Deteccion de hemoglobina S en poblacion

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Deteccion de hemoglobina S en poblacion neoespartana autoctona mediante
HPLC y estimacion del aporte africano presente en esta poblacion hibrida
actual
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Autor: Tany Fonseca-Pérez
Publicado: 14/01/2011
La hemoglobina S surge por mutación en el continente africano y ha sido diseminada por migración a otras
poblaciones a nivel mundial. Su cuantificación en poblaciones híbridas permite estimar el aporte africano de las
mismas. La población neoespartana híbrida actual es resultado de los aportes étnicos: amerindio, europeo y
africano. Mediante HPLC (“High Performance Liquid Chromatography”) de muestras de sangre se determinó la
presencia de hemoglobina S en una muestra genéticamente independiente de 100 individuos neoespartanos
autóctonos (con cuatro abuelos neoespartanos). Se estimó un frecuencia de 1,0% para el alelo HbS y un aporte
africano 14% en la población neoespartana actual.
Deteccion de hemoglobina S poblacion neoespartana autoctona mediante HPLC - aporte africano .1
Detección de hemoglobina S en población neoespartana autóctona mediante HPLC y estimación del aporte africano
presente en esta población híbrida actual.
Tany Fonseca-Pérez, MSc. en Genética Humana.
Elvis Fernando Pérez Duque, Licenciado en Biología
Universidad de Oriente, Núcleo Nueva Esparta
Palabras clave: Hemoglobina S, HbS, Venezuela, Nueva Esparta, Neoespartanos, HPLC, aporte africano
Key words: Hemoglobin S, HbS, Venezuela, Nueva Esparta, Neoespartan, HPLC, African contribution
Resumen:
La hemoglobina S surge por mutación en el continente africano y ha sido diseminada por migración a otras poblaciones a
nivel mundial. Su cuantificación en poblaciones híbridas permite estimar el aporte africano de las mismas. La población
neoespartana híbrida actual es resultado de los aportes étnicos: amerindio, europeo y africano. Mediante HPLC (“High
Performance Liquid Chromatography”) de muestras de sangre se determinó la presencia de hemoglobina S en una muestra
genéticamente independiente de 100 individuos neoespartanos autóctonos (con cuatro abuelos neoespartanos). Se estimó un
frecuencia de 1,0% para el alelo HbS y un aporte africano 14% en la población neoespartana actual.
Abstract:
Hemoglobin S originated in Africa and from there it has been disseminated by migration to other world populations. Its
quantification in hybrid populations leads to the estimation of their African contribution. Neoespartan hybrid population is the
result of three mayor ethnical contributions: Amerindian, European and African. The presence of Hemoglobin S was detected
through HPLC in blood samples from 100 genetically independent Neoespartans (each with four Neospartan grandparents). A
1,0% frequency for the HbS allele and a 14% of African contribution to Neoespartans, was estimated.
Introducción:
La hemoglobina es la molécula sanguínea responsable del transporte de oxígeno. Es un tetrámero constituido por cuatro
cadenas peptídicas, cada una de las cuales está asociada a un grupo “hemo” que contiene a su vez un átomo de hierro al
que se une el oxígeno. La principal hemoglobina normal del adulto es la hemoglobina A (HbA), constituida por dos cadenas
alfa y dos beta. Existen cientos de variantes hemoglobínicas surgidas por mutaciones ocurridas en los genes globínicos.
Muchas de estas variantes se consideran normales pues su funcionalidad no está alterada; otras son anormales y dan origen
a los desórdenes hereditarios más comunes que afectan al hombre (Lehmann y Hunstman, 1974).
Las variantes hemoglobínicas han sido ampliamente estudiadas en muchas poblaciones a nivel mundial. En poblaciones
híbridas las frecuencias de algunas de estas variantes, pueden ser empleadas para la estimación de los aportes étnicos
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presentes en dichas poblaciones.
