Lo que no
está claro es cómo realizan esa acción y si esto es relevante en la respuesta al tratamiento91. Los mecanismos precisos causantes de la eliminación del VHC inducida por el
tratamiento no se conocen bien92. Sobre la base de los hallazgos obtenidos en estudios con pacientes en tratamiento anti-VHC se han elaborado 2 hipótesis en relación con
el mecanismo de acción del IFN-α y la ribavirina. En la
primera, el tratamiento inhibiría la replicación del VHC a
través de un efecto inmunomodulador4,93-97, mientras que
en la segunda el tratamiento bloquearía la replicación del
VHC a través de un efecto antiviral directo98-101. De hecho,
se ha demostrado que la ribavirina posee un efecto antiviral mediado por una acción mutagénica que induciría el
fenómeno de catástrofe de error por acumulación de múltiples mutaciones en el genoma viral102. Por otra parte, los
resultados obtenidos en nuestro laboratorio, en los que se
observa una relación significativa entre los valores plasmáticos de ribavirina y la tasa de respuesta virológica temprana, apoyan el mecanismo de acción antiviral directa103,104.
Finalmente, en un estudio reciente en el que hemos evaluado la evolución de la respuesta de células T CD4+ y
CD8+ frente al VHC durante el tratamiento con IFN-α pegilado y ribavirina, hemos observado una clara tendencia a
la disminución de dicha respuesta durante el tratamiento105, lo que no apoya la hipótesis de una potenciación de
la respuesta inmunitaria antiviral como mecanismo de acción de dichos fármacos.
El efecto del tratamiento en la respuesta inmunitaria de células T específicas frente al VHC y, a su vez, el papel de dicha respuesta en el control de la replicación del VHC en pacientes tratados son actualmente objeto de debate. Se han
obtenido resultados discrepantes al evaluar la respuesta inmunitaria de células T durante el tratamiento de la hepatitis
C. Algunos autores han observado un aumento de dicha
respuesta93,106-108, mientras que otros han reconocido una
disminución92,109,110. Otros autores no han encontrado una
tendencia clara111 o ésta ha sido temporal y sin asociación
directa con el tratamiento antiviral112. Los distintos métodos
empleados para evaluar la respuesta celular probablemente
expliquen estas diferencias. Algunos estudios han usado
ensayos funcionales107,108, mientras que otros han utilizado
complejos tetraméricos y/o ensayos de producción de IFN-γ
para detectar células T CD8+ específicas frente al
VHC92,109,110. Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio, en los que se demuestra una disminución o incluso desaparición de la respuesta de células T tras la supresión
completa de la replicación viral inducida por el tratamiento
anti-VHC105, apuntan a la necesidad de un nivel mínimo de
estimulación antigénica para el mantenimiento de dicha
respuesta, de forma similar a como se ha descrito para la
infección por el VIH113.
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RALLÓN NI ET AL. RESPUESTA INMUNITARIA CELULAR ADAPTATIVA FRENTE A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Conclusiones
La mayoría de los pacientes infectados por el VHC no consiguen controlar la replicación del virus y evolucionan a la
cronicidad. En los pacientes que consiguen controlar espontáneamente la infección, la capacidad para generar una
adecuada respuesta inmunitaria de células T parece ser el
principal mecanismo responsable de dicho control. Aunque
se requiere la respuesta inmunitaria de células T CD4+ y
CD8+, la respuesta eficiente de las células T CD4+ parece
ser el principal determinante del control de la replicación viral, al permitir que las células T CD8+ completen su proceso de maduración y puedan realizar su función efectora de
forma eficiente. Además, el adecuado funcionamiento de
las células dendríticas parece necesario para la inducción
de la respuesta inmunitaria de las células T.
La interpretación de los resultados de los estudios de inmunidad frente al VHC es difícil debido a la variabilidad metodológica y a la diversidad de antígenos utilizados. La estandarización de los procedimientos empleados podría permitir
una mejor comparación de los resultados y facilitaría una
mejor comprensión de los diversos hallazgos experimentales. Sólo así podrán extraerse conclusiones más rigurosas
que permitan avanzar en la comprensión de los mecanismos de protección y cronificación de la infección por el
VHC.
El tratamiento con IFN-α pegilado y ribavirina sólo es eficaz
en poco más de la mitad de los pacientes con hepatitis C
crónica. Los resultados más recientes no indican que su
mecanismo de acción suponga una restauración o activación del sistema inmunitario específicamente frente al VHC,
de modo que es importante considerar el efecto antiviral directo de los fármacos empleados como responsable, al menos en parte, del control de la replicación viral.
Agradecimientos
Queremos agradecer al Dr. Javier García-Samaniego sus comentarios y ayuda.
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