composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
11 Número de publicación: 2 231 043
21 Número de solicitud: 200402608
51 Int. Cl. : A61K 31/445
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ESPAÑA
A61K 9/16
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SOLICITUD DE PATENTE
22 Fecha de presentación: 29.10.2004
71 Solicitante/s: LABORATORIOS CINFA, S.A.
Olaz-Chipi, 10-Polígono Areta
31620 Huarte, Navarra, ES
43 Fecha de publicación de la solicitud: 01.05.2005
72 Inventor/es: Yáñez-Sedeño Congosto, Carlos;
Larumbe Oroz, Juan Pedro;
Martínez de Narvajas Alcalde, Félix;
Ursúa Sesma, Ángel y
Muruzábal Gorri, José Javier
43 Fecha de publicación del folleto de la solicitud:
74 Agente: Buceta Facorro, Luis
01.05.2005
54 Título: Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata y su proceso de fabricación.
57 Resumen:
ES 2 231 043 A1
Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata y su proceso de fabricación.
El cuerpo general de la composición farmacéutica se constituye por una disolución de ebastina no micronizada que
recubre un excipiente farmacéuticamente aceptable con
funciones ligantes, diluyentes y/o disgregantes. El disolvente es un disolvente orgánico, preferentemente la acetona; mientras que el excipiente es preferentemente la celulosa microcristalina. En lo que respecta al proceso se
parte de una primera fase de granulación en vía húmeda;
seguida de una segunda fase de secado en lecho fluido;
una tercera fase de mezclado; una cuarta fase de compresión y una quinta fase de recubrimiento final.
Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
A1
ES 2 231 043 A1
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata y su proceso de fabricación.
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Sector de la técnica
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica a base de ebastina que es la denominación con
la que se conoce un compuesto farmacéutico a base de derivados de piperidina sustituidos en 1,4 en concreto un
compuesto cuya fórmula es 4-difenilmetoxi-1-[3-(4-terc.-butilbenzoil) propil]piperidina.
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Estado de la técnica
La ebastina se conoce, entre otras, a través de las Patentes españolas ES 534.435, ES 534.436, ES 534.437, ES
534.438 y ES 534.439.
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La ebastina tiene una actividad antihistamínica H1. Los compuestos farmacéuticos a base de ebastina son útiles
en el tratamiento de las enfermedades respiratorias, alérgicas o cardiovasculares. Estos compuestos relajan así in vitro
e in vivo los músculos lisos vasculares y bronquiales. Estos productos inhiben también el efecto constrictor de la
adrenalina, de los iones potasio tanto a nivel intestinal como a nivel de la tráquea. Bloquean así la broncoconstricción
provocada por los aerosoles de histamina a dosis tan baja como la de 1 mg/kg.
Estos compuestos son activos por vía parenteral así como por vía oral.
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Los compuestos a base de ebastina, cuando son formulados en forma sólida, presentan una bio-disponibilidad
muy mediocre. Esta insuficiente bio-disponibilidad esta relacionada, en parte, con una mala disolución en agua. Por
ello es difícil, partiendo de la materia prima bruta descrita en la Patente ES 534.435 (EP 134124), ponerla bajo una
forma sólida utilizable por los seres humanos y que presente una adecuada bio-disponibilidad y, por consiguiente, una
actividad biológica correcta.
A modo de ejemplo, puede indicarse que la ebastina en forma de sal y más particularmente en forma de lactato,
presenta un nivel óptimo de solubilidad a pH2 que es igual a 0,8 mg/ml. La ebastina en forma básica no salidificada
presenta una solubilidad en agua aún más baja.
Con el fin de mejorar la solubilidad en agua surge la Patente ES 2097490, de la misma familia que EP 0614362 y
US 5460829. En estas Patentes se reivindica una composición sólida de ebastina para administración oral que consigue
mejorar su solubilidad en agua y, en consecuencia, la bio-disponibilidad, fundamentalmente mediante una micronización de la ebastina.
