Descargar Patologías/Moléculas de alto impacto

GUIA DE FUNDAMENTOS TERAPÉUTICOS
PARA LA INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS AL
SISTEMA ÚNICO DE REINTEGROS (SUR –
SUPERINTENDENCIA DE SERVICIOS DE SALUD)
Documento elaborado por el equipo técnico la Comisión de Economía de la Salud de CAEMe
(Versión con información disponible al 30 de noviembre de 2014)
INDICE DE GUIAS DE FUNDAMENTOS TERAPÉUTICOS PARA LA SOLICITUD DE INGRESO AL
SISTEMA UNICO DE REINTEGROS (SUR)
MOLECULA
PATOLOGÍA
Pág.
PRESENTACIÓN
3
I. Nueva Patología/Molécula que solicita ingreso al Sistema Único de Reintegros (SUR)
4
A
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
CÁNCER DE COLON
A
A
CÁNCER DE MAMA
CÁNCER DE PÁNCREAS
A
icatibant
5
regorafenib
8
pertuzumab/trastuzumab
10
sunitinib
12
CÁNCER DE PULMÓN
A
afatinib
14
CÁNCER DE PULMÓN
A
gefitinib
17
B
sorafenib
19
B
vandetanib
21
regorafenib
23
alfa 1 antitripsina
25
teicoplanina
27
sapropterina
30
rhDNAsa humana
32
CÁNCER DE TIROIDES
CÁNCER DE TIROIDES
CÁNCER GASTROINTESTINAL
A
B
DEFICIENCIA ALFA 1 ANTITRIPSINA
B
ENFERMEDAD INFECCIOSA POR GÉRMENES GRAM-POSITIVOS
FENILCENOTURIA
B
B
FIBROSIS QUÍSTICA PULMONAR
HIPERTENSIÓN PULMONAR
A
iloprost
34
HIPERTENSIÓN PULMONAR
A
riociguat
37
dolutegravir
40
paricalcitol
42
ofatumumab
45
vorinostat
47
Temsirolimus
50
belimumab
53
aflibercept
56
A
INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA POR VIRUS (VIH-SIDA)
B
INSUFICIENCIA RENAL POR HIPERPARATIRODISMO SECUNDARIO
A
LEUCEMIA LINFATICA CRÓNICA
A
LINFOMA CUTÁNEO
A
LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO
B
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
A
MACULOPATIA
MELANOMA
A
dabrafenib
58
MELANOMA
A
vemurafenib
60
denosumab
63
Inmunoglobulina humana
65
METASTASIS OSEAS DE TUMORES SÓLIDOS
B
B
MIASTENIA GRAVIS
1
B
POLINEUROPATIA AMILOIDE FAMILIAR
A
PSORIASIS EN PLACA
B
TROMBOCITOPENIA
tafamidis
67
ustekinumab
71
eltrombopag
74
II. Patología/Molécula bajo el Sistema de Tutelaje Sanitario que solicita ingreso a SUR
2
ARTRITIS GOTOSA
76
canakinumab
77
canakinumab
80
omalizumab
83
1
bevacizumab
86
1
cetuximab
88
sorafenib
92
CÁNCER DE MAMA
ixabepilona
94
CÁNCER DE OVARIO EPITELIAL, TROMPA DE FALOPIO O
1
PERITONEAL PRIMARIO
bevacizumab
95
1
bevacizumab
98
2
crizotinib
101
1
erlotinib
103
2
axitinib
107
2
bevacizumab
110
2
sunitinib
112
1
temsirolimus
115
cetuximab
117
sunitinib
121
bevacizumab
123
dasatinib
125
ipilimumab
128
canakinumab
130
2
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA (AIJS)
1
ASMA SEVERO
CÁNCER DE COLON
CÁNCER DE COLON
2
CÁNCER DE HIGADO
2
CÁNCER DE PULMÓN
CÁNCER DE PULMÓN
CÁNCER DE PULMÓN
CÁNCER DE RIÑÓN
CÁNCER DE RIÑÓN
CÁNCER DE RIÑÓN
CÁNCER DE RIÑÓN
1
CÁNCER EN REGIÓN DE CUELLO Y CABEZA
CÁNCER GASTROINTESTINAL
2
1
GLIOBASTOMA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
1
1
MELANOMA
SINDROME AUTOINFLAMATORIO ASOCIADO A CRIOPIRINAS (CAPS)
2
III. Sugerencias de modificación al texto publicado en la resolución SSS Nº1048/2014
1
ARTRITIS REUMATOIDEA
abatacept
Notas:
A/
Propuesta de nueva molécula para patología ya incluída en SUR
B/
Propuesta de molécula para patología no incluída en SUR
1/
Patología/Molécula incluida en las Resoluciones de la SSS Nº1561/2012 y 1048/2014
2/
Patología/Molécula incluida en la Resolución SSS Nº1048/2014
2
132
133
PRESENTACIÓN
El presente documento: “Patologías/Moléculas de Alto Impacto Económico y Baja Incidencia.
Guía para la Inclusión de Medicamentos al Sistema Único de Reintegros (SUR –
Superintendencia de Servicios de Salud)”, revisa y actualiza un documento, de similar
nombre, publicado en octubre de 2012. Esta nueva versión, que toma como punto de partida
la Resolución SSS Nº 1048/2014, mantiene su objetivo principal, el cual es proporcionar, de
manera clara y concisa, un conjunto de fundamentos terapéuticos que sustenten el ingreso de
patologías/moléculas al Sistema Único de Reintegros (SUR) de la Superintendencia de
Servicios de Salud (SSS).
Para tal efecto, este documento reúne fundamentos terapéuticos específicos, agrupados en
tres campos diferenciados:
i) Nueva Patología/Molécula que solicita ingreso a SUR;
ii) Patología/Molécula, incluida en el Sistema de Tutelaje Sanitario de Tecnologías
Sanitarias Emergentes, que solicita ingreso a SUR; y
iii) Patología/Molécula que sugiere modificación de texto, con respecto a lo publicado en
la Resolución SSS 1048/2014
La totalidad de las moléculas presentadas corresponden a medicamentos originales de
innovación desarrollados por los propios laboratorios de investigación y actualmente
comercializadas en el mercado local. Se trata en su mayoría de medicamentos de origen
biológico y biotecnológico de última generación, con probada efectividad clínica, destinadas al
tratamiento de patologías específicas de alto impacto económico.
Los fundamentos terapéuticos de cada patología/molécula contienen información clínica
básica que sustenta su ingreso al Sistema Único de Reintegros. Esta información está
organizada bajo los siguientes parámetros:
• Breve definición de la patología
• Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Criterios de Diagnóstico
• Tratamientos / Líneas Terapéuticas
• Control y seguimiento
• Referencias Bibliográficas
Por último, la elaboración de este documento, que será actualizado con cierta periodicidad,
estuvo coordinado por la Comisión de Economía de la Salud de CAEMe y contó con el apoyo
técnico de los directores médicos de las compañías involucradas.
Buenos Aires, diciembre de 2014
3
Nueva Patología/Molécula que solicita ingreso al Sistema Único de
Reintegros (SUR)
4
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
ANGIOEDEMA HEREDITARIO (ICATIBANT)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Angioedema
Hereditario (AEH)
1. Breve descripción de la patología
El Angioedema Hereditario es una enfermedad genética poco frecuente causada por la deficiencia de una
proteína llamada C1 Inhibidor.
Las personas que sufren de AEH tienen episodios recurrentes de edema que afectan fundamentalmente las
extremidades, cara, laringe y la pared intestinal provocando, este último dolor intenso, cólicos, nauseas,
vómitos y diarrea que pueden mimetizar un abdomen quirúrgico. El edema de laringe es de singular gravedad
y puede poner en riesgo la vida del paciente en caso de no ser tratado correctamente. Los episodios ocurren
sin ninguna causa aparente. De todas maneras la ansiedad, el estrés o pequeños traumatismos tales como
los procedimientos dentales pueden desencadenar un ataque. La frecuencia y la gravedad de los episodios
son impredecibles.
La incidencia de esta enfermedad todavía no ha sido determinada con certeza, pero generalmente se citan
valores que van desde 1 en 10.000 hasta 1 en 50.000 El AEH se transmite en forma autosómica dominante:
un niño tiene una chance del 50 % de heredar la enfermedad si uno de sus padres la tiene. Sin embargo la
ausencia de historia familiar no descarta la posibilidad de AEH, ya que casi el 20 % de los casos se deben a
una mutación espontánea del gen.
La diversidad de síntomas hace que el AEH pueda ser difícil de reconocer. El curso de la enfermedad es
diverso e impredecible aun para un mismo paciente durante el transcurso de su vida. Los síntomas de la
enfermedad pueden confundirse con otras formas de angioedema, pero su origen y tratamiento son
absolutamente diferentes. La importancia de un diagnostico correcto nunca puede ser minimizada y es
fundamental para evitar consecuencias potencialmente fatales tales como obstrucción de las vías
respiratorias o cirugías abdominales innecesarias. Los pacientes que sufren de AEH deben ser controlados
regularmente por un profesional que este familiarizado con la enfermedad.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional
de Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector
público, en formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector
correspondiente.
•
Funcionamiento del inhibidor C1
•
Nivel del inhibidor de C1
•
Componentes del complemento C 4 y C2.
•
Diagnóstico por Imágenes: en caso de presentar compromiso parenquimatoso.
•
Informe sobre el estado evolutivo del paciente.
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
• Generalmente, hay un antecedente familiar de esta afección; sin embargo, es posible que los
familiares no sean conscientes de casos previos, que pueden haber sido reportados
simplemente como una muerte súbita, prematura e inesperada de uno de los padres, tíos o
abuelos.
5
• Los procedimientos dentales, enfermedades infecciosas (incluyendo resfriados y gripe) y las
cirugías pueden desencadenar ataques de angioedema hereditario.
• Obstrucción de vías respiratorias que involucra inflamación de la garganta y ronquera súbita
• Episodios repetitivos de cólicos abdominales sin causa aparente
• Inflamación en brazos, piernas, labios, ojos, lengua o garganta
• La inflamación intestinal que puede ser grave y llevar a cólicos abdominales, vómitos,
deshidratación, diarrea, dolor y ocasionalmente shock
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
Tratamiento del ataque agudo
Los ataques de AEH son incapacitantes y potencialmente mortales y, por lo tanto, los episodios agudos
deben ser tratados y los pacientes poseer algunas dosis del medicamento para el tratamiento agudo.
DROGA
MECANISMO DE
ACCIÓN
PRESENTACIÓN / VÍA DE
ADMINISTRACIÓN
DOSIS
ICATIBANT
Bloqueante
selectivo de
receptor es B2 de
la bradiquinina
Jeringa prellenada, portable y lista
para usar. Sin cadena de frío
requerida. Administración
subcutánea y autoadministrable por
el paciente
1 inyección
subcutánea
de 30 mg
CONCENTRADO
DE C1 INHIBIDOR
Terapia sustitutiva
que eleva los
niveles endógenos
del C1 inhibidor
1 vial con polvo liofilizado para
reconstituir y un vial con 10 ml de
agua para inyectables. Infusión
intravenosa en medio hospitalario o
domiciliario previo entrenamiento
20 U /kg de
peso
Tratamiento preventivo corto
Ocasionalmente, los pacientes con AEH son sometidos a situaciones que desencadenaron ataques
anteriormente, como los arreglos dentales invasivos y cirugías. En esas circunstancias, puede realizarse un
tratamiento corto de la siguiente manera: C1 inhibidor concentrado, 20 u/kg de peso, una hora antes del
procedimiento.
5. Control y seguimiento
Control clínico periódico:
•
Reducir la morbilidad y mortalidad del AEH mediante un diagnóstico correcto y temprano.
•
Promover la asistencia de los pacientes con AEH por un médico familiarizado con la enfermedad y
su cuidado.
•
Individualizar el tratamiento del AEH para proveer un cuidado óptimo y una calidad de vida normal
para el paciente.
•
Controlar a los pacientes con AEH con regularidad y no menos que una vez por año.
•
Realizar una evaluación anual de calidad de vida.
6
6. Referencias Bibliográficas
1, 2
1- ANGIOEDEMA HEREDITARIO - GUIA DE TRATAMIENTO ALEJANDRO MALBRÁN , DIEGO S.
1-3
4
FERNÁNDEZ ROMERO , ALEJANDRA MENÉNDEZ – 1) Servicio de Alergia e Inmunología,
Hospital Británico de Buenos Aires, 2) Unidad de Alergia, Asma e Inmunología Clínica, 3) Unidad
de Inmunología, Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, 4) Asociación Argentina de Angioedema
Hereditario
2- Medline Plus - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001456.htm- 2012
7
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE COLON (REGORAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Colon
1. Breve definición de la patología
El carcinoma colorrectal (CCR) es una neoplasia maligna originada en la mucosa del intestino grueso o el
resto. CCR se puede diseminar a otras partes del cuerpo, formando metástasis. Esta condición se
1
denomina carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) . El hígado es el sitio donde CCRm se disemina más
frecuentemente.
A nivel mundial, CCR es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado, y la cuarta causa de
2
mortalidad por cáncer . CCRm está asociado a una importante morbilidad y mortalidad. La mediana de
supervivencia para pacientes no tratados es entre 8 y 15 meses; mientras que la supervivencia a 5 años de
3
pacientes con metástasis hepáticas únicamente, es del 5% . Mientras el 20% de los pacientes se presentan
con metástasis al momento del diagnóstico, aproximadamente 50-60% de los pacientes con CCR
4
desarrollarán una enfermedad metastásica . Sin embargo, con la reciente disponibilidad de terapias blanco,
sumadas a la cirugía y a la quimioterapia convencional, pueden obtenerse índices de curación de hasta 3040% de pacientes con enfermedad metastásica limitada. De cualquier manera, todavía resta un 60-70% de
5
pacientes que progresan a los mencionados esquemas terapéuticos .
Los factores de riesgo para CCR pueden clasificarse en 4 grupos: estilo de vida: edad > 50 años,
tabaquismo, sedentarismo, consumo de alcohol, raza/etnia; enfermedades pre-existentes: pólipos en colon,
enfermedad inflamatoria intestinal, linfoma, cáncer de testículo, cáncer de endometrio; hereditarias: historia
familiar de CCR, polipisis adenomatosa familiar, síndrome de Lynch, síndrome de Turcot; metabólicas:
6
diabetes tipo II, síndrome metabólico .
Las vías de señalización involucradas en la patogenia de CCR, son las siguientes: RAS, RAF/BRAF, EGFR,
KIT, RET, VEGF, TIE2, PDGFR, FGFR. Para detectar la enfermedad más tempranamente y por lo tanto,
tener un mejor pronóstico, se recomienda una pesquisa de detección de CCR. La misma consta de las
siguientes técnicas: sangre oculta en materia fecal, radiografía de doble contraste, sigmoideoscopía,
7
colonoscopía; a una frecuencia a definir según el paciente .
El diagnóstico de la enfermedad primaria se realiza por: imágenes: tomografía computada, radiografía con
doble contraste; y por endoscopía, a partir de la cual se puede obtener una biopsia para realizar el
diagnóstico definitivo de CCR. Ante la sospecha de metástasis, las imágenes a utilizar son tomografía
8,9
computada o resonancia magnética . La estadificación de la enfermedad se hace utilizando el sistema
TNM; a partir del cual se definen 5 estadios. Estos estadios determinan la conducta terapéutica a
10
implementar .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
•
•
•
•
Detalle de estadio evolutivo
Estudios complementarios
Estadificación
Si hubiera realizado: protocolo quirúrgico, protocolo de radioterapia, protocolo de quimioterapia
Fundamentación médica del uso de la medicación con detalle de dosis/tiempo, respuesta,
asociación a otro agente antineoplásico y /o radioterapia, firmada y sellada por profesional
tratante y avalada, además, por el auditor médico del Agente del Seguro de Salud con firma y
sello
• Consentimiento informado
8
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de la enfermedad se hace por anatomía patológica. El criterio es
cito/histopatológico.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El sistema de estadificación TNM define 4 estadios que establecen la conducta terapéutica, para CCR:
Estadio I: Cirugía
Estadio II: Cirugía / quimioterapia
Estadio III: Cirugía / quimioterapia
11
Estadio IV: ablación por radiofrecuencia –crioablación / quimioterapia / cirugía .
El estadio IV es el que define a la enfermedad metastásica. Las guías de ESMO (European Society for
Medical Oncology) describen para CCRm (resumidamente): en la primera línea, un esquema basado en
oxaliplatino (FOLFOX) con bevacizumab si el gen KRAS está mutado, o con Cetuximab si el gen KRAS está
silvestre; o un esquema basado en irinotecan (FOLFIRI) con bevacizumab si el gen KRAS está mutado, o
con Cetuximab si el gen KRAS está silvestre; o un esquema basado en ambos, oxaliplatino más irinotecan,
con 5-fluorouracilo. En la segunda línea se describe invertir el esquema: si se utilizó uno basado en
oxaliplatino, usar uno basado en irinotecan y viceversa. A este esquema se le agrega bevacizumab si en
primera línea se utilizó Cetuximab. En la tercera línea, regorafenib, ó reinstalar cetuximab si KRAS es
silvestre, ó 5-fluorouracilo más bevacizumab. En la cuarta línea: regorafenib (11).
5. Control y seguimiento
El seguimiento de la evolución del paciente incluye exámenes físicos, análisis de sangre que incluyan
marcadores tumorales de CCR (CA 19-9 / CEA); imágenes por tomografía computada o resonancia
magnética para evaluación de progresión imagenológica de la enfermedad; colonoscopías o
rectosigmoideoscopias. Estos métodos se utilizan con una periodicidad determinada según el paciente (12).
6. Referencias Bibliográficas
1-
American
Cancer
Society.
Colorectal
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003096
2-
GLOBOCAN 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
3-
Simmonds PC, et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic
review of published studies. Br J Cancer. 2006;94:982-999.
4-
Kindler HL and Shulman KL. Metastatic colorectal cancer. Current Treatment Options in Oncology.
2001; 2:459-471.
5-
Bartlett DL, et al. Can metastatic colorectal cancer be cured? Oncology (Williston Park).
2012;26:266-275.
6-
American Cancer Society. 2011. (www.cancer.org)
7-
Levin B, et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:130-160
8-
de Zwart IM, et al. Clin Radiol. 2001;56:401-409
9-
Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v93-97
10- NCCN clinical practice guidelines in oncology. Colon cancer. Version 2.2013.
11- Schmoll HJ, et al. Ann Oncol. 2012;23:2479-2516
12- www.cancer.gov
9
Cancer.
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE MAMA (PERTUZUMAB/TRASTUZUMAB EMTANSINE)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Mama
1. Breve definición de la patología
El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células epiteliales que revisten los conductos o
1
lobulillos de la mama . Es la principal causa de muerte por cáncer entre las mujeres en los países
2
desarrollados y en la mayoría de los países en vías de desarrollo .En la Argentina, cada año, mueren
aproximadamente 5.400 mujeres y se estima que se diagnostican alrededor de 17.000 casos nuevos.
De todos los casos, aproximadamente un 20% muestran en su superficie una expresión anormalmente alta
del receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2, human epidermal growth factor
3
4
receptor 2) y se caracterizan por presentar un fenotipo más agresivo y un peor pronóstico .
La decisión terapéutica depende del estadio del tumor. En los estadios tempranos del cáncer de mama el
objetivo del tratamiento sistémico (quimioterapia, hormonoterapia y terapias dirigidas) es reducir la tasa de
recurrencia, aumentando las chances de curación. En los casos localmente avanzados inoperables o
metastásicos el tratamiento sistémico ha demostrado prolongar significativamente la supervivencia de las
5
pacientes .
Existen terapias dirigidas contra HER2 que han demostrado eficacia tanto en estadios tempranos
6
(adyuvancia) como en enfermedad avanzada (cáncer de mama localmente avanzado inoperable o
7; 8
metastásico) .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Documentación médica específica:
Historia clínica con descripción de las características clínicas de presentación del tumor y localización,
confeccionada por médico especialista en ginecología u oncología.
Estadificación.
Anatomía patológica.
Expresión del receptor HER 2 y receptores hormonales.
Descripción de tratamientos locales previos (cirugía y radioterapia) si los hubiere.
Tratamientos previos de quimioterapia efectuados con detalle de droga/ dosis/ tiempo y respuesta.
Fundamentación del especialista del uso del agente biológico sobre el cual se solicita el reintegro con dosis/
tiempo/ combinación con otros agentes antineoplásicos avalada por la firma y sello de dicho profesional y
del auditor médico del agente de salud.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico de cáncer de mama por anatomía patológica.
Descripción de evidencia de enfermedad localmente avanzada inoperable o metastásica.
Sobreexpresión de HER2, definida por inmunohistoquímica (IHQ) 3+ o con un resultado de IHQ2+ y
confirmado por un resultado SISH o FISH.
10
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrará pertuzumab de acuerdo a la indicación aprobada por ANMAT:
Pertuzumab está indicado en combinación con Trastuzumab Emtansine y Docetaxel en pacientes con
cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente recurrente irresecable, que no han recibido
tratamiento previo, o cuya enfermedad ha recurrido después de administrar terapia adyuvante.
La dosis de carga inicial recomendada de Pertuzumab es de 840 mg, administrada como infusión
intravenosa durante 60 minutos, seguida posteriormente por una dosis de mantenimiento de 420 mg en un
período de 30 - 60 minutos cada 3 semanas. Los pacientes deben ser tratados hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad no controlable.
Se reintegrará Trastuzumab Emtansine de acuerdo a la indicación aprobada por ANMAT:
Trastuzumab Emtansine, agente único, se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
localmente avanzado no resecable, o metastásico HER2 positivo, que han recibido tratamiento previo con
trastuzumab y un taxano.
La dosis recomendada de Trastuzumab Emtansine es de 3,6 mg/kg, administrada como infusión por vía
intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días). Los pacientes deben ser tratados hasta observar un
progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
5. Control y seguimiento
Si bien no se ha establecido una frecuencia óptima para el control y seguimiento, en los pacientes tratados
con pertuzumab o trastuzumab emtansine es recomendable su evaluación a partir de la semana 8 o 12 del
inicio del tratamiento. El modo de evaluar a los pacientes se basa en la evolución clínica de los síntomas de
la enfermedad, el performance status y la valoración de respuesta a través de métodos de diagnóstico por
imágenes.
Debe evaluarse la FEVI antes de iniciar el tratamiento con pertuzumab o con trastuzumab emtansine y cada
tres ciclos durante el tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico a fin de garantizar que la
FEVI se encuentre dentro del rango normal de la institución.
6. Referencias Bibliográficas
1- Harrison Principios de Medicina Interna, 18a edición.
2- Viniegra, María. Cáncer de mama en Argentina: organización, cobertura y calidad de las acciones
de prevención y control: Informe final julio 2010: diagnóstico de situación del Programa Nacional y
Programas Provinciales / María Viniegra; Melisa Paolino; Silvina Arrossi. - 1a ed. - Buenos Aires:
Organización Panamericana de la Salud - OPS, 2010.
3- Wolff AC, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline
Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch
Pathol Lab Med. 2007;131(1):18–4
4- Ross JS, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and
personalized medicine. Oncologist.2009;14(4):320–68.
5- NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology Breast Cancer. Ver 3.2014. Disponible online:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf. Fecha última consulta 19 Sep. 14.
6- Piccart-Gebhart M, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast
Cancer. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
7- Baselga J, et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl
J Med 2012; 366:109-119
8- Verma S, et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med
2012; 367:1783-1791.
11
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE PÁNCREAS (SUNITINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Páncreas
1. Breve definición de la patología
En el año 2004, se informó en EEUU una incidencia de 5,25 casos /100.000 habitantes de tumores
neuroendocrinos.
Los tumores neuroendocrinos involucran una amplia familia de tumores, siendo los más comunes los
tumores carcinoides y los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEp) o pNET (por sus siglas en inglés).
Los pacientes pueden presentar tumores no funcionantes (no secretores de hormonas) o funcionantes
(secretores de hormonas). En este último grupo, los pacientes con TNEp pueden presentar síntomas
diversos asociados al tipo hormonal secretado (insulina, glucacón, gastrina, VIP, PP, etc)
Un diagnóstico y tratamiento apropiado de estos tumores requiere la colaboración de un equipo
multidisciplinario, tales como bioquímicos, radiólogos, radioterapeutas, cirujanos, oncólogos clínicos,
endocrinólogos, especialistas en medicina nuclear, y patólogos.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico, con un resumen de los resultados de los estudios
complementarios que avalan el mismo.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico requerido:
Tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET bien diferenciados, no resecables, localmente avanzados o
metastásicos, con progresión de la enfermedad).
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El curso de un tumor neuroendocrino pancreático metastásico puede ser indolente durante varios años,
pero la progresión es a menudo más rápida en etapas tardías, lo que conduce a discapacidad significativa y
un impacto marcadamente negativo en la calidad de vida de los pacientes.
Hasta hace poco tiempo, había escasos tratamientos sistémicos eficaces para TNEp. La quimioterapia
estándar produce respuestas limitadas y tiene una considerable toxicidad. Análogos de la somatostatina
controlan los síntomas en algunos tipos de TNEp, pero aún no han demostrado una actividad antitumoral.
La reciente introducción de las terapias dirigidas abrió nuevas oportunidades para los pacientes con TNEp
avanzados / metastásicos.
Sunitinib es un es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de la tirosina cinasa (RTKs),
algunos de los cuales están implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión
metastásica del cáncer: (PDGFR
α y PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, KIT, FLT3, CSF -1R, y el
RET.
Sunitinib está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET bien
diferenciados, no resecables, localmente avanzados o metastásicos, con progresión de la enfermedad).
Guías: En este contexto, es un agente dirigido recomendado por las guías NCCN guidelines v2. 2014 con
una evidencia de categoría 2A y ESMO guidelines 2012 categoría IA.
Eficacia: En un estudio multicéntrico, randomizado, de fase III, se evaluó la eficacia y seguridad de
sunitinib, en un régimen contínuo de 37,5 mg /día, vs placebo, en pacientes con TNEp
avanzados/metastásicos, con progresión de la enfermedad.
12
El estudio se diseñó para incluir 340 pacientes pero se discontinuó prematuramente, luego del ingreso de
171, debido a la observación de diferencias en eficacia que favorecían al sunitinib y a un mayor número de
EA serios y muertes con placebo, de acuerdo a lo recomendado por el Comité Independiente de Monitoreo
de Datos.
El objetivo primario del estudio fue la superviviencia libre de progresión (SLP), la cual fue de 11,4 meses
con sunitinib, y de 5,5 meses con placebo, HR: 0.42, 95% IC 0.26-0.66, P < 0.001.
La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue de 9,3% para sunitinib y 0% para placebo.
La mediana de sobrevida global (SG) fue de 30,5 meses para sunitinib (95%IC: 20,6- NA) y de 24,4 meses
para placebo (IC 95% 16,3-NA) HR 0,737 95%IC 0.465-1.168) P= 0.1926
Los eventos adversos más frecuentes asociados a sunitinib fueron: diarrea, náuseas, astenia, vómitos y
fatiga. Los eventos adversos de grados 3-4 más frecuentes fueron neutropenia (12%) e hipertensión arterial
(9,6%)
El beneficio en SLP observado en la rama sunitinib se logró sin impactar adversamente la calidad de vida de
los pacientes en comparación al placebo.
Los autores concluyeron que sunitinib prolongó la SLP, con aumentos en la TRO y la sobrevida global, con
un perfil de seguridad aceptable en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados,
comparado a PBO.
5. Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6. Referencias Bibliográficas
1- National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®.
Neuroendocrine Tumors. V2.2014. http://www.nccn.org. accessed Sep 30, 2014
2- Öberg K, et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines
for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012
3- Sutent (L-malato de sunitinib). Documento local del producto. Feb 2014
4- Vinik AI, Raymond E. Pancreatic neuroendocrine tumors: approach to treatment with focus on
sunitinib. Therap Adv Gastroenterol. 2013 Sep;6(5):396-411
5- Raymond E, et al. Updated overall survival (OS) and progression -free survival (PFS) by blinded
independent central review (BICR) of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for patients (Pts) with
advanced unresectable pancreatic neuroendocrine tumors (NET) (abstract) J Clin Oncol 2011; 29
(Suppl):4008.
6- Raymond E, et al. Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl
J Med 2011;364:501-13
7- Raymond E et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for the
treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors (NET). 2010 Gastrointestinal Cancers
Symposium. Abstract 127
13
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE PULMÓN (AFATINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Pulmón
1. Breve definición de la patología
ta
El Cáncer de Pulmón es la neoplásica maligna del adulto más frecuente en el varón y la 4 en la mujer, así
como la primera causa de muerte por cáncer. La variedad más frecuente (85%) es el Cáncer de Pulmón de
Células No Pequeñas (CPCNP) y un porcentaje de estos pacientes (15% de no asiáticos y hasta un 50% de
origen asiático según las series) portarán en las células del tumor, mutaciones activadoras del gen del factor
del crecimiento epidérmico (EGFR) lo cual perpetuará los mecanismos de progresión y métastasis de la
enfermedad así como de resistencia al tratamiento. Está confirmado que la presencia de dichas mutaciones
predice la respuesta favorable al tratamiento con terapias dirigidas del tipo inhibidores de tirosina quinasa
1-6
(conocidos por su sigla en inglés TKI) .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Diagnóstico de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas por anatomía patológica
Resultado positivo de la detección de mutación(es) del gen del EGFR en material tumoral.
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios diagnósticos para el reintegro de la cobertura:
Diagnóstico de Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas
Resultado positivo de mutación(es) del gen del EGFR en material tumoral.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El reintegro de la cobertura para esta patología por el tratamiento, dirigido contra la(s) mutación(es) del gen
del EGFR, detectada(s) en el tumor, con afatinib como la terapia que ha demostrado mayor eficacia y
seguridad para el tratamiento de los pacientes con CPCNP mutación del EGFR positiva(s), en todas las
7-12
.
líneas terapéuticas
ANMAT autorizó esta medicación para el tratamiento de pacientes con CPCNP portadores de mutación(s)
del gen del EGFR, en todas las líneas terapéuticas. (Disp. 7055 18/11/13)
7
La aprobación se basó en el estudio prueba de eficacia y en el estudio clínico internacional randomizado,
controlado, ciego de Fase III llamado LUX-Lung 3, de Afatinib vs Cisplatino/Pemetrexed en Pacientes con
10
Adenocarcinoma de Pulmón Metastásico con Mutaciones del EGFR . Los resultados fueron asimismo
11
confirmados en el estudio mellizo LUX Lung 6 . En ambos se comprobó el beneficio en prolongación de
sobrevida libre de progresión (del inglés PFS), mejor control de síntomas y mejor calidad de vida en los
pacientes tratados con afatinib en comparación con los tratados con quimioterapia. Posteriormente, en el
congreso americano de oncología de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2014 se
presentaron los resultados actualizados de sobrevida global del estudio LUX Lung 3 y LUX Lung 6
reportando por primera vez en la historia del tratamiento del CPCNP mutación(es) del gen del EGFR
positiva(s), el beneficio de prolongar la sobrevida global de los pacientes tratados con afatinib versus
12
quimioterapia , resultados comprobados en ambos estudios. Este beneficio en prolongación de sobrevida
global, se suma a los ya reportados en términos de PFS, control de síntomas y mejor calidad de vida.
En virtud de los beneficios reportados, el tratamiento con afatinib está recomendado en guías oncológicas
13
internacionales tanto para su uso en primera línea como pos progresión .
14
Afatinib se administra en forma oral una vez al día. La dosis recomendada de inicio en pacientes sin
tratamiento previo con TKI(s) es de 40 mg y de 50 mg en pacientes progresado a otros TKI(s).
5. Control y seguimiento
Control de respuesta y tolerancia al tratamiento conforme pautas oncológicas estándares.
Se cuenta con Afatinib en dosis de 30 mg y 20 mg para ajuste según tolerancia.
6. Referencias Bibliográficas
1-
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Afatinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-957, 2009
2-
Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Afatinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmall cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405):
An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121-128, 2010
3-
Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Afatinib or chemotherapy for non-small-cell Lung
cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380-2388, 2010
4-
Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients
with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A
multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12:735-742, 2011
5-
Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line
treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer
(EURTAC): A multicentre, open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 13:239-246, 2012
6-
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al
7-
James Chih-Hsin Yang, Jin-Yuan Shih, Wu-Chou Su, Te-Chun Hsia, Chun-Ming Tsai, Sai-Hong
Ignatius Ou, Chung-Jen Yu, Gee-Chen Chang, Ching-Liang Ho, Lecia V Sequist, Arkadiusz Z
Dudek, Mehdi Shahidi, Xiuyu Julie Cong, Robert M Lorence, Pan-Chyr Yang, Vincent A Miller:
Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations
(LUX-Lung 2):a phase 2 trial. The Lancet.com/oncology Vol 13 May 2012.
8-
Vincent A Miller, Vera Hirsh, Jacques Cadranel, Yuh-Min Chen, Keunchil Park, Sang-We Kim,
Caicun Zhou, Wu-Chou Su, Mengzhao Wang, Yan Sun, Dae Seog Heo, Lucio Crino, Eng-Huat
Tan, Tsu-Yi Chao, Mehdi Shahidi, Xiuyu Julie Cong, Robert M Lorence, James Chih-Hsin Yang:
Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after
failure of erlotinib, gefi tinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase
2b/3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13: 528–38
9-
Nobuyuki Katakami, Shinji Atagi, Koichi Goto, Toyoaki Hida, Takeshi Horai, Akira Inoue, Yukito
Ichinose, Kunihiko Koboyashi, Koji Takeda, Katsuyuki Kiura, Kazuto Nishio, Yoko Seki, Ryuichi
Ebisawa, Mehdi Shahidi, and Nobuyuki Yamamoto LUX-Lung 4: A Phase II Trial of Afatinib in
Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Who Progressed During Prior Treatment
With
Erlotinib,
Afatinib,
or
Both.
J
Clin
Oncol
31
latest
version
is
at
http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.45.0981
10- Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, Nobuyuki Yamamoto, Kenneth O’Byrne, Vera Hirsh,
Tony Mok, Sarayut Lucien Geater, Sergey Orlov, Chun-Ming Tsai, Michael Boyer, Wu-Chou Su,
Jaafar Bennouna,Terufumi Kato, Vera: Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in
Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol vol 31, N°27,
Sep 20, 2013, 3327-3334.(LUX-Lung 3)
11- Yi-Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, Jifeng Feng, Shun Lu, Yunchao Huang, Wei Li, Mei
Hou, Jian Hua Shi, Kye Young Lee, Chong-Rui Xu, Dan Massey, Miyoung Kim, Yang Shi, Sarayut
L Geater Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for fi rst-line treatment of Asian patients with
advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label,
randomised phase 3 trial
12- J. C.-H. Yang, L. V. Sequist, M. Schuler, T. Mok, N. Yamamoto, K. O’Byrne, V. Hirsh, S. Geater, C.
Zhou, D. Massey, V. Zazulina, Y.-L. Wu on behalf of LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 investigators:
Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR
15
mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUXLung 3 and LUX-Lung 6 . ASCO 2014 anual Meeting.
13- National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology version
2.2014, None Small Cell Lung Cancer
16
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE PULMÓN (GEFITINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Pulmón
1. Breve definición de la patología
El cáncer de pulmón a células no pequeñas (CPCNP) es la más frecuente de las dos formas de cáncer de
pulmón (85% de los casos). El otro es el cáncer de pulmón a células pequeñas (CPCP), el cual representa
el 15% de los casos.
En Argentina hay aproximadamente 12000 nuevos casos de cáncer de pulmón por año.
Aproximadamente del 10 al 15% de los pacientes con CPCNP presentan una mutación activadora de la
proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína que se encuentra sobre la
superficie de las células y a la que se unen proteínas o ligandos como el factor de crecimiento epidérmico
(EGF). Cuando el EGF se une al EGFR, éste activa la enzima tirosín quinasa, la cual desencadena una
serie de reacciones que tienen como resultado la multiplicación celular.
El gen EGFR puede presentar mutaciones que hacen que el EGFR esté permanentemente activado, lo cual
a su vez provoca la activación de la enzima tirosín quinasa, desencadenando una serie de reacciones que
tienen como resultado la multiplicación celular. Se define que los pacientes que son portadores de estas
mutaciones tienen enfermedad con mutación positiva del EGFR.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Exámen clínico realizado por el médico especialista en oncología.
Diagnóstico de la enfermedad cáncer de pulmón a células no pequeñas, basada en estudios de imágenes.
Resultado positivo del test de mutación del Receptor del Factor de Crecimiento Epidermico (EGFR+), lo que
equivale decir que es un paciente con una mutación sensibilizadora a la respuesta al tratamiento con
gefitinib.
3. Criterios de Diagnóstico
Pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón a células no pequeñas.
Resultado positivo del test de mutación del Receptor del Factor de Crecimiento Epidermico (EGFR+), lo que
equivale decir que es un paciente con una mutación sensibilizadora a la respuesta al tratamiento con
Gefitinib.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico con
Gefitinib).
ANMAT autorizó este producto para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón a células no
pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico, en pacientes con mutaciones activadoras de la
proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
Gefitinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe la tirosina quinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones activadoras
del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento.
17
La evidencia demostrada en el estudio IPASS, es que los pacientes con mutaciones positivas del EGFR
obtuvieron los siguientes beneficios con el tratamiento con Iressa (gefitinib) versus carboplatino/paclitaxel:
•
Tasas de Sobrevida libre de progresión a 12 meses de 24,9% .
•
Tasas de respuesta del 71,2%.
•
Menores tasas de eventos adversos grados 3 o 4.
•
Menor incidencia de efectos neurotóxicos, nauseas y vómitos y toxicidad
1
hematológica.
1
1
1
La posología recomendada de Gefitinib es un comprimido de 250 mg una vez al día.
5. Control y seguimiento
Los pacientes con cáncer de pulmón a células no pequeñas, en este estadío de enfermedad, son seguidos
tanto clínica como radiológicamente por el médico especialista con el objetivo de evaluar la
evolución/progresión/regresión de su enfermedad, según su criterio profesional.
Respecto del tratamiento con Iressa, como con cualquier otro fármaco, deben ser monitoreadas las posibles
reacciones adversas más frecuentes del fármaco, como ser alteraciones hepáticas, diarrea y erupciones
cutáneas, entre otras.