La población “general” venezolana es un claro ejemplo de población híbrida, producto del mestizaje de tres aportes étnicos
mayoritarios: amerindio, europeo (español) y africano. Las proporciones de contribución de estos aportes varían ampliamente
de acuerdo a la región geográfica en cuestión. Esto obedece a la marcada heterogeneidad en los asentamientos
poblacionales de la época colonial. Para esa fecha existían en Venezuela los llamados “pueblos de Indios”; asentamientos de
población amerindia de la misma o distintas etnias. Como ejemplo de estos últimos puede mencionarse en Nueva Esparta a
la población de los Guaqueríes del Puerto de la Mar, conocida como comunidad indígena Francisco Fajardo, que abarcaba lo
que actualmente es El Poblado, Palguarime y La Cruz Grande del Municipio Mariño. (Gómez, A.F., 2004; 14). En la
Venezuela colonial existían, por otra parte, las grandes haciendas cocaoteras trabajadas principalmente por esclavos
africanos e incluso las “Cumbes” o asentamientos de esclavos negros fugitivos, como por ejemplo diversas poblaciones de
Barlovento, Estado Miranda. Adicionalmente estaban los asentamientos mixtos en los que convivían representantes de las
tres etnias: amerindios, africanos y europeos (españoles), en distintas proporciones (Siso, 1986; Cunill Grau, 1987).
Según datos históricos, la población de Nueva Esparta es el resultado de la hibridación de su población amerindia originaria,
los Guaqueríes, con los colonizadores europeos (principalmente españoles, portugueses y canarios) y en menor proporción
con pobladores africanos traídos durante la colonia como esclavos (Humbolt, 1814; Cunill Grau, 1987; Gómez, 2004).
La variante estructural más importante de la hemoglobina A (HbA) es la hemoglobina S (HbS), originada por una mutación
puntual en el codón 6 de la cadena beta-globínica que produce una sustitución Glu (GAG) por Val (GTG). Esta mutación se
originó en África y de allí ha sido diseminada por migración a diversas poblaciones a nivel mundial (Kan y Dozy, 1978). En su
estado homocigoto produce anemia severa, llamada drepanocítica o de células falciformes, debido a que por la insolubilidad
de esta hemoglobina, los glóbulos rojos adquieren forma de hoz (Nagel, 1984).
La frecuencia de la hemoglobina S (HbS) varía a nivel mundial. En el continente africano, su sitio de origen, la frecuencia de
hemoglobina S (HbS) va de 0,0% a 15% dependiendo de la región geográfica en cuestión, estando correlacionada con las
zonas endémicas de malaria. Esto puede explicarse por el fenómeno conocido como ventaja del heterocigoto: la condición
heterocigota para hemoglobina S (HbS) confiere cierta protección contra la malaria (Kan y Dozy, 1978; Kreuels y col., 2010).
La frecuencia de hemoglobina S (HbS) en la población amerindia colonial puede asumirse como nula, si se considera su
ausencia total en la población asiática, ancestros que por migración a través del estrecho de Bering poblaron el continente
americano y su ausencia también en poblaciones amerindias actuales en las que el mestizaje es ínfimo o nulo. (Nagel, 1984;
Arends y col., 1991, p. 110-120). De igual forma la presencia de hemoglobina S (HbS) en población europea de la época
colonial se asume como nula. De hecho las bajas frecuencias encontradas en algunas poblaciones europeas actuales, como
es el caso de España, pueden atribuirse a recientes migraciones africanas a estos territorios (Dulín Íñiquez y col., 2003). En
consecuencia la presencia de hemoglobina S (HbS) en la población venezolana actual puede interpretarse como resultado
del aporte africano a la misma.
La condición heterocigota AS en ocasiones pasa desapercibida y es diagnosticada como hallazgo casual. Sin embargo se
sabe que en condiciones de baja tensión de oxígeno, como los vuelos en aviones no presurizados, el buceo, o la anestesia
general y/o procesos neumónicos, se puede inducir la aparición de hematuria e infartos esplénicos en estos heterocigotos
(Nagel, 1984). Adicionalmente se ha reportado recientemente la asociación de la condición heterocigota AS, con la
enfermedad neumocócica invasiva; registrándose un mayor riesgo de aparición de la enfermedad en estos portadores
respecto a individuos con hemoglobina normal (Poehling y col., 2010).