El tamaño de partícula utilizado para conseguirlo es el de un tamaño máximo inferior a 200 µm; una granulometría media comprendida entre 0,5 y 15 µm y que, preferentemente, el 90%, en número, de las partículas tenga una
granulometría inferior a 25 µm y, preferentemente, menor a 20 µm.
La preparación de la forma sólida con este principio activo presenta las dos fases siguientes: una primera etapa
consistente en la micronización de la ebastina; una segunda etapa consistente en la compresión directa o bien, mediante
previa granulación vía húmeda.
Esta solución de micronización de la ebastina, para mejorar su solubilidad en agua, tiene algunos inconvenientes,
entre los que cabe destacar los siguientes:
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.- El perfil de solubilidad depende del tamaño del grano de la ebastina y, por consiguiente, de su micronización.
.- La micronización es un proceso físico muy agresivo para la ebastina.
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.- Durante el proceso de micronización se alcanzan temperaturas muy elevadas, que pueden alterar la estabilidad
de la ebastina y afectar a las características finales del producto.
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.- Al final de un proceso de micronización existen partículas con diferentes granulometrías, por lo que hay que
hablar de tamaños máximos permitidos en las partículas; granulometrías preferentes y porcentajes en número de tales
partículas que han de presentar una concreta granulometría; todo lo cual dificulta el establecer unos constantes y
predeterminados perfiles de solubilidad.
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En este mismo sentido y en relación con la micronización en general, como técnica empleada para reducir el
tamaño de una partícula, esta técnica es habitualmente usada como método para mejorar la solubilidad de fármacos
poco solubles en agua. Por ejemplo, se utilizan máquinas denominadas “high speed running pin mills” o “air-jet
mills” para reducir el tamaño de partícula en un rango de 5-10 micras. La principal desventaja de este método de
reducir el tamaño de partícula es la tendencia de las partículas resultantes a aglomerarse y a la formación de una
carga electrostática en su superficie, lo que conlleva una baja capacidad de flujo y de humectación de las partículas.
Estas desventajas pueden llegar a ser muy negativas para el propósito de obtener una mejor disolución por medio de
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la reducción del tamaño de partícula (Aguiar et al. Journal Pharm. Sci. 1967, 56, página 1243- y Monkhouse et al.
Journal Pharm. Sci. 1972, 61, página 1430 y siguientes.
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De este modo, en la patente ES 2097490 cuando se preparan comprimidos por medio de una granulación húmeda
y con materia prima micronizada, según el ejemplo 2, que es el único en el que se podría lograr un alto grado de
disolución, se observa que pequeñas variaciones en el tamaño de partícula dan lugar a grandes variaciones en la
velocidad de disolución y por lo tanto en la biodisponibilidad.
Objeto de la invención
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La presente invención tiene por objeto una nueva forma sólida de administración de ebastina, en la que el principio
activo no requiere estar micronizado para presentar una buena solubilidad y, por lo tanto, una buena biodisponibilidad.
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El proceso de preparación de esta formulación contiene los siguientes pasos: una disolución de la ebastina no
micronizada en un disolvente orgánico, granulación con excipientes farmacéuticamente aceptables, evaporación del
disolvente y una compresión.
Es decir que frente a la técnica de micronización, en la que, al final, se obtiene una partícula del principio activo,
con la granulometría que resulte, pero siempre una partícula que podemos denominar “maciza” de ebastina, lo que
obliga a acudir a granulometrías muy pequeñas para mejorar la solubilidad; ahora se preconiza disolver la ebastina
en un disolvente orgánico y pasar a una granulación recubriendo un excipiente farmacéuticamente aceptable con la
ebastina disuelta; de manera que, no hay partículas macizas de ebastina, si no que existen pequeños gránulos de un
excipiente, tal como la celulosa microcristalina, recubiertos con la disolución de ebastina.