6. Referencias Bibliográficas
1- Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma (IPASS). N Engl J Med 2009; 361(10): 947-957
18
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE TIROIDES (SORAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Tiroides
1. Breve definición de la patología
El carcinoma diferenciado de tiroides es una neoplasia maligna originada en las células foliculares. El
cáncer de tiroides se clasifica según las células que le dan origen. Los originados en las células foliculares
pueden ser: diferenciados; y dentro de este tipo: papilar, folicular y de células de Hurthle; ó, anaplásicos. Y
1
los originados en las células parafoliculares son: medulares; y dentro de este tipo: esporádicos o familiares.
2
El cáncer de tiroides no es de las patologías neoplásicas de alta incidencia, ni de alta mortalidad. Pero, el
3
carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es alrededor del 90-95% de la patología neoplásica de la tiroides.
Los factores de riesgo para cáncer de tiroides son: sexo (es más frecuente en mujeres) y edad (pico en
mujeres entre 40-50 años, y pico en hombres entre 50-60 años), origen (más frecuente en asiáticos),
1
carencia de yodo en la dieta, exposición a radiación y factores hereditarios.
Las vías de señalización involucradas en la patogenia de CDT, son las siguientes: RAS, RAF/BRAF, RET,
4
VEGF, cMet.
El diagnóstico de la enfermedad suele comenzar luego de la presencia de un nódulo tiroideo. Este, puede
ser identificado por palpación del paciente o el médico, o puede ser un hallazgo de un estudio de imágenes.
A pesar que la mayoría de los nódulos tiroideos son benignos, se debe descartar la presencia de un
5
cáncer.
Ante la presencia de un nódulo se debe realizar una ecografía. Si el nódulo es >1 cm se recomienda medir
TSH sérica. Dependiendo de los valores de TSH, el algoritmo diagnóstico continúa con la evaluación de un
centellograma tiroideo. El diagnóstico definitivo de la enfermedad se realiza con una biopsia por la técnica
6
de aspiración citológica con aguja fina.
Hay múltiples sistemas de estadificación, que incluyen la edad, sexo, tamaño de lesión, presencia de
7
metástasis, histología. Uno de los más frecuentemente utilizados es el sistema TNM, que define 6 estadios,
que entregan valor pronóstico.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Detalle de estadio evolutivo
•
Estudios complementarios
•
Estadificación
•
Si hubiera realizado: protocolo quirúrgico, protocolo de radioterapia, protocolo de
quimioterapia
•
Fundamentación médica del uso de la medicación con detalle de dosis/tiempo, respuesta,
asociación a otro agente antineoplásico y /o radioterapia, firmada y sellada por profesional
tratante y avalada, además, por el auditor médico del Agente del Seguro de Salud con firma
y sello
•
Consentimiento informado
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de la enfermedad se hace por anatomía patológica. El criterio es
cito/histopatológico.
19
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
8
El tratamiento sigue los lineamientos de las guías de NCCN (National Comprehensive Cancer Network).
Una vez confirmado el diagnóstico de CDT y estadificad la lesión, el tratamiento de elección para la
enfermedad localizada o locorregional es la cirugía (tiroidectomía total, parcial o lobectomía), seguida o no
de yodo radiactivo. Para la enfermedad locorregional también se consideran la radiación externa o el 131I,
si el paciente es respondedor al yodo. Para la enfermedad metastásica se considera la cirugía, la radiación
externa o el 131I, si el paciente es respondedor al yodo. Si el paciente progresa a estos tratamientos, se
8
considera la inclusión en ensayos clínicos. Si el paciente progresa a estos tratamientos y es refractario a
131I se considera el uso de Sorafenib.
5. Control y seguimiento
La vigilancia de la enfermedad se realiza con exámenes físicos, análisis de sangre incluyendo evaluación
del eje tiroideo. Imágenes con ecografía, centellograma, tomografía computada.
6. Referencias Bibliográficas
1- American Cancer Society. What is thyroid cancer?
http://www.cancer.org/cancer/thyroidcancer/detailedguide/thyroid-cancer-what-is-thyroid-cancer.
2- http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
3- Surveillance Epidemiology and End Results: SEER*Stat Database. 2012. www.seer.cancer.gov
4- Wilhelm S, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:835-844.
5- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. Version 1. 2013.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf
6- Gharib H, et al. Endocr Pract. 2010;16(suppl 1):1-43
7- Dean D et al. Cancer Control. 2000 May-Jun;7(3):229-39
8- NCCN Guidelines: Thyroid Carcinoma. v.2.2013.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf
20
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE TIROIDES (VANDETANIB)
Requisitos que deben cumplir los agentes del seguro de salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Tiroides
1. Breve definición de la patología
El cáncer medular de la tiroides (CMT) comprende entre el 3 a 4% de todos los cánceres tiroideos.
Aproximadamente 25% de los casos observados de CMT son de tipo familiar y el otro 75% son casos
esporádicos. Estos tumores se presentan generalmente como una masa en la tiroides o el cuello, casi
siempre relacionado con la linfadenopatía. También podrían ser diagnosticados mediante detección
selectiva de los miembros de una familia portadora del gen. La biopsia de aspiración con aguja fina, y la
consiguiente citología típicamente revelan tumores hipercelulares, con células de tipo fusiforme y adhesión
precaria.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Tratamientos Previos y Actuales
3. Criterios de Diagnóstico
Exámen clínico realizado por el médico especialista en endocrinología y/o en oncología.
Diagnóstico de la enfermedad cáncer medular de tiroides sintomático o progresivo en pacientes con
enfermedad localmente avanzada irresecable o metastática, basada en estudios de imágenes.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Hasta la comercialización de Vandetanib no había disponible un tratamiento farmacológico efectivo ni
aprobado por ANMAT.
Los tratamientos habituales incluyen:
• Tiroidectomía: el cáncer medular de la tiroides se trata con una tiroidectomía total, a no ser que
haya prueba de metástasis a distancia.Cuando el cáncer está limitado a la glándula tiroidea, el
pronóstico es excelente.
• Radioterapia externa: la radioterapia externa se ha utilizado en la paliación de tumores de recidiva
local, sin que haya prueba de que ofrezca ninguna ventaja de supervivencia.
• El yodo radiactivo no tiene cabida en el tratamiento del CMT.
21
• Quimioterapia paliativa: se ha observado que la quimioterapia paliativa produce respuestas
ocasionales en los pacientes con enfermedad metastásica. Ningún régimen con un solo fármaco
podía considerarse estándar hasta este momento
• Terapias Dirigidas: El único fármaco actualmente aprobado por ANMAT en Cáncer Medular de
Tiroides sintomático o progresivo en pacientes con enfermedad localmente avanzada
irresecable o metastática es Vandetanib
El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico con
Vandetanib.
ANMAT autorizó este producto para el tratamiento del cáncer medular de tiroides sintomático o progresivo
en pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable o metastática.
Vandetanib es un inhibidor de quinasas. Vandetanib inhibe la actividad de tirosina quinasas, incluyendo a
miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor
receptor), receptores del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEFG), y reordenados durante la
transfección (RET). La inhibición de la señalización de EGFR y RET bloquea el crecimiento de células
tumorales, así como la proliferación y secresión de factores proangiogénicos. La inhibición de la
señalización de VEGFR puede contribuir a la actividad antitumoral directa mediante la inhibición de la
proliferación de células endoteliales dependientes de VEGFR, su migración y sobrevida.
La dosis diaria recomendada es de 300 mg de Vandetanib por vía oral. El tratamiento con Vandetanib debe
continuar hasta que los pacientes ya no se beneficien con el tratamiento o se produzca una toxicidad
inaceptable.
La dosis diaria de 300 mg puede ser reducida a 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) y luego a 100 mg
para el CTCAE de grado 3 o una toxicidad mayor.
5. Control y seguimiento
Respecto del tratamiento con Vandetanib, como con cualquier otro fármaco, deben ser monitoreadas las
posibles reacciones adversas más frecuentes del fármaco, como ser alteraciones del intervalo QT en el
electrocardiograma y Torsades de Pointes, diarrea, erupción cutánea, dermatitis, náuseas, hipertensión
entre otras.
6. Referencias Bibliográficas
1- Vandetanib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Cancer: A
Randomized, Double-Blind Phase III Trial
2- Wells S Jr. J Clin Oncol 30:134-141
22
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER GASTROINTESTINAL (REGORAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer
Gastrointestinal
1. Breve definición de la patología
Los tumores estromales gastrointestinales (TEGI), son sarcomas del tracto gastrointestinal, originados en
1
células mesenquimáticas del tejido conectivo.
TEGI representan alrededor del 1 al 3% de todos los tumores malignos del tracto gastrointestinal (TGI) (1).
Son más frecuentes en hombres que en mujeres, y si bien pueden ocurrir a cualquier edad, la mayoría son
1,2
diagnosticados alrededor de los 60 años
Entre un 60-70% de los TEGI se originan en estómago. Un 20-30% en el intestino delgado, y menos del
1
10% se originan en esófago, colon o recto.
Estos tumores varían en tamaño y agresividad, habiendo pequeñas lesiones <2cm que son difíciles de
distinguir de una lesión benigna, a lesiones mayores con un alto índice de mortalidad. El factor más
3
importante a la hora de definir la agresividad de la lesión es el índice mitótico.
El gen KIT (CD117) es un factor importante en la patogenia del TEGI. Aproximadamente el 75% de las
4
lesiones tienen el gen KIT mutado. Esta mutación genera una activación permanente de KIT, que favorece
1
un estado de desregulación del crecimiento celular. Aproximadamente un 10% de los TEGI tienen el gen
KIT de tipo salvaje. De éstos, la mayoría tienen una mutación en el gen PDGFRα; y en menor medida, de
4
BRAF.
La presentación clínica suele ser tardía, y depende del tamaño y la ubicación de la lesión. Los síntomas de
presentación más frecuentes son disconfort abdominal, saciedad temprana, masa palpable, anemia,
2
obstrucción intestinal, dificultad para deglutir.
El diagnóstico del TEGI puede ser un hallazgo. En los casos de sospecha de la enfermedad, las guías de
NCCN (National Comprehensive Cancer Network) recomiendan tomografía computada en primer lugar, y
resonancia magnética en segundo. También puede usarse FDG-PET, si está disponible.el diagnóstico de
certeza se establece por biopsia. La técnica recomendada por NCCN es la biopsia aspirativa con aguja fina
5
guiada por ecografía endoscópica.
El sistema de estadificación más utilizado es el de AJCC (American Joint Committee on Cancer), que
incluye al sistema TNM más el grado histológico. El sistema de AJCC clasifica los TEGI en grupos
5
pronóstico y es una herramienta de utilidad para definir la conducta terapéutica.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Detalle del cuadro de presentación y localización del tumor
•
Detallar los exámenes complementarios que avalen el diagnóstico
•
Estadificación
•
Informe de anatomía patológica
•
Marcador CD117
•
Intervenciones efectuadas: cirugía de resección parcial o total: protocolo quirúrgico / informe de
criterios de irresecabilidad o inoperabilidad
•
Tratamiento sistémico previo: droga/dosis/tiempo y respuesta
•
Fundamentación médica del uso de la medicación con detalle de dosis/tiempo, respuesta,
asociación a otro agente antineoplásico y /o radioterapia, firmada y sellada por el especialista
en oncología y avalada, además, por el auditor médico del Agente del Seguro de Salud con
firma y sello
23
•
Consentimiento informado
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico definitivo de la enfermedad se hace por anatomía patológica. El criterio es
cito/histopatológico.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Enfermedad localizada resecable: el tratamiento de elección es la cirugía. Se puede agregar adyuvancia
con Imatinib.
Enfermedad metastásica o no resecable: Imatinib es la primera línea, según las guías de tratamiento de
ESMO. Si la enfermedad progresa, se puede evaluar subir la dosis de imatinib, o cambiar a sunitinib (el
cambio a sunitinib es de elección en caso que el paciente no tolere Imatinib). Si la enfermedad progresa a
sunitinib administrado en segunda linea, también se pueden evaluar las opciones de ablación por
radiofrecuencia o quimioembolización (5).
5. Control y seguimiento
El seguimiento luego de la cirugía se hace con examen físico e imágenes: tomografía computada de
abdomen y pelvis, cada 3-6 meses.
El seguimiento luego de establecer la terapia con imatinib, es a través de tomografía computada cada 3-6
meses (5).
6. Referencias Bibliográficas
1-
Demetri GD. Gastrointestinal Stromal Tumor. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer Principles & Practice of Oncology. Chapter 97. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins;2011
2-
Quek R, George S. Gastrointestinal stromal tumor: a clinical overview. Hematol Oncol Clin North
Am. 2009;23(1):69-78, viii
3-
Mahvi DM, Krantz SB. Stomach. In: Townsend CM, Beauchamp RD, Evers BM, et al., eds.
Sabiston Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice. Chapter 49.
Elsevier Inc.;2012:1182-1226
4-
Joensuu H, DeMatteo RP. The management of gastrointestinal stromal tumors: a model for
targeted and multidisciplinary therapy of malignancy. Annu Rev Med. 2012;63:247-258
5-
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Soft
Tissue Sarcoma. May, 2012
24
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Deficiencia de Alfa 1
Antitripsina
1. Breve descripción de la patología
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1AT) es una enfermedad heredada (genética) en la que una proteína
conocida como A1AT no puede ser liberada del hígado hacia la sangre en cantidades adecuadas. Esto
causa una deficiencia de la proteína A1AT en la circulación. A1AT es una proteína especializada que
bloquea la acción de otras proteínas importantes en la inflamación y degradación de los tejidos del cuerpo.
Cuando la proteína A1AT es deficiente en la circulación, la inflamación y daño de los tejidos son más
severos, sobre todo en los pulmones (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica). La proteína A1AT
anormal que permanece en el hígado puede causar su inflamación (hepatitis), que puede progresar a
cirrosis (cicatrización permanente del hígado) e insuficiencia hepática. La deficiencia de A1AT es bastante
común, con una incidencia aproximada de 1 en 1500 a 2000 personas. El mecanismo de herencia es
autosómico recesivo. Ambos padres deben ser “portadores” del defecto genético para tener un niño con
deficiencia de A1AT.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
• Análisis de genotipo
• Análisis de fenotipo
• Informe sobre el estado evolutivo del paciente
3. Criterios de Diagnóstico
Usualmente se hacen pruebas cuando un niño tiene inflamación hepática de causa incierta o cuando un
historial familiar hace pensar en enfermedad hepática por A1AT. La prueba estándar de detección es medir
la cantidad de proteína A1AT en la circulación. En los casos de deficiencia de A1AT, el nivel en suero de
A1AT será bajo. Cuando se encuentra un nivel bajo de A1AT, usualmente se hace una prueba adicional
para identificar los tipos de proteínas A1AT anormales que están en la circulación. En raros casos, puede
ser necesario un análisis más detallado del ADN del gen.
Los signos y síntomas más comunes de enfermedad causados por Alfa-1 son:
• Disnea
• Sibilancias
• Tos crónica y producción de esputo (flema), (bronquitis crónica)
• Catarro vías aéreas superiores a repetición
• Ictericia de piel y mucosas
• Ascitis, edema miembros inferiores
• Vómitos de sangre (várices esofágicas o gástricas)
• Menor tolerancia al ejercicio
• Asma que no responde al tratamiento y/o alergias durante todo el año
25
• Problemas hepáticos sin razones aparentes o enzimas hepáticas elevadas
• Bronquiectasias
Alfa-1 puede producir patología pulmonar severa y a menudo se diagnostica incorrectamente como asma o
“Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)” vinculada al tabaco.
Alfa-1 es el factor de riesgo genético más común para el enfisema y la EPOC.
El déficit de Alfa-1 puede producir enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas más graves son la
cirrosis y el cáncer de hígado (hepatocarcinoma).
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
En todos los casos, se recomienda terapia de reemplazo. Es un tratamiento de reemplazo con derivado
plasmático de Alfa 1 Antitripsina A1AT, hasta lograr los niveles necesarios en sangre.
5. Control y seguimiento
Control clínico periódico:
a. Reducir la morbilidad y mortalidad del A1AT mediante un diagnóstico correcto y temprano.
b. Promover la asistencia de los pacientes con A1AT por un médico familiarizado con la enfermedad y
su cuidado.
c. Individualizar el tratamiento del H A1AT para proveer un cuidado óptimo y una calidad de vida
normal para el paciente.
d. Controlar a los pacientes con A1AT con regularidad y no menos que una vez por año.
e. Realizar una evaluación anual de calidad de vida
6.
Referencias Bibliográficas
1- http://www.gastrokids.org/files/documents/digestive%20topics/spanish/Alpha%201%20Antitripsin%2
0-%20Spanish.pdf
2- http://www.alpha-1foundation.org/espanol/alfas/que-es-el-alfa-1.php
3- Medline Plus - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/alpha1antitrypsindeficiency.html - 2012
26
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
ENFERMEDAD INFECCIOSA POR GÉRMENES GRAM-POSITIVOS, INCLUIDOS LOS
RESISTENTES A METICILINA (TEICOPLANINA)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Enfermedad infecciosa por gérmenes
gram-positivos, incluidos los resistentes a meticilina y céfalos porrinas
1. Breve descripción de la patología y tratamiento
Los Staphylococcus spp. causan un amplio rango de infecciones sistémicas y localizadas en pacientes
hospitalizados y comunitarios. Su alta patogenicidad y su creciente resistencia a múltiples antimicrobianos,
entre ellos la meticilina, provocan elevadas tasas de morbimortalidad ocasionando un alto impacto
epidemiológico.
Los Staphylococcus resitentes a meticilina están en aumento y van desde un 30 a un 60% según los
trabajos científicos y si la población es de la comunidad o intrahospitalaria.
Más de 10.000.000 de personas en el mundo padecen diabetes mellitus (DBT). Aproximadamente
3.000.000 de diabéticos se internan por año. La infección en el pie es la complicación que más
frecuentemente origina necesidad de internación por DBT (125.000 pacientes por año). El 40 a 72% de las
amputaciones no traumáticas de miembros inferiores
(MMII) son atribuibles a DBT. El riesgo de amputación de MMII es 15 a 40 veces mayor en casos de
pacientes diabéticos. La infección es uno de los factores predisponentes para la amputación en el 59 a 68%
de los casos. El 50% de los pacientes amputados por pie día bético mueren dentro de los 3 años
subsiguientes. El promedio de días de internación por pie diabético por paciente es más largo que el
requerido por otras complicaciones: 24 días versus 5 a 10 días para complicaciones de la DBT en general.
El promedio total de costos directos por paciente varía según la gravedad de la lesión del pie diabético, pero
siempre es muy alto (8.500 a 65.000 dólares).
Dependiendo de la gravedad o extensión de la lesión, las infecciones serán mono o polimicrobianas, siendo
la etiología más frecuente en los episodios monomicrobianos los microorganismos grampositivos y, más
específicamente, los Staphylococcus. Cuando la infección se agrava se hace polimicrobiana y, a pesar de
que los microorganismo grampositivos siguen siendo los más frecuentemente aislados, a menudo están
presentes bacilos gramnegativos y anaerobios, tanto grampositivos como negativos. En dos ensayos
clínicos recientemente publicados en pie diabético, los cocos grampositivos representaron el 70-80% de los
aislamientos, situándose la incidencia de S. aureus meticilinresistente entre el 15% 23%, aunque en algunas
series este porcentaje llega a ser mayor del 30%, por lo que el conocimiento de la flora local es
recomendable dada la gran variabilidad interestudios.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico, inscripto en el Registro Nacional de Prestadores de la
Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en formulario donde
consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
•
Tratamientos previos: se debe constatar el tratamiento previo con otras antibióticos (si es que los
tuvo).
•
Diagnóstico por Cultivos: Cultivos con atibiograma.
•
Hemograma completo, eritrosedimentación.
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
• Paciente con infección por coco gram positivo resistente a meticilina
27
• Paciente alérgico a penicilina y cefalosporinas
Criterios de Exclusión para el reintegro de la cobertura:
4.
•
Hipersensibilidad a alguno de los componentes.
•
Insuficiencia hepática (bilirrubina ≥ 1 x LNS, o AST y/o ALT ≥ 1,5 x LNS).
•
Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla
Tratamiento / Líneas terapéuticas
Teicoplanina está indicado en el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gram-positivos
susceptibles, incluyendo aquellos que son resistentes a otros antibióticos (tales como la meticilina y las
cefalosporinas): endocarditis, septicemia, infecciones osteoarticulares, infecciones respiratorias, infecciones
de la piel y de los tejidos blandos, infecciones del aparato urinario y peritonitis asociados con diálisis
peritoneal crónica ambulatoria. También está indicado en el tratamiento de infecciones en pacientes
alérgicos a las penicilinas y las cefalosporinas. Teicoplanina puede ser usado para profilaxis en aquellos
pacientes cuyas infecciones por organismos gram-positivos constituyen un peligro potencial (por ej.: en
pacientes que requieren cirugía ortopédica o dental)
Adultos
Infecciones leves o moderadas: 400 mg/día por vía IV (6 mg/kg). En los días siguientes, 200 mg/día IV o IM
(3 mg/kg). Infecciones graves: comenzar con 400 mg IV. (ó 6 mg/kg)/12 horas de 1 a 4 días, seguidos en los
días posteriores de 400 mg (6 mg/kg) al día, IV o IM.
Niños
A partir de los 2 meses de edad, en infecciones severas y en los niños neutropénicos: 10 mg/kg/12 horas
las 3 primeras dosis (0,12 y 24 h); a continuación una sola dosis de 10 mg/kg/día, por vía IV o IM. En
infecciones moderadas: 10 mg/kg/12 horas las 3 primeras dosis; a continuación una sola dosis de 6
mg/kg/día por vía IV o IM. Recién nacidos. Dosis recomendada para las infecciones por grampositivos: 16
mg/kg el primer día y de 8 mg/kg/día posteriormente. La dosis IV se debe infundir durante 30 minutos.
5.
Control y seguimiento
En IR moderada, con aclaramiento de creatina entre 40 y 60 ml/min, reducir a la mitad la dosis, bien
administrando una dosis completa cada 2 días, o bien administrándola mitad de dicha dosis cada día. En
I.R. severa, con aclaramiento de creatinina < 40 ml/min, o en hemodializados, reducir la dosis a un tercio,
bien administrando una dosis completa cada tres días, o bien administrando un tercio de la dosis cada día.
Administración intraperitoneal por peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal crónica ambulatoria (DPCA):
20 mg/l por bolsa durante la primera semana, 20 mg/l en bolsas alternas durante la segunda semana y 20
mg/l en la bolsa de la noche en la tercera semana; los pacientes febriles deberán recibir también una dosis
de ataque de 400 mg IV
Profilaxis de la endocarditis por grampositivos en la cirugía dental y en los pacientes con enfermedad
valvular: en la inducción de la anestesia, 400 mg (6 mg/kg) IV
6.
Referencias Bibliográficas
1-
Ped.Inf.Dis.J.1993;12: 510-3.
2-
Terapéutica Pediátrica. Vademécum del Hospital de Niños R. Gutierrez .5° edición.1997
3-
J. C. De Lucas-Villarrubia · M. Lopez-Franco J. J. Granizo · J. C. De Lucas-Garcia E. GomezBarrena., 2003. Strategy to control methicillin-resistant Staphylococcus aureus post-operative
infection in orthopaedic surgery. N International Orthopaedics (SICOT) (2004) 28:16–20
4-
APR Wilson, 1998. Comparative safety of Teicoplanin and Vancomycin. International Journal of
Antimicrobial Agent 142-152
28
5-
Martin j Wood, 1996. The comparative efficacy and safety of Teicoplanin and Vancomycin. Journal
of Antimicrobial Chemotherapy 37: 209 222.
6-
Daniel Stamboullian et All; 2002 Teicoplanina en las infecciones osteoarticulares por
Staphylococus Metilino resistente . Experiencia en Adultos. Medicina 62 (suplementoII, guía para
el tratamiento de infecciones osteoarticulares) 40-47
7-
Peter R. Wilson; 2000. Clinical Pharmacokinetics of Teicoplanin. Clin Pharmacokinet 2000 Sep; 39
(3): 167-183
8-
Resolución 310/2004 Ministerio de Salud de La Nación.
9-
APR Wilson, 1994. Use of Teicoplaninn in Community Medicine. Eur. J.Clin. Microbiol. Infect. Dis.
(13) 701-710
10- Edith Carbone, Francisco Nacinovich, Daniel Stamboulian; 2002 . MEDICINA (62; Supl. II): 25-29.
FUNCEI.
11- ANMAT 2010; Certificado 39127. Disposición Número 26.
29
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
FINILCETONURIA (SAPROPTERINA)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Fenilcetonuria
1. Breve descripción de la patología
La fenilalanina es un aminoácido esencial. La fenilalanina de la dieta que no se utiliza para la síntesis de
proteínas se degrada normalmente mediante la vía metabólica de la tirosina. La fenilcetonuria, también
conocida como PKU, es un error congénito del metabolismo causado por la carencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa, lo que se traduce en la incapacidad de metabolizar el aminoácido tirosina a partir de
fenilalanina en el hígado. Es una enfermedad congénita con un patrón de herencia recesivo. Es un tipo de
hiperfenilalaninemia.
La fenilcetonuria (del inglés phenylketonuria = PKU) es un desorden del metabolismo; el cuerpo no
metaboliza adecuadamente un aminoácido, la fenilalanina, por la deficiencia o ausencia de dicha
enzima. Como consecuencia, la fenilalanina se acumula y resulta tóxica para el sistema nervioso central,
ocasionando daño cerebral.
Se estima que uno de cada 10.000 nacimientos puede presentar la enfermedad. Gracias a las pruebas de
diagnóstico en neonatos es fácilmente detectable mediante los exámenes metabólicos habituales.
Se espera que el desenlace clínico sea muy alentador si la dieta se sigue estrictamente, comenzando poco
después del nacimiento del niño; pero si el tratamiento se retrasa o el trastorno permanece sin tratamiento,
se presentará daño cerebral. El desempeño escolar se puede deteriorar levemente.
Si no se evitan las proteínas que contengan fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir a retardo mental
hacia el final del primer año de vida.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Es importante aclarar que el fenilcetonúrico detectado al nacer, no presenta ninguna anomalía ni
rasgo distintivo, a excepción de una alimentación diferente. Pero aquellos fenilcetonúricos notratados pueden presentar cierta tendencia a la baja estatura, y también se han descrito casos con
tallas superiores a las frecuentes. La dentición suele retrasarse hasta después del undécimo mes.
También presentan microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los dientes
hipoplasia del esmalte y retraso del crecimiento
•
La gran mayoría de los fenilcetonúricos muestran una piel clara, ojos azules, y color claro del pelo.
Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de pigmentos llama más la atención en los
pueblos de cabellos oscuros. La piel de los portadores además de ser clara es muy suave
aterciopelada y muy sensible Suele haber exantema seborreico o eccematoso leve. La exploración
neurológica no muestra hallazgos específicos. La mayoría de los lactantes son hipertónicos con
reflejos tendinosos profundos, hiperactivos. El 25% tienen crisis convulsivas y más del 50%
alteraciones en el electroencefalograma
•
El lactante afectado es normal en el momento del nacimiento. El retraso mental surge gradualmente
y puede no ser evidente durante los primeros meses de vida.
•
Sin embargo, las manifestaciones clínicas descriptas se observan en muy pocas ocasiones en
aquellos países que cuentan con programas de screening o cribado neonatal para detectar
fenilcetonuria. Una vez detectado, se debe detectar también el déficit del cofactor BH4 en todos los
lactantes afectados. El BH4 o tetrahidrobiopterina es el cofactor de la enzima fenilalanina
hidroxilasa.
30
3. Criterios de Diagnóstico
Sólo se puede realizar un diagnóstico precoz mediante un programa de screening o cribado aplicado a
todos los recién nacidos. En los lactantes con resultado positivo el diagnóstico se debe confirmar mediante
la determinación cuantitativa de fenilalanina en plasma. Si no existiera en el país un programa de screening
o clibaje, se debería realizar la identificación de fenilcetonas en la orina mediante el uso de cloruro férrico.
Este es un método sencillo para diagnosticar lactantes con alteraciones neurológicas y del desarrollo.
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
Para reducir la concentración de fenilalanina (Phe) en sangre en pacientes con hiperfenilalaninemia (HPA)
debido a fenilcetonuria (PKU) que responde a tetrahidrobiopterina (BH4) podrá gestionarse reintegro de
sapropterina 100 mg en conjunto con una dieta restringida en fenilalanina (Phe). La sapropterina es una
forma sintética de la tetrahidrobiopterina
5. Control y seguimiento
El tratamiento con sapropterina debe ser dirigido por médicos especialistas y experimentados en el manejo
de fenilcetonuria (PKU).
6. Referencias Bibliográficas
1- Tratado de pediatría Nelson. 17 edición
2- ANMAT- Certificado N° 56056.
3- Ultimo Prospecto de Sapropterina aprobado bajo Disposición N° 0374/ Julio 2011.
31
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
FIBROSIS QUÍSTICA PULMONAR (rhDNA humana)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Fibrosis Quística
1. Breve definición de la patología
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, caracterizada por la
disfunción de las glándulas de secreción exocrina. Si bien no existen cifras definitivas, datos provenientes
de programas de detección de errores congénitos implementados en distintos lugares de nuestro país,
permiten estimar su incidencia en 1: 6.100 recién nacidos. De ello, se infiere que la prevalencia de
1
portadores sanos de la mutación es, aproximadamente, de 2500 personas cada 100000 .
2
En la actualidad la sobrevida media en los países desarrollados es de 37 años . La causa más frecuente de
muerte en FQ es atribuida al componente respiratorio de la enfermedad, íntimamente relacionado a la
infección pulmonar con Pseudomona aeruginosa, un aspecto clave que requiere una especial atención y
tratamiento.
La progresión de la FQ comienza desde la infancia con insuficiencia pancreática, bronquiectasias y
enfermedad pulmonar obstructiva gradualmente progresiva. A pesar de tratarse de una enfermedad
multisistémica, la enfermedad pulmonar progresiva permanece siendo la causa más importante de morbi
3
mortalidad en pacientes con FQ y representa cerca del 90% de las muertes . Las secreciones
endobronquiales viscosas se acumulan en las vías aéreas, lo que se asocia a un clearance mucociliar
deficiente y aumento de la susceptibilidad a infecciones endobronquiales. Esto resulta en un deterioro
4
progresivo de la función pulmonar .
Las infecciones pulmonares generalmente se vuelven recurrentes y luego crónicas, lo que acelera la
5
progresión de la enfermedad pulmonar obstructiva . Los pacientes con FQ que adquieren la infección
crónica con P. aeruginosa tienen 2,6 veces más riesgo de muerte comparado con pacientes sin infección
6
crónica con P. aeruginosa .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Compromiso respiratorio: detalle de la función pulmonar.
Presencia de vía aérea colonizada con Pseudomona Aeruginosa.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico de la Fibrosis Quística: se requerirán 2 Test sudor patológico o presencia de 2 mutaciones
del CFTR causante de fibrosis quística o demostración de diferencia de potencial nasal transepitelial
7
anormal .
Diagnóstico de infección por contaminación con Pseudomona Aeruginosa: deberá incorporarse
resultado del cultivo y antibiograma de esputo y/o lavado y/o cepillado bronquial.
32
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Tratamiento de la enfermedad Fibroquística: Se reintegrarán según las prestaciones que se detallan a
continuación:
2.1: Enzimas y Alimentación: cobertura de pacientes con requerimientos de enzima pancreática, aportes
nutritivos adicionales (proteínas + grasas + carbohidratos) y vitaminas liposolubles.
2.2: Tobramicina inhalada (cápsulas para inhalar) o aerosolizada (solución para nebulizar): para tratamiento
de la contaminación por pseudomona aeruginosa.
2.3: rhDNAsa humana: cobertura de rhDNAasa humana.
5. Control y seguimiento
Evaluación clínica, pruebas de función pulmonar, cultivo de esputo, pruebas de laboratorio.
6. Referencias Bibliográficas
1- Castaños C, Rentería F y col. Consenso Nacional de Fibrosis Quística. Arch Argent Pediatr 2008;
(Supl) 106(5):e01-52
2- Cystic Fibrosis Foundation. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2007 Annual Report.
Bethesda
(MD):
Cystic
Fibrosis
Foundation;
Disponible
en:
http://www.cff.org/LivingWithCF/CareCenterNetwork/PatientRegistry
3- Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients
with cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med; 1999; 340(1):2330.
4- Corey M, Edwards L, Levison H, Knowles M. Longitudinal analysis of pulmonary function decline in
patients with cystic fibrosis. J Pediatr; 1997; 131:809-14.
5- Ballmann M, Rabsch P, von der Hardt H. Long term follow up of changes in FEV1 and treatment
intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with cystic fibrosis. Thorax; 1998;
53(9):732-9.
6- Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, et al. Pseudomonas aeruginosa and other predictors of
mortality and morbidity in young children with cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology; 2002; 34:91100.
7- Consenso Nacional de Fibrosis Quistica de la Sociedad Argentina de Pediatría 2008 suplemento
106 (5) 1-52.
33
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (ILOPROST)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con hipertensión
arterial pulmonar
1.
Breve definición de la patología
La Hipertensión Pulmonar (HP) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por un aumento
patológico en la presión de la arteria pulmonar (Presión media de la arteria pulmonar mayor a 25 mm hg).
Según la clasificación de Dana Point, se reconocen 5 grupos distintos de HP:
•
Hipertension Arterial Pulmonar
•
HP debida a enfermedad cardiaca izquierda
•
HP debida a enfermedad pulmonar y/o hipoxia
•
HP tromboembólica crónica
•
Misceláneas
El grupo 1 corresponde a la Hipertension Arterial Pulmonar (HAP), que incluye formas idiopáticas y formas
asociadas a otras enfermedades, como las enfermedades del colágeno, HIV, cardiopatías congénitas,
drogas, etc. Es una enfermedad rara, de baja prevalencia: los datos epidemiológicos provenientes de otros
países (Francia, Estados Unidos) demuestran una prevalencia de 5-25 casos/millón de habitantes y una
incidencia de 1-2.4 casos/año/millón de habitantes. En una consulta realizada en la Dirección de
Estadística e Información de Salud del Ministerio de Salud de la República Argentina, se identificaron todos
los egresos hospitalarios que tenían como diagnóstico básico HAPI (número de registro 127.0). Los egresos
hospitalarios se calculan cada 5 años, así que la información corresponde al año 2005. Durante ese año
egresaron 160 pacientes con el diagnóstico de HAPI, el 43% tenía < 30 años y el 40% de ellos habían
estado internados en hospitales de Ciudad Autónoma de Buenos Aires y de la provincia de Buenos Aires.
En los años 2005 y 2006 se registró el fallecimiento de 115 pacientes que tenían HAPI como causa básica
de muerte; más del 50% de estos decesos aconteció en mayores de 50 años y el 62.6% se registró en las
provincias de Buenos Aires, Santa Fe y en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
Las mujeres se ven afectadas más que los hombres en una relación 4:1, y aunque puede presentarse en
cualquier grupo etario, es más frecuente entre los 30 y 60 años de edad.
La HP es una enfermedad crónica, progresiva y devastadora, que conduce a la disfunción del ventrículo
derecho, limitando la capacidad al ejercicio y eventualmente llevando a la falla cardíaca derecha y la
muerte.
Aun no se cuentan con tratamientos que curen la enfermedad, pero los desarrollos farmacológicos de los
últimos 20 años han permitido mejorar sustancialmente la capacidad de hacer ejercicio, la calidad de vida,
los síntomas y prolongar la sobrevida, retrasando el deterioro clínico.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Historia clínica con detalle del cuadro clínico.
•
Ecodoppler color.
•
Estudio hemodinámico de cavidades derechas con medición de presiones que certifiquen el
diagnóstico.
•
Justificación médica de la utilización del fármaco sobre el cual se solicita el reintegro,
informando dosis utilizada, tiempo y respuesta, firmada y sellada por el médico especialista
tratante y por el Auditor Médico del agente de Seguro de Salud.
•
Consentimiento Informado
34
3. Criterios de Diagnóstico
La HAP se caracteriza por ser una Hipertension pulmonar de tipo pre capilar , en la cual se han descartado
otras causas de hipertensión pulmonar pre capilar como la HP debido a enfermedades pulmonares o HP
tromboembólica crónica.
La medición de presiones pulmonares es mandatoria para el diagnóstico, y lo valores que la definen son:
•
Presión Media de la Arteria Pulmonar ≥25 mm hg.
•
Presión Wedge ≤ 15 mm hg
•
Volumen minuto normal o reducido.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria debido a
una enfermedad del tejido conectivo o provocada por drogas, en las etapas moderadas a severas de la
enfermedad.
Asimismo, para el tratamiento de hipertensión pulmonar secundaria moderada o severa debido a la
tromboembolia pulmonar crónica, cuando no es posible realizar una cirugía.
Dosis recomendada:
•
Adultos:
Al comienzo del tratamiento con Ventavis, la primera dosis inhalada debe ser de 2,5 microgramos de
iloprost (medido en la boquilla). Si el paciente tolera bien la dosis, esta puede aumentarse a 5,0
microgramos de iloprost de acuerdo a la tolerancia y necesidades individuales.
En caso de que no se tolere la dosis de 5,0 microgramos, es preciso reducirla a 2,5 microgramos.
La dosis por sesión inhalatoria debe administrarse de 6 a 9 veces por día de acuerdo con la tolerancia y las
necesidades particulares.
Dependiendo de la dosis deseada en la boquilla y en el nebulizador, la duración de una sesión inhalatoria es
de aproximadamente 4 a 10 minutos.
Duración del tratamiento: Tratamiento prolongado.
•
Instrucciones para su uso/ manipulación
Para cada sesión inhalatoria, se debe transferir el contenido completo de una nueva ampolla de Ventavis en
la cámara del nebulizador de inmediato antes de su uso.
La solución no utilizada en el nebulizador en una sesión inhalatoria debe descartarse.
Es importante seguir cuidadosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores de los
fabricantes del dispositivo.
5.
Control y seguimiento
Clínico: a través de interrogatorio y evaluaciones funcionales como el Test de la caminata de los 6 minutos.
Con métodos complementarios no invasivos: como el Ecocardiograma Doppler.