Objetivos:
Determinar la frecuencia de hemoglobina S (HbS) en una muestra neoespartana autóctona.
Comparar las frecuencias de hemoglobina S (HbS) con las de otras regiones del país.
Estimar el aporte africano presente en la población neoespartana autóctona actual, en base a la frecuencia de hemoglobina S
(HbS) encontrada.
Comparar el aporte africano estimado con otras estimaciones reportadas y con los datos históricos.
Metodología:
Muestra:
Se seleccionaron y estudiaron 100 donantes voluntarios de sangre, que asistieron al Banco de Sangre del Hospital Luis
Ortega de Porlamar (HLOP) entre los años 2006-2008. Esta muestra abarca un total de 5 mujeres y 95 hombres de edades
comprendidas entre los 18 y 54 años (media: 32,94; desviación estándar: 8,11).
En el Hospital Luis Ortega de Porlamar (HLOP), antes de efectuarse una donación, todo potencial donante es interrogado con
el fin de excluir a cualquier individuo con una ó más de las siguientes condiciones: mayor de 60 años, peso corporal menor de
45kg, anémico, diabético, hipertenso, chagásico, que haya padecido hepatitis, homosexual, drogadicto o con presencia de
otras enfermedades concurrentes clínicamente significativas. A partir de los donantes aceptados, se seleccionaron los
integrantes de la muestra de estudio bajo los siguientes criterios: individuos con cuatro abuelos nacidos en Nueva Esparta
(para garantizar la procedencia de los genes en al menos tres generaciones), con ausencia de parentesco próximo entre sus
padres y ausencia de parentesco próximo con respecto a los demás integrantes de la muestra, garantizándose así una
muestra genéticamente independiente.
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Metodología:
Se extrajeron aproximadamente 5cc de sangre a cada donante y se agregaron en tubo con EDTA disódico como
anticoagulante. Se exploró la presencia de variantes hemoglobínicas y se cuantificó la hemoglobina glicosilada (HbA1c)
(Fonseca-Pérez y col., 2009) en cada una de las muestras de sangre mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alta
Eficiencia) en el Equipo Automatizado D-10TM Dual Program de BIO-RAD. Se empleó el juego completo de reactivos
sugerido para este equipo, por la misma casa comercial (BIO-RAD, 2005).
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Las variantes hemoglobínicas son detectadas en este sistema por variaciones en los tiempos de retención en la columna de
intercambio iónico. El reporte generado por el equipo, refleja el porcentaje de hemoglobina glicosilada respecto del total de
hemoglobina y los porcentajes de las variantes hemoglobínicas presentes en las muestras respecto del total. La variante
hemoglobínica considerada en la presente investigación, la hemoglobina S (HbS), es reconocida y claramente reportada por
el equipo antes mencionado (BIO-RAD, 2005).
Se estimó el aporte étnico de población africana, presente en la población neoespartana autóctona actual, en función de la
frecuencia encontrada de hemoglobina S (HbS) en la muestra, empleando el método de identidad génica descrito por
Chakraborty (1985). Para el cálculo se consideró nula la frecuencia de hemoglobina S (HbS) en las poblaciones amerindia y
europea (española) para la época de la colonia. Dado que la población africana traída a América durante la colonia provenía
predominantemente de Ghana, Nigeria, Senegal y Costa de Marfil (Acosta Saignes, 1955), se consideró como frecuencia
africana de hemoglobina S (HbS), 7%, frecuencia ponderada de las poblaciones mencionadas (Webb, 2005).
Resultados:
En la muestra poblacional analizada, constituida por 100 individuos, se encontraron dos portadores de hemoglobina S (HbS),
es decir una frecuencia de portadores de 2% y una frecuencia génica del 1% para el alelo hemoglobina S (HbS).