De esta forma la ebastina no adopta la forma de partículas “macizas” y pasa a ser un recubrimiento a modo de
“película” de unos gránulos, sobre los que presentará siempre una homogénea distribución.
La preparación de una forma de dosificación por medio de una disolución del principio activo aporta las siguientes
ventajas con respecto a la micronización:
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- Al disolver el principio activo no se producen variaciones en la velocidad de disolución y en la biodisponibilidad,
derivadas de variaciones en el tamaño de partícula obtenido en un proceso de micronización. De hecho, el
principio activo estaría íntimamente mezclado con el polímero empleado en la granulación y homogéneamente
distribuido en los gránulos, lo que conllevaría una mayor reproducibilidad en la velocidad de disolución.
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- Con este proceso de disolución se evita someter al principio activo a la micronización el cual es un proceso
físico muy agresivo donde se pueden llegar a alcanzar temperaturas elevadas que podrían alterar la estabilidad
de la ebastina.
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- Se evitan pérdidas de principio activo derivadas del proceso de micronización.
- Se evitaría los problemas de agregación y electricidad electrostática derivados de realizar un proceso de micronización como el que anteriormente se ha descrito.
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Por otro lado, con la solución ahora preconizada, la introducción de una fracción de ebastina sin disolver, es decir
en la forma que hemos denominado de partículas “macizas” permite modular su absorción y, por consiguiente, su
biodisponibilidad.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica de ebastina y su proceso de fabricación. De
acuerdo con la invención, se parte de la disolución de la ebastina no micronizada en un disolvente orgánico.
En ensayos piloto se ha comprobado que la ebastina es soluble en disolventes orgánicos y prácticamente insoluble en agua. Entre los disolventes orgánicos seleccionados se encuentran los alcoholes alifáticos; las acetonas; el
diclorometano y el cloroformo.
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De este grupo se ha seleccionado como más adecuado la acetona, por ser el menos tóxico y por eliminarse más
fácilmente.
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Una vez disuelta la ebastina en la acetona se añade un excipiente farmacéuticamente aceptable, con unas funciones
ligantes, diluyentes y/o disgregantes, tal como puede ser una celulosa y, preferentemente, la celulosa microcristalina.
Seguidamente se amasa todo ello y a continuación se tamiza el granulado amasado, pasándolo por un tamiz de 10
mm.
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En este punto concluye la primera fase del proceso que es la que se puede denominar como fase de granulación en
vía húmeda.
La siguiente fase es la de secado en lecho fluido, durante la cual se deja secar el lecho fluido hasta alcanzar una
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humedad final del orden del 0,5%, para pasar después a un tamizado del granulado a través de un tamiz de 1,5 mm.
Una vez concluida esta fase de secado en lecho fluido se pasa a la tercera fase en la que se mezclan con el granulado
proveniente de la segunda fase una serie de excipientes.
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Entre estos excipientes se encuentra un desintegrante, un antiadherente y un lubricante.
Como desintegrante se utiliza un derivado de la carboximetil celulosa sádica reticulada, como es la croscarmelosa
de sodio.
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Como antiadherente que mejora el flujo se utiliza un excipiente de la familia de las sílices, en concreto, sílice
coloidal anhidra.
Como lubricante se utiliza preferentemente el estearato de magnesio.
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En esta tercera fase de mezclado final primero se tamizan los siguientes excipientes: la croscarmelosa sádica y el
sílice coloidal anhidra, mezclándolos después con el granulado proveniente de la segunda fase.
A continuación se añade el estearato de magnesio y se mezcla todo ello.
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Una vez concluida esta tercera fase se pasa a la cuarta fase que se denomina de compresión, durante la cual se
comprime la mezcla para obtener los correspondientes comprimidos.
Durante el proceso de fabricación la acetona que ha actuado como disolvente se evapora.