Eventualmente, y solo si están disponibles, método de laboratorio (NT pro BN, BNP) y/o métodos invasivos
(Cateterismo cardiaco derecho)
6.
Referencias Bibliográficas
1-
ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension 2009. European
Heart Journal (2009) 30, 2493–2537
2-
Pulmonary Arterial Hypertension in France: Results from a National Registry. Humbert et al. Am J
Respir Crit Care Med Vol 173. pp 1023–1030, 2006. Registro prospectivo.
35
3-
REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. McGoon et al. Eur Respir
Rev 2012; 21: 123, 8–18. Registro prospective.
4-
Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Mazzei y col.
MEDICINA (Buenos Aires) 2011; 71 (Supl. I): 1-48. Consenso de expertos.
5-
Ventavis: Información para prescribir.
36
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
HIPERTENSIÓN PULMONAR (RIOCIGUAT)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Hipertensión
Pulmonar
1.
Breve definición de la patología
La Hipertensión Pulmonar (HP) es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por un aumento
patológico en la presión de la arteria pulmonar (Presión media de la arteria pulmonar mayor a 25 mm hg).
Según la clasificación de Dana Point, se reconocen 5 grupos distintos de HP: i) Hipertension Arterial
Pulmonar; ii) HP debida a enfermedad cardiaca izquierda; iii) HP debida a enfermedad pulmonar y/o hipoxia;
iv) HP tromboembólica crónica y v) Misceláneas.
El grupo 1 corresponde a la Hipertension Arterial Pulmonar (HAP), que incluye formas idiopáticas y formas
asociadas a otras enfermedades, como las enfermedades del colágeno, HIV, cardiopatías congénitas,
drogas, etc. Es una enfermedad rara, de baja prevalencia: los datos epidemiológicos provenientes de otros
países (Francia, Estados Unidos) demuestran una prevalencia de 5-25 casos/millón de habitantes y una
incidencia de 1-2.4 casos/año/millón de habitantes. En una consulta realizada en la Dirección de
Estadística e Información de Salud del Ministerio de Salud de la República Argentina, se identificaron todos
los egresos hospitalarios que tenían como diagnóstico básico HAPI (número de registro 127.0). Los egresos
hospitalarios se calculan cada 5 años, así que la información corresponde al año 2005. Durante ese año
egresaron 160 pacientes con el diagnóstico de HAPI, el 43% tenía < 30 años y el 40% de ellos habían
estado internados en hospitales de Ciudad Autónoma de Buenos Aires y de la provincia de Buenos Aires.
En los años 2005 y 2006 se registró el fallecimiento de 115 pacientes que tenían HAPI como causa básica
de muerte; más del 50% de estos decesos aconteció en mayores de 50 años y el 62.6% se registró en las
provincias de Buenos Aires, Santa Fe y en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
Las mujeres se ven afectadas más que los hombres en una relación 4:1, y aunque puede presentarse en
cualquier grupo etario, es más frecuente entre los 30 y 60 años de edad.
La HP es una enfermedad crónica, progresiva y devastadora, que conduce a la disfunción del ventrículo
derecho, limitando la capacidad al ejercicio y eventualmente llevando a la falla cardíaca derecha y la
muerte. Aun no se cuentan con tratamientos que curen la enfermedad, pero los desarrollos farmacológicos
de los últimos 20 años han permitido mejorar sustancialmente la capacidad de hacer ejercicio, la calidad de
vida, los síntomas y prolongar la sobrevida, retrasando el deterioro clínico.
En cuanto al grupo 4, la HP tromboembólica crónica (HPTEC, o CTEPH por las siglas en inglés de Chronic
Thromboembolic Pulmonary Hypertension), definida por HP en presencia de trombos organizados en las
arterias pulmonares, pero donde también se evidencian signos de arteriopatia de pequeños vasos, con el
desarrollo de altas resistencias vasculares pulmonares. Sólo algunos pocos pacientes desarrollan HPTC
luego de un episodio de embolia pulmonar aguda. Este porcentaje es variable de acuerdo a las series
estudiadas, pero ronda aprox. el 4 % de los sobrevivientes. La patología suele desarrollarse dentro del
primer año del episodio agudo, y no más allá de los dos años. Aún no está clara la razón por la que sólo
algunas personas desarrollan esta complicación. Entre los factores de riesgo identificados para el desarrollo
de HPTC se encuentran episodios de tromboembolia previa, esplenectomía, enfermedad maligna,
enfermedades autoinmunes, o defectos grandes de perfusión en el episodio embólico inicial.
Sin tratamiento, la HPTC evoluciona desfavorablemente, limitando la capacidad de hacer actividad física,
llevando a la falla del ventrículo derecho y a la muerte. La HPTC es también la única forma de HP con una
cura potencial, que es la cirugía. Sin embargo, el procedimiento es complejo y los centros de referencia son
escasos en el mundo. Incluso en los países con centros con más experiencia en el tema, hay pacientes que
no son candidatos a cirugía por cuestiones inherentes a la enfermedad (enfermedad distal, comorbilidades,
etc.).
37
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Historia clínica con detalle del cuadro clínico.
• Ecodoppler color.
• Estudio hemodinámico de cavidades derechas con medición de presiones que certifiquen el
diagnóstico.
• Estudio de imágenes que constaten la presencia de trombos en el territorio de las arterias
pulmonares.
• Justificación médica de la utilización del fármaco sobre el cual se solicita el reintegro,
informando dosis utilizada, tiempo y respuesta, firmada y sellada por el médico especialista
tratante y por el Auditor Médico del agente de Seguro de Salud.
• Consentimiento Informado
3.
Criterios de Diagnóstico
HAP: se caracteriza por ser una hipertensión pulmonar de tipo pre capilar , en la cual se han descartado
otras causas de hipertensión pulmonar pre capilar como la HP debido a enfermedades pulmonares o HP
tromboembólica crónica.
La medición de presiones pulmonares es mandatoria para el diagnóstico, y lo valores que la definen son:
• Presión Media de la Arteria Pulmonar ≥25 mm hg.
• Presión Wedge ≤ 15 mm hg
• Volumen minuto normal o reducido.
HPTEC: es una HP pulmonar de tipo precapilar (por lo que comparte los criterios de la HAP previamente
descriptos), pero se suma además la presencia de trombos en las arterias pulmonar o sus segmentaciones,
evidenciadas en estudios de imágenes pertinentes (centellograma de ventilación perfusión, Angio TC,
angiografía)
4.
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (Grupo IV de clasificación de Dana Point): Riociguat
está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con
• HPTEC inoperable,
• HPTEC persistente o recurrente tras el tratamiento quirúrgico para mejorar la capacidad de
ejercicio y la clase funcional según la OMS.
Hipertension Arterial Pulmonar (Grupo I de la clasificación de Dana Point): Riociguat está indicado para
el tratamiento de pacientes adultos con HAP para mejorar la capacidad de ejercicio, y la clase funcional
según la OMS y para retrasar el empeoramiento clínico. La eficacia se demostró en pacientes tratados con
riociguat como monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina o
prostanoides. Los estudios que demostraron la eficacia incluían de forma predominante a pacientes con
clases funcionales II-III de la OMS y etiologías de HAP idiopática o hereditaria, o HAP relacionada con
enfermedad del tejido conectivo.
5.
Control y seguimiento
Clínico: a través de interrogatorio y evaluaciones funcionales como el Test de la caminata de los 6 minutos.
Con métodos complementarios no invasivos: como el Ecocardiograma Doppler.
Eventualmente, y solo si están disponibles, método de laboratorio (NT pro BN, BNP) y/o métodos invasivos
(Cateterismo cardiaco derecho)
38
6.
Referencias Bibliográficas
1- ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension 2009. European
Heart Journal (2009) 30, 2493–2537
2- Pulmonary Arterial Hypertension in France: Results from a National Registry. Humbert et al. Am J
Respir Crit Care Med Vol 173. pp 1023–1030, 2006. Registro prospectivo.
3- REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. McGoon et al. Eur Respir
Rev 2012; 21: 123, 8–18. Registro prospective.
4- Actualización en el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión pulmonar. Mazzei y col. MEDICINA
(Buenos Aires) 2011; 71 (Supl. I): 1-48. Consenso de expertos.
5- Pengo et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary
embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257–2264.
6- Kim N. et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. JACC Vol. 62, No. 25, Suppl D,
2013.
39
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
INFECCIÓN POR VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV) (DOLUTEGRAVIR)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (HIV)
1. Breve descripción de la patología
El HIV es una enfermedad viral causada por un retrovirus que produce una infección crónica con pérdida
progresiva de linfocitos CD4 que luego de un período de tiempo variable lleva a un cuadro de
inmunodeficiencia que produce la aparición de infecciones oportunistas, enfermedades marcadoras y, de no
mediar tratamiento, la muerte. En Argentina la enfermedad tiene una prevalencia del 0.9% en forma general,
se estima en 130.000 la cantidad de personas infectadas de los cuales sólo el 46% está diagnosticado, con
5.000 nuevos casos por año.
La terapia antirretroviral ha reducido la morbimortalidad relacionada al HIV y ha reducido la transmisión de
HIV asociadas a conductas de riesgo y transmisión perinatal. La supresión efectiva del virus con
antirretrovirales también disminuye la inflamación y la activación inmune, las cuales contribuyen a las
mayores tasas de daño cardiovascular y de otros órganos reportadas en cohortes de pacientes infectados.
El objetivo del tratamiento es lograr una supresión máxima y duradera de la viremia lo cual previene la
aparición de mutaciones de virus resistentes, preserva la función inmunológica (recuento de CD4) y confiere
beneficios clínicos sustanciales (prolongando la sobrevida y el desarrollo de SIDA y muerte). Para alcanzar
la supresión viral se requiere una combinación de drogas con al menos dos, y preferentemente tres agentes
activos contra el virus.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
•
Diagnostico de la enfermedad de base, incluyendo estadío clínico de CDC al inicio, antecedentes
clínicos, antecedentes de infecciones oportunistas o enfermedades marcadoras, antecedentes de
tratamientos previos, carga viral y recuento de linfocitos CD4, test de resistencia previos por fallo si
corresponde.
En el caso de tratamiento para pacientes tratados previamente con INSTI o sospecha clínica de resistencia
a INTI se recomienda un test de genotipo para detectar mutaciones a INSTI
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Diagnóstico de infección por HIV según criterios habituales
•
Pacientes adultos (naïve y experimentados)
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
Dolutegravir es un inhibidor de integrasa de segunda generación, con un perfil de resistencia único y mayor
barrera genética respecto de los predecesores, que demostró superioridad frente a otros agentes antivirales
(EFV y DRV/r), y no inferioridad frente a RAL, que demostró ser útil en todo el espectro de infección por HIV
(pacientes sin tratamiento previo, con moderada experiencia y multifallados, incluso en pacientes con falla a
inhibidores de integrasa de primera generación), con un excelente perfil de tolerabilidad y baja frecuencia de
eventos adversos, además de su facilidad de administración, posología de una vez al día, interacciones
medicamentosas predecibles,y sin necesidad de refuerzo farmacocinético.
40
Dentro de los regímenes de drogas recomendadas actualmente, se recomienda el tratamiento con
combinaciones de drogas, idealmente dos drogas con actividad antiviral.
El Dolutegravir es un nuevo fármaco perteneciente a la clase de inhibidores de la integrasa, de nueva
generación. Al igual que los primeros dos agentes de la clase (raltegravir –RAL- y elvitegravir –EVG-), es
muy potente con una declinación rápida y potente de la carga viral (ARN del HIV-1) cuando se administró en
monoterapia. A diferencia de raltegravir, dolutegravir se da sólo una vez al día, y a diferencia de EVG, no
requiere potenciación farmacológica (con ritonavir o cobicistat) para lograr niveles valles adecuados contra
el virus. Otro aspecto importante es que DTG tiene una alta barrera genética a diferencia de sus
antecesores, con lo cual retiene la actividad in vitro contra virus HIV-1 resistente a raltegravir y/o elvitegravir.
La dosis recomendada de Dolutegravir es de 1 comprimido de 50mg una vez por día en pacientes sin
tratamiento previo o con tratamiento previo sin INSTI. En pacientes con tratamiento previo con INSTI o
ciertas sustituciones de resistencia asociadas a INSTI o con sospecha clínica de resistencia a INSTI: 50 mg
dos veces por día. Esto se debe dar en combinación con otros antirretrovirales.
Si se administra concomitantemente con efavirenz, fosamprenavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir ó rifampicina,
la dosis de Dolutegravir recomendada es de 50 mg dos veces al día.
5. Control y seguimiento
•
Control clínico periódico
•
Control de recuento de CD4 y CV luego de inicio de tratamiento a intervalos periódicos (cada 34 meses o según el caso)
6. Referencias bibliográficas
1- Raffi F. et al, Once daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with
HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double blind, non-inferiority
trial, The Lancet Infectious Diseases 2013; 13:927-35
2- 2.Walmsley S et al, Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudine for the Treatment of HIV-1 infection, N
Engl J Med 2013; 369:1807-18
3- Cahn P et al, Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor-naive
adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non inferiority SAILING study,
Lancet 2013,382:700-08
4- Castagna et al, Dolutegravir in Antiretroviral-Experienced Patients with Raltegravir-and/or
Elvitegravir-Resistant HIV-1: 24 Week Results of the Phase III VIKING-3 Study, The Journal of
Infectious Diseases, published on line February 23, 2014
5- Ballantyne A., Dolutegravir: First Global Approval, Drugs (2013) 73:1627-1637
6- Arribas J et al, Advances in antiretroviral therapy, Current Opinion HIV/AIDS; 2013, 8:341–349
41
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
INSUFICIENCIA RENAL POR HIPERPARATIRODISMO SECUNDARIO
(PARICALCITOL)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal
por hiperparatiroidismo secundario
1. Breve definición de la patología
El Hiperparatiroidismo Secundario es una patología que ocurre en los pacientes con Enfermedad Renal
Crónica, caracterizada por la excesiva secreción de hormona paratiroidea (PTH) por parte de la glándula
paratiroides en respuesta a múltiples condiciones:
El riñón enfermo no es capaz de convertir la vitamina D nutricional en Vitamina D activa o calcitriol, lo que
provoca menos absorción de calcio en intestino y por ende hipocalcemia, la cual estimula la producción de
PTH.
La disminución de la vitamina D activa conlleva a una menor activación del receptor de Vitamina D en la
glándula paratiroidea lo que favorece también la secreción de PTH.
Se produce retención de fosforo debido a que el riñón es incapaz de eliminar el exceso del mismo. El
aumento del fosforo estimula la secreción de PTH, favorece la hipocalcemia y también provoca la
disminución de la producción de vitamina D activa.
La disminución de la Vitamina D ocurre en las fases iniciales de la progresión de la ERC, inclusive antes de
que se produzca el aumento de la PTH.
Como la Vitamina D sensibiliza a la glandula paratiroidea al Calcio, es posible que el deficit de ella en los
estadios iniciales de la enfermedad contribuya al desarrollo del HPTS, aun en ausencia de una hipocalcemia
evidente. ¹
En nuestro pais, según el último informe del Registro Argentino de Dialisis Cronica SAN-INCUCAI 20092010, informe 2011, el número de pacientes en DC al 31/12/10 fue de 25.979.
Revalencia estimada:
Pacientes en Hemodiálisis (HD): 26.300 aprox.
Pacientes en HD c/ HPTS: 35% = 9.205
2
3
Pacientes que fallan a Calcitriol 57%:5.200 aprox.
4
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Tratamientos Previos y Actuales
Hemograma.
42
Hepatograma.
Valores de función renal:
Creatinina y/o filtrado glomerular estimado o Clearence de creatinina.
Últimos 3 valores de PTHi.
Últimos valores de Calcio, Fosforo y Fosfatasa Alcalina.
3. Criterios de Diagnóstico
En enfermedad renal (ERC) estadio 5D (hemodiálisis o diálisis peritoneal)
• PTHi mayor a 300 pg/ml (Según guías K DOQI)
• PTHi mayor a 9 veces del límite superior de lo normal de la PTH del laboratorio (Según guías K DIGO
o argentinas)
• Aumento de la PTHi de más del 30 % entre 2 valoraciones de PTH, por más que dichos valores se
encuentren dentro de los rangos de normalidad de PTH para KDIGO (PTH entre 2 y 9 veces del límite
5
superior de lo normal para mi laboratorio).
En ERC estadios 3 y 4
PTHi por arriba del valor máximo normal (KDIGO o Guías Argentinas)
Niveles recomendados basados en el estadio de la ERC (KDOQI)
Estadio 3 ERC: PTHi: 35-70 pg/ml
Estadio 4 ERC: PTHi: 70- 110 pg/m
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Puede ser tratada con Activadores de Receptor de la Vitamina D (RVD) o calcimimeticos.
Se reintegrarán activadores del receptor de vitamina D
Selectivos
Paricalcitol (19-nor-1alfa 25-dihidroxivitamina D2). Activador selectivo del RVD. Agente Antiparatiroideo
(Reclasificacion OMS. 2010). Indicado en tratamiento y prevencion del HPTS en ERC, estadios 3,4 y 5 (DP
y HD).
Calcimimeticos
Cinacalcet. Activador del Receptor de Calcio Tipo II. Indicado en HPTS en ERC estadio 5. Reducción de
hipercalcemia.
5. Control y seguimiento
Para todos los tratamientos
Ajuste de dosis:
Calcio y fosforo cada 15 días y PTHi mensualmente durante 3 meses aproximadamente,
Cuando se logra la dosis de mantenimiento:
Calcio y fosforo mensual y PTHi cada 3 meses.
Frecuencia recomendada para el chequeo de PTH, Ca y P en pacientes con ERC estadios 3,4 y 5 (Según
guias KDOQI):
Estadio 3: PTH al menos 1 vez al año, Ca y P 1 x año.
Estadio 4: PTH al menos cada 3 meses, CA y P cada 3 meses.
43
Estadio 5: PTH al menos cada 3 meses, Ca y P mensual.
6.
Referencias Bibliográficas
1-
INCUCAI
2-
SAN
3-
Baker Study, Intl Kidney 1989.
4-
Andress. Vitamin D in chronic kidney disease: a systemic role for selective vitamin D receptor
activation. Kidney international: 2006; 69(1):33-43
5-
Brown, Vitamin D. Am J Physiol.1999; 277:F157-175.
6-
Levin, Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium and phosphorous in patients with
CKD: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney international.2007; 71(1):31-38.
7-
Pitts TO, Pirano BH, Mitro R. Hyperparathyroidism and 1,25- Dihidroxyvitamin D deficiency in mild,
moderate and severe renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:876-881.
8-
Registro Argentino de Dialisis Cronica. SAN- INCUCAI. Informe 2011.
9-
KDOQI: Eknoyan G, Levin A, Levin NW: Bone metabolism and disease in chronic kidney disease.
Am J Kidney Dis 42: 1-201, 2003.
10- Consejo del Metabolismo óseo y mineral de la Sociedad Argentina de Nefrología. Revista SAN:
Año 2010 | Vol. 8 | Nro. 1
11- KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76 (suppl. 113)
44
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (OFATUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Leucemia Linfática Crónica
1. Breve descripción de la patología
La Leucemia Linfática Crónica (LLC) es el tipo más común de leucemia en el mundo occidental, que
representa el 40% de todos los tipos de leucemias en personas mayores de 65 años [Oscier, 2004]. La
mediana de edad al momento del diagnostico es entre 65 a 70 años [Redaelli, 2004]. Esta enfermedad
sigue un curso clínico variable, de acuerdo a ciertas características clínicas y marcadores genéticos, que se
correlacionan con el pronóstico de la misma, con una mediana de sobrevida de alrededor de 10 años en la
población general con LLC, pero de aproximadamente 18 meses en los pacientes con enfermedad
avanzada [Nabhan, 2004]. La conducta terapéutica para los pacientes que se encuentran asintomáticos o
en estadio inicial al momento del diagnostico, es la observación. Los pacientes sintomáticos o que
desarrollan enfermedad avanzada, deben recibir un tratamiento. Acorde a los resultados del estudio CLL 8
del grupo alemán de estudio de la LLC [Hallek, 2010], el esquema FCR (Fludarabina-CiclofosfamidaRituximab) es el tratamiento actual de elección para los pacientes en buen estado físico, como primera
línea.
Sin embargo, la LLC continua siendo una enfermedad incurable y la recaída se produce invariablemente.
Los pacientes que son refractarios a fludarabina tienen una sobrevida corta de 9 meses y la respuesta
global a un tratamiento de rescate es solo del 23% [Tam, 2007]
Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal anti CD 20, con capacidad de unión tanto al asa pequeña como
grande de la molécula de CD 20, lo cual condiciona una citotoxicidad dependiente de complemento in vitro
más potente que rituximab [Teeling, 2004-2006]
Ofatumumab está aprobado por ANMAT para el tratamiento de la LLC recaída/refractaria [Disposición N°
1630 14/03/13]. Acorde a los resultados del estudio de registro la respuesta global en pacientes refractarios
a Fludarabina y Alemtuzumab y refractarios a Fludarabina con enfermedad Bulky fue del 49%y 43%,
respectivamente [Wierda, 2010].
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
• Diagnostico de la enfermedad oncológica de base
• Diagnostico de LLC recaída o refractaria
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Diagnóstico de LLC recaída o refractaria
•
Pacientes adultos
Criterios de Exclusión:
• Pacientes con LLC sin necesidad de tratamiento o que reciban un esquema de primera línea
45
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
• El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico
con OFATUMUMAB como la terapia que ha demostrado eficacia y seguridad para el tratamiento
de los pacientes con LLC recaída o refractaria
• ANMAT autorizó esta droga para el tratamiento de pacientes con LLC CD20 positiva que son
refractarios a los tratamientos o con recaída de la enfermedad [Disposición n°1630 14/03/13]
• La aprobación se basa en un estudio clínico multicentrico, internacional fase III, de brazo único
[Wierda, et al. ASH anual meeting abstracts, 2010. 116:921) que demostró que la respuesta
global en pacientes refractarios a Fludarabina y Alemtuzumab y refractarios a Fludarabina con
enfermedad Bulky fue del 49%y 43%, respectivamente
• OFATUMUMB debe administrarse por vía endovenosa,
5. Control y seguimiento
• Control clínico periódico:
• Control de la respuesta al tratamiento
6. Referencias Bibliográficas
1- Oscier DO et al. Guidelines on the diagnosis and management of CLL. Br J Haematol. 2004;
125:294-317
2- Redaelli, A. et al. The Clinical and Epidemiological Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia. Eur J
Cancer Care. 2004; 13:279-287
3- Nabhan, C et al. Purine nucleoside analogues and combination therapies in B-cell chronic
lymphocytic leukemia: dawn of a new era. Leuk Res. 2004;28: 429-442
4- Hallek, M et al. Addition of Rituximab to Fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic
lymphocytic leukemia: a randomized, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164-74
5- Tam CT et al.The natural history of fludarabine refractory CLL patients who fail alemtuzumab or have
bulky lymphadenopathy. Leuk &Lymphoma 2007;48 (10): 1931-1939
6- Teeling et al. Blood 2004: 104;1793
7- Teeling, J L et al. The biological Activity of human CD20 Monoclonal antibodies is linked to unique
epitopes on CD20. J Immunol. 2006;177:362-371
8- Wierda, W et al. Wierda, et al. ASH anual meeting abstracts, 2010. 116:921
9- ARZERRA Información para prescribir, ANMAT. Fecha de última actualización: 14/03/12. Disp. Nº
1630
46
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
LINFOMA CUTÁNEO DE CÉLULAS T (VORINOSTAT)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Linfoma Cutáneo de Células T.
1. Breve descripción de la patología
Diversas neoplasias de linfocitos T y B pueden afectar la piel, ya sea como cánceres primarios o
secundarios a otras neoplasias malignas. El término “linfoma T cutáneo primario” se refiere al linfoma
cutáneo de células T (LCCT) que aparece en la piel sin signos de otra neoplasia al momento del
1
diagnóstico .
El linfoma cutáneo de células T primario representa entre 75 y 80% de todos los linfomas cutáneos, y es un
grupo heterogéneo que incluye diversos subtipos, con presentaciones clínicas, características histológicas y
2,3,4
necesidades terapéuticas muy variadas
5
1) La micosis fungoide y el síndrome de Sézary representan 65% de los casos de LCCT .
2) La micosis fungoide es el cuadro más frecuente, y por sí sola constituye casi 50% de los casos de LCCT
2
La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for
Research and Treatment of Cancer, conocida como EORTC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS)
han elaborado clasificaciones específicas para el LCCT. En la Tabla 1 se muestran los datos sobre
6,1
frecuencia relativa y supervivencia de una serie extensa de pacientes europeos
El linfoma cutáneo de células T (LCCT) plantea un reto clínico polifacético, debido a la creciente población
7,3,4
de pacientes y a la dificultad para diagnosticar este grupo heterogéneo de linfomas
El LCCT causa deterioro importante en la calidad de vida de los pacientes, sobre todo por el dolor y la
8
molestia del prurito .
47
Aunque las lesiones incipientes de la micosis fungoide por lo general se controlan bien con tratamientos
locales, los pacientes con afección cutánea amplia, invasión sanguínea, tumores o invasión de los ganglios
9
requieren tratamiento sistémico .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Datos personales del paciente
•
Resultados diagnóstico de Linfoma cutáneo de células T (LCCT): informe
•
anatomopatológico de la biopsia.
•
Tratamientos previos que haya realizado el paciente.
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico se realiza en función de la clínica, la histopatología, la inmunohistoquímica y el examen
inmunogenotípico. Mediante la clínica se diagnostica el 50% de los linfomas; si agregamos la histología
llegamos al 75%; sumando la inmunohistoquímica se arriba al 80% y mediante el estudio inmunogenotipico
el 85-90%. La anatomía patológica se vale de la inmunohistoquímica (también llamada inmunofenotipo). Es
el análisis inmunológico de la expresión antigénica celular. Se estudia con anticuerpos y se refiere a células
(en este caso linfocitos). El genotipo es el análisis de biología molecular de los receptores antigénicos de los
genes. Se refiere a genes y se realiza mediante PCR.
Otra forma de determinar el inmunofenotipo es el análisis por citometría de flujo que es más eficaz en
muestras de sangre periférica y médula ósea que en biopsias de piel las cuales frecuentemente son
10
pequeñas y no puramente linfoides .
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
Los inhibidores de las HDAC son una nueva clase de compuestos, representan una estrategia
anticancerosa original, ya que modifican la expresión de los genes en lugar de ejercer un efecto citotóxico
11
directo .
El vironostat, reactiva la transcripción y expresión de los genes, incluyendo los genes supresores de
tumores, lo que lleva a inducir la detención del ciclo celular, la diferenciación o la apoptosis y, por
12
consiguiente, inhibe el crecimiento de los tumores .
El mecanismo de acción se basa en el principio de la modulación epigenética, la cual se caracteriza por el
control de la expresión de genes pero sin afectar la secuencia del ADN y poder revertir así la expresión
genética celular normal.
Los inhibidores de las HDAC son una clase de compuestos anticancerosos que actúan modificando la
11
expresión de los genes, en lugar de ejercer un efecto citotóxico directo . La inhibición de las HDAC
restablece el equilibrio entre las HAT y las HDAC, al reducir la actividad anormal de estas últimas y
aumentar la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma
13
una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción .
El Vorinostat asociado con otros tratamientos anticancerosos como irradiación, inhibidores de las cinasas,
fármacos citotóxicos y agentes pro diferenciación se genera una actividad sinérgica o aditiva.
Posología
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes muestran
intolerancia al tratamiento, las dosis subsecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día
con alimentos. La dosis puede reducirse todavía más, según sea necesario.
48
El tratamiento puede continuar mientras no haya indicios de enfermedad progresiva o efectos tóxicos
intolerables.
5. Control y seguimiento
Deben realizarse análisis cuidadosos de citología hemática y química sanguínea, que incluya electrolitos,
glucosa y creatinina sérica, cada dos semanas durante los primeros dos meses del tratamiento, y cada mes
(o a criterio del médico tratante) en lo sucesivo.
6. Referencias Bibliográficas
1-
Willemze R, Jaffe ES, Burg G y cols. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood.
2005;105(10):3768–3785.
2-
Rosen ST, Querfeld C. Primary cutaneous T-cell lymphomas. Hematology. 2006;323–330.
3-
Paulli M, Berti E. Cutaneous T-cell lymphomas (including rare subtypes). Current concepts. II.
Haematologica. 2004;89(11):1372–1388.
4-
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2004;22:197–208.
5-
Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N y cols; for the ISCL/EORTC. Revisions to the staging and
classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society
for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European
Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110(6):1713–1722.
6-
Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists
and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell
lymphomas. Br J Dermatol. 2003;149:1095–1107
7-
Criscione VD, Weinstock MA. Incidence of cutaneous T-cell lymphoma in the United States, 1973–
2002. Arch Dermatol. 2007;143(7):854–859.
8-
Duvic M, Kuzel TM, Olsen EA y cols. Quality-of-life improvements in cutaneous T-cell lymphoma
patients treated with denileukin diftitox (ONTAK®). Clin Lymphoma. 2002;2(4):222–228.
9-
Duvic M, Talpur R, Ni X y cols. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic ac id,
SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007;109(1):31–39.
10- http://www.sad.org.ar/revista/pdf/linfoma2006.pdf
11- O’Connor OA. Developing new drugs for the treatment of lymphoma. Eur J Haematol.
2005;75(suppl 66):150–158.
12- Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM y cols. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with
persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol.
2007;25(21):3109–3115.
13- Marks PA, Rifkind RA, Richon VM y cols. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies.
Nat Rev Cancer. 2001;1:194–202
49
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES ADULTOS
CON LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (TEMSIROLIMUS)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de
Células del Manto
1. Breve definición de la patología
El LCM se origina en los linfocitos B de la zona interna del manto. Frecuentemente son linfocitos naive pregerminales. La patogénesis involucra una disrupción simultánea de los mecanismos implicados en la
regulación del ciclo celular (sobre-expresión de ciclina D1), disminución de p14, p16) y de las vías que
intervienen en la respuesta al daño del DNA, la apoptosis (mutación del gen ATM, p53) y la sobrevida
(sobreexpresión de Bcl2, AKT, mTOR, entre otros).
Incidencia: 0.51 a 0.55/100.000 habitantes por año. Representa 2 a 10% de todos los linfomas no Hodgkin.
La edad media al diagnóstico es de 60-68 años, con predominio masculino (2.5:1).
El 70% se presenta en estadios IV con adenopatías generalizadas
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Resumen de HC y resultados de estudios complementarios que fundamenten el diagnóstico.
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico de LCM se establece de acuerdo con los criterios de la clasificación de la OMS de las
neoplasias hematológicas y requiere la detección de la expresión de ciclina D1 o la traslocación t (11; 14)
en el contexto de una proliferación de células B maduras.
El diagnóstico de LCM, como en otros linfomas, debe ser confirmado por la revisión de un experto
hematopatólogo
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Aprobación:
Linfoma de células del manto
Temsirolimus está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM)
en recaída y/o refractario
La dosis recomendada de Temsirolimus en el linfoma de células del manto es de 175 mg, a perfundir a lo
largo de un período de 30 a 60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis
semanales de 75 mg, a perfundir a lo largo de un periodo de 30 a 60 minutos. La dosis inicial de 175 mg se
asoció a una incidencia significativa de eventos adversos, lo que exigió reducir/retrasar la dosis en la
mayoría de los pacientes. Por el momento se desconoce cuál puede ser la contribución de las dosis iniciales
de 175 mg a la eficacia resultante.
Ensayo clínico en LCM
El ensayo clínico en LCM fue un estudio controlado, aleatorizado, abierto, multicéntrico y ambulatorio,
comparativo de dos regímenes de dosis diferentes de Temsirolimus frente a un tratamiento elegido por el
investigador en pacientes con linfoma de células del manto en recaída y/o refractario.
50
Fueron admisibles para este estudio los pacientes con linfoma de células del manto (confirmado por
histología, inmunofenotipo y análisis de ciclina D1) que hubieran recibido de 2 a 7 tratamientos previos que
incluyeran antraciclinas y agentes alquilantes, y rituximab (podían incluir también el trasplante de células
madre hematopoyéticas) y con enfermedad en recaída y/o refractaria.
Los pacientes se asignaron al azar, en una proporción 1:1:1, para recibir Temsirolimus intravenoso 175 mg
(3 dosis semanales sucesivas) seguido por 75 mg a la semana (n = 54), Temsirolimus intravenoso 175 mg
(3 dosis semanales sucesivas) seguidos por 25 mg a la semana (n = 54) o la monoterapia elegida por el
investigador (según se especificaba en el protocolo; n = 54).
Los tratamientos a elegir por el investigador incluyeron: gemcitabina (vía intravenosa: 22 [41,5%]),
fludarabina (vía intravenosa: 12 [22,6%] u oral: 2 [3,8%]), clorambucilo (oral: 3 [5,7%]), cladribina (vía
intravenosa: 3 [5,7%]), etopósido (vía intravenosa: 3 [5,7%]), ciclofosfamida (oral: 2 [3,8%]), talidomida (oral:
2 [3,8%]), vinblastina (vía intravenosa: 2 [3,8%]), alemtuzumab (vía intravenosa: 1 [1,9%]) y lenalidomida
(oral: 1 [1,9%]).
El objetivo principal del estudio era la sobrevida libre de progresión (SLP), evaluada por radiólogos y
oncólogos independientes. Los objetivos secundarios de eficacia incluyeron la sobrevida global (SG) y el
índice de respuesta objetiva (IRO).
Los resultados del ensayo clínico en LCM
Temsirolimus 175/75 (Temsirolimus 175 mg a la semana durante 3 semanas seguidos por 75 mg a la
semana) resultó en una mejoría de la SLP en comparación con la terapia elegida por el investigador en
pacientes con linfoma de células del manto en recaída y/o refractario que fue estadísticamente significativa
(relación de riesgo = 0,44; valor p = 0,0009).
La mediana de la SLP del grupo de Temsirolimus 175/75 mg (4,8 meses) fue 2,9 meses mayor que en el
grupo de la terapia elegida por el investigador (1,9 meses). La sobrevida global fue similar.
Temsirolimus también se asoció a ventajas estadísticamente significativas frente al tratamiento elegido por
el investigador en el objetivo secundario de la tasa de respuesta objetiva (TRO).
Las evaluaciones de la SLP y la TRO se basaron en la valoración de la respuesta tumoral, efectuada de
manera ciega por un laboratorio radiológico independiente aplicando los criterios del International
Workshop.
El brazo de tratamiento con Temsirolimus 175 mg (3 dosis semanales sucesivas) seguido por 25 mg a la
semana no resultó en un aumento significativo de la SLP en comparación con el tratamiento elegido por el
investigador (mediana 3,4 vs. 1,9 meses, relación de riesgo = 0,65, IC = 0,39; 1,10, valor p = 0,0618).
Los eventos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes en los grupos con Temsirolimus fueron
trombocitopenia, anemia, neutropenia y astenia
Conclusión de los autores:
Temsirolimus 175 mg a la semana durante 3 semanas seguido de 75 mg a la semana mejoró
significativamente la SLP y la tasa de respuesta objetiva en comparación con la terapia de elección del
investigador en pacientes con LCM en recaída o refractario.
Guías:
•
Sociedad Argentina de Hematología:
•
ESMO guidelines.
5. Control y seguimiento
De acuerdo a la práctica clínica estándar.
51
6. Referencias Bibliográficas
1- Dreyling M, et al. ESMO Consensus conferences: guidelines on malignant lymphoma. Part 2:
marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma. Annals of Oncology
24: 857–877, 2013
2- Torisel (Temsirolimus). Documento local del producto. Feb 2014
3- Hess G, Herbrecht R, Romaguera J et al. Phase III study to evaluate Temsirolimus compared with
investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. JCO
2009; 27: 3822–3829.
4- ASAH_guía2012_linfomaCelulasManto. http://www.sah.org.ar/guias_hematolo.asp. Accessed on
Oct 3rd 2014
52
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON LUPUS
ERITEMATOSO SISTÉMICO (BELIMUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
1. Breve descripción de la patología
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune que puede afectar a la mayor parte de
órganos y sistemas dando lugar a una gran variedad de síntomas clínicos. El LES es una enfermedad
1,2
crónica, incapacitante y se presenta fundamentalmente en mujeres jóvenes .
El LES es una enfermedad de prevalencia muy baja, que se encuentra entre 5.0/10000 a 9.8/10000 casos
en América Latina. La prevalencia del LES es muy inferior a la de otras patologías autoinmunes, como la
artritis reumatoide.
El LES se caracteriza por la activación anómala de linfocitos, dando lugar a la formación de autoanticuerpos responsables del daño a tejidos y órganos. Los enfermos con LES desarrollan anormalidades
serológicas características, como la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos, y bajos niveles de
3
complemento.
El LES afecta a muchos órganos y sistemas incluyendo la piel, el corazón, los pulmones, el tejido
hematopoyético, los ojos y mucosas, el sistema gastrointestinal, el sistema retículo-endotelial, el sistema
músculo-esquelético, el riñón y el sistema nervioso central (SNC). El síndrome constitucional, fatiga, fiebre,
4
pérdida de peso, también es muy prevalente.
Existe una demostrada asociación entre el nivel de actividad de la enfermedad, la presencia de brotes y
exacerbaciones y la acumulación progresiva de daño orgánico y aumento de la mortalidad en los pacientes
con LES. Los afectos adversos asociados al tratamiento a largo plazo con los fármacos inespecíficos
5-11
actualmente disponibles, también contribuyen a la morbilidad y mortalidad de los pacientes con LES.
El LES tiene un impacto muy importante en todas las esferas de la vida de los pacientes: salud física,
mental, vitalidad, dolor, aspectos sociales y emocionales, actividades de la vida diaria y productividad
laboral.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
•
Análisis de laboratorio: Evidencia de auto-anticuerpos, nivel de complemento, función renal.
•
Escala SELENA SLEDAI (optativo)
•
Informe sobre el estado evolutivo del paciente.
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Diagnóstico de lupus eritematoso sistémico activo.