En base a la frecuencia de HbS encontrada en la muestra, se estimó el aporte africano presente en la población
neoespartana actual, mediante el método de identidad génica de Chakraborty (1985), como sigue:
Donde:
m1= aporte africano
p1= frecuencia de hemoglobina S (HbS) en población africana=> valor ponderado = 0,07
p2= frecuencia en población amerindia y española colonial => se asumió como 0,00
p12= frecuencia en la población híbrida actual = frecuencia de hemoglobina S (HbS) encontrada en la muestra
= 0,01
Es decir se estima un aporte africano de 14% en la población neoespartana autóctona actual.
Discusión:
HPLC:
Tradicionalmente la técnica más empleada para la diferenciación de las variantes hemoglobínicas es la
electroforesis, bien ácida o básica, sobre geles de agarosa, poliacrilamida, etc. Sin embargo, más
recientemente se emplean alternativamente otras técnicas igualmente eficientes, que en algunos casos
permiten un mejor discernimiento para variantes de migración similar en electroforesis. Este es caso de la
cromatografía líquida de alto rendimiento o HPLC (del inglés “High Performance Liquid Chromatography”)
(Joutovsky y col., 2004, Brannon y col., 2007)
El HPLC (“High Performance Liquid Chromatography”), técnica ampliamente difundida en los estudios
biológicos, se basa en los tiempos de retención de las moléculas de interés, en este caso la hemoglobina,
sobre una columna de intercambio iónico que es eluida con solventes de concentración salina creciente. Dada
las diferencias bioquímicas de las variantes hemoglobínicas y su repercusión en los tiempos de retención de
las mismas sobre la columna, dichas variantes pueden ser identificadas de forma inequívoca.
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El HPLC (“High Performance Liquid Chromatography”) ha sido empleado por otros autores para la detección de
variantes hemoglobínicas. Entre ellos puede mencionarse a Joutovsky y col. (2004), quienes reportan el
estudio de 60.000 muestras de hemoglobina mediante HPLC con el sistema automatizado Bio-Rad Variante II.
Corroboraron las variantes detectadas en el HPLC (“High Performance Liquid Chromatography”), con
electroforesis ácida y alcalina, enfoque isoeléctrico e incluso estudios del ADN. Concluyendo que los tiempos
de retención y la proporción de la variante respecto a la hemoglobina total, constituyen información suficiente
para la identificación de la gran mayoría de las variantes hemoglobínicas, entre las que se incluyen la
hemoglobina S (HbS), objeto de estudio de esta investigación.
Frecuencia del alelo hemoglobina S (HbS):
Para el Estado Nueva Esparta existen, al menos, cuatro reportes referentes a la frecuencia de la hemoglobina
S (HbS) (Ver tabla I). Los mismos difieren en los criterios de selección de la muestra y en el momento
histórico en el que la misma fue tomada. Este último aspecto cobra importancia considerando las variaciones
que ha sufrido la población insular en las últimas décadas, dada la marcada inmigración desde tierra firme
iniciada a partir del año 1974 en que fue decretada puerto libre y que continúa actualmente.
El presente es el primer estudio de estimación de hemoglobina S (HbS) en población neoespartana autóctona,
empleando como criterio de selección de la muestra, individuos con cuatro abuelos neoespartanos. Este
criterio de selección garantiza que los genes portados por cada uno de los integrantes de la muestra, han
estado en Nueva Esparta durante al menos tres generaciones, razón por la que puede considerárseles
neoespartanos autóctonos.
Tabla I: Estudios sobre la frecuencia de hemoglobina S (HbS) en Nueva Esparta.
Los dos primeros estudios que aparecen en la tabla fueron realizados en la población Francisco Fajardo,
considerada históricamente como de ancestros Guaiqueríes (amerindios) (Gómez, 2004; 14). De acuerdo a lo
expresado en la metodología, los individuos integrantes de las muestras eran residentes de esta población,
pero su procedencia no fue corroborada de forma alguna. Dado el origen amerindio de la población, es muy
probable que buena parte de la misma sea autóctona neoespartana; sin embargo no hay información sobre
qué porcentaje de hecho lo es.