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Por último se lleva a cabo una quinta fase, denominada de recubrimiento, durante la cual se recubre el comprimido
con un producto comercial habitualmente utilizado en esta función, tal como puede ser el “Opadry” que contiene
Hipromellosa; dióxido de titanio y macrogol 400; de manera que el producto queda así ya listo para su utilización.
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Ejemplo de realización práctica
Se trata de obtener un comprimido de ebastina constituido por un cuerpo o comprimido propiamente dicho de
278,72 mg y un recubrimiento de 7,31 mg.
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1.1 Componentes del cuerpo del comprimido
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1.2 Disolvente
El disolvente es acetona en una cantidad de 0,1 ml por comprimido que se evapora durante el procedo de fabricación.
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1.3 Recubrimiento
El recubrimiento es “Oprady” en una cantidad de 7,31 mg por comprimido.
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Proceso de fabricación
Se disuelve la ebastina no micronizada en la acetona y se añade la celulosa microcristalina amasándolo y tamizando
el granulado por tamiz de 2 mm.
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Se seca el lecho fluido hasta alcanzar una humedad del orden del 0,5% y se tamiza de nuevo en un tamiz de 1,2
mm.
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Previo tamizado de la croscarmelosa sádica y del sílice coloidal anhidra se mezclan estos excipientes con el granulado y se añade después el estearato de magnesio mezclando con el resto.
Por último se comprime la mezcla y el comprimido obtenido de 278,27 mg de peso se recubre con el Opadry en
una cantidad de 7,31 mg por comprimido.
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Con esta composición de ebastina objeto de la presente invención se mejora su solubilidad; de manera que el
producto no requiere estar micronizado para presentar una buena solubilidad y, por lo tanto, una buena disponibilidad.
Así, por ejemplo, en las medidas que se han llevado a cabo con una composición de ebastina obtenida de acuerdo
con la presente invención se ha comprobado que la velocidad de disolución es de, al menos, el 70% después de
treinta minutos a pH ácido. Por ejemplo disolviendo la composición de ebastina en un medio de pH3 se consigue una
disolución superior al 85% a los sesenta minutos. Con el producto micronizado y en idénticas condiciones se consigue
una disolución entre el 50% y el 60%.
Por otro lado, en la formulación objeto de la presente invención se puede establecer una alternativa que permite
modular la absorción de la ebastina y, por consiguiente su biodisponibilidad.
En efecto, en la composición farmacéutica ahora preconizada es posible introducir una fracción de ebastina sin
disolver, es decir de ebastina en partículas “macizas”.
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De esta forma, la biodisponibilidad máxima se obtiene cuando en el proceso de preparación de la formulación
se disuelve el cien por cien de ebastina en el disolvente orgánico y conforme se introduce una fracción de ebastina
no disuelta (en partículas macizas), varía la biodisponibilidad; de manera que conforme se incrementa la fracción de
ebastina no disuelta la biodisponibilidad obtenida disminuye.
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REIVINDICACIONES
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1. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, del tipo de composiciones que se constituyen
por un cuerpo general o comprimido propiamente dicho y, opcionalmente, un recubrimiento final, caracterizada
porque su cuerpo general, se constituye por una disolución de ebastina no micronizada en un disolvente orgánico,
disolución esta que recubre un excipiente farmacéuticamente aceptable, con unas funciones ligantes, diluyentes y/o
disgregantes, completándose la composición con los correspondientes excipientes, para que la mezcla así obtenida,
una vez comprimida, constituya el cuerpo general de la composición.
2. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la anterior reivindicación,
caracterizada porque el disolvente orgánico se selecciona entre los alcoholes alifáticos, las acetonas, el diclorometano
o el cloroformo, siendo, preferentemente, dicho disolvente orgánico la acetona.
3. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera reivindicación, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable es una celulosa y, preferentemente, la celulosa
microcristalina.
4. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera reivindicación, caracterizada porque el cuerpo general de la composición o comprimido propiamente dicho posee, además del
excipiente farmacéuticamente aceptable con funciones ligantes, diluyentes y/o disgregantes, otros excipientes, tales
como son: un desintegrante, un antiadherente y un lubricante.
5. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera y cuarta
reivindicaciones, caracterizada porque el excipiente desintegrante es un derivado de la carboximetil celulosa sádica,
en concreto una carboximetil celulosa sódica reticulada, tal como la croscarmelosa de sodio.
6. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera y cuarta
reivindicaciones, caracterizada porque el antiadherente es un excipiente de la familia de las sílices y, preferentemente,
una sílice coloidal anhidra; mientras que el lubricante es, preferentemente, el estearato de magnesio.
7. Composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo con la primera reivindicación,
caracterizada porque la introducción de una fracción de ebastina sin disolver dentro de la composición permite
modular su absorción y, por consiguiente, su biodisponibilidad.
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8. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, caracterizado
porque se compone de una primera fase de granulación en vía húmeda; una segunda fase de secado en lecho fluido;
una tercera fase de mezclado final; una cuarta fase de compresión y una quinta fase de recubrimiento final; y porque
en la primera fase de granulación en vía húmeda se procede a disolver la ebastina en la acetona, de manera que, una
vez disuelta, se añade la celulosa microcristalina amasando todo ello y pasando el granulado obtenido por un tamiz,
preferentemente, de 10 mm.
9. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de acuerdo
con la octava reivindicación, caracterizado porque durante la segunda fase de secado en lecho fluido se deja secar
el lecho fluido hasta alcanzar una humedad final del orden del 0,5%, tamizando después el granulado a través de un
tamiz, preferentemente, de 1,5 mm.
10. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque durante la tercera fase se procede a mezclar el granulado
proveniente de la segunda fase, con los excipientes en funciones de desintegrante, antiadherente y lubricante, previo
tamizado de estos excipientes, pasando después a la cuarta fase de compresión de la mezcla y, finalmente, a la quinta
fase de recubrimiento del comprimido obtenido.
11. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque durante el proceso de fabricación, la acetona, que ha
actuado como disolvente, se evapora no apareciendo en el producto final.
12. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica de ebastina de liberación inmediata, en todo de
acuerdo con la octava reivindicación, caracterizado porque durante la primera fase es posible introducir, junto a la
ebastina disuelta en la acetona, una fracción de ebastina sin disolver, en forma de partículas macizas, para modular la
absorción y biodisponibilidad de la composición.
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11 ES 2 231 043
21 Nº de solicitud: 200402608
22 Fecha de presentación de la solicitud: 29.10.2004
32 Fecha de prioridad:
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA
51
Int. Cl.7:
A61K 31/445, A61K 9/16
DOCUMENTOS RELEVANTES
Categoría
Documentos citados
Reivindicaciones
afectadas
A
ES 2097490 T3 (RHONE-POULENC RORER S.A.) 01.04.1997, ejemplo 2.
1-12
A
EP 134124 A1 (FORDONAL) 13.03.1985, ejemplo 9.
1-12
A
WO 03103713 A1 (DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO) 18.12.2003, resumen.
1-12
A
EP 411629 A2 (TANABE SEIYAKU CO LTD.) 06.02.1991, página 2,
líneas 10-34.
1-12
A
US 5997905 A (MCTEIGUE et al.) 07.12.1999, columna 1, líneas
33-67; columna 2, líneas 46-67.
1-12
A
US 6149943 A (MCTEIGUE et al.) 21.11.2000,
1-12
Categoría de los documentos citados
X: de particular relevancia
Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la
misma categoría
A: refleja el estado de la técnica
O: referido a divulgación no escrita
P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación
de la solicitud
E: documento anterior, pero publicado después de la fecha
de presentación de la solicitud
El presente informe ha sido realizado
5 para todas las reivindicaciones
para las reivindicaciones nº:
Fecha de realización del informe
Examinador
Página
22.02.2005
B. Vila Riudavets
1/1