•
Pacientes adultos
•
Presencia de alto grado de actividad de la enfermedad (debe cumplir con alguna de las siguientes
12
características :
a) Puntuación del índice SELENA-SLEDAI mayor o igual a 10 puntos
53
b) Tratamiento con glucocorticoides
c) Bajo nivel de complemento C3 y/o C4
d) Títulos de antianticuerpos anti ADNdc > 30 UI/ml:
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
•
El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico con
BELIMUMAB como terapia adyuvante de acuerdo a los criterios de inclusión referidos antes.
•
ANMAT autorizó este producto como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con Lupus
Eritematoso Sistémico (LES) activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad
de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento
estándar. En el grupo de pacientes con alto grado de actividad de la enfermedad, BELIMUMAB
más tratamiento estándar demostró reducir la actividad de la enfermedad en comparación con
placebo más tratamiento estándar. Además, fue superior a la terapia estándar en la normalización
de los parámetros bioquímicos típicamente alterados en LES, redujo la frecuencia de brotes
13,14,15
severos, mejoró la fatiga y permitió reducir la dosis de corticoides.
•
La dosis recomendada de BELIMUMAB es 10 mg/kg los Días 0; 14 y 28, y posteriormente en
12
intervalos de 4 semanas. La condición del paciente debe evaluarse continuamente.
•
BELIMUMAB debe administrarse por perfusión durante un periodo de una 1 hora.
12
5. Control y seguimiento
• Control clínico periódico:
•
La interrupción del tratamiento con BELIMUMAB debe valorarse si no existe mejora en el control de
12
la enfermedad tras 6 meses de tratamiento.
6. Referencias Bibliográficas
1- D’Cruz DP. Systemic Lupus Erythematosus. Lancet 2007; 369:587-96.
2- Raman A, Isenberg D. Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2008; 358:929-39.
3- Mok CC, Lau CS. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol 2003; 56:481-90.
4- Gill JM, Quisel AM, Rocca PV, Walters DT. Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Am Fam
Physician 2003;68:2179-86.
5- Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, et al. The development and initial validation of the Systemic
Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:363-9.
6- Gladman DD, Urowitz MB, Rahman P, Ibanez D, Tam LS. Accrual of organ damage over time in
patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2003;30:1955-9.
7- Zonana-Nacach A, Barr SG, Magder LS, Petri M. Damage in systemic lupus erythematosus and its
association with corticosteroids. Arthritis Rheum 2000;43:1801-8.
8- Stoll T, Seifert B, Isenberg DA. SLICC/ACR Damage Index is valid, and renal and pulmonary organ
scores are predictors of severe outcome in patients with systemic lupus erythematosus. Br J
Rheumatol 1996;35:248-54.
9- Becker-Merok A, Nossent HC. Damage accumulation in systemic lupus erythematosus and its
relation to disease activity and mortality. J Rheumatol 2006;33:1570-7.
10- Ibanez D, Urowitz M, Gladman DD. Summarizing disease features over time: I. Adjusted mean
SLEDAI derivation and application to an index of disease activity in lupus. J Rheumatol
2003;30:1977-82.
54
11- Nossent J, Cikes N, Kiss E, et al. Current causes of death in systemic lupus erythematosus in
Europe, 2000--2004: relation to disease activity and damage accrual. Lupus 2007;16:309-17.
12- BENLYSTA: Información para prescribir aprobada por ANMAT. SmPC EMA 25/05/12 / GDS08-IPI06
Fecha de última actualización: 29/08/12. Disp. Nº 5.133.
13- FURIE, R. et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal
antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum 63(12): 3918-30, 2011.
14- NAVARRA, S.V. et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus
erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 377(9767): 721-31, 2011.
15- Van Vollenhoven, R.F. et al. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high
disease activity predictors of response. Ann Rheum Dis, 2012
55
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
MACULOPATÍA (AFLIBERCEPT)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con degeneración
macular asociada a la edad de tipo húmeda
1.
Breve definición de la patología
La DMAE es una enfermedad inflamatoria y degenerativa de la retina y es la principal causa de pérdida de
visión central en individuos mayores de 50 años en occidente. Sus actividades se verán severamente
comprometidas (lectura, conducción de automóviles, reconocimiento de las caras de las personas).
La forma húmeda o neovascular es la responsable del 90% de los casos de pérdida de visión central severa
en un año y además la mitad de ellos la padecerá en el otro ojo en un término de 3 a 5 años.
El edema macular debido a oclusión de la vena central de la retina (CRVO) es una patología poco
frecuente, en la cual la oclusión venosa conlleva a edema y hemorragia con sectores isquémicos que
determinan una importante pérdida de la agudeza visual
La pérdida de la visión asociada a DMAE y CRVO tiene consecuencias devastadoras sobre la capacidad
para realizar las actividades básicas de la vida diaria. La incapacidad resultante, o la dependencia de los
demás para realizar dichas actividades esenciales, sufren una mayor frecuencia de caídas y fracturas,
reduce significativamente la calidad de vida y los pacientes tienen una alta incidencia de depresión severa.
En ambas patologías existen estímulos isquémicos que determinan la secreción de VEGF induciendo la
formación de neovasos por debajo de la retina. Estos neovasos pierden líquido y sangre que pasan al
espacio subretinal provocando la disminución y/o pérdida de la visión central. La unión del VEGF a sus
receptores conduce a la proliferación de las células endoteliales y a la neovascularización. También es un
poderoso estímulo a la exudación vascular, todo lo cual contribuye a la progresión de la enfermedad. El
bloqueo de la acción de los VEGF es la base de la terapéutica antiangiogénica.
Previo a la pérdida definitiva de la visión central, existen signos que deben alertar sobre el comienzo y la
progresión de la enfermedad: deformación de las imágenes (Metamorfopsias), disminución de la agudeza
visual y manchas en el centro de la visión (Escotomas).
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Tratamientos Previos y Actuales
3.
Criterios de Diagnóstico
Examen oftalmológico, Agudeza visual y fondo de ojo.
Confirmación por retinofluoresceinnografia (RFG) y/o tomografía de coherencia óptica (OCT) mostrando
neo vascularización macular.
56
4.
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
DMAE: Aflibercept en inyección intravitrea. El volumen de inyección de Aflibercept es de 50 µL (equivalente
a 2 mg de aflibercept). El tratamiento se inicia con una inyección mensual durante tres meses consecutivos,
seguida por una inyección cada 2 meses. No hay requerimiento alguno de monitoreo entre las inyecciones.
Tras los primeros 12 meses de tratamiento con aflibercept, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse
en función de los resultados visuales y anatómicos.
CRVO: Aflibercept en inyección intravitrea. El volumen de inyección de Aflibercept es de 50 µL (equivalente
a 2 mg de aflibercept). Después de la inyección inicial, el tratamiento se administra una vez al mes. El
intervalo entre dos dosis no debe ser menor a un mes. Si no hay ninguna mejoría en los resultados visuales
y anatómicos en el transcurso de las tres primeras inyecciones, no se recomienda continuar con el
tratamiento. El tratamiento se administra mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados
visuales y anatómicos son estables durante tres evaluaciones mensuales. A partir de ese momento se debe
reconsiderar la necesidad del tratamiento continuado. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse,
aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables.
5.
Control y seguimiento
No hay requerimiento alguno de monitoreo entre las inyecciones.
El seguimiento se basa en la evaluación de la agudeza visual y OCT según criterio médico.
6.
Referencias Bibliográficas
1- http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/abril_2013/Dispo_2488-13.pdf
2- Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal Aflibercept (VEGF Trap-Eye) in Wet Age-related
Macular Degeneration. Ophthalmology. 2012 Dec;119(12):2537-48.
3- Holz FG, et al. Br J Ophthalmology. 2013;97(3):278-284
4- Brown DM, et al. Am J Ophthalmol. 2013;155(3):429-437.
57
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
MELANOMA (DABRAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de Melanoma
1. Breve descripción de la patología
El melanoma es un tipo de cáncer de piel que aparece cuando las células llamadas melanocitos se
convierten en malignas. Estas células normalmente elaboran un pigmento llamado melanina, responsable
del color de la piel, del pelo y del iris de los ojos. En sus etapas iniciales el melanoma crece de manera
horizontal, dentro de las capas superficiales de la piel; en esta fase de su crecimiento no tiene capacidad de
diseminarse a otros órganos, pero cuando ya comienza a crecer en profundidad hacia las capas más
profundas de la piel y tiene la posibilidad de invadir la circulación linfática y sanguínea, el melanoma
adquiere la capacidad de diseminarse a otros órganos, es decir, dar metástasis.
El Melanoma avanzado ha demostrado ser una enfermedad extremadamente difícil de tratar y los
1
sobrevivientes a largo plazo son raros . Es resistente a la mayoría de los agentes quimioterápicos y hasta
2
hace unos pocos años éstos eran la única opción de tratamiento que tenían los pacientes . Avances en el
conocimiento de la biología del melanoma han permitido identificar nuevas dianas terapeúticas. Tal es el
3,4
caso del descubrimiento de BRAF como un contribuyente en la oncongénesis del melanoma . BRAF forma
parte de la vía de las kinasas activadas por mitógenos (RAS/RAF/MEK), ERK y actúa como transmisor de
señales que vienen de receptores de factores de crecimiento ubicados en la superficie celular y que llegan
al núcleo para estimular el crecimiento celular. Las mutaciones de BRAF resultan en la activación
2
constitutiva de esta vía llevando a la proliferación y crecimiento celular descontrolado .
Esta mutación puntual se da a nivel de la posición amino-ácida 600 lo que resulta en la sustitución de ácido
glutámico por valina (mutación V600E) y es la más frecuente hallada en melanoma (85-90%). Otras
mutaciones han sido identificadas, incluyendo V600K (glutámico por lisina), que es la segunda variante más
2
común y representa aproximadamente el 15-20% de las mutaciones BRAF en melanoma .
La determinación de la mutación se realiza a través de la Reacción en Cadena de la Polimerasa en Tiempo
Real (PCR-Real Time) en tejido tumoral embebido en parafina. Debido a que la aparición de la mutación es
un evento temprano en la melanomagénesis, existe una alta correlación entre la presencia de la mutación
2
en el tumor primario y la metástasis .
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Los pacientes con diagnóstico de melanoma no resecable o metastásico deberán presentar al inicio de
tratamiento:
• Informe Anatomopatológico
• Determinación de la Mutación BRAF V600 positiva
• Estadificación de la enfermedad con estudios de extensión de acuerdo a la localización del Tumor. (
Exámen físico- Tomografía computada- RMN – ecografía abdominal- etc)
• Resumen de historia clínica con detalle de los tratamientos oncológicos recibidos o planificados.
• Detalle en la historia clínica de los métodos para seguimiento de la enfermedad medible
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnóstico clínico de extensión de la enfermedad se realiza a través de la estadificación oncológica.
El diagnóstico histopatológico de la cirugía o biopsia es condición sinecuanon para iniciar tratamiento
oncológico.
58
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
La inhibición selectiva de BRAF se ha establecido como el tratamiento estándar para los pacientes con
2
melanoma avanzado (no resecables y metastásicos) cuyos tumores expresen la mutación BRAF V600 .
Dabrafenib es una pequeña molécula, inhibidor de las quinasas RAF, que actúa a nivel de BRAF mutado.
La eficacia de Dabrafenib en el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico
con mutación BRAF V600 positiva, fue evaluada en 3 estudios clínicos.
Los datos de Sobrevida Global (SG) procedentes de un análisis post-hoc basados en los datos con fecha de
corte del 18 de diciembre de 2012, mostraron una SG de 18,2 meses a favor de Dabrafenib.
En cuanto al perfil de toxicidad, las reacciones adversas más frecuentes fueron a nivel cutáneo
5
(hiperqueratosis, papilomas, síndrome mano-pie), fatiga, artralgias, pirexia .
La dosis Dabrafenib es de 150 mg VO dos veces al día (dosis total 300 mg/día) hasta progresión de la
enfermedad o toxicidad inaceptable.
5. Control y seguimiento
•
Control clínico periódico
•
Control con estudios de imagen cada 4 meses
6. Referencias Bibliográficas
1- Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version 2009
AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27: 6199-206
2- Salama A. and Flaherty K.; BRAF in Melanoma: Current strategies and Future Directions; Clin
Cancer Res 2013; 19: 4326-4334
3- DaviesH, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in
human cancer. Nature 2002; 417: 949-54
4- Garnett MJ, Marias R. Guilty as charged: BRAF is a human oncogene. Cancer Cell 2004; 6:313-9
5- Hauschild A, Grob J-J, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated melanoma: a multicentre,
open label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380 (9839); 358-365
59
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
MELANOMA (VEMURAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Melanoma
1. Breve definición de la patología
El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, los cuales son células que derivan de la cresta neural
y producen el pigmento melanina. La mayoría de los melanomas se originan en la piel, pero también pueden
originarse en las superficies mucosas o en otros lugares a los cuales han emigrado las células de la cresta
neural. El melanoma se presenta predominantemente en adultos y más de 50% de los casos surgen en
1
áreas de la piel que son aparentemente normales . Entre los primeros signos en el nevo que indican
cambios malignos están una coloración más oscura o variable, picazón, un aumento en el tamaño o el
surgimiento de formaciones satélites. La ulceración o hemorragia son signos tardíos.
La incidencia del melanoma ha estado en aumento durante las últimas cuatro décadas. Los siguientes son
factores de riesgo de melanoma: exposición solar, características pigmentarias, nevos múltiples,
1
antecedentes familiares o personales de melanoma, inmunodepresión, y exposiciones ambientales.
La clasificación clínica se fundamenta en si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o
a sitios distantes. En el caso de enfermedad clínicamente confinada al sitio primario, mientras mayor sea el
espesor y profundidad de la infiltración local del melanoma, mayor la probabilidad de metástasis en los
ganglios linfáticos o metástasis sistémica y el pronóstico será más precario. El melanoma se puede
diseminar mediante extensión local a sitios distantes a través de los ganglios linfáticos o rutas
hematógenas. Cualquier órgano puede verse comprometido por metástasis, pero los pulmones y el hígado
son sitios comunes. El riesgo de recaída puede disminuir considerablemente con el tiempo, aunque las
2,3
recaídas tardías son comunes.
La identificación de las mutaciones activantes en la secuencia de la proteína cinasa activada por mitógenos
dio lugar a la definición de subtipos moleculares de melanoma y proporcionó posibles dianas
farmacológicas. La mutación del gen BRAF (V-RAF homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino) es
la más frecuente en el melanoma cutáneo. Aproximadamente 40 a 60% de los melanomas malignos
albergan una transversión única de nucleótido. La mayoría tiene una mutación que resulta en una
sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 600 BRAF (V600E); las mutaciones menos
4
frecuentes comprenden valina 600 a residuos de lisina o arginina (V600K/R). El vemurafenib es una
molécula de bajo peso molecular, que se administra por vía oral, inhibidor de la serina-treonina quinasa
BRAF V600, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes con resultado
5
positivo a la mutación de BRAF según se detecta mediante prueba de mutación cobas® 4800 BRAF.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Documentación médica específica:
• Historia clínica con descripción de las características clínicas de presentación del tumor y
localización, confeccionada por médico especialista en oncología.
• Estadificación.
• Anatomía patológica.
• Status de la mutación del gen BRAF.
• Descripción de tratamientos locales previos (cirugía y radioterapia) si los hubiere.
• Tratamientos previos de terapia sistémica, con detalle de droga/ dosis/ tiempo y respuesta.
• Fundamentación del especialista del uso del agente antineoplásico sobre el cual se solicita el
reintegro con dosis/ tiempo/ esquema de tratamiento avalada por la firma y sello de dicho
profesional y del auditor médico del agente de salud.
60
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico de melanoma por anatomía patológica.
Descripción de evidencia de enfermedad localmente avanzada inoperable o metastásica.
Antes de comenzar el tratamiento debe confirmarse, por un test validado, la mutación positiva V600 de
BRAF en el tumor. En los ensayos clínicos Fases II y III, los pacientes elegibles se identificaron utilizando un
ensayo de detección de la reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (Test de Cobas® 4800 para la
5
mutación BRAF V600).
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrará vemurafenib de acuerdo a la indicación aprobada por ANMAT:
“Vemurafenib está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no
resecable o metastásico con mutación de BRAF V600 positiva.”
El tratamiento con Vemurafenib debe iniciarse y ser supervisado por un médico especializado en el uso de
medicamentos anticancerígenos. Antes de comenzar el tratamiento con Vemurafenib, los pacientes deben
5
tener un diagnóstico de mutación BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado por un test validado.
La dosis recomendada de Vemurafenib es 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces por día
(equivalente a una dosis diaria total de 1.920 mg). El tratamiento con Vemurafenib debe continuarse hasta
progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad no aceptable.
5. Control y seguimiento
Si bien no se ha establecido una frecuencia óptima para el control y seguimiento, en los pacientes tratados
con Vemurafenib es recomendable la evaluación de respuesta de la enfermedad a partir de la semana 8 o
12 del inicio del tratamiento. El modo de evaluar a los pacientes se basa en la evolución clínica de los
síntomas de la enfermedad, el examen físico, el performance status, y la valoración de respuesta a través
de métodos de diagnóstico por imágenes.
Se han informado casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo los subtipos de
queratoacantoma o queratoacantoma mixto) en pacientes tratados con Vemurafenib. Se recomienda que
todos los pacientes se sometan a una evaluación dermatológica antes de iniciar el tratamiento y que sean
controlados durante el mismo a intervalos regulares. Se debe extirpar cualquier lesión cutánea sospechosa,
enviar para su evaluación patológica y tratar de acuerdo con el protocolo estándar local. El médico deberá
examinar al paciente mensualmente y hasta seis meses después del tratamiento, para el control del
carcinoma cutáneo de células escamosas. En los pacientes que desarrollen esta patologia se recomienda
continuar con el tratamiento sin realizar ningún ajuste de dosis. La monitorización debe mantenerse durante
los 6 meses posteriores a la interrupción de Vemurafenib o hasta que se inicie otro tratamiento
antineoplásico. Los pacientes deberán haber recibido instrucciones para que en el caso de que aparezca
cualquier cambio en su piel informen a su médico.
Se notificaron casos de carcinoma de células escamosas no cutáneo en los ensayos clínicos en pacientes
tratados con Vemurafenib. Los pacientes deben someterse a una revisión de cabeza y cuello, que consiste,
en al menos una inspección visual de la mucosa oral y una palpación de los nódulos linfáticos antes del
inicio del tratamiento y cada 3 meses durante el mismo. Además, deben someterse a un Escáner de tórax
(Tomografía Axial Computarizada o TAC) antes y cada 6 meses durante el tratamiento.
Se recomienda realizar un examen anal y un examen pélvico (para mujeres) antes y después del
tratamiento o cuando clínicamente esté indicado. Después de la interrupción de Vemurafenib, debe
continuarse con el control de detección de carcinoma de células escamosas no cutáneo durante 6 meses o
hasta el inicio de otro tratamiento antineoplásico. Los hallazgos anormales deben evaluarse clínicamente
como se ha indicado anteriormente.
En los ensayos clínicos se han informado nuevos casos de melanomas malignos primarios que fueron
extirpados mediante cirugía, y los pacientes continuaron el tratamiento sin ajustes de dosis. De acuerdo con
lo indicado anteriormente para el carcinoma de células escamosas, se deberán controlar las lesiones
cutáneas.
61
Basado en su mecanismo de acción, Vemurafenib puede causar la progresión de cánceres asociados con
mutaciones del gen RAS. Antes de administrar Vemurafenib en pacientes con cáncer previo o recurrente
asociado con dichas mutaciones, se debe valorar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento.
6. Referencias Bibliográficas
1- Melanoma: Tratamiento (PDQ®). Instituto nacional del Cancer, de los Institutos Nacionales de la
Salud de EE.UU. http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/melanoma/HealthProfessional
2- Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency
and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000.
3- Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma.
Cancer 79 (12): 2361-70, 1997.
4- Pollock PM, Meltzer PS: A genome-based strategy uncovers frequent BRAF mutations in melanoma.
Cancer Cell 2 (1): 5-7, 2002.
5- Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with
BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.
62
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
METÁSTASIS ÓSEAS DE TUMORES SOLIDOS (DENOSUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Metástasis Óseas de Tumores
Sólidos
1. Breve descripción de la patología
[1]
Las metástasis óseas ocurren frecuentemente en pacientes con cáncer . Se estima que afectan a más de
[2]
400.000 pacientes en Estados Unidos, cada año . Esta cifra es probable que aumente, dado que los
[3]
pacientes viven más tiempo con cáncer y pueden desarrollar así la enfermedad metastásica
Los factores de riesgo para desarrollar metástasis incluyen tipos específicos de tumor, como por ejemplo el
cáncer de mama o próstata, en los que las metástasis se observan en hasta el 70% de los pacientes con
enfermedad avanzada. Con menor frecuencia, en el cáncer de pulmón, tiroides, renal y en otros tipos de
[1]
tumores sólidos las metástasis pueden afectar hasta un tercio de los pacientes .
El hueso es el sitio preferido para las metástasis, dado que provee un microambiente favorable para la
diseminación de las células tumorales.
Si bien una vez que la metástasis aparece, la enfermedad se considera incurable, los pacientes pueden vivir
[1]
un tiempo considerable luego del diagnostico .
Dado que la presencia de metástasis óseas predispone a que los pacientes sufran dolor y eventos
esqueléticos relacionados (ERE), tales como fractura patológica, compresión de medula espinal, cirugía y
radioterapia ósea o hipercalcemia, la prevención de estos ERE resulta de fundamental importancia para
[4]
reducir la morbilidad en esta población de pacientes .
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a RANKL y bloquea su
efecto, representando una terapia novedosa con un mecanismo de acción diferente. Al inhibir la vía
[5]
RANK/RANKL, la droga interfiere con la activación, función y sobrevida de los osteoclastos .
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional
de Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector
público, en formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector
correspondiente.
• Diagnostico de la enfermedad oncológica de base
• Diagnostico de la presencia de metástasis ósea por cualquier método de imágenes (radiografía
simple, tomografía, resonancia magnética, centellograma óseo, PET
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
Diagnóstico de metástasis ósea de tumores sólidos
Pacientes adultos
Criterios de Exclusión:
Pacientes sin metástasis óseas
Pacientes con diagnostico de Mieloma Múltiple
63
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
•
El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico
con Denosumab como la terapia que ha demostrado mayor eficacia para prevenir ERE en
pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos, y que es independiente de la línea de
tratamiento oncológico que reciba el paciente.
•
ANMAT autorizó esta droga para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en
pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos. Denosumab no está indicado para la
prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple.
•
La aprobación se basa en 3 estudios de idéntico diseño, randomizados, doble ciego, versus
[6]
[7]
acido zoledronico en pacientes con cáncer de mama , cáncer de próstata y otros tumores
[8]
[9]
sólidos ,que fueron comparados en un análisis integrado efectuado por Lipton y col .
Denosumab disminuyo el riego de un primer ERE durante el estudio, un 17% comparado con
[9]
acido zoledronico (p<0.0001) .
•
La dosis recomendada de Denosumab es 120 mg cada 4 semanas
•
Denosumab debe administrarse por vía subcutánea
[10]
[10]
5. Control y seguimiento
•
Control clínico periódico
•
Control de la calcemia
6. Referencias Bibliográficas
1- Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664
2- Coleman RE, Lipton A, Roodman GD, et al. Metastasis and bone loss: advancing treatment and
prevention. Cancer Treat Rev. 2010;36:615-620
3- Moore RE, Lackman RD. Metastatic bone disease. University of Pennsylvania Orthopaedic Journal.
2010;20:117-120
4- Lipton A. Pathophysiology of bone metastases: how this knowledge may lead to therapeutic
intervention. J Support Oncol. 2004; 2:205-220.}
5- Pageau SC. Denosumab. MAbs. 2009;1:210-215
6- Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of
bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, doubleblind study. J Clin
Oncol. 2010;28:5132-5139
7- Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone
metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study.
Lancet. 2011; 377:813-822.
8- Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus
zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding
breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29:1125-1132.
9- Lipton A, Siena S, Rader M, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid for treatment of
bone metastases in advanced cancer patients: an integrated analysis of 3 pivotal trials. Ann Oncol.
2010; 21(suppl 8): Abstract 1249P.
10- XGEVA, Información para prescribir, ANMAT. Fecha de última actualización: 04/10/12. Disp. Nº
5.862.
64
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
MIASTENIA GRAVIS (INMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Miastenia Gravis
1. Breve descripción de la patología
La miastenia gravis es una enfermedad que causa debilidad en los músculos voluntarios del cuerpo. Esta
debilidad ocurre normalmente durante períodos de actividad física y mejora después de períodos de
descanso. La miastenia gravis afecta músculos tales como los que controlan el movimiento del ojo, la
expresión facial, el masticar, el hablar y el tragar
La Miastenia gravis tiene una prevalencia estimada en 1 cada 6,000 habitantes.
La miastenia gravis también puede afectar los músculos que controlan los movimientos del cuello y de las
extremidades, al igual que los músculos necesarios para la respiración.
Miastenia gravis significa "debilitamiento muscular grave”. Sin embargo, debido a los recientes avances en
la medicina, la mayoría de los casos de miastenia gravis no son tan graviss o serios como implica su
significado.
La miastenia gravis afecta a personas de todos los grupos étnicos, a individuos de ambos sexos, y de
cualquier edad. Sin embargo, afecta más a las mujeres menores de 40 años y a hombres de más de 60
años.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
•
Electromiograma (EMG): se debe constatar denervación difusa con pérdida de unidades motoras y
disminución de amplitud de los PA con velocidad de conducción sensitiva conservada.
•
Diagnóstico por Imágenes: Tomografía Axial Computada y/o Resonancia Magnética Nuclear donde
se descarten otras patologías.
•
Biopsia de Músculo y Nervio: optativo para descartar otras patologías.
•
Informe de la Capacidad Vital Forzada respiratoria.
•
Informe sobre el estado evolutivo del paciente.
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Signos de degeneración de motoneurona inferior por clínica, EMG o neuropatología.
•
Signos de degeneración de motoneurona superior por clínica.
•
Desarrollo progresivo de los síntomas dentro de la misma región o extensión a otras.
•
Capacidad Vital Forzada mayor al sesenta por ciento (60%).
•
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Evidencia electrofisiológica de otra enfermedad que explique los fenómenos degenerativos.
•
Evidencia en imágenes de otra enfermedad que pueda explicar las observaciones clínicas y los
hallazgos EMG. Como la debilidad es un síntoma común en muchas enfermedades, el diagnóstico
de miastenia gravis se pasa por alto en pacientes que tienen debilidad leve o debilidad que está
limitada a solamente algunos músculos.
65
•
Para diagnosticar la miastenia gravis se necesita tomar un historial médico y hacer un examen físico
completo con énfasis en el sistema nervioso. Se sospecha que el paciente tiene miastenia gravis:
•
si hay limitación en los movimientos de los ojos, o
•
si los músculos son débiles pero, a pesar de ello, todavía pueden sentir cosas normalmente Existen
varias pruebas para confirmar el diagnóstico de miastenia gravis. Un análisis sanguíneo puede
detectar los niveles de anticuerpos que son responsables del ataque a los receptores de
acetilcolina. Estos niveles están elevados en pacientes que padecen de miastenia gravis. Otra
prueba que se hace para confirmar el diagnóstico de miastenia gravis es la prueba del edrofonio. Si
a un paciente con miastenia gravis y debilidad en los ojos se le da cloruro de edrofonio, la debilidad
muscular se le aliviará en unos minutos. Otros exámenes que se utilizan para diagnosticar la
Miastenia Gravis incluyen exámenes electrodiagnósticos con los cuales se estudia la función de los
nervios y de los músculos.
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
La miastenia gravis se puede controlar mediante el uso de medicamentos. Algunos medicamentos mejoran
la transmisión neuromuscular y aumentan la fuerza del músculo.
Estos medicamentos se conocen como agentes de anticolinesterasa, tales como la neostigmina y la
piridostigmina.
Otros medicamentos limitan la producción de anticuerpos. Se les conoce como drogas inmunosupresoras,
las cuales Incluyen la prednisona, la ciclosporina y la azatioprina.
Otro tratamiento consiste en suministrar a los pacientes una dosis alta de inmunoglobulina por vía
intravenosa, la cual modifica temporalmente el sistema inmunológico y provee al cuerpo de anticuerpos
normales procedentes de sangre donada. Este tratamiento se conoce como IGIV.
El médico decide la opción de tratamiento que es mejor para cada paciente. Su decisión depende de los
siguientes factores:
5.
•
severidad de la enfermedad
•
los músculos afectados
•
la edad del paciente y su condición física
Control y seguimiento
Control clínico periódico:
- Controles de función hepática y renal para suspender el tratamiento si se hallan comprometidas.
- Control periódico de capacidad vital forzada
6. Referencias Bibliográficas
1- FAIAM – Fundación de Ayuda Integral al Miasténico - Argentina
2- Medline Plus
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/tutorials/myastheniagravisspanish/nr2391s5.pdf 2012
66
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
POLINEUROPATÍA AMILOIDE FAMILIAR CON LA TRANSTIRETINA (PAF-TTR)
(TAFAMIDIS)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con PAF-TTR
1. Breve definición de la patología
La polineuropatía amiloide familiar relacionada con la transtiretina (PAF-TTR) es una enfermedad
neurodegenerativa poco frecuente, progresiva e irreversible. La etiología se encuentra, principalmente, en
1,2
una mutación genética del gen de la transtiretina (TTR). El gen de la TTR se encarga de dar las
instrucciones para la producción de la transtiretina, una proteína transportadora de la hormona tiroidea
tiroxina y la proteína de retinol/vitamina A. La transtiretina es un tetrámero que se sintetiza en un 95% en el
hígado y un 5 % en los plexos coroides y en la retina. En la PAF-TTR, la desestabilización del tetrámero de
la transtiretina causa la creación de proteínas mal plegadas que, a su vez, forman fibrillas de amiloide. El
depósito de estas fibrillas de amiloide se produce, principalmente, en el tejido nervioso periférico y
3
autonómico, lo que causa la neurodegeneración y el deterioro de la función neurológica.
Es la amiloidosis hereditaria más frecuente, se transmite de forma autosómica dominante y es de
penetrancia variable. Una vez que un paciente es diagnosticado es importante estudiar mediante un test
genético a toda la familia.
La característica principal de la PAF-TTR radica en que es una neuropatía sensitivo-motora axonal
progresiva, varía según su duración y se produce de forma distal a proximal. El tipo de mutación puede
determinar la presentación clínica de la enfermedad, así como también la edad del paciente al momento de
su aparición. La mutación más frecuente es la V30M pero existen más de 100 mutaciones de este gen.
En los pacientes que tienen la mutación V30M, la aparición de la enfermedad se produce normalmente en
los comienzos de la tercera década de vida. El fallecimiento ocurre aproximadamente entre los 5 y 10 años
del inicio de los síntomas, con frecuencia a causa de infecciones secundarias, caquexia o muerte súbita. El
pronóstico de la enfermedad varía considerablemente de acuerdo al compromiso del órgano involucrado. El
paciente puede presentarse con el compromiso de un órgano o sistema. Diferentes variantes de PAF-TTR
predisponen a los pacientes con un compromiso predominante de corazón, sisma nervioso periférico,
autonómico u otra presentación, pero incluso existe una considerable variación entre aquellos pacientes
portadores de una misma mutación.
Los síntomas sensitivo-motores de la PAF-TTR, incluidos la pérdida de sensibilidad, la debilidad muscular y
el dolor, son a menudo los primeros síntomas de la enfermedad y se manifiestan en más del 90% de los
pacientes. Como parte del diagnóstico diferencial, se debe contemplar la posibilidad de PAF-TTR en el caso
de los pacientes que, además de los síntomas sensitivo-motores, presentan uno o más de los signos y
síntomas del sistema autonómico.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
OS/Prepago:
Sexo:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Antecedentes clínicos relacionados con la enfermedad de base
67
3. Criterios de Diagnóstico
El primer paso crucial para establecer el diagnóstico de PAF-TTR, es considerarla dentro de los
diagnósticos diferenciales. Es muy frecuente que los pacientes hayan sido evaluados con síntomas
específicos por años antes de tener el diagnóstico de amiloidosis. En Estados Unidos en una serie
publicada de 52 pacientes con PAF-TTR el tiempo promedio desde el momento del inicio de los síntomas
hasta el diagnóstico final para aquellos con neuropatía periférica fue de 30 meses y de 22 meses para
4
aquellos con cardiopatía.
La evolución clínica se divide en estadíos de acuerdo al compromiso del sistema nervioso.
El compromiso cardíaco no es poco frecuente. Los síntomas cardíacos son más comunes con el progreso
de la enfermedad comprometiendo finalmente a casi dos tercios de los pacientes con esta enfermedad.
El compromiso renal es menos frecuente que en los pacientes con amiloidosis por cadena liviana, pero más
de la tercera parte de los pacientes afectados con esta patología presentan proteinuria en algún estadío de
la enfermedad. Un 10% de los pacientes llegan a un estadío final de insuficiencia renal llegando a la
5
hemodiálisis.
El compromiso del aparato gastrointestinal es bastante frecuente, más del 50% de los pacientes presentan
algún síntoma del aparato digestivo al momento del diagnóstico. Los pacientes pueden presentar
malabsorción debido al depósito submucoso de amiloide o dismotilidad debido al compromiso del sistema
nervioso autonómico. La desnutrición debida al compromiso del aparato gastrointestinal es un fuerte
predictor de mal pronóstico, la duración de los síntomas gastrointestinales incluso es correlacionada en
6
algunos estudios con la sobrevida de los pacientes.
La visión puede ser afectada por opacidad el humor vítreo dando como resultado una pérdida de la agudeza
7
visual requiriendo a menudo una vitrectomía para restaurar la visión.
La PAF-TTR se debe considerar cuando el deterioro neurológico es evidente en las extremidades inferiores
de un paciente con antecedentes familiares conocidos de la enfermedad (por ejemplo, deterioro de la
sensibilidad térmica y al dolor.
La PAF-TTR se debe considerar como parte del diagnóstico diferencial en los pacientes con neuropatía
idiopática progresiva
La PAF-TTR se be considerar en los pacientes con neuropatía progresiva o sensoriomotora de origen
desconocido, en especial si existe algún efecto cardíaco (bloqueo de conducción intracardíaco), disfunción
autónoma o síndrome del túnel carpiano
Electromiografía y Estudio de Conducción nerviosa: un estudio muy sensible pero de especificidad baja.
Secuenciación parcial/completa del Gen TTR. Tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad muy alta.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
No existe un tratamiento específico para remover los depósitos existentes de amiloide, por el momento,
aunque hay ensayos clínicos actualmente estudiando drogas para tal efecto. Por lo tanto el tratamiento para
todos los tipos de amiloidosis consiste en la remoción o reducción de la proteína precursora.
En la actualidad las opciones terapéuticas son el trasplante de hígado o Tafamidis meglumina.
68
Uno de los principales beneficios del trasplante es la mejora de los síntomas neurológicos en algunos
8
grupos , en otros no hubo una mejería notoria e incluso un 40 % de los pacientes mostraron un progreso de
9
la enfermedad. Salvo en los países donde esta enfermedad es endémica (Portugal, Suecia, Japón) donde
el diagnóstico temprano es posible, desafortunadamente en los otros países el tiempo trascurrido entre los
síntomas y el diagnóstico es muy prolongado y el progreso de la enfermedad es importante.
La otra opción es Tafamidis meglumina es un estabilizador específico de la transtiretina y está indicado
para el tratamiento de la amiloidosis genética producida por depósito de transtiretina, en pacientes adultos
con polineuropatía sintomática en estadío 1 para retrasar la alteración neurológica periférica. El estudio
fundamental de Tafamidis meglumina fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo, de 18 meses de duración, que evaluó la seguridad y la eficacia de 20 mg de Tafamidis
meglumina adminsitrados una vez al día en 128 pacientes con polineuropatía amiloidótica TTR, portadores
de la mutación V30M y principalmente en el estadio 1 de la enfremedad (pacientes que no requieren ayuda
constante para deambular). Los principales criterios de valoración fueron la Puntuación de la Escala de
Compromiso Neuropático de miembros inferiores (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb,
una valoración del examen neurológico de los miembros inferiores realizada por el médico) y el cuestionario
Norfolk de calidad de vida para neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality Life –Diabetic
Neuropathy, un resultado comunicado por el paciente con puntuación de calidad de vida total [TQOL, por
sus siglas en inglés]).
Otros criterios de valoración fueron la puntuación compuesta de la función de las fibras nerviosas largas
(conducción nerviosa, umbral de vibración y respuesta del ritmo cardíaco a la respiración profunda; HRDB,
por sus siglas en inglés) y fibras nerviosas cortas (umbrales de dolor por calor y frío y HRDB) y evaluaciones
nutricionales mediante el índice de masa corporal modificado (IMCm, es decir, el IMC multiplicado por la
albúmina sérica en g/l). De los 91 pacientes que completaron el periodo de tratamiento de 18 meses, 86
entraron posteriormente en un estudio abierto de extensión en el que todos recibieron 20 mg de tafamidis
una vez al día durante un período adicional de 12 meses.
Después de 18 meses de tratamiento, un mayor número de pacientes tratados con Tafamidis meglumina se
consideraron como haber respondido al tratamiento según la escala NIS-LL (cambio de menos de 2 puntos
10
en NIS-LL) en comparación con los que recibieron placebo.
LSMean = media de mínimos cuadrados; NIS-LL = Puntuación de deterioro de la neuropatía - Miembro
inferior; P-T = placebo-tafamidis; SE = error estándar; T-T = tafamidis-tafamidis.
Nota: la línea discontinua para el grupo de placebo-tafamidis representa el período de tratamiento con
tafamidis.
La dosis recomendada de Tafamidis meglumina es de 20 mg por vía oral una vez al día.
69
5.
Control y seguimiento
El control debe hacerse como mínimo cada 6 meses con el neurólogo y dependiendo de la evolución del
paciente. Dentro de los controles requeridos se sugiere:
Examen físico y neurológico
Electrocardiograma
Sedimento urinario
El seguimiento es multidisciplinario: nefrólogo, cardiólogo, gastroenterólogo, oftalmólogo y nutricionista.
De acuerdo a los hallazgos durante el examen físico también se podrá solicitar diversos estudios
complementarios, dado la afectación sistémica de esta enfermedad.
6.
Referencias Bibliográficas
1-
Dattilo PB. Familial (ATTR) amyloidosis misdiagnosed as primary (AL) variant: a case report.
Cases J. 2009; 2:9295-9298.
2-
Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy. Arch
Neurol. 2005; 62:1057-1062.
3-
Benson MD, Kincaid JC. The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy.
Muscle Nerve. 2007; 36:411-423.
4-
Lachmann HJ, et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis [see
comment]. N Engl J Med. 2002;346(23):1786–91.
5-
Lobato L. Portuguese-type amyloidosis (transthyretin amyloidosis, ATTR V30M). J Nephrol.
2003;16(3):438–42.
6-
Tashima K, et al. Gastrointestinal dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy, (ATTR
Val30Met)–comparison of Swedish and Japanese patients. Amyloid. 1999;6(2):124–9.
7-
Falls HF, et al. Ocular manifestations of hereditary primary systemic amyloidosis. AMA.Arch
Ophthalmol. 1955;54(5):660–64.
8-
Herlenius G, et al. Ten years of international experience with liver transplantation for familial
amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World
Transplant Registry. Transplantation. 2004;77(1):64–71.
9-
Adams D, et al. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver
transplantation. Brain. 2000;123(Pt 7):1495–504.
10- Coelho T, et al. Neurology 2012;79:785–792.
11- Adams D. Amyloid Neuropathies. Curr Opin Neurol 2012;25:
70
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
PSORIASIS EN PLACA (USTEKINUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Psoriasis en Placa
1. Breve descripción de la patología
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica, mediada por mecanismos inmunológicos y
está caracterizada por la aparición de placas eritemato-escamosas. Afecta primordialmente la piel, las
semimucosas, las uñas, y también puede comprometer las articulaciones.
Se acompaña generalmente de otras morbilidades que afectan la calidad y sobrevida de los pacientes.
La prevalencia de la enfermedad es entre el 2% al 3%, con un 30%
moderada/severa.
de pacientes con enfermedad
Hay formas de la enfermedad, como la psoriasis eritrodérmica, pustulosa y psoriasis severa, que pueden ser
mortales debido a las complicaciones infecciosas, cardiovasculares y pulmonares, requiriendo un
tratamiento urgente, y muchas veces internación.
El compromiso mayor al 10% de la superficie corporal define a la enfermedad como severa. Presentan un
riesgo mayor de padecer infarto de miocardio y la sobrevida disminuye 3 años para el hombre y 4 años para
la mujer. Tienen una notoria alteración en cuanto a calidad de vida.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Resumen de Historia Clínica.
•
Datos filiatorios del paciente:
Nombre y apellido:
Edad:
Diagnóstico:
Fecha de diagnóstico de la enfermedad:
Tiempo de evolución de la enfermedad:
Fecha actual:
•
Antecedentes personales de neoplasia o insuficiencia cardiaca.; antecedentes personales o
familiares de enfermedades desmielinizantes.
•
Tratamientos previos recibidos
Droga
•
Dosis máxima
Duración
Respuesta al
Tratamiento
Evaluación de compromiso cutáneo y calidad de vida: PASI y/o BSA y DLQI.
71
Motivo de suspensión
3. Criterios para el Reintegro
Los agentes biológicos se utilizan en pacientes con psoriasis moderada a severa con falla de tratamiento al
menos a un DMARDs; fracaso, intolerancia o contraindicación a las medicaciones sistémicas o PUVA;
pacientes con contraindicaciones absolutas a otras terapéuticas; alteración moderada a severa en la calidad
de vida; imposibilidad de cumplimiento de tratamientos propuestos (ej.: PUVA traslado dificultoso,
antecedente de cáncer de piel.); limitaciones físicas, psíquicas ó socioeconómicas, que requieran
tratamientos supervisados.
Criterios de severidad:
Psoriasis moderada: BSA de 3 -10, y/o PASI de 7-10, DLQI de 5 -10
Psoriasis severa: BSA mayor de 10, y/o PASI mayor de 10 ó DLQI mayor de 10.
Ej: PASI 7 + DLQI 11
Esta definición no es excluyente y también deben considerarse severas otras formas que produzcan
compromiso funcional importante (palmoplantar, ungueal, inversa, etc.)
4. Tratamientos / Líneas terapéuticas a cubrir
Objetivos terapéuticos: inducir remisiones prolongadas, dirigida a los blancos fisiopatogénicos de la
enfermedad. Se debe considerar a la hora de decidir el tratamiento: tipo de psoriasis, severidad y extensión,
sintomatología, compromiso de determinadas áreas, evolución estable o inestable, sexo y edad del
paciente, presencia de artritis, comorbilidades, ingesta de medicamentos y otras drogas, actividad laboral y
afectación de la calidad de vida y respuesta a terapéuticas previas.
Agente biológico
Dosis
N° Frascos por mes
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Ustekinumab
El reintegro de la cobertura estará basada en:
Indicaciones aprobadas por la ANMAT
Última actualización de guías/consensos locales/regionales que avalen líneas de tratamiento en base a
experiencia clínica, grados de evidencia y recomendación.
5. Control y seguimiento
Control clínico periódico:
Cada 2 meses en pacientes estables y respondedores según tratamiento.
Paciente no respondedor: es aquel paciente que en la visita de control (dependiente del tratamiento que
está recibiendo) no alcanzó una mejoría PASI 75 o un DLQI, que no mejoró en 5 puntos.
El intervalo debe acortarse ante: falla de respuesta al tratamiento, intercurrencias.
Las presentaciones para reintegro se actualizarán cada seis meses, adjuntando en cada presentación los
datos solicitados en el punto 2.
72
6. Referencias Bibliográficas
1- Consenso Latinoamericano de Psoriasis 2009.
2- Smith CH, Anstey AV, Barker JN, Burden AD, Chalmers RJ, Chandler DA, et al. British Association
of Dermatologists’ guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009. Br J Dermatol 2009;
161:987-1019.
3- Nast A, Kopp I, Augustin M, Banditt KB, Boehncke WH, Follmann M, et al. Evidence-based (S3)
guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges. 2007; 5(Suppl 3):1-119.
4- Menter A. Gottlieb, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi CL, Gordon KB, et al. Guidelines of
care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and
guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008; 58:826-50.
5- Puig L, Carrascosa JM, Daudén E, Sánchez-Carazo JL, Ferrándiz C, Sánchez-Regaña M, et al.
Spanish evidence-based guidelines on the treatment of moderate-to-severe psoriasis with biologic
agents. Actas Dermosifiliogr 2009; 100:386-413.
73
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
TROMBOCITOPENIA (ELTROMBOPAG)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Trombocitopenia
1. Breve descripción de la patología
La Trombocitopenia inmune es una enfermedad que se caracteriza por un bajo recuento de plaquetas
3
1
(<100.000/mm ). Tiene una incidencia anual, en adultos, de 1.6-3.2 casos cada 100.000 habitantes . Es el
resultado de una destrucción acelerada de las plaquetas por el sistema inmune, como así también por una
2,3
deficiente producción de las mismas por la medula ósea
El tratamiento de primera línea para pacientes con sangrado o recuentos plaquetarios que pongan en riesgo
4,5
al paciente, son los corticosteroides. Sin embargo, una respuesta prolongada a los mismos se observa
6
solo en un tercio de los casos.
7
Eltrombopag es un agonista del receptor de trombopoyetina de administración oral una vez al día aprobado
por ANMAT para el tratamiento de la trombocitopenia inmune en pacientes que han tenido una respuesta
insuficiente a los corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía.
La aprobación de Eltrombopag está basada en los resultados del estudio RAISE, de Fase III, randomizado,
doble ciego, controlado con placebo, en pacientes adultos con PTI crónica refractarios al menos a una línea
de tratamiento. Los pacientes (N=197) fueron randomizados a eltrombopag 50 mg diarios versus placebo
por un periodo de 6 meses. Los resultados mostraron que la molécula incrementó el recuento plaquetario
en el 79% de los pacientes en el grupo eltrombopag vs 28% en placebo, con una probabilidad
significativamente mayor de respuesta en el primer grupo. (OR: 8.2, 99% IC 3.59-18.73; p<0.0001.). Por otra
parte redujo la probabilidad de sangrado en un 76% comparado con placebo (OR 0.24, 95% IC 0.16-0.38; p
8
<0.0001).
En el caso de la trombocitopenia en pacientes infectados con el virus de la Hepatitis C (HCV) el origen de la
misma es multifactorial encontrándose entre alguna de sus causas la autoinmune, hiperesplenismo e
insuficiente producción plaquetaria; así como otras causas relacionadas al tratamiento de la HCV como la
trombocitopenia asociada al uso de INF (interferón).
Eltrombopag está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes con hepatitis C crónica ya
sea para permitir el inicio y/o el mantenimiento de la terapia a base de interferón.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Examen clínico realizado por médico con título de especialista, inscripto en el Registro Nacional de
Prestadores de la Superintendencia de Servicios de Salud o, si perteneciere a efector público, en
formulario donde consten asimismo los datos del servicio y del efector correspondiente.
•
Diagnostico de trombocitopenia inmune (PTI) recaída al menos a un tratamiento de primera línea,
por resumen de historia clínica del médico tratante / Diagnóstico de Hepatitis C
•
Hemograma con recuento de plaquetas
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios de Inclusión para el reintegro de la cobertura:
•
Diagnóstico de trombocitopenia Inmune (PTI) / Diagnóstico de Hepatitis C
•
Pacientes adultos con recaída de la enfermedad que requieran tratamiento / Diagnóstico de
Hepatitis C crónica en plan de inicio de tratamiento antiviral y/o con trombocitopenia relacionada al
tratamiento antiviral
74
Criterios de Exclusión:
•
Pacientes con trombocitopenia inmune que no han recibido ningún tratamiento previo
•
Pacientes pediátricos
4. Tratamiento / Líneas terapéuticas
•
El reintegro de la cobertura específica para esta patología, incluye el tratamiento farmacológico con
Eltrombopag como la terapia que ha demostrado eficacia y seguridad para el tratamiento de los
pacientes con trombocitopenia inmune (PTI) recaída al menos a un tratamiento previo.
•
ANMAT autorizó esta droga para el tratamiento de pacientes que han tenido una respuesta
insuficiente a los corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía. ( Disp. 6522 26/09/11)
•
La aprobación se basa en un estudio clínico multicentrico, Fase III, randomizado, doble ciego,
controlado con placebo, en pacientes adultos con PTI crónica refractarios al menos a una línea de
tratamiento, que demostró una respuesta significativamente mayor en la rama eltrombopag vs
(8)
placebo
•
Eltrombopag se administra en forma oral una vez al día
•
La dosis de inicio es 50 mg, con ajustes a posteriori de acuerdo al recuento plaquetario.
5. Control y seguimiento
•
Control clínico periódico:
•
Control de la respuesta al tratamiento
•
Hemograma con recuento plaquetario
6. Referencias Bibliográficas
1- Stasi. R et al Thromb Haemost 2008; 99: 4–13
2- Gersheimer, T el. The Oncologist , 2009
3- Stasi R et al, Thromb Haemost 2008; 99: 4–13
4- Provan D et al. Blood 2010, 115: 168-18
5- Neunert, C et al. Blood 2011;117 (16) 4190-4207
6- British Society for Haematology. British Journal of Haematology,2003,120, 574–596.
7- Revolade. Información para prescribir, ANMAT. Fecha de última actualización: 26/09/11 Disp. 6522
8- Cheng G, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-402. Epub 2010 Aug 23 and
p. 382.
75
II. Patología/Molécula incluida en el Sistema de Tutelaje
Sanitario que solicita ingreso al Sistema Único de
Reintegros (SUR)
76
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
ARTRITISIS GOTOSA (CANAKINUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Gota con
intolerancia/resistencia al tratamiento convencional.
1. Breve definición de la patología
La artritis gotosa es una enfermedad inflamatoria crónica dolorosa con consecuencias destructivas a largo
plazo. La enfermedad se caracteriza por el depósito de cristales de urato en articulaciones y tejidos,
formado como consecuencia de los niveles altos de ácido úrico (hiperuricemia). Los cristales activan el
sistema inmune innato (por la vía del inflamosoma) liberando IL-1β la que lleva a inflamación, dolor y edema
asociados con la crisis de gota y en el largo plazo la formación de tofos y erosiones óseas.
Los factores de riesgo para hiperuricemia y gota en individuos susceptibles incluyen el uso de algunas
medicaciones (diuréticos tiazídicos, ciclosporina y bajas dosis de aspirina) y otras enfermedades
concomitantes (resistencia a insulina, síndrome metabólico, obesidad, insuficiencia renal, hipertensión,
insuficiencia cardíaca congestiva y trasplante de órgano sólido). Las crisis de gota recurrente pueden
dispararse por el uso de diuréticos, la hospitalización, una cirugía o la iniciación de un tratamiento para
reducir los niveles de ácido úrico. La dieta y el estilo de vida también pueden jugar un papel; el riesgo de
incidencia de gota está aumentado con el consumo dietético de purinas (carnes y pescados) y alcohol.
Las crisis de artritis gotosa se originan por la activación de macrófagos residentes y por la sobreproducción
simultánea de IL1β, lo que da lugar a una respuesta inflamatoria aguda y dolorosa. La síntesis de IL1 β por
parte de los macrófagos, desencadenada por la presencia de cristales de urato (urato monosódico
monohidratado) en la articulación y los tejidos circundantes, activa el complejo «NALP3-inflamosoma».
Otros activadores del sistema inmunitario innato, como los agonistas endógenos de receptores de tipo Toll,
pueden contribuir a la activación de la transcripción del gen IL1 β con la que se inician las crisis de gota.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Evidencia de antecedentes de al menos 3 ataques de gota en los últimos doce meses. Existencia de
evidencia de fracaso o falta de tolerabilidad a los demás tratamientos en uso para la crisis de gota:
básicamente, anti inflamatorios no esteroides y corticoesteroides inyectables.
3. Criterios de Diagnóstico
• Ataque de artritis monoarticular
• Dolor, inflamación y enrojecimiento de la articulación afectada
• Antecedentes de gota y de elevación del ácido úrico
• Ataque unilateral de la primer articulación metatarso falángica
• Ataque unilateral de la primer articulación del tarso
• Sospecha de tofo
• Ausencia de infección que justifique el compromiso articular
77
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El adecuado manejo de la enfermedad incluye 2 componentes: Agudo, manejo del dolor y supresión de la
inflamación; y Crónico, reducción de los niveles séricos de ácido úrico con: 1- medicación que disminuye
los niveles de ácido úrico, 2-modificación del estilo de vida
El tratamiento de la crisis aguda puede ser adecuadamente controlado con medicación antiinflamatoria en la
mayoría de los pacientes. Los niveles elevados de ácido úrico se reducen con medicación. De todos modos
aproximadamente un 80% de los pacientes que tienen crisis frecuentes de artritis gotosa tienen
comorbilidades serias tales como: enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II y
trastornos gastrointestinales. El uso de antiinflamatorios en esto grupo de pacientes está limitado por sus
contraindicaciones, ineficacia o intolerabilidad. En este subgrupo de pacientes con crisis de gota, el
tratamiento de los ataques frecuentes sigue siendo un desafío:
• Pacientes con ataques frecuentes asociados con dolor e inflamación
• Pacientes con múltiples comorbilidades o intolerancia que limita el uso de antiinflamatorios no
esteroideos, colchicina o corticoesteroides.
• Pacientes que tienen dificultades para la iniciación y mantenimiento de los tratamientos que
disminuyen los niveles de urato, ya que pueden desencadenar crisis paradojales.
Estos pacientes necesitan de una opción de tratamiento que provea reducción del dolor y supresión de la
inflamación para permitir la iniciación de tratamiento que reduce el nivel de ácido úrico.
Para el tratamiento actual de la gota los médicos siguen en general algoritmos pre- establecidos que
incluyen anti inflamatorios en la etapa aguda y medicaciones para reducir los niveles de ácido úrico en la
crónica.
Tratamiento para los casos de gota resistente o pacientes con intolerancia a la terapia convencional:
Anakinra: es utilizado off label y no está comercializado en Argentina. Por su mecanismo de acción actúa al
mismo nivel que canakinumab con vida media más corta, hay datos de resultados positivos con 110 mg una
vez por semana durante los primeros tres meses de comienzo de la terapia reductora de úrico. Perez-Ruiz F
presentó resultados positivos tanto en EULAR como ACR 2013.
Pegloticasa: es un biológico para reducir los niveles de úrico en pacientes con gota crónica refractaria.
Krystexxa es administrada en infusión IV de 8mg durante 120 minutos cada 2 semanas. El producto fue
lanzado por Savient (US) en 2010 y mostró alta incidencia de reacciones en el sitio de infusión.
Canakinumab: está indicado en el tratamiento sintomático de pacientes con ataques frecuentes de artritis
gotosa (como mínimo tres ataques en los últimos 12 meses), en los cuales el uso de antiinflamatorios no
esteroides (AINES) y colchicina está contraindicado, no son tolerados, o no proveen la respuesta
adecuada, y para aquellos que no pueden recibir frecuentemente tratamiento con esteroides. Canakinumab
es un anticuerpo monoclonal íntegramente humano, de isotipo IgG1/kappa, dirigido contra la interleucina-1
beta (IL-1β) humana. Se une espec
íficamente y con gran afinidad a la IL -1β humana y neutraliza su
actividad biológica mediante el bloqueo de su interacción con los receptores de IL-1β, con lo cual impide la
activación génica inducida por la IL-1β y la producción de mediadores inflamatorios como la interleucina -6 o
la ciclooxigenasa-2. Por consiguiente, el canakinumab es apto para tratar enfermedades caracterizadas por
la hiperproducción local o sistémica de IL-1β. Tras el tratamiento con canakinumab, los marcadores
inflamatorios «proteína C-reactiva» (PCR) o «amiloide A sérico» (AAS) y los signos de la inflamación aguda
(p.ej., el dolor, la tumefacción y el rubor) desaparecen rápidamente en la articulación afectada.
5. Control y seguimiento
Control del dolor hasta alivio post crisis. En general la respuesta es al menos reducción de un 50% del dolor
en 72 horas. Seguimiento con visitas mensuales en los tres meses siguientes a la crisis. Si ocurre un nuevo
®
ataque, se puede considerar aplicar otra nueva dosis de Ilaris pero no antes de 12 semanas de la última
dosis. La reducción de la intensidad del dolor se asocia con mejoría del eritema, hinchazón, sensibilidad, y
el rango de movilidad articular.
78
6. Referencias Bibliográficas
1-
Schlesinger N, et al. Canakinumab for acute gouty arthritis in patients with limited treatment
options: results from two randomised, multicentre, active-controlled, double-blind trials and their
initial extensions. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1839-48.
2-
Schlesinger N, et al. Canakinumab relieves symptoms of acute flares and improves health-related
quality of life in patients with difficult-to-treat gouty arthritis by suppressing inflammation: results of
a randomized, dose-ranging study. Arthritis Res Ther. 2011;13:R53.
3-
Bardin T, et al. Efficacy and safety of canakinumab vs triamcinolone acetonide in patients with
gouty arthritis unable to use nonsteroidal anti-inflammatory drugs and colchicine, and on stable
urate lowering therapy (ULT) or unable to use ULT. Arthritis & Rheumatism.2012;64(Number 10
(Supplement)):S811. Abstract and poster at ACR 2012.
http://www.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/ExploreMeeting/AbstractDetail?abstractId=29
46
4-
Gnanasakthy A, et al. Efficacy of canakinumab versus triamcinolone acetonide according to
multiple gouty arthritis-related health outcomes measures. Arthritis & Rheumatism.
2012;64(Number 10 (Supplement)):S62. Abstract & poster at ACR 2012.
http://www.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/ExploreMeeting/AbstractDetail?abstractId=27
34
5-
So A, et al. Long-term safety of canakinumab in patients with gouty arthritis. Arthritis &
Rheumatism.2012;64(Number 10 (Supplement)):S63. Abstract and poster at ACR 2012.
http://www.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/ExploreMeeting/AbstractDetail?abstractId=27
41
6-
Sunkureddi P, et al. Efficacy and safety of canakinumab in gouty arthritis patients with chronic
kidney disease stage ≥3. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):447. Abstract and poster presentation
at EULAR 2012. http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EULAR12L_FRI0394&terms.
7-
So A, et al. Early response to treatment is a surrogate marker of flare recurrence in acute gouty
arthritis. Ann Rheum Dis 2012;71(Suppl3):441.
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EULAR12L_FRI0377&terms. Abstract and
poster at EULAR 2012.
8-
Schlesinger N. Canakinumab in gout. Expert Opin Biol Ther. 2012 Sep;12(9):1265-75
9-
Schlesinger N, et al. Effect of canakinumab vs triamcinolone acetonide for treatment of gouty
arthritis in patients who are unable use NSAIDs and colchicine or with severe gouty arthritis. Poster
FRI0369 presented at EULAR 2012.
79
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA (AIJS) (CANAKINUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Artritis
Idiopática Juvenil Sistémica (AIJS)
1. Breve definición de la patología
AJIS está clasificada como un subtipo de artritis juvenil idiopática que resulta en morbilidad significativa
incluyendo el dolor crónico, la destrucción articular, la discapacidad, las dificultades en el crecimiento y la
mortalidad debida a complicaciones como la inflamación sitémica. El SAM (síndrome de activación
macrofágica) que ocurre aproximadamente en 7-17% de los pacientes con AIJS tiene una alta tasa de
muerte mayor que la asociada con otros tipos de artritis.
Las manifestaciones características de la AIJIS son fiebre, exantema, hepatoesplenomegalia,
linfadenopatía, poliserositis y artritis. El tratamiento con canakinumab produce una mejora rápida y duradera
de las manifestaciones articulares y sistémicas de la AIJS, acompañada de una reducción significativa del
número de articulaciones inflamadas, la resolución rápida de la fiebre y una disminución de las proteínas de
la fase aguda de la inflamación en la mayoría de los pacientes (ver Estudios clínicos).
Si bien está clasificada como un subtipo de artritis, AIJS carece de las características clásicas de una
enfermedad autoinmune, tales como, presencia de anticuerpos/asociaciones con HLA, pero las células del
sistema inmune innato están fuertemente implicadas. Estas características distintivas clínicas e
inmunológicas hacen de la inmunobiología de AIJS única y han permitido su reclasificación dentro del grupo
de enfermedades autoinflamatorias. Esta es una observación muy importante ya que cambia las opciones
terapéuticas, las vincula menos a los anti-TNFs y más al bloqueo de IL-1 o IL6, como mediador de la
enfermedad.
AIJS es una enfermedad pediátrica. Los datos epidemiológicos son limitados y altamente heterogéneos. No
hay datos de Argentina. Se asume que la prevalencia de AIJS es de aproximadamente 6 por cada 100.000
habitantes, aplicado a la población de 2-18 años de edad.
Se puede segmentar en monocíclica (40%) y policíclica y persistente (60%). Esta última es la más
susceptible de ser tratada en forma crónica.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Todos los datos que permitan confirmar el diagnóstico. Para ello ver punto 3.
3. Criterios de Diagnóstico
Se trata de una artritis que comienza o es precedida por la presencia de fiebre por al menos dos semanas y,
que debe estar acompañada por uno o más de los siguientes elementos:
• Exantema evanescente
esplenomegalia; Serositis.
eritematoso;
Linfoadenopatía
generalizada;
Hepatomegalia
o
• La Artritis puede hacerse manifiesta dentro de los primeros seis meses de evolución del cuadro,
confirmando el diagnóstico.
Para la confirmación del diagnóstico se utiliza el criterio ILAR.
Es por lo tanto necesario el cumplimiento del criterio ILAR para sistémica además de los estudios que
descarten enfermedad hematooncológica (médula) e infecciones y que no cumpla con criterios para otra
autoinflamatoria.
80
Criterio ILAR:
La artritis sistémica se diagnostica si existe artritis en una o más articulaciones, con o precedida por fiebre
de al menos 2 semanas duración.
Los signos o síntomas deben estar documentados diariamente durante al menos 3 días y acompañado por
1 o más de los siguientes: erupción evanescente, linfadenopatía generalizada, hepato/esplenomegalia,
serositis.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El objetivo del tratamiento es la remisión de la enfermedad (ausencia completa de enfermedad), que resulta
en: 1-Control del impacto sistémico y articular, 2Mejoría la calidad de vida, 3-Reducción del uso de corticoides.
La secuencia de uso de medicaciones es en general: antiinflamatorios no esteroides, corticoides,
metotrexate (muestra solo un 25 % de respuesta aproximadamente), si no hay respuesta satisfactoria luego
de un tratamiento con metotrexate de por lo menos 3 meses se inician los biológicos.
Anti-TNFs: tal cual se comentó en la etiopatogenia de la enfermedad el mecanismo de desarrollo de AIJS
está asociado al de las enfermedades autoinflamatorias con la mediación principalmente de las IL1 y 6, por
lo tanto el uso de los antiTNFs está decayendo día a día.
Anti-IL6: está indicado para el tratamiento de AIJS en pacientes mayores de dos años de edad, su
posología consiste en la infusión durante una hora de una dosis ajustada por peso cada 15 días, se han
registrado algunos casos de infección en el sitio de inyección. Controla la enfermedad y permite la
reducción de la dosis de esteroides. Desde el punto de vista de seguridad, Anti-IL6 tiene un alerta por
riesgo de infecciones. Además se recomienda también el monitoreo de laboratorio constante por: elevación
de enzimas hepáticas, reducción del recuento de neutrófilos y plaquetas, aumento del colesterol total y LDL
requiriendo el uso de estatinas.
Anti-IL1: no está aprobado ni se comercializa en nuestro país, pero se utiliza ‘’off label’’ por su mecanismo
de acción anti IL1. La posología es una inyección subcutánea diaria.
Canakinumab: está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (AIJS) en
pacientes mayores de 2 años de edad. La posología de Canakinumab es una inyección subcutánea
mensual. Controla la enfermedad y permite la reducción de la dosis de esteroides. Canakinumab tiene un
programa de monitoreo del riesgo. Los efectos adversos más comunes son las infecciones del tracto
respiratorio superior.
5. Control y seguimiento
Control de la evolución clínica, basada en datos de la clinimetría y de laboratorio.
A partir de la combinación de estadísticas y técnicas de formación de consenso las 6 variables del core set
de mejorías que se consideran son:
• Evaluación global de la actividad de la enfermedad realizada por el médico
• Evaluación global de la enfermedad por el paciente y sus padres
• Capacidad funcional (CHAQ)
• Numero de articulaciones activas
• Numero de articulaciones limitadas
• Velocidad de eritrosedimentación/PCR
Se considera la definición de mejoría como al menos 30% de mejoría desde el inicio en al menos 3 de 6
variables con no más de 1 variable empeorada en más del 30%.
Este core set mostró más del 80% de sensibilidad y especificidad. (2) (Evidencia I).
Estos criterios fueron aceptados por el ACR (American College of Rheumatology) y definido ACR 30
pediátrico (ped).
81
El ACR 30 ped. corresponde al mínimo aceptable de mejoría.
Criterios de remisión:
• Ausencia de artritis
• Ausencia de fiebre
• Normalización de la eritro o de la PCR
• Ausencia de serositis, linfadenopatías o esplenomegalia
• Ausencia de uveítis
• La mejor valoración del médico
Para la remisión clínica la misma se puede considerar: remisión clínica con medicación y remisión clínica sin
medicación. El paciente debe permanecer medicado y con la enfermedad inactiva al menos 6 meses para
definir que la remisión clínica medicado. Y 12 meses inactivo con la medicación suspendida para definir la
remisión clínica libre de medicación.
6. Referencias Bibliográficas
1-
Ruperto N, et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N
Engl J Med. 2012;367(25):2396-2406.
2-
Brunner H, et al. Canakinumab in the treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Results
from a 12-week pooled post-hoc analysis for efficacy. Poster presented at ACR 2013
3-
Ruperto N, et al. A phase II, multicenter, open-label study evaluating dosing and preliminary safety
and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic features.
Arthr Rheum. 2012;64(2):557-67.
4-
Xiong Y, et al. Exposure-response modeling of canakinumab in the avoidance of flares in children
with
systemic
juvenile
idiopathic
arthritis.
http://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/Abstract/36309.
Abstract
and
poster
presentation at ACR 2013
5-
Nirmala N, et al. Characterization of changes in gene expression and inflammatory proteins in
systemic juvenile idiopathic arthritis patients on canakinumab therapy. Abstract and oral
presentation at ACR 2013. http://ww2.rheumatology.org/apps/MyAnnualMeeting/Abstract/34943.
6-
Ruperto N, et al. Baseline characteristics of patients with active systemic JIA on canakinumab
therapy successfully discontinuing corticosteroids: secondary analyses from a pivotal phase 3
study.
Abstract
and
oral
presentation
at
EULAR
2013.
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EULAR13L_OP0136&terms
7-
De Benedetti F, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N
Engl J Med 2012; 367:2385-2395.
8-
Grahan TB,Lovell DJ: Outcome in pediatric rheumatic disease. Curr Opin Rheumatol, 1997 Sep; 9
(5):434-9
9-
Giannini E, Ruperto N: Preliminary definition of improvement in Juvenile arthritis
10- Arthritis & Reumatism Vol40, Nª7, July 1997 pp1202-1209
82
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
ASMA SEVERO DE DIFÍCIL CONTROL (OMALIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Asma de Severo Difícil Control
1. Breve definición de la patología
El asma es un síndrome más que una enfermedad, que suele responder al tratamiento con corticosteroides
inhalados con o sin la adición de agonistas beta 2 de acción prolongada u otros medicamentos (Guías
1
internacionales GINA 2011 - Guías NIH NAEPP 2007).
Se entiende por respuesta exitosa al tratamiento la ausencia de síntomas con una función pulmonar normal.
Sin embargo, en un subgrupo de pacientes tratados en forma adecuada, los síntomas persisten o la función
pulmonar es anormal (aún con dosis elevadas de los fármacos adecuados, inclusive con corticoides orales).
Aproximadamente un 2% de todos los asmáticos alérgicos severos (asma mediada por IgE) tiene un
2
inadecuado control de su asma . Estos pacientes tienen significativamente mayor riesgo de internación y
muerte por asma que los pacientes con asma menos severa, además del fuerte impacto en su calidad de
3
vida (restricciones en actividades de la vida diaria, ausencia laboral/escolar) .
En Argentina, en un estudio realizado entre 1980 y 1998 se demostró un incremento en la tasa de
mortalidad por asma de 3,37 en 1980 a 3,96/100.000 en 1985; y luego disminuyó a 1,74 en 1997 para
4
ascender a 2,18/100.000 en 1998. Este comportamiento en la mortalidad sería multicausal.
El paciente con asma severo de difícil control es aquel cuyos síntomas persisten, con exacerbaciones
frecuentes y alteración de la función pulmonar, a pesar de recibir dosis máximas del tratamiento
4,5,6
convencional .
El asma severo de difícil control es una condición clínica que afecta a un pequeño porcentaje de los
pacientes pero contribuye desproporcionadamente en los costos asistenciales. En un trabajo realizado con
pacientes del Plan de Salud del Hospital Italiano se demostró que los pacientes asmáticos con pobre control
de su enfermedad tenían un costo 8 veces más alto que el promedio de los pacientes y 2,5 veces más alto
7
que los pacientes asmáticos bien controlados . Este resultado coincide con estudios internacionales que
indican que un grupo pequeño de pacientes representan un porcentaje muy alto de los costos médicos
directos. Las estrategias orientadas a reducir las exacerbaciones disminuyen la necesidad de visitas
médicas no programadas, consultas a emergencias y hospitalizaciones y son capaces de repercutir
favorablemente en los costos directos del asma.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Fecha del Diagnóstico:
Antecedentes clínicos relacionados con la enfermedad de base.
Evidencias de tratamiento refractario.
Nivel de IgE sérico con cualquier método comercial para determinación de IgE libre total.
83
Detallar el cálculo de dosificación y frecuencia dosis: que se calcula en función de la IgE (IU/ml) basal y el
8
peso corporal (kg), se adjunta la tabla dentro de las referencias .
3. Criterios de Diagnóstico
9
Para el diagnóstico de Asma Severo de Dificil Control se requiere al menos 1 criterio mayor y 2 menores .
Criterios mayores:
•
Empleo de glucocorticoides orales continuos o casi continuos durante más de 6 meses en
el último año
•
Uso de dosis máximas de ICS + LABA + LTRA (Formoterol 18 mcg/día + budesonida >
1600 μg/día + montelukast 10 mg, Salmeterol 100 mcg/día + fluticasona > 1000 μg/día +
montelukast 10 mg)
Criterios menores:
• Requerimiento de SABA diario o casi diario
o FEV1 < 80% del teórico, o variabilidad de PEF > 20%
o Una o más visitas a urgencias en el año previo
o Tres o más series de glucocorticoides orales en el año previo
• Episodio previo de asma con riesgo vital en el último año
• Rápido deterioro de la función pulmonar al reducir la dosis de ICS, ICS + LABA o CSS≤
25%
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrará Omalizumab para el tratamiento asma alérgica severa en pacientes adultos y niños (de 6
años en adelante).
La dosificación y frecuencia de administración se determina por la IgE (IU/mL) basal y el peso corporal (kg).
8
Se adjunta Tabla.
Según esta determinación se debe administrar de 75 a 1200 mg de Omalizumab cada 4 semanas. En el
caso de dosis menores a 300 mg se administra una vez cada 4 semanas. Si fuera necesaria una dosis
mayor a 300 mg cada 4 semanas la administración se divide en dos dosis iguales, que se administran cada
2 semanas.
Aplicación cada 4 semanas
Aplicación cada 2 semanas
Dosis mensual
Dosis mensual
Mg
Viales 150mg
Mg
Viales 150mg
75
1ª
450
3
150
1
600
4
225
2b
750
5
300
2
900
6
- Usar 0.6ml de la ampolla de150mg
1050
7
- Usar 1 vial de 150mg y 0.6ml del
2do vial de 150mg.
1200
8
84
5. Control y seguimiento
En los pacientes tratados con Omalizumab, es recomendable su evaluación a partir de la semana 16 de
tratamiento. El modo de evaluar a estos pacientes se basa en valorar cambios en la calidad de vida,
disminución de los síntomas, menor uso de la medicación de rescate, menor tasa de uso en consultas e
internación.
No se debe utilizar la función pulmonar como parámetro de respuesta al tratamiento, ya que puede haber
remodelación de la vía aérea con la consiguiente obstrucción fija del flujo aéreo.
El tratamiento es de largo plazo, existen estudios con una duración de 6 y 7 años con evidencia, descenso
en el número de exacerbaciones, uso de antibióticos y terapias adicionales para el asma. Si bien estos
efectos ya se observan a los 4 años de tratamiento, los mismos son más robustos luego de 7 años de
terapia con Omalizumab.
6. Referencias Bibliográficas
1- Guías internacionales GINA 2011 http://www.ginasthma.org/Guidelines/guidelines-resources.html
2- ENFUMOSA. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype
of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003;22:470-7.
3- Juniper EF, Wisniewski ME, Cox FM, et al. Relationship between quality of life and clinical status: a
factor analysis. Eur Respir J 2004;23:287-91.
4- GINA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Publicación del N° 02-3659 de los
Institutos Nacionales de Salud. Reportes disponibles en: (http://www.ginasthma.com).
5- Mortalidad por asma y enfermedad pulmonar y obstructiva crónica en Argentina en el periodo 19801998. ML Sivori, CB Saenz y C. Riva Posse. Medicina 2001; 61: 513-521.
6- Severe asthma: Epidemiology, Pathophysiology and Treatment. S. Wenzel. The Mount Sinai Journal
of Medicine 2003 Vol 70, N° 3: 185- 190.
7- Costs and Health Care Utilization in Adults with asthma in a Hospital based HMO. Influence of poorly
controlled patients. ER Soriano y col. 60th Annual Meeting of American Academy of Allergy, Asthma
& Immunology, Marzo 7-12 2003, Abstract 559.
8- Tabla para calcular dosis y frecuencia de Omalizumab de acuerdo a prospecto aprobado por
ANMAT.
9- Colodenco et al: Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento del asma de difícil control
(ADC): Posición conjunta de la Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica y de la
Asociación Argentina de Medicina Respiratoria. ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGIA
CLINICA 2006;37 (Suplemento 1).
85
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE COLON (BEVACIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer Colon
1. Breve definición de la patología
El cáncer colorrectal, también llamada cáncer de colón, incluye cualquier tipo deneoplasi del colon, recto y
apéndice.
La angiogénesis es un proceso fundamental y ampliamente descripto, en el desarrollo de la tumorigenesis, y
el proceso de invasión y metástasis, siendo el cáncer colorrectal uno de los tumores con marcada expresión
del VEGF.
Bevacizumab (anticuerpo monoclonal), se une al VEGF bloqueando su función, con lo que previene el
crecimiento del tumor al inhibir la formación de los vasos sanguíneos que aportan los nutrientes y oxígeno
necesarios para el mismo. A su vez, al inhibir el proceso de angiogénesis, se intensifican los efectos de la
quimioterapia por la normalización de la vasculatura tumoral original.
Bevacizumab en Cáncer Colorrectal metastásico/avanzado en combinación con quimioterapia basada en
fluoropirimidinas es el único agente biológico que demostró beneficio significativo en sobrevida global tanto
en 1ra, 2da línea de tratamiento y más allá de la progresión. (Ref. 1,2,3 y 4).
Bevacizumab ha demostrado su eficacia y tolerabilidad llevándose tratados a nivel mundial más de 800.000
pacientes en sus distintas indicaciones.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
Nº DNI:
Obra Social/Prepaga (N° afiliado):
Diagnóstico/Fecha del diagnóstico
Biopsia
Informe de Anatomía Patológica
N° protocolo. Antec. Clínicos.
Detalle de la enfermedad actual.
Estadificación
Informe de estudios por imágenes
Análisis de laboratorio con marcadores tumorales.
86
3. Criterios de Diagnóstico
Informe de Anatomía Patológica (de biopsia o pieza quirúrgica)
Estudios de extensión (tomografía computada tórax, abdomen y pelvis). CEA.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Bevacizumab se encuentra aprobado por el ente regulador local (ANMAT) para el tratamiento del cáncer
metastásico de colon o recto en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas, en dosis
5mg/kg cada 15 días o 7,5mg/kg cada 21 días.
Esta indicación se encuentra aprobada por FDA, EMA y en diversos países de Latinoamérica.
Tratamiento indicado en 1era., 2da línea y más allá de la progresión en pacientes con cáncer de colon
metastásico/avanzado. Según disposición ANMAT 4814.
5. Control y seguimiento
Control de eficacia y respuesta acorde a las guías internacionales y criterio médico tratante con estudios por
imágenes (tomografía tórax, abdomen y pelvis y marcadores tumorales como CEA).
Detección de Eventos adversos, pautas de manejo y reporte. Existe un programa global normatizado y
proactivo de Roche para el reporte estricto y continuo de eventos adversos.
6.
Referencias Bibliográficas
1-
AVF2107g: Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for metastatic Colorectal.
Hurwits H et al. NEJM 2004, 350;23: 2335-42. Estudio Fase III, randomizado, doble ciengo.
2-
NO16966: Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin Based Chemoteraphy As First Line
Therapy in Metastatic Colorectal Cancer; A Randomized Phase III Study. Saltz L et al. JCO 2008
26;12:2013-19. Estudio Fase III, randomizado y Doble Ciego.
3-
E3200: Bevacizumab in combination with Oxaliplatin Fluorouracil, and Leucovorin for Previously
Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern cooperative Oncology Group
Study E2300. Giantonio B et el. JCO 2007.25;12:1539-44. Estudio Fase III, randomizado y
abierto.
4-
ML18147: Continuation of Bevacizumba after first progression in metastatic colorectal cáncer: a
randomizad fase 3 trial. Benounna J et al. The Lancet. 2012 Nov 16. Published online. Estudio
Fase III, randomizado y Abierto.
5-
Guías NCCN v2015
6-
Guías ESMO 2014.
87
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE COLON (CETUXIMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento con terapia dirigida, de pacientes con Cáncer de
Colon.
1.
Breve descripción de la patología
El Cáncer Colorrectal (CCR) es uno de los tumores con mayor incidencia y mortalidad a nivel mundial, con
una proyección y preocupación crecientes para las próximas décadas.
El 90% de los cánceres colorrectales se producen en personas mayores de 50 años de edad y tiene una
incidencia levemente mayor en hombres que en mujeres. Alrededor del 75% de los casos de cáncer
colorrectal son denominados esporádicos, es decir que se desarrollan en personas que no presentan
antecedentes personales ni familiares demostrados de la enfermedad y por lo tanto los factores dietéticos y
ambientales estarían implicados en su causa.
El resto de los cánceres colorrectales (alrededor del 25%) se producen en personas con riesgo adicional
debido a las siguientes situaciones: antecedente personal de adenomas únicos o múltiples, cáncer
colorrectal o enfermedad inflamatoria intestinal, y antecedentes familiares de CCR o de adenomas únicos o
múltiples.
El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es parte de las vías de señalización involucradas
en el control de la sobrevida celular, progresión del ciclo celular, angiogénesis, migración e invasión
celular/metástasis.
RAS es un gen de la familia de los oncogenes que se activan más frecuentemente en los cánceres
humanos. Las mutaciones del gen RAS en ciertos hot-spots (puntos calientes) de los exones 2, 3 y 4
(principalmente codones 12 y 13) provocan la activación constitutiva de la proteína RAS
independientemente de las señales EGFR.
El producto proteico del proto-oncogen RAS (sarcoma de rata) es un transductor central de señales de
EGFR ciclo abajo (downstream). En los tumores, la activación de RAS por parte de EGFR contribuye con un
aumento de la proliferación mediada por EGFR, la sobrevida y la producción de factores proangiogénicos.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
Nº DNI:
Obra Social/Prepaga (N° afiliado):
Diagnóstico/Fecha del diagnóstico
Biopsia
Informe de Anatomía Patológica
N° protocolo. Antec. Clínicos.
Detalle de la enfermedad actual.
Estadificación
Informe de estudios por imágenes
Análisis de laboratorio con marcadores tumorales.
Análisis del estado mutacional RAS/EGFR
88
3.
Criterios de Diagnóstico
• Informe de Anatomía Patológica (de biopsia o pieza quirúrgica)
• Estudios de extensión (tomografía computada tórax, abdomen y pelvis). CEA.
4.
Tratamiento / Líneas terapéuticas
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico dirigido específicamente contra el EGFR al cual se
con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos endógenos y bloquea la función del
receptor además de su actividad citotóxica mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
mediante esta interacción, Cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que expresan
EGFR e induce la apoptosis. También inhibe la producción de factores angiogénicos, bloquea la migración
de las células endoteliales y produce una reducción de la neovascularización tumoral y de metástasis.
Estudios recientes que muestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tumor RAS de
tipo nativo tienen una posibilidad significativamente mayor de beneficiarse con el tratamiento con Cetuximab
o una combinación de Cetuximab y quimioterapia tanto en primera línea como en líneas posteriores.
El estado RAS fue reconocido como un factor predictivo para el tratamiento con Cetuximab en 4 de los
estudios controlados aleatorizados obteniendo un beneficio significativo en términos de sobrevida y tasas de
respuesta en pacientes con CCRm con estado de RAS tipo nativo.
Cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión
del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y con gen RAS de tipo nativo:
• en combinación con quimioterapia basada en irinotecan o perfusión continua de 5-
fluorouracilo/ácido folínico más oxaliplatino.
• como agente único en pacientes que fracasaron con tratamientos basados en oxaliplatino e
irinotecan y que no toleraban irinotecan.
Cetuximab se encuentra aprobado en la Argentina desde hace 10 años con última actualización de
prospecto con fecha agosto del 2014, disposición de ANMAT n° 6155/14 y en más de 90 países a nivel
mundial. A su vez está en las guías de recomendación más importantes del mundo como NCCN, ESMO
entre otras.
5.
Control y seguimiento
El Control de eficacia y respuesta acorde a las guías internacionales y criterio médico tratante con estudios
por imágenes (tomografía tórax, abdomen y pelvis y marcadores tumorales como CEA).
Merck cuenta con un Sistema de Farmacovigilancia centralizado con sede en nuestra Casa Matriz y
coordinado por regiones. Argentina pertenece a la región de América Latina.
Los reportes de casos son recibidos por nuestro Centro de Atención al Paciente (CAP). Estos reportes son
enviados al Centro de Servicio de Farmacovigilancia de América y son enviados a la oficina corporativa
(Global Drug Safety, GDS) con sede en Darmstadt, Alemania.
Todo personal involucrado recibe capacitación adecuada para el manejo de las actividades antes
mencionadas. Todos los empleados de Merck Química Argentina son capacitados acorde a los
procedimientos locales y reglamentación Argentina.
6. Referencias Bibliográficas
Evidencia científica que avalan el uso de Cetuximab en Cáncer de Colon Metastásico :
1-
Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1065–75
2-
NCCN Colon Cancer Guidelines Version 1.2015
3-
Van Cutsem E, et al. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii1-iii9 (ESMO)
89
4-
De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is
associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab.
Ann Oncol 2008; 19:508-15.
5-
Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360:1408-17.
6-
Van Cutsem E, Köhne CH, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin
as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: Updated analysis of overall survival
according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011; 29:2011-9.
7-
Van Cutsem E, Rougier P, Lang I, et al. The influence of KRAS and BRAF tumor mutation
status on treatment outcome with cetuximab plus FOLFIRI: Final data from the CRYSTAL study.
Ann Oncol 2010; 21(Suppl 6):vi18, Abstract O-0024.Updated information presented at meeting
8-
Van Cutsem E, Rougier P, Köhne C, et al. A meta-analysis of the CRYSTAL and OPUS studies
combining cetuximab with chemotherapy (CT) as 1st-line treatment for patients (pts) with
metastatic colorectal cancer (mCRC): Results according to KRAS and BRAF mutation status.
Eur J Cancer Suppl 2009; 7(2):345, Abstract 6077. Updated information presented at meeting.
9-
Lang I, Köhne C, Folprecht G, et al. Cetuximab plus FOLFIRI in 1st-line treatment of metastatic
colorectal cancer: Quality of life (QoL) analysis of patients (pts) with KRAS wild-type (wt) tumors
in the CRYSTAL trial. Eur J Cancer Suppl 2009; 7(2):345, Abstract 6078. Updated information
presented at meeting
10- Piessevaux H, Schlichting M, Heeger S, et al. Early tumor shrinkage for the prediction of
efficacy of cetuximab in metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis from the CRYSTAL
study. Ann Oncol 2010; 21(Suppl 8):viii193-4, Abstract 596P. Updated information presented at
meeting
11- Piessevaux H, Van Cutsem E, Bokemeyer C, et al. Early tumor shrinkage and long-term
outcome in metastatic colorectal cancer (mCRC): Assessment of predictive utility across
treatment arms in the CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2011; 29(15S): Abstract 3572.
Updated information presented at meeting.
12- Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and
without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;
27:663-71.
13- Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of
cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS
study. Ann Oncol. 2011; 22:1535-46.
14- Piessevaux H, Bokemeyer C, Schlichting M, et al. Impact of early tumor shrinkage on long-term
outcome in metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFOX4 with or without
cetuximab: Lessons from the OPUS trial. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 4): Abstract 398. Updated
information presented at meeting.
15- Kohne C, Bokemeyer C, Heeger S, et al. Efficacy of chemotherapy plus cetuximab according to
metastatic site in KRAS wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the
CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2011; 29(15S): Abstract 3576. Updated information
presented at meeting.
16- Bokemeyer C, Kohne C, Rougier P, et al. Cetuximab with chemotherapy (CT) as first-line
treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of the CRYSTAL and OPUS
studies according to KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2010; 28(15S): Abstract
3506.
17- Kohne C-H, Bokemeyer C, Folprecht G, et al. Chemotherapy plus cetuximab in patients with
liver-limited or non-liverlimited KRAS wild-type colorectal metastases: A pooled analysis of the
CRYSTAL and OPUS studies. J Clin Oncol 2012; 30(15S): Abstract 3562. Updated information
presented at meeting
18- Kohne C-H, Van Cutsem E, Bokemeyer C, et al. Survival according to prognostic risk factors in
patients receiving first-line chemotherapy plus cetuximab in the CRYSTAL and OPUS studies.
Ann Oncol 2012; 23(Suppl 4):iv11, Abstract O-0015. Updated information presented at meeting
19- Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability
of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM
randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11:38-47.
90
20- Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein W, et al. Progression free and overall survival after
neoadjuvant treatment of colorectal liver metastases with cetuximab plus FOLFOX or FOLFIRI –
results of the CELIM study. Eur J Cancer 2011; 47(Suppl 1):Abstract 6009
21- Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab
in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; 359:1757-65
22- Ye LC, Liu TS, Ren L, Wei Y, Zhu DX, Zai SY, et al. Randomized controlled trial of cetuximab
plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited
metastases. J Clin Oncol 2013;31(16):1931-8.
23- Boccia RV, Cosgriff TM, Headley DL, Badarinath S, Dakhil SR. A phase II trial of FOLFOX6 and
cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal
Cancer 2010;9(2):102-7.
24- Tabernero J, Van Cutsem E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Humblet Y, Andre T, et al. Phase II
trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the first-line
treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(33):5225-32.
91
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE HIGADO (SORAFENIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Higado
1.
Breve definición de la patología
El carcinoma hepatocelular (CHC) es un tipo de cáncer originado en células del hígado. CHC es más
frecuente en hombre que mujeres, y en mayores de 50 años. Está en la posición número 5 de los cánceres
1
más frecuentemente diagnosticados; y es el segundo que más mortalidad causa en el mundo.
En muchos casos, CHC se origina a partir de una cirrosis. La cirrosis puede estar causada por infección con
virus de hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis C (HCV), o por ingesta de alcohol, principalmente. Otros
2
factores de riesgo asociados con CHC son diabetes y obesidad.
En la etiopatogenia de CHC, las vías de señalización que se encuentran frecuentemente desreguladas son:
3
VEGF/VEGFR2; RTK/Ras/Raf/MEK/ERK; RTK/PI3K/Akt/mTOR y Wnt/β-catenin. La secuencia de eventos
en la transformación del hepatocito incluyen: inflamación, regeneración, hiperplasia, cirrosis, displasia y
3
carcinoma.
Algunos síntomas frecuentes en los pacientes con CHC, incluyen: pérdida de peso, fatiga, ictericia, ascitis y
sangre en materia fecal. Los métodos que frecuentemente se indican para el diagnóstico de CHC son:
ecografía, análisis de sangre, tomografía computada, resonancia magnética y biopsia. La biopsia otorga el
4,5
diagnóstico definitivo en la mayoría de los casos, y permite la estadificación de la enfermedad. La
estadificación se usa para determinar el pronóstico y el tratamiento. Hay múltiples sistemas de
6
estadificación, uno de los más usados es el del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Los factores tenidos
en cuenta por este sistema de estadificación son el estado tumoral (clasificación TNM), la función hepática
7
(clasificación Child-Pugh) y el estado de salud (ECOG). Según el estadio de la enfermedad, se definen las
estrategias terapéuticas.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Detalle del estadio evolutivo de la enfermedad
•
Estudios complementarios
•
Estadificación
•
Informe de anatomía patológica
•
Protocolo quirúrgico o de embolizaciones, si hubiera realizado
•
Fundamentación médica del uso de la medicación con detalle de dosis/tiempo, respuesta,
asociación a otro agente antineoplásico y/o radioterapia, firmada y sellada por el profesional
tratante, y avalada por el auditor médico del Agente del Seguro de Salud
•
Consentimiento informado
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios diagnósticos según EASL (European Association for the Study of the Liver):
•
Criterios citohistológicos
Criterios no invasivos (restringido solo a pacientes cirróticos):
•
Criterios radiológicos: dos imágenes coincidentes con técnicas distintas (ecografía, tomografía
computada, resonancia magnética, angiografía)
92
•
Lesión focal >2cm con hipervascularización arterial
•
Criterios combinados: una imagen más evaluación de α-fetoproteina (AFP)
•
Lesión focal >2cm con hipervascularización arterial
•
valor de AFP > 400 ng/mL
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Según los criterios BCLC:
Estadio muy temprano: resección quirúrgica
Estadio temprano: transplante / ablación por radiofrecuencia
Estadio intermedio: quimioembolización transarterial (TACE)
Estadio avanzado: Sorafenib
Estadio terminal: tratamiento sintomático
5. Control y seguimiento
El seguimiento de la enfermedad se realiza con exámenes físicos, análisis de sangre que incluyan enzimas
de función hepática y α-fetoproteina. Seguimiento con imágenes: ecografía, tomografía computada y
resonancia magnética (4).
6. Referencias Bibliográficas
1-
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx Revisado en Sep2014
2-
Kudo M, et al. Dig Dis. 2011;29:339-64
3-
Thorgeirsson S, et al. Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S145-50
4-
http://www.aasld.org/practiceguidelines
5-
http://www.hopkinsmedicine.org/liver_tumor_center/conditions/cancerous_liver_tumors
hepatocellular_carcinoma.html
6-
Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38
7-
Marrero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51
93
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE MAMA (IXABEPILONA)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Mama
1. Breve definición de la patología
El Cáncer de mama avanzado comprende dos escenarios posibles, pacientes con EIV de inicio (Ocurre en <
10% de los casos, frecuentemente en HER2 NEU + y Triple Negativas) y pacientes recaídos a pesar de la
cirugía, radioterapia y tratamientos adyuvantes en estadios iniciales (I-II-III) (25-40% de los casos). El
cáncer de mama metastásico es esencialmente una enfermedad incurable, la sobrevida global media es de
2 a 4 años con sobrevida a los 5 años del 25%.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle de Estadio Evolutivo.
*Estudios complementarios. *Estadificación. Informe de Anatomía Patológica.
*Si hubiera realizado: protocolo quirúrgico,
Protocolo de radioterapia y protocolo de quimioterapia (droga/dosis/ciclos).
3. Criterios de Diagnóstico
El diagnostico de Cáncer de mama, se basa en un trípode diagnostico:
Examen Clínico, Mamografía, Ecografía y Citología.
Estudio histológico a través de la extirpación-biopsia de la lesión.
Además realizar estudios complementarios para completar estadificación.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Ixabepilona en combinación con capecitabina: tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o
localmente avanzado resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o para pacientes cuyo
cáncer sea resistente a taxanos y esté contraindicada la terapia con antraciclinas.
Ixabepilona como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado
en pacientes cuyos tumores sean resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.
5. Control y seguimiento
Los estudios y la frecuencia deben adecuarse a las características de cada paciente.
3
6. Referencias Bibliográficas
1- Burstein H y col
2- Smith TL y col
3- Pautas de Diagnostico y Tratamiento/Instituto Angel H. Roffo
4- IXEMPRA [prospecto]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; Oct 2011 .Disp. Anmat Nº: 2223-12
94
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE OVARIO EPITELIAL, TROMPA DE FALOPIO, O PERITONEAL
PRIMARIO (BEVACIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Ovario Epitelial, Trompa de Falopio o Peritoneal Primario
1.
Breve definición de la patología
El cáncer de ovario es un tumor maligno que nace en cualquiera de las partes del ovario. El ovario puede
ser asiento de numerosos tumores de muy distinto rango morfológico. La ubicación más frecuente es en
el epitelio que recubre al ovario. También se desarrolla a partir de las células germinales o del tejido
conectivo alrededor del ovario.
El 75% de las pacientes con cáncer epitelial de ovario (CEO) son diagnosticadas cuando la enfermedad se
ha extendido a través de la cavidad abdómino-pelviana o a distancia. Estas pacientes suelen presentar
síntomas previos al diagnóstico, como por ejemplo:
Distensión abdominal.
Aumento del diámetro abdominal.
Dolor pelviano.
Urgencia miccional.
Trastornos gastrointestinales.
Oclusión intestinal.
Otros síntomas menos frecuentes e inespecíficos son dispepsia, fatiga, dispareunia e irregularidades
menstruales. El diagnóstico diferencial más frecuente es la patología primaria gastrointestinal o metastásica
1
de otro tumor primario (mama, tiroides, etc) .
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
OS/Prepago:
Sexo:
Número Afiliado:
DNI:
Diagnóstico:
Informe de Anatomía Patológica
Fecha del Diagnóstico:
Tratamientos Previos y Actuales
Antecedentes clínicos relacionados con la enfermedad de base
Detallar el cálculo de dosis (15 mg/kg cada 3 semanas durante 15 meses)
95
3.
Criterios de Diagnóstico
Historia clínica (antecedentes personales y familiares)
Examen Físico.
Pueden utilizarse además uno o varios de los siguientes:
4.
•
Ecografía transvaginal y abdominal
•
Marcadores tumorales: CA 125, CA 19-9, CEA
•
Tomografía computada
•
Resonancia Magnética
•
PET-TC con 18 FDG
•
Evaluación gatrointestinal
•
Mamografía bilateral
•
Biopsia
•
Laparoscopía
1
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento de primera
línea de pacientes adultos con cáncer avanzado (estadios de la Federación Internacional de Ginecología y
Obstetricia [FIGO] IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario.
Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y gemcitabina para el tratamiento de pacientes
adultos con cáncer de ovario epitelial sensible al platino después de la primera recaída, carcinoma de
trompa de Falopio, o carcinoma peritoneal primario que no hayan recibido tratamiento previo con
bevacizumab, otros inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o agentes dirigidos
2
frente a receptores VEGF.
5.
Control y seguimiento
Las pacientes tratadas por un carcinoma de ovario avanzado serán controladas cada 3 meses durante los
dos primeros años posteriores a su terapéutica inicial. Luego, el período se extenderá a 6 meses hasta los 5
años, para finalmente pasar a ser anual. En cada control se efectuará examen físico, examen ginecológico
completo, análisis de rutina y dosaje del marcador específico (optativo). Los estudios por imágenes de
mayor complejidad (RM, TC) se solicitarán anualmente o ante la sospecha de recurrencia. Se realizará
examen mamario cada 6 meses con mamografía anual.
El seguimiento intensivo no ha mostrado utilidad para mejorar la supervivencia global.
Rol del PET/TC: se ha sugerido su utilidad en aquellas pacientes asintomáticas, con aumento del marcador
y sin evidencia de imágenes en estudios convencionales, y en la evaluación de la estrategia quirúrgica en la
1
citorreducción de la recurrencia.
Con respecto a Bevacizumab:
• Los pacientes pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar fístulas durante el tratamiento
con Bevacizumab
• No debe iniciarse la terapia por lo menos durante los 28 días siguientes a una intervención de
cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente dado que
Bevacizumab puede influir negativamente en el proceso de cicatrización.
96
• Se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente antes de comenzar el
tratamiento con Bevacizumab. Generalmente se recomienda monitorizar la tensión arterial
durante el tratamiento.
• Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas
antes y durante la terapia. Se debe interrumpir en forma permanente el tratamiento en
pacientes que desarrollen proteinuria de Grado 4.
• Los pacientes tratados con Bevacizumab pueden tener un riesgo de sufrir reacciones
tromboembólicas venosas, incluyendo embolismo pulmonar.
• Las pacientes con cáncer cervical carcinoma persistente, recurrente o metastásico del cuello
uterinocáncer cervical persistente, recurrente o metastásico tratadas con Bevacizumab pueden
tener un mayor riesgo de eventos de tromboembolismo venoso. pulmonar (véase Reacciones
adversas).
• El tratamiento con Bevacizumab se debe interrumpir en pacientes con reacciones
tromboembólicas venosas, que amenacen la vida (Grado 4) incluyendo el embolismo pulmonar
Los pacientes con reacciones tromboembólicas ≤ Grado 3 requieren una monitorización
rigurosa
• Los pacientes tratados con Bevacizumab tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente
hemorragia asociada con el tumor. Se debe interrumpir en forma permanente el tratamiento
con Bevacizumab en pacientes que desarrollen hemorragia de Grados 3 ó 4 durante la terapia
2
con Bevacizumab.
6.
Referencias Bibliográficas
1- Consenso Nacional Inter-sociedades sobre Cáncer Epitelial de Ovario- Estadios Avanzados – y
Tumores No Epiteliales de Ovario. Junio de 2014
2- Prospecto Bevacizumab. Prospecto información para profesionales (adaptado a la circular ANMAT
N° 004/2013)
97
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA DE
PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN (BEVACIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de primera línea de pacientes
con Cáncer de Pulmón sin Alteraciones Moleculares Tratables
1.
Breve definición de la patología
El carcinoma de pulmón de células no pequeñas no escamoso constituye entre el 65 al 70% de todas las
neoplasias malignas primarias de pulmón. Aproximadamente el 75% de los pacientes con esta patología
son diagnosticados en estadios avanzado o metastásico. Es una patología de alta incidencia dentro de las
neoplásicas y de alta letalidad. Requiere ser tratada con mucha premura para evitar que su progresión y/o
complicaciones acorten la sobrevida de sus portadores.
Existen a la fecha dos grandes grupos de pacientes: los que presentan alteraciones moleculares tratables
con terapias específicas (pacientes con mutaciones activadoras del gen del EGFR – receptor del factor de
crecimiento epidérmico -y pacientes con translocaciones del gen ALK) y los que no las presentan y se tratan
con tratamientos antineoplásicos convencionales inespecíficos.
Dentro de estos últimos, la quimioterapia sistémica ha sido consagrada como el tratamiento estándar desde
1995. La asociación de dos fármacos (dobletes) basados en sales de platino (cisplatino o carboplatino) en
combinación con una segunda droga (gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed ó vinorelbine) son los
reconocidos como más efectivos y recomendados en las guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO y
ATS). La radioterapia queda limitada a localizaciones metastásicas puntuales (p.ej.: metástasis cerebrales u
óseas, síndrome mediastinal).
El objetivo del tratamiento es prolongar la sobrevida, controlar la sintomatología y mejorar la calidad de vida
de los pacientes.
Bevacizumab combinado con los dobletes quimioterápicos basados en platino como terapia de primera
línea del carcinoma avanzado/no resecable/metastásico de pulmón de células no pequeñas no escamoso
(aCPCNPnoEsc) ha logrado prolongar en forma marcadamente significativa las sobrevidas libre de
progresión y global en comparación con la quimioterapia estándar sola (alcanzando sobrevidas medianas
globales de más de un año en esta subpoblación de pacientes y reducción del riesgo de muerte de hasta un
34%), manteniendo una buena calidad de vida. También con esta combinación se han alcanzado tasas de
control de enfermedad (respuestas objetivas + enfermedad estable) de las más altas a la fecha (por encima
del 65%), lo que permite a los pacientes mantenerse aliviado de síntomas de la enfermedad por más
tiempo, traduciéndose en una tasa más alta de sobrevida libre de progresión (mediana SLP, 6-7 meses). Es
fundamental que la triple asociación (los dos quimioterápicos + Bevacizumab) sea administrada desde el
primer ciclo de terapia continuando después del 4-6 ciclo con Bevacizumab solo hasta la progresión de
enfermedad - de esta forma se han alcanzado sobrevidas globales que superan los 18 meses.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
OS/Prepago:
Número Afiliado:
DNI:
Fecha de diagnóstico:
Diagnóstico patológico:
98
Estadio de la enfermedad:
Línea de tratamiento:
Peso del paciente:
Criterios de Diagnóstico
3.
4.
•
•
Informe anatomo-patológico de la/s muestra/s tumoral/es
Estado mutacional del EGFR o translocación ALK negativos o desconocidos
•
Informes de imágenes que confirmen el estadio no resecable, avanzado o metastásico de la
enfermedad
•
Informe fibrobronscoscópico, mediastinoscópico o videtoracoscópico (opcional)
•
Tomografía por emisión de positrones, PET (opcional)
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrará Bevacizumab cuando se indique como tratamiento de primera línea asociado a quimioterapia
basada en sales de platino con carcinoma de pulmón de células no pequeñas no escamoso no resecable,
avanzado o metastásico.
La dosificación es de 7.5 a 15 mg/kg de peso por ciclo, administrado en una sola infusión intravenosa
inmediatamente después de la quimioterapia – el mismo día de aplicación de ésta. Los ciclos se repiten
cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad – es decir inclusive después de los 4-6 ciclos
recomendados para la quimioterapia.
5.
Control y seguimiento
Se llevarán a cabo evaluaciones por imágenes cada 8-12 semanas para confirmar que el paciente presenta
un beneficio clínico al tratamiento (es decir que haya obtenido un estado de respuesta completa, parcial o
de enfermedad estable de acuerdo con las definiciones de la OMS o RECIST)
Evaluar la aparición de hipertensión arterial severa y no controlada así como también proteinuria
≥ +++
(cualitativo) o 2g/litro. También tener en cuenta la aparición de hemoptisis franca. En estas situaciones
debería ser suspendido el tratamiento con Bevacizumab.
6.
Referencias Bibliográficas
1. Sandler A. y col. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for NSCLC. N Engl J of Med
vol. 355: 2542-2530, 2006.
2. Sandler A. y col.. Treatment outcomes by tumor histology in ECOG study E4599 of bevacizumab
with paclitaxel/carboplatin for advanced NSCLC. J Thor Oncol vol. 5 (9): 1416-1423, 2010.
3. Crino L. y col.. Safety and efficacy of first-line bevacizumab based therapy in advanced nonsquamous NSCLC (SAIL) phase 4 study. Lancet Oncol vol. 11: 733-740, 2010.
4. Reck M. y col.. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as
first-line therapy for nonsquamous NSCLC: AVAIL. J Clin Oncol vol. 27: 1227-1234, 2009.
5. Patel J. y col.. PoitBreak: randomized phase IIIstudy of pmemetrexed plus carboplatin and
bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and bevacizumab vs paclitaxel plus carboplatin
and bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients with stage IIIB or IV
nonsquamous NSCLC. J Clin Oncol vol. 31: online October 21 2913.
99
6. Barlesi F. y col. Maintenance bevacizumab–pemetrexed after first-line cisplatin–pemetrexed–
bevacizumab for advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: updated survival analysis of
the AVAPERL (MO22089) randomized phase III trial. Annals of Oncology 25: 1044–1052, 2014
7. Dranitsaris G. y col.. Evaluating the impact of bevacizumab maintenance therapy on overall
survival in advanced NSCLC. Clin Lung Can vol. 14 (2): 120-127, 2012.
8. Kosty MP. y col. Use of bevacizumab after induction therapy is associated with survival benefit in
patients with NSCLC in the ARIES observational cohort study. ESMO Annual Meeting, Abst.: 009,
Viena, 2012
9. Thatcher N. y col.. Cumulative exposure to bevacizumab maintenance after induction therapy and
survival in advanced NSCLC: a time.dependent analysis from the SAIL study. ESMO Annual
Meeting, Abst: 1278P, Viena, 2012
100
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE PULMÓN (CRIZOTINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Pulmón
1. Breve definición de la patología
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel global. Estadísticas de los EEUU
demuestran que el cáncer de pulmón provoca en ese país un mayor número de muertes por cáncer que las
resultantes de la suma de las neoplasias malignas de la mama, colon y próstata en conjunto. Es también
una enfermedad costosa, que contribuye tanto a los costos directos como indirectos (por ejemplo,
productividad perdida) en salud, siendo la hospitalización y el fracaso del tratamiento inicial factores claves
de un aumento significativo en los costos. La medicina personalizada indica el uso de un “biomarcador”
estandarizado para identificar la presencia de un gen específico de la enfermedad, o el perfil del gen que
controla el crecimiento del cáncer, a fin de indicar una “terapia específica” contra dicha diana.
En la actualidad, se han descubierto numerosos conductores (drivers) oncogénicos en cáncer de pulmón.
Sin embargo, solo dos de ellos cuentan con agentes dirigidos para su tratamiento específico: el EGFR y el
ALK. Las guías internacionales enfatizan en la actualidad la necesidad de realizar ambas determinaciones
moleculares en los pacientes con CPCNP avanzado, a fin de poder suministrar a los pacientes un
tratamiento “personalizado”. El descubrimiento de dichas alteraciones genéticas ha cambiado el “modo” en
el que se diagnostica y trata el cáncer de pulmón.
Se estima que alrededor del 3 al 5% de los CPCNP albergan reordenamientos del gen ALK. El principal gen
pareja es el EML4, siendo menos frecuentes otras variantes de fusión como el KIF5B-ALK o el TFG-ALK.
En Argentina la incidencia de CPCNP se estima en 12.000 nuevos casos al año, de los cuales
aproximadamente 100 pacientes presentarían CPCNP metastásico con positividad para ALK.
Traslocaciones o inversiones del gen ALK pueden generar la expresión de proteínas de fusión oncogénicas
llevando a la activación y desregulación de la expresión y señalización del gen que puede contribuir a un
aumento de la proliferación celular y la sobrevida en tumores que expresan estas proteínas.
Lo expresado fundamenta la necesidad de identificar blancos moleculares en CPCNP, que permitan a los
pacientes acceder a un tratamiento personalizado, de acuerdo a sus condiciones clínicas y a las
características propias de cada tumor.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico histopatológico y molecular del tumor, con un
resumen de los resultados de los estudios complementarios que avalan el diagnóstico.
3. Criterios de Diagnóstico
Anatomía patológica, estadio y diagnóstico molecular
Diagnostico requerido:
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), metastásico, positivo para la quinasa del linfoma
anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés), determinado mediante un test aprobado por ANMAT.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
El Crizotinib es una molécula pequeña, de administración oral, inhibidor competitivo de las tirosina quinasas
del ALK, c-MET , RON y ROS, aprobado por ANMAT para el tratamiento de pacientes con cáncer de
pulmón de células no pequeñas, metastásico (CPCNP) con resultado positivo para la quinasa del linfoma
anaplásico (ALK), determinado mediante un test aprobado por ANMAT.
Crizotinib es un agente dirigido al ALK para el tratamiento del CPCNP metastásico que cuenta con 2
ensayos clínicos randomizados de Fase 3 vs quimioterapia convencional.
101
Único agente dirigido recomendado por las NCCN Guidelines v.4, 2014 para el tratamiento de pacientes con
CPCNP ALK (+) metastásico, como primera línea de tratamiento.
La eficacia y seguridad de Crizotinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas avanzado o metastásico, ALK positivo, ha sido evaluada en 4 ensayos clínicos en diversas líneas
terapéuticas.
Los resultados de los estudios clínicos concluyeron que el Crizotinib mostró un buen perfil de seguridad en
pacientes con CPCNP avanzado, ALK (+), previamente tratados. Demostró una actividad antitumoral
clínicamente significativa, con una TRO del 60%, una mediana de duración de la respuesta de 10,5 meses y
una SLP de 8,1 meses. Estos datos respaldan el uso de Crizotinib en pacientes con CPCNP avanzado,
positivo para ALK.
5. Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6. Referencias Bibliográficas
1-
Jemal A et al. Global Cancer Statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90
2-
Siegel R et al. Cancer Statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62:10-29
3-
Burris HA 3rd. Oncogene 2009; 28 (Supp 1) S4-13
4-
Kutikova L, et al. The economic burden of lung cancer and the associated costs of treatment
failure in the United States.Lung Cancer 2005;50:143–54
5-
Mok TS, et al. Personalized medicine for non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther
2010;10:1601–11
6-
Shaw A, et al. Phase III study of Crizotinib vs. pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients
with advanced ALK+ve NSCLC (PROFILE 1007). ESMO 2012. LBA1.
7-
Shaw A. et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer N Engl J
Med 2013;368:2385-94.
8-
Camidge DR, BangYJ, L Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALKpositive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol.
2012;13(10):1011-9.
9-
Kim DW, Ahn MJ, Shi Y, et al. Updated results of a global Phase II study with crizotinib in
advanced non-small cell lung cancer (oral presentation). Presented at: European Society of
Medical Oncology Meeting (ESMO); 2012 September 28-October 1; Vienna Austria.
10- Ou SH et al. Crizotinib for the Treatment of ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: A
Success Story to Usher in the Second Decade of Molecular Targeted Therapy in Oncology.
Oncologist. 2012 Oct 15. [Epub ahead of print]
11- Xalkori (Crizotinib). Documento local del producto. 2014.
12- 2008 incidence ("GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide." IARC
CancerBase No. 10)
13- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-small cell lung cancer. Version 4, 2014.
th
www.nccn.org. accessed on Sep 24 2014
102
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE PULMÓN (ERLOTINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Pulmón de Células No Pequeñas (CPCNP)
1.
Breve definición de la patología
El carcinoma de pulmón de células no pequeñas constituye aproximadamente el 85% de todas las
neoplasias malignas primarias de pulmón. Alrededor del 75% de los pacientes con esta patología son
diagnosticados en estadio avanzado o metastásico. Es una patología de alta incidencia dentro de las
neoplásicas y de alta letalidad. Requiere ser tratada con mucha premura para evitar que su progresión y/o
complicaciones acorten la sobrevida de sus portadores. Existen a la fecha dos grandes grupos de
pacientes: los que presentan alteraciones moleculares tratables con terapias específicas (pacientes con
mutaciones activadoras del gen del EGFR - receptor del factor de crecimiento epitelial - y pacientes con
translocaciones del gen ALK) y los que no las presentan y se tratan con tratamientos antineoplásicos
convencionales inespecíficos.
Cáncer de pulmón con mutaciones activadoras del gen del EGFR (EGFR Mut+)
Se trata principalmente de deleciones del exón 19 o mutaciones puntuales del exón 21 (como la L858R) que
constituyen un 90% de las mismas. Su frecuencia es baja (alrededor del 10% de todos los carcinomas de
pulmón de células no pequeñas y 20% de los adenocarcinomas), siendo más alta la incidencia en personas
del sexo femenino, con adenocarcinoma, no fumadoras y de origen oriental asiático (lo cual podría también
ser transpolable a la población amerinda).
Estas alteraciones moleculares conducen a que la vía del EGFR esté continuamente activada
independientemente de su unión con el EGF. Esto conduce a la estimulación especialmente de su
derivación antiapoptótica (supervivencia celular, a través del PI3K/AKT), conllevando a tumores de más
rápida evolución que muestran alta sensibilidad a los agentes inhibidores del dominio interno tirosinquinasa
del receptor (TKIs) por los cambios conformacionales generados en la proteína EGFR que le otorga una
mayor afinidad por este tipo de fármacos en relación a su sustrato natural que es el ATP.
Para llegar a su diagnóstico es necesario realizar pruebas moleculares génicas con aislamiento del ADN,
amplificación por PCR y posterior secuenciación del gen. Estos biomarcadores se consideran predictivos
para el uso de TKIs del EGFR.
Este subgrupo de pacientes tienen claras diferencias pronósticas y terapéuticas (como lo anticipamos
previamente), lo que se traduce en sobrevidas libre de progresión y global mucho más prolongadas
(medianas de 11-13 meses y 27-33 meses respectivamente) que la de aquellos pacientes no portadores de
estas alteraciones moleculares (medianas de 5-6 meses y 10-13 meses respectivamente).
Para ésto es imprescindible que muestras tumorales de todos los pacientes con carcinoma no escamoso o
aquellos con tumores escamosos o mixtos que no sean fumadores y con características étnicas como las ya
detalladas sean derivadas a la brevedad inmediatamente después de su diagnóstico histológico a los
laboratorios en condiciones de poder llevar a cabo este tipo de test molecular.
Hoy en día se considera fundamental que el paciente con CPCNP portador de mutaciones activadoras del
EGFR pueda recibir a la brevedad de su diagnóstico y como primera línea el tratamiento con EGFR TKIs, ya
que existen diferencias significativas en relación a los pacientes que lo reciben como tratamiento de
segunda línea después de una quimioterapia, en lo que se refiere a tasas de respuestas objetivas y el
potencial acceso en segunda línea a esta terapia específica.
Dentro de los EGFR TKIs se encuentra Erlotinib que demostró una alta eficacia en este subgrupo de
pacientes tanto en población oriental asiática como occidental caucásica.
103
Cáncer de pulmón sin la presencia de mutaciones activadoras del EGFR (que hayan logrado un
control de su enfermedad después del tratamiento de primera línea)
Se ha observado que entre un 30-50% de los pacientes con CPCNP que no presentan alteraciones
moleculares tratables y que realizan una primera línea de quimioterapia no llegan a hacer una segunda
línea de tratamiento. Por tal motivo se llevaron a cabo tres estudios de fase 3 donde se demostró que la
anticipación de una segunda línea (terapia de mantenimiento de consolidación) en aquellos pacientes que al
culminar 4-6 ciclos de quimioterapia de inducción no progresan de su enfermedad, les brinda una sobrevida
mayor libre de progresión y síntomas y una sobrevida global más prolongada.
La vía de señalización del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es una de las más
ampliamente utilizadas por los tumores malignos epiteliales – en el caso del carcinoma de pulmón de
células no pequeñas el EGFR se encuentra sobreexpresado en el 60-80% de los casos. En la mayor
proporción de los casos, principalmente en la población fumadora, sin características moleculares tratables
(p.ej.: EGFR Mut+, rearreglos del gen ALK-ELM4 o ROS1) esta vía se expresa a través de su variante
proliferativa (RAS-RAF-MAK-MEK) y está sumada a otras variadas y múltiples alteraciones génicas.
El tratamiento de mantenimiento con Erlotinib ha mostrado eficacia principalmente en pacientes que al
terminar la quimioterapia de inducción alcanzan un estado de respuesta de enfermedad estable o aquellos
portadores de tumores de histología escamosa (30-35%). A diferencia de la opción con agentes
quimioterápicos, Erlotinib) le permite al paciente acceder a una terapia oral, independiente en su
administración, con menor toxicidad y controles de laboratorio que conduce a una vida más plena y
autónoma. Esto ha ocurrido aún en pacientes con EGFR no mutado (también denominado “wild type”), por
lo cual NO es necesario hacer el test del estado mutacional del EGFR para esta indicación
Cáncer de pulmón sin la presencia de mutaciones activadoras del EGFR (que hayan progresado al
menos a una primera línea de quimioterapia de segunda o tercer línea)
La quimioterapia sistémica (con o sin Bevacizumab) ha sido consagrada como el tratamiento estándar
desde 1995. El objetivo del tratamiento es prolongar la sobrevida, controlar la sintomatología y mejorar la
calidad de vida de los pacientes.
Casi el 100% de los pacientes que reciben el tratamiento de primea línea, ineludiblemente tendrán
progresión de su enfermedad en un tiempo variable. Desde el año 2000 a esta parte han surgido opciones
de segunda línea con el fin de seguir retardando la evolución de la enfermedad y sus síntomas
permitiéndole al paciente poder alcanzar una sobrevida más prolongada y una mejor calidad de vida para
esta dramática enfermedad.
La vía de señalización del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es una de las más
ampliamente utilizadas por los tumores malignos epiteliales – en el caso del carcinoma de pulmón de
células no pequeñas el EGFR se encuentra sobreexpresado en el 60-80% de los casos. En la mayoría de
los casos, principalmente en la población fumadora, sin alteraciones moleculares tratables, esta vía se
expresa a través de su variante proliferativa (RAS-RAF-MAK-MEK) y está sumada a otras variadas y
múltiples alteraciones génicas.
Erlotinib ha demostrado ser efectivo en esta instancia así como también en el tratamiento de tercera línea
(aquellos pacientes que hubieran recibido dos líneas de terapia previa), demorando la progresión de los
síntomas y la enfermedad y prolongado la sobrevida global de los pacientes tratados (10% de diferencia
absoluta en la sobrevida a un año vs placebo). Esto ha ocurrido aún en pacientes con EGFR no mutado
(también denominado “wild type”), por lo cual NO es necesario hacer el test del estado mutacional del EGFR
para esta indicación.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
OS/Prepago:
Sexo:
Número Afiliado:
DNI:
Fecha de diagnóstico:
Diagnóstico patológico:
Estadio de la enfermedad:
Líneas de tratamiento previo:
104
Para el caso de tratamiento de primera línea: se requiere el estado mutacional del EGFR
(qué debe ser positivo)
3. Criterios de Diagnóstico
Para aquellos casos que presenten Activadoras del Gen del EGFR:
•
Informe anatomo-patológico de la/s muestra/s tumoral/es
•
Informes de imágenes que confirmen el estadio no resecable, avanzado o metastásico de la
enfermedad
•
Informe fibrobronscoscópico, mediastinoscópico o videtoracoscópico (opcional)
•
Tomografía por emisión de positrones, PET (opcional)
•
Test para la detección de mutaciones activadoras del gen del EGFR
Para aquellos casos que NO presenten mutaciones activadoras del gen del EGFR (que hayan
logrado un control de su enfermedad después del tratamiento de primera línea) ó que hayan
progresado al menos a una primera línea de quimioterapia de segunda o primera línea:
•
Informe anatomo-patológico de la/s muestra/s tumoral/es
•
Informes de imágenes que confirmen la progresión de enfermedad al menos a una primera línea
de quimioterapia
•
Tomografía por emisión de positrones, PET (opcional)
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Para aquellos casos que presenten Activadoras del Gen del EGFR:
Aunque Erlotinib se puede administrar en cualquiera de las líneas del tratamiento del cáncer de pulmón
inmediatamente después de haberse detectado las mencionadas mutaciones activadoras del gen del
EGFR, como bien establece su indicación es altamente recomendable que el paciente lo reciba como
primera línea terapéutica. Por lo cual se reintegrará en cualquiera de las instancias arriba mencionadas.
Para aquellos casos que NO presenten mutaciones activadoras del gen del EGFR (que hayan
logrado un control de su enfermedad después del tratamiento de primera línea)
Erlotinib se reintegrará en aquellos pacientes que cumpla con el criterio de terapia de mantenimiento
(pacientes que al culminar la serie de quimioterapia de inducción alcancen al menos un estado de respuesta
tumoral de enfermedad estable).
Para aquellos casos que NO presenten mutaciones activadoras del gen del EGFR (que hayan
progresado al menos a una primera línea de quimioterapia de segunda o primera línea):
Erlotinib se reintegrará en aquellos pacientes que presenten una progresión de su enfermedad luego de
haber recibido al menos una línea de quimioterapia previa. También podrá indicarse en líneas ulteriores.
Para todos los casos mencionados, la dosis de Erlotinib es de 150 mg día en una única toma oral,
preferencialmente alejado de las principales comidas. Se administrará en forma continua hasta la
progresión de enfermedad.
5.
Control y seguimiento
Se llevarán a cabo evaluaciones por imágenes cada 8-12 semanas para confirmar que el paciente presenta
un beneficio clínico al tratamiento (es decir que alcance algún tipo de respuesta objetiva o no progrese su
enfermedad de acuerdo con las definiciones de la OMS o RECIST).
Evaluar la aparición de erupción cutánea severa o diarrea severa. En estas situaciones debería ser
suspendido el tratamiento con Erlotinib. También se debería hacer lo mismo ante la muy poco frecuente
aparición de enfermedad pulmonar intersticial.
105
6.
Referencias Bibliográficas
1-
Shepherd F. y col.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J of Med, vol
353 (2): 123-132, 2005.
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analysis of the NCI of Canada clinical trials group study BR.21. J of Clin Oncol vol. 24: 38313837, 2006
3-
Reck M. y col. Erlotinib in advanced non-smal cell lung caner- Efficacy and safety findings of the
global phase IV Tarceva Lung Cancer Survival Treatment Study. J of Thor Oncol vol 5 (10): 16161622, 2010,.
4-
Ciuleanu T. y col. Efficacy and safety of erlotini vs chemotherapy in second line treatment of
patients with advanced NSCLC with poor prognosis (TITAN). Lancet Oncol vol 13 (3): 300-308,
2012.
5-
Karampeazis A. y col. Pemetrexed vs erlotinib in pretreated patients with advanced NSCLC
HORG phase 3 randomized study. Cancer vol. 113: 2754-2764, 2013.
6-
Laurie S. y Goss G. Role of EGFR inhibitors in EGFR wild type NSCLC. J of Clin Oncol vol. 31:
1061-1069, 2013.
7-
Piperdi B. y Perez Soler R. Role of erlotinib in the treatment of NSCLC. Drugs vol. 72 (suppl 1):
11-19, 2012.
8-
Soulieres D. y col. Predictive and prognostic value of biomarkers relative to EGFR mutation status
in two phase III, placebo-controlled trials of erlotinib in NSCLC: pooled analysis and consensus
statements from the BioLOGUE advisors, 13 WCLC Meeting, Amsterdam, 2011.
9-
Laurie S. y Goss G. Role of Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Epidermal Growth
Factor Receptor Wild-Type Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 31:1061-1069, 2012.
10- Capuzzo F. y col. Erlotinib as maintenance treatment in advanced NSCLC: a multicenter,
randomized, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol vol 11 (5): 521-529, 2010.
11- Coudert B. y col. Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced
NSCLC according to response to firs-line chemotherapy. Annals of Oncol Vol. 23: 389-394, 2012.
12- Brugger W. y col. Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized,
placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced NSCLC. J of Clin Oncol vol.
29: 4113-4120, 2011.
13- Zhou C y col. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre,
open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncology, vol 12: 735-742, 2011.
14- Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line
treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer
(EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol; 13:239–46, 2012.
15- Rosell R. y col. Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N
Engl J Med; 361:958-67, 2009
106
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE RIÑÓN (AXITINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Riñón
1. Breve definición de la patología
El cáncer renal representa el 3% de los tumores sólidos del adulto.
Cada año, se diagnostican aproximadamente 209.000 nuevos casos a nivel mundial, y 102.000 pacientes
fallecen por esta causa.
Un 30% de los pacientes se presenta con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, y otro 40%
recae luego de la cirugía con intención curativa.
Del total de pacientes con cáncer renal avanzado/metastásico, un 90% son candidatos a una primera línea
de tratamiento, y aproximadamente un 30% a recibir una segunda línea de tratamiento.
En Argentina, cada año, aproximadamente 445 pacientes serán candidatos a recibir una segunda línea de
tratamiento para cáncer renal metastásico.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico, con un resumen de los resultados de los estudios
complementarios que avalan el mismo.
Especificación del fracaso a un tratamiento sistémico previo.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico requerido:
Carcinoma de células renales (CCR) avanzado luego del fracaso de un tratamiento sistémico previo.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
En la actualidad, las terapias dirigidas a inhibir la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) constituyen el tratamiento estándar de primera línea en cáncer renal metastásico.
Luego del fracaso a una primera línea dirigida al VEGF, axitinib es la molécula que cuenta con el mayor
nivel de evidencia en ese contexto (IB)- de acuerdo a lo estipulado en las Guías de Práctica Clínica de la
Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO Guidelines, 2014). Axitinib, como tratamiento luego del
fracaso a una primera línea en mRCC, cuenta además con un nivel de evidencia de categoría 1 en las
NCCN Guidelines v.1- 2015
La eficacia y seguridad de Axitinib ha sido evaluada en numerosos ensayos clínicos de fase II (dos estudios
post-citoquinas y un estudio post -sorafenib) y estudios clínicos de fase III en mRCC, tanto en primera como
en segunda línea de tratamiento.
A continuación se resumen los resultados del estudio de fase III (AXIS) que evaluó la eficacia y seguridad
de Axitinib como agente de segunda línea en pacientes con cáncer renal metastásico (mRCC), comparado
a sorafenib.
En este estudio, multicéntrico, de fase 3, a rótulo abierto, randomizado, se incluyeron un total de 723
pacientes asignados en forma aleatoria a recibir Axitinib (n = 361) en una dosis de 5 mg dos veces al día, o
sorafenib (n = 362), 400 mg dos veces al día.
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por revisión
radiológica independiente, ciega respecto al tratamiento asignado y fue evaluada por intención de tratar.
107
Los objetivos secundarios fueron la sobrevida global, la tasa de respuesta objetiva (TRO) la duración de la
respuesta y el tiempo hasta el deterioro, un objetivo compuesto por el tiempo hasta el fallecimiento, la
progresión de la enfermedad o el agravamiento de los síntomas.
Los resultados se resumen a continuación:
Objetivo primario:
Axitinib demostró una superioridad estadísticamente significativa en la sobrevida libre de progresión (43%
de superioridad vs sorafenib) con una mediana de 6,7 meses vs. 4,7 meses con sorafenib. (hazard ratio
0,665; IC de 95%: 0,544 a 0,812; p <0,0001, un lado)
Objetivos secundarios
TRO: Axitinib duplicó la tasa de respuesta objetiva del sorafenib (19 % vs 9%) p=0,0001
Axitinib demostró una reducción del 17% del riesgo en el tiempo al deterioro vs. sorafenib.
Axitinib presentó la mitad de la tasa de discontinuación por eventos adversos relacionados al tratamiento
que el comparador (4% para Axitinib vs 8% para sorafenib)
Los eventos adversos más frecuentemente asociados con Axitinib fueron diarrea, hipertensión, fatiga,
disminución del apetito, náuseas y disfonía.
Conclusiones de los autores: Axitinib mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión vs.
sorafenib, con mantenimiento de la calidad de vida del paciente y un perfil de seguridad manejable.
Aprobación local ANMAT:
Axitinib está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado luego del
fracaso de un tratamiento sistémico previo.
5. Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6. Referencias Bibliográficas
1-
Escudier B. et al. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow.up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3):iii49-iii56, 2014
2-
http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=32
3-
National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®.
Kidney Cancer. V1.2015. http://www.nccn.org. accessed Sep 24, 2014
4-
Motzer RJ. et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med
2007;356:115-24.
5-
INLYTA® (axitinib) documento local del producto 2014
6-
Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in
advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011;378(9807):19311939.
7-
Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal
cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27(27):4462-4468.
8-
Tomita Y. et al. Key predictive factors of axitinib (AG-013736)-induced proteinuria and efficacy: a
phase II study in Japanese patients with cytokine-refractory metastatic renal cell Carcinoma. Eur J
Cancer. 2011 Nov;47(17):2592-602
9-
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML, et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of
axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth receptor
tyrosine kinases 1,2, 3. Clin Cancer Res. 2008;14(22):7272-7283.
108
10- Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory
metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol. 2007;8(11):975-984.
11- Cella D, et al. Patient-reported outcomes for axitinib vs sorafenib in metastatic renal cell
carcinoma:phase III (AXIS) trial .British Journal of Cancer (2013), 1–8 | doi: 10.1038/bjc.2013.145
109
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE RIÑÓN (BEVACIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Riñón
1.
Breve definición de la patología
El cáncer de riñón se origina en el órgano del mismo nombre y representa entre el 2%-3% de los tumores
de los adultos.
Si bien existen varias formas histológicas de presentación, la más frecuente es el adenocarcinoma de
células claras.
La edad promedio al momento del diagnóstico es de 64 años, siendo muy poco frecuente en menores de 45
años.
El cáncer renal se ubica en 7mo lugar para los hombres y 9no para las mujeres.
En general, el riesgo de cáncer renal durante la vida es aproximadamente de 1 en 63 (1.6%), mayor en los
hombres que en las mujeres.
La proporción de pequeños tumores o incluso incidentales está en aumento debido a la mayor utilización de
métodos por imágenes.
De los casos diagnosticados 25% son localmente avanzados y 30% metastásicos.
Existen factores de riesgo relacionados con el estilo de vida (tabaquismo/ obesidad) y con exposición
ambiental o laboaral a determinadas sustancias (cadmio, algunos herbicidas y solventes orgánicos como
tricloroetileno).
Otros Factores son genéticos y/o hereditarios (2%-3%) asociados a smes autosómicos dominantes.
Segùn datos obtenidos de Globocam2012 en Argentina (c/100000 hab), la incidencia de cáncer renal en
hombres (H) es de 2,650 y en mujeres (M) 1,418; respecto de la mortalidad es de 1,342 en H y en M de
656; y la prevalencia en H es de 6,695 y en M de 3,457 casos.
Es importante destacar que la angiogénesis es un proceso fundamental y ampliamente descripto en el
desarrollo de la tumorigènesis y como asì también para la invasión y posibilidad de metástasis, siendo el
cáncer renal uno de los tumores con marcada expresión del VEGF (blanco terapéutico para agentes
biológicos).
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Anamnesis completa y exámen clìnico exhaustivo (buscando presentación trìada clínica: masa
lumbar palpable, dolor o hematuria).
•
Análisis de sangre con determinación de parámetros hematológicos, función renal y orina completa.
•
Ecografìa Renal.
•
Tomografìa de abdomen y pelvis (o Resonancia) con o sin contraste, dependiendo de la función
renal.
•
Imágenes de tórax (para descartar compromiso pulmonar secundario)
•
Centellograma óseo, sólo si presenta síntomas clìnicos.
•
Resonancia de cerebro, sólo si la clínica lo justifica.
•
Si existe sospecha de carcinoma urotelial (ej: masa central) se debería considerar realizar citología
urinaria y ureteroscopìa.
110
•
Contemplar toma de biopsia en caso de lesiones pequeñas para obtener material de estudio
histopatológico y diagnóstico de certeza.
En el resto de los casos, la anatomía patológica se obtiene de la spiezas de nefrectomía y/o resecciones
parciales.
Con todos los datos disponibles se aplican la clasificación TMN para estadificación y posterior abordaje
terapéutico.
3.
Criterios de Diagnóstico
Análisis de datos recolectados de la anamnesis, exámen físico, informes de estudios por imágenes y
anatomía patológica.
Aplicar clasificación TNM para estadificación.
En enfermedad avanzada, el score de Motzer ha sido validado y actualizado en términos de reconocer
factores de riesgo para estratificación de los pacientes y utilización de los nuevos agentes blanco
terapéuticos.
4.
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Bevacizumab, anticuerpo monoclonal, se une al VEGF bloqueando su función, con lo que previene el
crecimiento del tumor al inhibir la formación de los vasos sanguíneos que aportan los nutrientes y oxígeno
necesarios para el mismo.
A su vez, al inhibir el proceso de angiogénesis, se intensifican los efectos de la quimioterapia por la
normalización de la vasculatura tumoral original.
Bevacizumab, 10 mg/kg de peso corporal, es administrado cómo infusión intravenosa una vez cada dos
semanas en combinación con INF para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células
renales avanzado y/o metastásico. Esta combinación fue una de los primeros tratamientos en demostrar
eficacia clínica comprobada científicamente mediante estudios clínicos Fase III (ref 1-2), poniendo en
evidencia la importancia de la inhibición de la angiogénesis en este tipo tumoral.
Actualmente, Bevacizumab, de beneficio reconocido, está aprobado según Dsposición de ANMAT N° 4814.
5.
Control y seguimiento
Control de eficacia y respuesta acorde a las guías internacionales y criterio del médico tratante, como así
también detección de eventos adversos y sus pautas de manejo.
Desde el laboratorio innovador de la mólecua, existe un programa global normatizado y proactivo para el
reporte estricto y continuo de eventos adversos
6.
Referencias Bibliográficas
1- BO17705. Bevacizumab plus INF a2 for treatment of metastatic renal cell carcinoma:a randomized,
double-blind phase III trial.Bernard Escudier et al. Lancet 2007;370:2103-11
2- Bevacizumab Plus Interferon Alfa Compared With Interferon Alfa Monotherapy in Patients with
Metastatic Renal Cell Carcinoma: CALGB 90206. Brian Rini et al. J Clin Oncol 26:5422-5428.
3- First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-a2a is active in patients with
metastatic renal cell carcinoma. B. Melicahr et al. Annals of Oncology 19: 1470–1476, 2008
4- NCCN Guidelines Version 2.2015. Kidney Cancer.
5- ESMO Clinical Practice Guidelines: Renal Cell Carcinoma. 2014.
111
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE RIÑÓN (SUNITINIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de
Riñón
1. Breve definición de la patología
El cáncer renal representa el 3% de los tumores sólidos del adulto.
Cada año, se diagnostican aproximadamente 209.000 nuevos casos a nivel mundial, y 102.000 pacientes
fallecen por esta causa.
Un 30% de los pacientes se presenta con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, y otro 40%
recae luego de la cirugía con intención curativa.
En Argentina, cada año, aproximadamente se presentarán 1900 nuevos casos de pacientes con cáncer
renal metastásico / recurrente (mRCC), de los cuales alrededor de un 90% serán candidatos a recibir una
primera línea de tratamiento.
En la actualidad, la inhibición de la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) representa el
tratamiento de elección (SOC) en el contexto de primera línea de tratamiento del mRCC.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico, con un resumen de los resultados de los estudios
complementarios que avalan el mismo.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico requerido:
Carcinoma de células renales (CCR) metastásico
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
En la actualidad, las terapias dirigidas a inhibir la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) constituyen el tratamiento estándar como primera línea en cáncer renal metastásico.
Sunitinib es un es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de la tirosina cinasa (RTKs),
algunos de los cuales están implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión
metastásica del cáncer: (PDGFR
α y PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, KIT, FLT3, CSF -1R, y el
RET.
Sunitinib ha sido evaluado en numerosos ensayos clínicos en mRCC, tanto como agente de primera línea,
como luego del fracaso a tratamientos sistémicos previos.
Debajo se resumen los resultados del ensayo pivotal de fase III, y del programa de acceso expandido (EAP)
de Sunitinib.
El estudio clínico pivotal fue un ensayo internacional, multicéntrico, randomizado, de fase III, en el que se
comparó la eficacia y seguridad de Sunitinib versus interferón-alfa como agentes de primera línea para el
tratamiento del cáncer renal metastásico. Se incluyeron 750 pacientes que se aleatorizaron a recibir
Sunitinib en esquema 50 mg/día, v/o, 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 de descanso en ciclos de 6
semanas, o INF-α a una dosis de 9 MU subcutáneas 3 veces por semana.
El objetivo primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), los objetivos secundarios
fueron tasa de respuesta objetiva (TRO), supervivencia global (SG), resultados de calidad de vida y perfil de
seguridad.
112
Objetivo primario:
Sunitinib demostró una diferencia estadísticamente significativa llevando a más del doble la SLP vs INF-α:
11 meses vs 5 meses hazard ratio 0.42 (95% IC 0.32 - 0.54; P<0.001).
Objetivos secundarios:
Tasa de respuesta objetiva: Sunitinib mostró una TRO casi 4 veces más elevada que la rama control: (47%
vs 12%) P<0.001.
Beneficio clínico: 87% de los pacientes presentaron beneficio clínico con Sunitinib (vs. 66% en la rama INFα).
Sobrevida global: La mediana de supervivencia global fue de 26,4 meses para Sunitinib y de 21,8 meses
para INF-α. Cabe destacar que, dentro del brazo con INF-α, un 33% de los pacientes recibió Sunitinib y un
32% recibió otras moléculas inhibidoras del VEGF como tratamientos post- estudio.
QoL: Los resultados de calidad de vida fueron significativamente mejores en la rama Sunitinib vs INF-α P
<0.001.
Sunitinib presentó un perfil de seguridad manejable, habiendo sido los EAs de grado 3 relacionados al
tratamiento más frecuente la HTA (12%), fatiga (11%), diarrea (9%) y el síndrome mano-pie (9%).
Programa de acceso expandido (EAP)
El programa de acceso expandido fue un estudio abierto en el que se incluyeron más de 4000 pacientes con
mRCC, tanto pacientes naive como previamente tratados. En este estudio se incluyeron pacientes con
resultados típicamente poco favorables que a menudo son excluidos de los estudios clínicos (pacientes con
metástasis cerebrales (7%), estatus de desempeño (ECOG) >2 (13%) edad > 65 años (32%) histología no
de células claras (13%). Los pacientes recibieron Sunitinib a una dosis de 50 mg / día por vía oral, en un
esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 semanas de descanso.
La mediana de SLP en este subgrupo de pacientes fue de 9,4 meses (IC 95% 8,8-10)
La mediana de SG fue de 18,7 meses (IC 95% 17,5-19,5) la TRO fue del 16%.
Otros: Numerosos estudios clínicos posteriores utilizaron Sunitinib como rama comparadora, al igual que
estudios prospectivos y retrospectivos, patrocinados tanto por la industria como por investigadores
independientes, avalando la evidencia de Sunitinib como agente de primera línea para el tratamiento del
cáncer renal metastásico.
Guías internacionales
En cuanto al nivel de evidencia y recomendaciones de las guías, Sunitinib cuenta con un nivel de evidencia
I A por las ESMO guidelines 2014 y categoría 1 en NCCN guidelines v1 2015 en mRCC en el contexto de
primera línea de tratamiento.
En dichas guías, Sunitinib representa asimismo una opción en otras líneas terapéuticas de mRCC o en
histología de no células claras, con menor nivel de evidencia (IIIB en histología no de células claras – ESMO
guidelines; rechallenge luego de TKI-mTor (IV B- ESMO guidelines); segunda línea post- citoquinas
(categoría 1 NCCN guidelines 2015), categoría 2A para líneas subsiguientes luego de agentes dirigidos
(NCCN guidelines 2015)
5. Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6. Referencias Bibliográficas
1- Escudier B. et al. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow.up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3):iii49-iii56, 2014
2- National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®.
Kidney Cancer. V1.2015. http://www.nccn.org. accessed Sep 24, 2014
3- http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=32
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4- Motzer RJ. et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma N Engl J Med
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5- Motzer RJ. et al. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in
Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 27:3584-3590.
6- Gore ME. et al. Sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma: final
results. Poster presented at: the congress of the European Society of Medical Oncology (ESMO);
September 28- October 2, 2012; Vienna Austria. Abstract 820P.
7- Motzer RJ, et al. Pazopanib versus Sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;
369 (8):722-731
8- Motzer RJ, et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus
(EVE) and second-line Sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with
metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4504)
114
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER DE RIÑÓN (TEMSIROLIMUS)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Riñón
1. Breve definición de la patología
El cáncer renal representa el 3% de los tumores sólidos del adulto.
Cada año, se diagnostican aproximadamente 209.000 nuevos casos a nivel mundial, y 102.000 pacientes
fallecen por esta causa.
Un 30% de los pacientes se presenta con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico, y otro 40%
recae luego de la cirugía con intención curativa.
En Argentina, cada año, aproximadamente se presentarán 1900 nuevos casos de pacientes con cáncer
renal metastásico / recurrente (mRCC), de los cuales alrededor de un 90% serán candidatos a recibir una
primera línea de tratamiento.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico, con un resumen de los resultados de los estudios
complementarios que avalan el mismo.
3. Criterios de Diagnóstico
Carcinoma de células renales avanzado.
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
En el tratamiento del cáncer renal avanzado, los pacientes son clasificados en tres grupos de riesgo en
base a la presencia de los siguientes factores: Karnosfsky performance status (PS) < 80%; hemoglobina <
límite inferior normal, tiempo del diagnóstico al tratamiento < 1 año, calcio corregido > LSN, plaquetas >
LSN, neutrófilos > LSN. De acuerdo al número de factores presentes, los pacientes se clasifican en: riesgo
favorable: 0 factores de riesgo, intermedio: 1-2 factores o pobre: 3-6)
Aprobación en cáncer renal avanzado:
Temsirolimus está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado.
El Temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (mammalian target of rapamycin – blanco de rapamicina
en mamíferos). Se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína-droga se une e inhibe
la actividad de mTOR que controla la división celular.
Recomendaciones de las guías internacionales:
En el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer renal avanzado de pobre pronóstico,
Temsirolimus es actualmente la única droga con un nivel de evidencia 1 en esta subpoblación de pacientes
(NCCN guidelines v1 2015), y II A en las ESMO guidelines 2014. Presentando un menor nivel de evidencia
en dichas guías para otros subgrupos de pacientes con cáncer renal metastásico o en otras líneas
terapéuticas en dicha patología.
Evidencia:
Se evaluó la seguridad y eficacia de Temsirolimus para el tratamiento del carcinoma de células renales
avanzado en dos estudios clínicos aleatorizados.
El estudio 1 fue un estudio multicéntrico, abierto, de fase 3, con asignación al azar a tres brazos de
tratamiento en pacientes con carcinoma avanzado de células renales no tratados con anterioridad y con 3 ó
115
más de los 6 factores pronósticos de riesgo preseleccionados (menos de 1 año desde el diagnóstico inicial
de carcinoma de células renales hasta la aleatorización, estado funcional según la escala de Karnofsky de
60 ó 70, hemoglobina menor al límite inferior del normal, calcio corregido mayor de 10 mg/dl, lactato
deshidrogenasa >1,5 veces el límite superior del normal, más de un sitio metastásico). La variable principal
de eficacia fue la sobrevida global (SG). Las variables secundarias incluyeron sobrevida libre de progresión
(SLP), tasa de respuesta objetiva (TRO), índice de beneficio clínico, tiempo hasta el fracaso del tratamiento
(TFT) y evaluación de la sobrevida ajustada por calidad. Los pacientes fueron estratificados por nefrectomía
anterior dentro de tres regiones geográficas y asignados al azar (1:1:1) para recibir interferón alfa (IFN-α)
únicamente (n = 207), sólo Temsirolimus (25 mg semanales; n=209) o la combinación de IFN-α y
Temsirolimus (n = 210).
Los pacientes que recibieron Temsirolimus monoterapia presentaron una supervivencia global más
prolongada (HR 0,73; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,58 a 0,92; P = 0,008) y una mayor supervivencia
libre de progresión (P <0,001) que los pacientes que recibieron interferón solo. La supervivencia global en el
grupo de tratamiento combinado no difirió significativamente de la del interferón monoterapia (HR, 0,96, IC
95%, 0,76-1,20, p = 0,70). El tiempo de supervivencia global media en el grupo de interferón, el grupo de
Temsirolimus, y el grupo de tratamiento combinado fueron 7,3, 10,9, y 8,4 meses, respectivamente. Los
eventos adversos más frecuentes con Temsirolimus fueron rash, edema periférico, hiperglucemia, e
hiperlipidemia, mientras que la astenia fue más frecuente en el grupo de interferón. Hubo menos pacientes
con eventos adversos serios en el grupo de Temsirolimus que en el grupo interferón (P = 0,02).
Conclusiones de los autores
En comparación con el interferón alfa, Temsirolimus mejoró la supervivencia global en los pacientes
con carcinoma metastásico de células renales y un mal pronóstico.
La adición de Temsirolimus al interferón no mejoró la supervivencia.
5. Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6. Referencias Bibliográficas
1- Escudier B. et al. Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow.up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3):iii49-iii56, 2014
2- National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®.
Kidney Cancer. V1.2015. http://www.nccn.org. accessed Sep 24, 2014
3- http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=32
4- Torisel (Temsirolimus). Documento local del producto. Feb 2014
5- Hudes G, et al. Temsirolimus, Interferon Alfa or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J
Med 2007;356:2271-81.
116
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER EN REGIÓN DE CABEZA Y CUELLO (CETUXIMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Región de Cabeza y
Cuello
1.
Breve descripción de la patología
El Cáncer de Cabeza y Cuello (CCC) constituye una amplia categoría que incluye un conjunto de tumores
provenientes del epitelio de numerosos sitios del tracto aerodigestivo superior, los senos paranasales y las
glándulas salivales.
Los sitios donde la enfermedad se presenta con mayor frecuencia son la cavidad oral, faringe, laringe y
nasofaringe. Siendo el 90% de las mismas carcinomas de células escamosas.
Entre los factores de riesgo más importantes para su desarrollo, se encuentran el consumo de tabaco y
alcohol. Con una tendencia creciente, la infección por ciertos tipos del virus del papiloma humano (VPH)
causando más de la mitad de todos los casos de cáncer de orofaringe.
En cuanto al impacto en la calidad de vida del paciente, ésta variará considerablemente según el sitio
anatómico que se vea afectado, alterando funciones importantes como comer, tragar, degustar, el olfato y
el habla entre otros.3
En conjunto el CCC constituye el 4% de todos los tumores malignos con más de 500.000 nuevos casos al
año en el mundo, siendo atribuibles a 300.000 muertes a causa de esta patología.
Existe una gran variabilidad en función del área geográfica considerada habiendo mucha variación acorde a
los factores de riesgo prevalentes las regiones. 3
Según datos de SEER para USA, la tasa de incidencia ajustada por edad en los casos diagnosticados
desde el 2006 al 2010 fue de 16.2 cada 100.000 hombres y 6.2 per 100.000 mujeres.
Mientras que las tasas de mortalidad para el mismo período de tiempo y población según SEER fue de 3.8
cada 100.000 hombres y 1.4 cada 100.000 mujeres.
En lo que se refiere al estadío al momento de diagnóstico para el período de tiempo comprendido entre
2003 y 2009 alcanza al 47% con extensión a ganglios regionales. (Tabla 1).
Tabla 1.
Estadío al diagnósticoDistribución
(%)
Localizado (confinado al sitio primario)
31
Regional (diseminado a ganglios regionales)
47
Diseminado (cáncer ha metastatizado)
17
Desconocido (no estadificado)
6
Asimismo la estadificación varía según la localización de la patología. (tabla 2).
Tabla 2
Localizado
Labios
87.8
Regional
Diseminado
No estadificado
4.2
1.6
6.4
Lengua
35.8
44.7
14.2
5.3
Glándulas salivales
44.9
31.4
16.5
7.2
Piso de la Boca
42.3
47.3
5.5
4.9
Laringe
57.6
19.8
17.0
5.7
117
Para el 30-40% de los pacientes que presenten su enfermedad en estadíos tempranos (Estadíos I y II) el
tratamiento con intención curativa es la estrategia de abordaje más exitosa comprendiendo la cirugía, la
radioterapia o la combinación de ambas.
Las tasas de sobrevida variarán acorde al estadío de la enfermedad y del sitio de localización del tumor
primario. Se estima una sobrevida a 5 años libre de recurrencia para los estadíos I y II del 91% y 77%,
respectivamente.
Sin embargo, en estadíos más avanzados (localmente avanzados) esta tasa disminuye a 61% para los
estadíos III y 25% para estadíos IVB.
En más del 90 % de los tumores de Cabeza y Cuello expresan el EGFR, por lo que los estudios realizados
no han requerido la determinación de este receptor para el uso de Cetuximab en CCC.
El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es parte de las vías de señalización involucradas
en el control de la sobrevida celular, progresión del ciclo celular, angiogénesis, migración e invasión
celular/metástasis.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
Sexo:
Nº DNI:
Obra Social/Prepaga (N° afiliado):
Diagnóstico/Fecha del diagnóstico
Biopsia
Informe de Anatomía Patológica
N° protocolo. Antec. Clínicos.
Detalle de la enfermedad actual.
Estadificación
Informe de estudios por imágenes
Análisis de laboratorio
Cetuximab en la indicación de Cáncer de Cabeza y Cuello No requiere biomarcadores.
3.
4.
Criterios de Diagnóstico
•
Informe de Anatomía Patológica (de biopsia o pieza quirúrgica)
•
Estudios de extensión de enfermedad
Tratamiento / Líneas terapéuticas
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico dirigido específicamente contra el EGFR al cual se
con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces mayor que los ligandos endógenos y bloquea la función del
receptor además de su actividad citotóxica mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
mediante esta interacción, Cetuximab inhibe la proliferación de células tumorales humanas que expresan
EGFR e induce la apoptosis. También inhibe la producción de factores angiogénicos, bloquea la migración
de las células endoteliales y produce una reducción de la neovascularización tumoral y de metástasis.
118
Cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Células Escamosas de Cabeza y
Cuello:
• Con enfermedad localmente avanzada en combinación con radioterapia
• Con enfermedad recurrente y/o metastásica en combinación con quimioterapia basada en platino
Cetuximab se encuentra aprobado en la Argentina desde hace 10 años con última actualización de
prospecto con fecha agosto del 2014, disposición de ANMAT n° 6155/14 y en más de 90 países a nivel
mundial. A su vez está en las guías de recomendación más importantes del mundo como NCCN, ESMO
entre otras.
5.
Control y seguimiento
El Control de eficacia y respuesta acorde a las guías internacionales y criterio médico tratante con estudios
por imágenes de extensión de enfermedad.
Merck cuenta con un Sistema de Farmacovigilancia centralizado con sede en nuestra Casa Matriz y
coordinado por regiones. Argentina pertenece a la región de América Latina.
Los reportes de casos son recibidos por nuestro Centro de Atención al Paciente (CAP). Estos reportes son
enviados al Centro de Servicio de Farmacovigilancia de América y son enviados a la oficina corporativa
(Global Drug Safety, GDS) con sede en Darmstadt, Alemania.
Todo personal involucrado recibe capacitación adecuada para el manejo de las actividades antes
mencionadas. Todos los empleados de Merck Química Argentina son capacitados acorde a los
procedimientos locales y reglamentación Argentina.
6.
Referencias Bibliográgicas
Evidencia científica que avalan el uso de Cetuximab en Cáncer de Región de Cabeza y Cuello
1-
NCCN guidelines V1.2014.
2-
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma
of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354:567-78.
3-
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced
head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation
between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11:21-8.
4-
Curran D, Giralt J, Harari PM, et al. Quality of life in head and neck cancer patients after
treatment with high-dose radiotherapy alone or in combination with cetuximab. J Clin Oncol
2007; 25:2191-7.
5-
Mesía R, Rueda A, Vera R, et al. Is there a role for adjuvant cetuximab after radiotherapy (RT)
plus cetuximab in patients (pts) with locally advanced squamous cell carcinoma of the
oropharynx? A phase II randomized trial. J Clin Oncol 2010: 28(15S): Abstract 5534. Updated
information presented at ASCO
6-
Ang KK, Zhang QE, Rosenthal DI, et al. A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent
accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III–IV head and neck
squamous cell carcinomas (HNC). J Clin Oncol 2011; 29
7-
Merlano M, Russi E, Benasso M, et al. Cisplatin-based chemoradiation plus cetuximab in locally
advanced head and neck cancer: a phase II clinical study. Ann Oncol 2011; 22:712-7
8-
Mercke C, Haugen H, Adell G, et al. Toxicity and one-year tumor control with induction
chemotherapy and bioradiotherapy for locally advanced unresectable head and neck cancer. J
Clin Oncol 2010; 28(15S): Abstract 5581. Updated information presented at ASCO.
9-
Lefebvre J, Pointreau Y, Rolland F, et al. Sequential chemoradiotherapy (SCRT) for larynx
preservation (LP): Results of the randomized phase II TREMPLIN study. J Clin Oncol 2011;
29(15S): Abstract 5501. Virtual presentation www.asco.org.
119
10- Lefebvre J, et al. J Clin Oncol 2013;31:853–859
11- Baselga et al. Eur J Cancer. 2001 Sep;37 Suppl 4:S16-22.
12- Kies MS, Holsinger V, Lee GG, et al. Induction chemotherapy and cetuximab for locally
advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase II prospective
trial. J Clin Oncol 2010; 28:8-14
13- Argiris A, Heron DE, Smith RP, et al. Induction docetaxel, cisplatin, and cetuximab followed by
concurrent radiotherapy, cisplatin, and cetuximab and maintenance cetuximab in patients with
locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2010; 28:5294-300
Evidencia científica que avalan el uso de Erbitux en Cáncer de Cabeza y Cuello Con enfermedad
Recurrente y/o Metastásica.
1-
Vermorken JB, Mesía R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head
and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359:1116-2
2-
Mesía R, Rivera F, Kawecki A, et al. Quality of life of patients receiving platinum-based
chemotherapy plus cetuximab first line for recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma
of the head and neck. Ann Oncol 2010; 21:1967-73.
3-
Licitra L, Mesía R, Rivera F, et al. Evaluation of EGFR gene copy number as a predictive
biomarker for the efficacy of cetuximab in combination with chemotherapy in the first-line
treatment of recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck:
EXTREME study. Ann Oncol 2011; 22:1078–87.
4-
Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo
compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an
Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2005; 23:8646-54.
5-
Guigay J, Fayette J, Dillies A-F, et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin (TPEx) as first-line
treatment in patients with recurrent or metastatic (R/M) squamous cell carcinoma of the head
and neck (SCCHN): Final results of phase II trial of GORTEC 2008-03. J Clin Oncol 2012;
30(15S): Abstract 5505. Updated information presented at ASCO.
6-
Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to
evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or
metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinumbased therapy. J Clin Oncol 2007; 25:2171-77.
7-
Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, et al. A phase ll multicenter study of the anti-epidermal growth
factor receptor (EGFR) monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based
chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell
carcinoma of the head and neck (SCCHN). J Clin Oncol 2005; 23:5568-77.
8-
Herbst RS, Arquette M, Shin DM, et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor
receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma
of the head and neck. J Clin Oncol 2005; 23:5578-87.
9-
Vermorken JB, Herbst RS, León X, et al. Overview of the efficacy of cetuximab in recurrent
and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in patients who previously
failed platinum based therapies. Cancer 2008; 112:2710-9.
10- Buentzel J, de Vries A, Micke O. Experience with cetuximab plus paclitaxel/carboplatin in
primary platinum-resistant recurrent head and neck cancer. J Clin Oncol 2007; 25(18S):
Abstract 6077. Updated information presented at ASCO.
11- Baselga et al. Eur J Cancer. 2001 Sep;37 Suppl 4:S16-22.
12- Bourhis J, et al. J Clin Oncol 2006;24:2866–2872
13- Guigay J, et al. J Clin Oncol 2012;30:Abstract 5505
120
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
CÁNCER GASTROINTESTINAL (SUNITIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Cáncer
Gastrointestinal
1.
Breve definición de la patología
Los tumores del estroma gastrointestinal constituyen una forma de sarcoma, y el tumor mesenquimático
más frecuente del tracto gastrointestinal, que se distingue de otras neoplasias de partes blandas por sus
características histológicas e inmunohistoquímicas.
Estos tumores probablemente surgen de mutaciones en las células precursoras que normalmente dan lugar
a la célula intersticial de Cajal.
Como estas células, la mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal expresan la proteína producto
del proto-oncogén KIT, un receptor tirosina quinasa transmembrana que normalmente regula su actividad
por la unión de su ligando. Un subgrupo de estos tumores son abiertamente malignos, y un 40%
metastásico.
Un 85-90% de los tumores del estroma gastrointestinal están asociados a una ganancia de función por
mutaciones del gen KIT que conducen a la activación constitutiva de la quinasa KIT. Una proporción mucho
menor (5%) está asociada a una ganancia de función por mutaciones en PDGFRA, el gen que codifica al
receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRα); menos de un 10% no contienen
mutaciones de receptores TK identificados.
Los tumores del estroma gastrointestinal (TEG o GIST, por sus siglas en inglés) son tumores raros, con una
incidencia de alrededor 1/100.000 por año.
En Argentina, de acuerdo a registros de grupos locales, se estima una incidencia de aproximadamente
400 nuevos casos anuales, de los cuales un 20% presentarán enfermedad metastásica.
Es necesaria la planificación de un abordaje multidisciplinario (que implica patólogos, radiólogos, cirujanos,
oncólogos clínicos, gastroenterólogos, especialistas en medicina nuclear, etc.) tal como ocurre en centros
de referencia, para un correcto manejo de esta patología.
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Historia clínica con detalle del estadio y del diagnóstico, con un resumen de los resultados de los estudios
complementarios que avalan el mismo.
3.
Criterios de Diagnóstico
Tumores del estroma gastrointestinal (sigla en inglés: GIST) con documentación de progresión de la
enfermedad durante el tratamiento con mesilato de imatinib o de intolerancia al mismo.
4.
Tratamiento / Líneas Terapéuticas
En los TEG (GIST) localmente avanzados inoperables o metastásicos, el imatinib es la droga estándar.
En caso de progresión al imatinib o intolerancia al mismo el tratamiento estándar de elección es el Sunitinib.
Sunitinib es un es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de la tirosina cinasa (RTKs),
algunos de los cuales están implicados en el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión
metastásica del cáncer: (PDGFR
α y PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3, KIT, FLT3, CSF -1R, y el
RET.
121
Sunitinib) está indicado para el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (sigla en inglés:
GIST) después de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con mesilato de imatinib o de la
intolerancia al mismo.
Sunitinib es el único agente dirigido recomendado por las NCCN guidelines v2 2014 (categoría 1) y las
ESMO guidelines 2014 (categoría IB), para el tratamiento de los pacientes con GIST en 2da línea, luego del
fracaso a imatinib.
Evidencia:
Resultados de un estudio de fase I/II mostraron que Sunitinib indujo actividad clínica promisoria en
pacientes con GIST con enfermedad resistente al imatinib, con tasas clínicamente significativas de
estabilización de la enfermedad.
La eficacia y seguridad del Sunitinib en tumores del estroma gastrointestinal avanzados, luego del fracaso al
imatinib por resistencia o intolerancia, ha sido luego evaluada mediante un ensayo clínico de fase IIII,
prospectivo, randomizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. En total, 312 pacientes fueron
aleatorizados en una razón 2:1 a recibir Sunitinib en una dosis inicial de 50 mg día administrados en ciclos
de 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 de descanso, o placebo.
El objetivo primario del estudio fue el tiempo a la progresión tumoral (TTP).
El estudio se interrumpió de manera prematura cuando un análisis interino reveló una diferencia significativa
en TTP a favor de Sunitinib.
Resultados:
Objetivo primario:
Sunitinib prolongó de manera significativa el tiempo a la progresión (TTP) vs placebo (27,3 semanas
Sunitinib, 6,4 semanas para placebo.)
Sunitinib prolongó la SG vs placebo:
Los resultados por análisis estadístico convencional fueron: 72.7 semanas para SUTENT vs 64.9 semanas
con el placebo (IC del 95%: 61.3, 83.0 y 45.7, 96.0, respectivamente; HR=0.876 [IC del 95%: 0.679, 1.129]).
P=0.306, tal como era esperado, debido al diseño con cruce de tratamiento. El análisis RPSFT estimó una
SG para placebo de 39 semanas (HR: 0.505, 95% IC 0.262-1.134)
Sunitinib presentó un perfil de seguridad aceptable, habiendo sido los eventos adversos relacionados al
tratamiento más comunes la fatiga, diarrea, decoloración de la piel y náuseas.
5.
Control y seguimiento
Eficacia: evaluación de acuerdo a la práctica médica estándar
Evaluación de seguridad: manejo de EAs de acuerdo a la práctica médica estándar, seguimiento de
seguridad de acuerdo a lo estipulado en el documento local del producto, o más frecuentemente en base a
la tolerabilidad individual.
6.
Referencias Bibliográficas
1- Demetri GD, Garret CR, Schöfski P et al. Complete Longitudinal Analyses of the Randomized,
Placebo-Controlled, Phase III trial of Sunitinib in Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor
Following Imatinib failure. Clin Cancer Res 2012; 18:3170-3179
2- Demetri GD, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal
tumour after failure of imatinib: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 368:1329-38
3- Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up†. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii21-iii26
4- National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology®. Soft
Tissue Sarcoma. V2.2014. http://www.nccn.org. accessed Sep 30, 2014
5- Sutent (L-malato de sunitinib). Documento local del producto. Feb 2014
122
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
GLIOBLASTOMA (BEVACIZUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Glioblastoma
recaído al tratamiento con temozolamida y radioterapia
1. Breve definición de la patología
El glioblastoma (glioma grado IV de la clasificación OMS) es una patología neoplásica maligna primaria del
tejido cerebral que se caracteriza por una rápida progresión y una intensa angiogénesis. Se trata de una
enfermedad de baja frecuencia y alta letalidad en el corto/mediano plazo. En general involucra personas de
ambos sexos y variada edad (desde niños a adultos mayores).
Dado el órgano donde se localiza (encéfalo) no hace posible su resección completa (no se puede llevar a
cabo la extirpación del tumor con un margen de seguridad de tejido sano como en otros tumores, debido a
la potencial perdida de funcionalidad y secuelas) y a pesar que tiene una frecuencia metastásica muy baja,
esta neoplasia tiene una conducta infiltrativa/migratoria a otras localizaciones dentro del parénquima
cerebral lo cual la hace difusa y finalmente irresecable.
Por las razones arriba mencionadas, en casi todos los casos – operados o biopsiados -, los pacientes son
posteriormente tratados con radioterapia combinada con temozolamida, seguida de terapia adyuvante con
esta última droga por el término de 6 a 12 meses más (algunos referentes suelen extender este período a
24 meses (de no progresar o tener efectos colaterales importantes el paciente). Lamentablemente esta
enfermedad tiene una evolución dramática y desvastadora, recayendo en prácticamente el 100% de los
casos a pesar de las terapias mencionadas.
Considerando que la angiogénesis es un fenómeno importante en esta patología y tal vez la que caracteriza
a los gliomas en su pasaje a la malignidad, sumado a la detección del receptor del VEGF en células
gliomatosas, se planteó la posibilidad de tratar la misma con terapias anti-angiogénicas.
Esto condujo a estudios clínicos con Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, en
pacientes que experimentaron una primera recaída, lo cual resultó en beneficios estadísticamente y
clínicamente significativos, permitiéndole a los pacientes una vida más prolongada (con sobrevidas globales
medianas >9 meses) y con una mejor calidad de vida (inclusive en el ámbito funcional neurológico) y
discontinuación de la terapia corticosteroidea. .
Algunos especialistas suelen combinar Bevacizumab con lomustine lo cual reúne cierta evidencia en brindar
una mayor eficacia al tratamiento.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Nombre y Apellido:
Fecha de Nacimiento:
OS/Prepago:
Sexo:
Número Afiliado:
Fecha de diagnóstico:
Diagnóstico patológico:
Estadio de la enfermedad:
Línea de tratamiento previa:
Peso del paciente:
123
DNI:
3. Criterios de Diagnóstico
•
Informe anatomo-patológico de la/s muestra/s tumoral/es
•
Informe quirúrgico de haberse podido resecar parte del tumor
•
Informes de imágenes por RMN con ADC, Difusión/Perfusión y eventual espectroscopia
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrará Bevacizumab cuando se indique como como monoterapia (o asociado a lomustine) del
tratamiento del GBM recaído a la primera línea con temozolamida y radioterapia
La dosificación es de 10 mg/kg de peso por aplicación (un ciclo cuenta de una única aplicación),
administrado en infusión intravenosa. Los ciclos se repiten cada 10 días hasta la progresión de la
enfermedad.
5. Control y seguimiento
Se llevaran a cabo evaluaciones periódicas por imágenes (RMN) cada 8-12 semanas para confirmar que el
paciente presenta un beneficio clínico al tratamiento (es decir que haya obtenido un estado de respuesta
completa, parcial o de enfermedad estable de acuerdo con los criterios RANO). También se tiene en cuenta
la recuperación de las funciones neurológicas perdidas así como también la posibilidad de reducción de los
corticosteroides.
Evaluar la aparición de hipertensión arterial severa y no controlada así como también proteinuria ≥ +++
(cualitativo) o 2g/litro. En estas situaciones debería ser suspendido el tratamiento con Bevacizumab.
6. Referencias Bibliográficas
1- Friedman H. y col.. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma.
J Clin Oncol vol. 27: 4733-4740, 2009
2- Johnson DR. y col.. Glioblastoma survival in the US improved after FDA approval bevacizumab.
Cancer vol. 119 3489-3495, 2013.
3- Khasraw M. y col.. Bevacizumab for the treatment of high grade glioma Expert Op in Biol Ther vol.
12 (8): 1101-1111, 2012
4- Specenier P Bevacizumab in glioblastoma multiforme. Expert Review in Anticancer Ther vol. 12 (1):
9-18, 2012.Kaley T. y col.. Bevacizumab for acute neurologic deterioration in patients with
glioblastoma. CNS Oncol Vol. 2 (5): 413-418, 2013.
5- Taal W. y col. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus
lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomized controlled phase 2 trial
Lancet Oncol; 15: 943–53, 2014.
6- Wen P. y co. Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas: Response
Assessment in Neuro-Oncology Working Group J Clin Oncol 28:1963-1972, 2010.
124
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (DASATANIB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Leucemia Mieloide
Crónica
1. Breve definición de la patología
La Leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa crónica que surge de la
traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 (cromosoma Phi), el gen de fusión resultante (Bcr/Abl)
desregula la actividad kinasa intracelular y permite el desarrollo de la enfermedad en 3 fases conocidas
como fase crónica, acelerada o crisis blástica; cada una de ellas con características clínicas, patológicas y
pronósticas bien definidas.
Esta enfermedad sin adecuado manejo terapéutico tiene una sobrevida media de 4 años. Con el
advenimiento de tratamientos blanco moleculares como los inhibidores de tirosin kinasa (ITK), el mejor
conocimiento de la biología de la enfermedad y de mecanismos de resistencia, se ha logrado aumento
significativo en la sobrevida de estos pacientes.
La introducción del imatinib, como ITK de 1° generación y luego los de 2° generación como dasatinib y
nilotinib que han llevado a objetivos terapéuticos más ambiciosos.
La evolución de las técnicas genéticas y moleculares permitió avances en el monitoreo de la enfermedad y
en la evaluación de la carga tumoral a través de la cuantificación de Bcr/Abl. Otro avance es poder detectar
mecanismos de resistencia con el estudio de mutaciones en el gen traslocado.
Diversas instituciones y grupos en el mundo han desarrollado guías de tratamiento y monitoreo de esta
enfermedad como ELN, NCCN, y también la SAH
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
• Historia médica y física, incluyendo tamaño del bazo por palpación (por debajo del reborde costal)
• Hemograma completo
• Perfil químico completo
• Considerar examen HLA
• Aspirado y biopsia de MO
• Porcentaje de blastos
• Porcentaje de basófilos
• Citogenética (Fish en caso de citogenético sin metafases) y PCR cualitativa para evaluar BCR / ABL
• Determinar calificación de riesgo (Sokal o Hasford)
3. Criterios de Diagnóstico
Fundamento Diagnóstico: Análisis morfológico e histopatológico basado en muestras de aspirado y biopsia
de médula ósea combinado con estudio citogenético y análisis molecular.
FASE CRÓNICA
• Clinica: Asintomático o Sintomático (Fatiga, anorexia, pérdida de peso, plentiud gástrica,
esplenomegalia, hepatomegalia)
125
• Sangre Periférica: leucocitosis neutrofílica, con precursores mieloides (mielocitos y metamielocitos),
Blastos 1-3%, eosinofilia, basofilia.
•
-
Plaquetas normales o aumentadas (>450.000 x mm3)
-
Fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) ausente o disminuida, hiperuricemia, LDH aumentada.
Medula ósea: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, hiperlapasia de la serie leucopoyética,
aumento de la relación M / E (6-15/1), escasos blastos (<2%) predominio de mielocitos y
metamielocitos.
-
Blastos + Promielocitos (PM) < 10% de la celularidad total.
-
Leve aumento de fibras de reticulina en MO.
-
Fase Crónica Temprana: se considera fase cronica temprana (FCT) cuando han
transcurrido menos de doce meses desde el diagnostico y no ha recibido tratamiento con la
expecion de Hidroxiurea.
FASE ACELERADA
•
•
•
Clínica: Fiebre, dolores, óseos, sudores nocturnos
-
Esplenomegalia progresiva resistente al tratamiento
-
Aumento del score FAL
Sangre Periférica: Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes al tratamiento.
-
Trombocitosis / trombocitopenia independiente del tratamiento.
-
Basofilia >20%
-
Blastos 10 % a 19 %
Médula Osea: Hipercelular. Blastos 10 % a 19 %
CRISIS BLÁSTICA
•
Sangre Periférica y/o Médula Ósea: Blastos mayor o igual a 20% en sangre periférica y/o médula
ósea y/o Proliferación de blastos extramedulares y/o Clusters de blastos en médula ósea definido
por biopsia
Pueden tener distintios fenotipos:
•
Fenotipo blástico (prevalencia)
•
Mieloide
•
Linfoide (mejor pronóstico)
60%
25%
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Fundamento terapeútico: Leucemia Mieloide Crónica con cromosoma Philadelfia positivo (LMC Ph +) en
fase crónica de diagnóstico reciente. Leucemia Mieloide Crónica con cromosoma Philadelfia positivo (Ph +)
en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o intolerancia a tratamiento previo,
incluido imatinib.
LMC Phi+ fase crónica: tratamiento con ITK, elección en 1 línea: imatinib 400mg/día; dasatinib 100mg/día o
nilotinib 300 mg x2; de acuerdo a edad, riesgo Sokal, y comorbilidades.
Si presenta resistencia o intolerancia a ITK elegido en 1 línea se rota a otro ITK teniendo en cuenta perfil de
toxicidad y estudio de mutaciones.
126
En pacientes de alto riesgo considerar HSCT
LMC Phi+ Fase acelerada:
LMC Phi+ Fase Blástica
Fundamento para reintegro. Documentación médica específica: historia clínica con detalle del cuadro clínico
y de los estudios complementarios efectuados, inmunofenotipo y genotipo con los que se arribó al
diagnóstico. Describir estadio, tratamientos previos instituidos (con detalle del esquema utilizado
droga/dosis/tiempo de administración). En los casos en que la medicación sobre la cual se solicita el
reintegro se deba utilizar en 1ra línea de tratamiento, detallar esquema (dosis/administración)
5. Control y seguimiento
Se Siguen las guías internacionales de seguimiento y monitoreo, como la Guia europea (ELN 2013); la guía
de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH) y la última versión de las guías Americanas (NCCN):
Recomendaciones para el monitoreo citogenético y molecular: Las respuestas pueden ser evaluadas tanto
con test molecular solo o con test citogenético solo también, dependiendo de las facilidades del laboratorio
local; pero siempre que sea posible, ambos tests, citogenético y moleculra, son recomendados, hasta
alcanzar RCyC y RMM. Posteriomente, RQ-PCR solo podría ser suficiente. El análisis de mutaciones por
secuenciación convencional Sanger es recomendado en caso de progresión, falla o advertencia. En caso de
falla, advertencia o
desarrollo de signos mielodisplásicos (leucopenia, trombocitopenia o anemia
inesperadas), se recomienda CBA de metafases celulares de médula ósea.
FISH: Fluorescence – In-situ-Hybridization.CCA/Phi-: Anormalidades cromosómicas clonales en células Phi.
El objetivo de las guías de monitoereo con sus respectivas recomendaciones de cambio de tratamiento es
alcanzar una respuesta óptima a los 3 meses, 6 meses, 12 meses y mantenerla en el control en el tiempo y
de habre falla al tratamiento en alguno de los tiempos de monitoreo; rotar a otro ITK dentro de las opciones
disponibles.
6. Referencias Bibliográficas
1- Guías de Diagnóstico y Tratamiento, Edición 2013, Leucemia Mieloide Crónica, 205, 2013Coordinadoras: Bengio R, Enrico A, Moiraghi B- Institución: Sociedad Argentina de Hematología,
Buenos Aires , Argentina
2- ELN Guidelines 2013: Baccarani et al. Blood 2013; 122: 872-84
3- NCCN Guidelines. Versión 1. 2015
127
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
MELANOMA (IPILIMUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con Melanoma
1. Breve definición de la patología
El melanoma es una forma de cáncer que se presenta con mayor frecuencia en la piel. El melanoma
avanzado, irresecable/metastásico es el melanoma que diseminó sus células localmente o a otras zonas
del cuerpo y no es abordable quirúrgicamente.El comportamiento biológico del melanoma puede presentar
varias fases: una en la que el crecimiento de la tumoración es radial y, por lo tanto, no puede producir
metástasis, y otra en la que el crecimiento es vertical. Esta fase implicará que el melanoma aumenta de
grosor y que la tumoración invade las capas más profundas de la piel y el tejido bajo ella, y sí tendrá
capacidad de producir metástasis linfáticas o sanguíneas. El desarrollo de metástasis es, por tanto, el
resultado de una serie de eventos tales como la existencia de células separadas del tumor primario, la
invasión de la membrana basal, la migración hacia el torrente sanguíneo o a la circulación linfática por
donde pueden llegar a producir la invasión y crecimiento en otros órganos, como el hígado, intestino grueso,
etc.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Detalle de estadio evolutivo.
•
Estudios complementarios.
•
Estadificación.
•
Informe de Anatomía Patológica.
•
Si hubiera realizado: protocolo quirúrgico, protocolo de radioterapia y protocolo de quimioterapia
(droga/dosis/ciclos).
3. Criterios de Diagnóstico
Melanoma metastásico, evaluar:
• Crecimiento vertical; afectación de dermis, observándose células tumorales y nódulos
• Reducción del tamaño nuclear en profundidad de las células
• Inflamación
• Ulceración
• Satelitosis e invasión vascular.
Las dos pruebas diagnósticas fundamentales son:
• Realización de dermatoscopia: mediante dispositivos de aumento o análisis digital computerizado de
las lesiones pigmentadas. Se trata de una ayuda diagnóstica esencial hoy en día.
• Estudio histológico a través de la extirpación-biopsia de la lesión con un estrecho margen de piel
sana
• Además realizar estudios complementarios para completar estadificaión
128
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Ipilimumab está indicado para el tratamiento del melanoma irresecable/metastásico como 1ra línea de
tratamiento ya que demostró un impacto positivo en la sobrevida global a largo plazo.
5. Control y seguimiento
Evaluaciones tumorales, basal a las 12 semanas y a las 24 semanas.
Luego seguimiento cada tres meses
6. Referencias Bibliográficas
1- Hodi FS, O´Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with Ipilimumab in patients with
metastatic melanoma. New Engl J Med. 2010, 363(8):711-723
2- Prospecto Vigente 1292753A0 Fijate la fecha del último prospecto aprobado
3- NCCN: De acuerdo a las guías de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network) V4.2014,
ipilimumab está considerado como régimen preferido para el tratamiento de los pacientes con
melanoma metastásico o irresecable.
4- Consenso Nacional Intersociedades sobre melanoma cutáneo.
129
SOLICITUD DE REINTEGRO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS ASOCIADOS A CRIOPIRINAS (CAPS)
(CANAKINUMAB)
Requisitos que deben cumplir los Agentes del Seguro de Salud para solicitar el
reintegro de la cobertura para el tratamiento de pacientes con CAPS
Breve definición de la patología
1.
CAPS (síndrome autoinflamatorio asociado a criopirinas) es un trastorno genético raro (autosómicodominante) caracterizado por episodios recurrentes, no provocados, de inflamación sistémica. La
nomenclatura utilizada actualmente comprende tres entidades clínicas que se solapan:
- Síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS)
- Síndrome de Muckle-Wells (MWS), y
- Síndrome crónico infantil neurocutáneo, articular (CINCA), también conocido en los Estados
Unidos por enfermedad multisistémica inflamatoria de comienzo neonatal (NOMID)
En contraste con otras enfermedades inmunológicas, los síndromes autoinflamatorios no están asociados
con la producción de autoanticuerpos o de respuesta de las células T específicas para un determinado
antígeno. Por el contrario, estos trastornos parecen estar relacionados a una desregulación del sistema
inmune, caracterizado desde la neutrofilia hasta anormalidades de las citoquinas inflamatorias y sus
1-2
receptores . A pesar de que no hay disparadores reconocidos para la aparición de estos síndromes, ciertos
1
estímulos — tales como la temperatura, el ejercicio y el stress — pueden desencadenar los episodios.
Se caracteriza por la sobreproducción de interleuquina 1 beta (IL-1β) como mediador de la reacción
inflamatoria. Ocurre en <1 en 1.000.000 personas; en la mayoría de los casos identificados en Europa y
América del Norte.
La sobreproducción de IL-1β conduce a inflamación sistémica y hace que los pacientes experimenten
síntomas diarios como: fiebre, escalofríos, rash, dolor articular, fatiga
Complicaciones a largo plazo: conjuntivitis, sordera, meningitis crónica y amiloidosis tipo AA; en la forma
NOMID hay un 20% de muerte antes de llegar a la edad adulta
Hay dificultades para tener una vida normal, viajar o mantener el empleo
2.
Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
•
Criterio de Diagnóstico
•
Detalle del tratamiento: esto comprende tratamiento específico de la enfermedad (inhibidores de IL1), tratamiento sintomático de las complicaciones, control y seguimiento del paciente en tratamiento.
3. Criterios de Diagnóstico
Diagnóstico clínico: signos y síntomas propios de:
•
NOMID (enfermedad multisistémica inflamatoria de comienzo neonatal): autosómico dominante o de
novo, fiebre continua, exantema urticariforme, meningitis crónica progresiva, sordera
neurosensorial, uveítis, afectación visual e intelectual, artritis destructiva, amiloidosis AA (20%)
•
MWS (Síndrome de Muckle-Wells): autosómico dominante, fiebre (1 a dos días), poliartritis
transitoria (no erosiva), dolor intenso, fatiga, sordera neurosensorial, amiloidosis AA (25%) que
determina insuficiencia renal
Diagnóstico genético: identificación de mutaciones asociadas (no es requisito indispensable para el inicio de
tratamiento)
130
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Se reintegrarán los inhibidores de IL-1 aprobados por ANMAT.
Canakinumab: anticuerpo monoclonal anti interleuquina 1 beta, totalmente humanizado, de aplicación
subcutánea, cada 8 semanas. Registrado por ANMAT en abril de 2010 en la indicación CAPS.
Anakinra: tratamiento no aprobado por ANMAT hasta la fecha (Noviembre 2014). En los países donde tiene
aprobación su indicación es solamente en artritis reumatoidea (AR). No ha sido estudiada en CAPS con
estudios controlados con placebo, se utiliza por haberse reportado casos con resultados positivos para los
síntomas de CAPS; requiere inyecciones diarias y está asociada con reacciones del sitio de inyección.
Rilonacept: tratamiento no aprobado por ANMAT hasta la fecha (Noviembre 2014). Tiene autorización en
Estados Unidos en febrero 2008 para FCAS y MWS; las inyecciones son semanales.
5. Control y seguimiento
Control clínico cada 3 a 6 meses con evaluación de signos y síntomas clínicos; laboratorio: PCR y proteína
amiloide.
Suspensión de tratamiento: los tratamientos deberán continuarse en forma ininterrumpida salvo en casos de
eventos adversos relacionados con la medicación como por ejemplo: infecciones.
Reincorporación del paciente al tratamiento: luego de la resolución del evento adverso.
6. Referencias Bibliográficas
1- Galeazzi M et al., Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheumatol. 2006 ;24 :S79-85
2- Padeh S.et al., Periodic Fever Syndromes. Pediatr Clin N Am. 2005;52:577-609
131
III. Patologías/Moléculas con sugerencias de modificación al
texto publicado en la Resolución SSS Nº1048/2014*
(*) La sugerencia de texto a modificar/incluir va marcado en color amarillo
132
SOLICITUD DE MODIFICACIÓN DE TEXTO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES
CON ARTRITIS REUMATOIDEA (ABATACEPT)
(Res. SSS Nº 1048/2014, Fundamento Terapéutico, pp. 81)
Información básica del Abatacept para el tratamiento de pacientes con Artritis
Reumatoidea
1. Breve definición de la patología
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad reumática crónica de etiología desconocida caracterizada
por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso
sistémico. Es una enfermedad heterogénea y de curso fluctuante, que requiere de la evaluación objetiva por
el médico especialista (reumatólogo). Los principales factores de mal pronóstico son: presencia de Factor
Reumatoideo (FR) y anticuerpos anti-Péptidos Cíclicos Citrulinados (anti-CCP), actividad inflamatoria
elevada, grados elevados de discapacidad funcional, retardo en la iniciación de un tratamiento específico,
1
presencia de manifestaciones extra-articulares, bajo nivel socioeconómico y presencia de erosiones óseas.
2. Información que debe tener la Historia Clínica a presentar
Información sobre la evaluación clínica, la data de laboratorio, y/o evaluación por imágenes que confirmen el
diagnóstico de AR. Evaluación del estatus de actividad de la enfermedad (leve, moderada o alta actividad).
3. Criterios de Diagnóstico
Criterios para la Clasificación 2010 del ACR/EULAR para Artritis Reumatoidea
2
Los nuevos criterios de clasificación de la AR desarrollados en conjunto por ACR/EULAR en el 2010, se
basan en el compromiso articular, FR y/o ACPA, los reactantes de fase aguda y la duración de los síntomas.
Una puntuación ≥6/10 es necesaria para la clasificación de un paciente con AR definitiva.
Nivel de evidencia I
Estos criterios, identifican más pacientes con AR en comparación a los criterios ACR´87. Pero fallan en
3,4
identificar pacientes con artritis simétrica FR (-) con escaso compromiso articular .
Nivel de evidencia III
133
4. Tratamiento / Líneas Terapéuticas
Artritis Reumatoidea del Adulto (AR)
5
Abatacept está indicado para reducir los signos y síntomas, inducir una respuesta clínica importante, inhibir
la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoidea
activa de grado moderado a grave. Abatacept puede usarse como monoterapia o concomitantemente con
drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) que no sean antagonistas del factor de necrosis
tumoral (TNF).
Aprobado para el uso de Abatacept o SC.
Artritis Idiopática Juvenil
5
Abatacept está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes pediátricos de 6 años de edad o
mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular activa de grado moderado a grave. Abatacept puede
usarse como monoterapia o concomitantemente con metotrexato (MTX).
Abatacept IV solamente. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la inyección subcutánea de
Abatacept en pacientes de menos de 18 años de edad.
5. Control y seguimiento
La evaluación objetiva de pacientes con AR debe incluir: recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas,
evaluación del dolor y la actividad por escalas visuales, valoración de la rigidez matinal, determinación de la
capacidad funcional por cuestionarios validados y culturalmente adaptados (HAQ-A), análisis bioquímicos
como eritrosedimentación y/o proteína C reactiva.
La pronta derivación al reumatólogo, el diagnóstico temprano y la iniciación de un tratamiento específico
entre los 3 a 6 meses son fundamentales para poder revertir el curso natural de la enfermedad.
Varios estudios como el CAMERA, TICORA, BeST y OPTIMA han mostrado que el monitoreo sistemático
de la actividad de la enfermedad, mejora el pronóstico en la AR. Y esto ha sido plasmado en el concepto
treat-to-target (T2T) o tratamiento hacia el blanco, desarrollado por un grupo de trabajo internacional, que
recomienda tener como principal objetivo lograr remisión o al menos baja actividad de la enfermedad
6
mediante el monitoreo periódico . Nivel de evidencia.
6. Referencias Bibliográficas
1- Actualización de las Guías de Práctica Clínica en el Tratamiento de la Artritis Reumaoidea, Grupo
de Estudio de Artritis Reumatoidea Sociedad Argentina de Reumatología 2013
2- Funovits J, Aletaha D, Bykerk V, Combe B, Dougados M, Emery P, et al. The 2010 American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for
rheumatoid arthritis: methodological report phase I. AnnRheum Dis2010; 69(9):1589-1595.
3- Fautrel B, Combe B, RinchevalN, DougadosM, ESPOIR Scientific Committee. Level of agreement of
the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR rheumatoid arthritis classification criteria: an analysis based
on ESPOIR cohort data. Ann Rheum Dis 2012; 71(3):386-389.
4- de Jong PH, Hazes JM, van Zeben D, van der Lubbe PA, de Jager MH, de Sonnaville PB, et al.
Treatment decisions and related costs differ significantly depending on the choice of a disease
activity index in RA, according to 1987 and 2010 classification criteria. Rheumatology (Oxford) 2012;
51(7):1269-1277.
5- Disp. 7877-13 ANMAT
6- Katchamart W, Bombardier C. Systematic Monitoring of Disease Activity Using an Outcome Measure
Improves Outcomes in Rheumatoid Arthritis. JRheumatol 2010; 37(7):1411-1415.
134
ANEXO I - LISTADO DE MOLÉCULAS ORIGINALES Y MARCA COMERCIAL
PATOLOGIA
PRINCIPIO ACTIVO
MARCA COMERCIAL
ORIGINAL
LABORATORIO
INNOVADOR
ANGIOEDEMA HERIDATARIO
Icatibant
FIRAZYR
SHIRE
ARTRITIS GOTOSA
Canakinumab
ILARIS
NOVARTIS
ARTRITIS IDEOPATICA JUVENIL
Canakinumab
ILARIS
NOVARTIS
ASMA SEVERO
Omalizumab
XOLAIR
NOVARTIS
CÁNCER DE COLON
Bevacizumab
AVASTIN
ROCHE
CÁNCER DE COLON
Cetuximab
ERBITUX
MERCK QUÍMICA
CÁNCER DE COLON
Regorafenib
STIVARGA
BAYER
CÁNCER DE HIGADO
Sorafenib
NEXAVAR
BAYER
CÁNCER DE MAMA
Ixabepilona
IXEMPRA
BRISTOL MYERS-SQUIBB
CÁNCER DE MAMA
Pertuzumab/Trastuzumab
Emtansine
PERJETA / KADCYLA
ROCHE
CÁNCER DE OVARIO EPITELIAL, TROMPA DE
FALOPIO O PERITONEAL PRIMARIO
Bevacizumab
AVASTIN
ROCHE
CÁNCER DE PÁNCREAS
Sunitinib
SUTENT
PFIZER
CÁNCER DE PULMÓN
Afatinib
GIOTRIF
BOEHRINGER INGELHEIM
CÁNCER DE PULMÓN
Bevacizumab
AVASTIN
ROCHE
CÁNCER DE PULMÓN
Crizotinib
KALKORI
PFIZER
CÁNCER DE PULMÓN
Erlotinib
TARCEVA
ROCHE
CÁNCER DE PULMÓN
Gefitinib
IRESSA
ASTRAZENECA
CÁNCER DE RIÑÓN
Axitinib
INLYTA
PFIZER
CÁNCER DE RIÑÓN
Sunitinib
SUTENT
PFIZER
CÁNCER DE RIÑÓN
Bevacizumab
AVASTIN
ROCHE
CÁNCER DE RIÑÓN
Temsirolimus
TORISEL
PFIZER
CÁNCER DE TIROIDES
Sorafenib
NEXAVAR
BAYER
CÁNCER DE TIROIDES
Vandetanib
CAPRELSA
ASTRAZENECA
CÁNCER EN REGIÓN DE CUELLO Y CABEZA
Cetuximab
ERBITUX
MERCK QUÍMICA
CÁNCER GASTROINTESTINAL
Regorafenib
STIVARGA
BAYER
CÁNCER GASTROINTESTINAL
Sunitinib
SUTENT
PFIZER
DEFICIENCIA DE ALFA 1 ANTITRIPSINA
Alfa 1 Antitripsina (A1AT)
TRYPSAN
GRIFOLS
ANEXO I - LISTADO DE MOLÉCULAS ORIGINALES Y MARCA COMERCIAL
PATOLOGIA
PRINCIPIO ACTIVO
MARCA COMERCIAL
ORIGINAL
LABORATORIO
INNOVADOR
FENILCETONURIA
Sapropterina
KUVAN
MERCK QUÍMICA
FIBROSIS QUISTICA PULMONAR
rh-DNAsa
PULMOZYME
ROCHE
GLIOBASTOMA
Bevacizumab
AVASTIN
ROCHE
HIPERTENSION PULMONAR
Iloprost
VENTAVIS
BAYER
HIPERTENSION PULMONAR
Riociguat
ADEMPAS
BAYER
INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA POR VIRUS
Dolutegravir
(VIH-SIDA)
TIVICAY
GLAXOSMITHKLINE
INSUFICIENCIA RENAL POR
HIPERPARATIRODISMO
Paricalcitol
ZEMPLAR
ABBOTT
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
Ofatumumab
ARZERRA
GLAXOSMITHKLINE
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Dasatinib
3
SPRYCEL
BRISTOL MYERS-SQUIBB
LINFOMA CUTÁNEO
Vorinostat
ZOLINZA
MERCK, SHARP & DHOME
LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO
Temsirolimus
TORISEL
PFIZER
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Belimumab
BENLYSTA
GLAXOSMITHKLINE
MACULOPATIA
Aflibercept
EYLIA
BAYER
MELANOMA
Dabrafenib
TAFINLAR
GLAXOSMITHKLINE
MELANOMA
Ipilimumab
YERVOY
BRISTOL MYERS-SQUIBB
MELANOMA
Vemurafenib
ZELBORAF
ROCHE
METASTASIS OSEA DE TUMORES SOLIDOS
Denosumab
PROLIA / XGEVA
GLAXOSMITHKLINE
MIASTENIA GRAVIS
Inmunoglobulina humana
HIZENTRA
CLS BEHRING
POLINEUROPATIA AMILOIDE FAMILIAR
Tafamidis
VYNDAQEL
PFIZER
PSORIASIS EN PLACA
Ustekinumab
STELARA
JANSSEN-CILAG
SINDROME AUTOINFLAMATORIOS
ASOCIADOS A CRIOPIRINAS (CAPS)
Canakinumab
ILARIS
NOVARTIS
TROMBOCITOPENIA
Eltrombopag
REVOLADE
GLAXOSMITHKLINE
1/
2/
3/
2
Tiene 6 productos no originales: Fada Teicoplanina, Teicoplanina Northia, Teicoplanina Richet 200, Teicoplanina Richet 400, Teicox y Terbiox
Tiene un producto no original: Palikalex
Tiene 9 productos no originales: Dasonib, Fontrax, Liteda, Rembre, Ultracell, Sprytinib 100/70/50/20
Fuente: Resolución SSS Nº 1048/2014 y Vademecum Nacional de Medicamentos (VNM) - ANMAT
Maipú Nº 757 – Piso 6º
Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA)
C.P. 1006; Argentina
Tel.: (5411) 4327-7770
Fax: (5411) 4327-7779
E-mail: [email protected]
www.caeme.org.ar