Por tal motivo los resultados deben ser interpretados como la frecuencia de hemoglobina S (HbS) en los
pobladores residentes de Francisco Fajardo hace aproximadamente unos 50 años. Estos dos estudios, cuyos
muestreos difieren en sólo unos cuatro años, registran frecuencias del alelo HbS de 0,5% y el primero y 1% el
segundo. Este último resultado es igual al encontrado en el presente estudio para población autóctona
neoespartana.
El tercer estudio fue realizado sobre una muestra colectada por el Proyecto Venezuela, con criterio de
selección de residentes del Estado Nueva Esparta, no necesariamente autóctonos. En este estudio, Arends y
col., 1990 reportan una frecuencia del alelo HbS de 0,4%, inferior a la de los dos estudios anteriores y a la
encontrada en esta investigación.
Por último, en el cuarto estudio, Gaviria y col., 2005, analizaron 70 muestras de preescolares seleccionados al
azar a partir de los hospitalizados en el Hospital Luis Ortega de Porlamar (HLOP), de Nueva Esparta, en el año
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2005. Encuentran una frecuencia alélica de 2,85%, esto es, más del doble de para esta misma población en
los estudios antes mencionados. Los autores argumentan que esta elevada frecuencia se asemeja a la
reportada para Campoma, Estado Sucre (3%). Señalan que estos resultados inesperadamente elevados
podrían estar reflejando la inmigración reciente a la región insular proveniente de Sucre como respuesta a la
demanda del floreciente sector de la construcción en la década del 90 (Ramos, 1998). Cabe señalar que la
frecuencia de Campoma (3%) es el doble de la reportada para el resto del Estado Sucre (1,4%) (Salazar y
col., 2002).
Componentes étnicos:
Existen valiosos datos históricos referentes a los componentes étnicos presentes en la población
neoespartana. Respecto al aporte amerindio se conoce que los pobladores iniciales de estas islas eran,
principalmente, los Guaqueríes (Humbolt, 1814), de origen Caribe (Layrisse 1958). El aporte europeo
incorporado con la conquista estaba constituido por españoles, pero también por una significativa presencia
portuguesa (Gómez, 2004; p. 18). A esta contribución europea inicial muy disminuida por la Guerra de
Independencia, se unieron en la segunda mitad del siglo 19, inmigrantes Corsos, Italianos y sobre todo
Canarios (Cunill Grau, 1987; 3:1830).
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Respecto a la población africana traída al nuevo mundo, principal fuente de variantes hemoglobínicas, se sabe que fueron
muchas las etnias africanas que llegaron a Margarita, para ayudar o sustituir a los indios en el buceo de las pesca de perlas.
Después de ser abandonada Cubagua, los negros fueron trasladados a Macanao donde se establecieron nuevas rancherías
de la pesca de perlas. En 1603, los negros de las rancherías de Macanao se alzaron, eligieron a una hechicera como su reina
y huyeron hacia costa Firme donde fueron perseguidos y exterminados. Antes y después de acabarse la explotación
pesquera en Margarita, muchos negros fueron llevados a las plantaciones de los valles insulares, muy particularmente al de la
Asunción. (Gómez, 2004; p. 19). Posteriormente en 1885, a raíz de un alzamiento en la isla de Margarita, ésta fue invadida
por tropas de tierra firme, en la que dominaban los reclutas “negros” (Cunill Grau, 1987; p. 3: 1774).
Para estimar la proporción del aporte africano presente en la población neoespartana autóctona actual, se empleó, como se
detalló anteriormente, la frecuencia de HbS encontrada en esta investigación, en el método de identidad génica de
Chakraborty (1985). El aporte africano así calculado resultó ser de 14%.
El aporte étnico de la población de Nueva Esparta, ha sido estimado por otros autores mediante distintos sistema genéticos.
Layrisse en su trabajo de 1958 en la población Francisco Fajardo, estimó un aporte amerindio de 40% en base al factor Diego
Dia, un aporte europeo de 45% en base al cromosoma r (cde) del sistema Rh y el gen A del sistema ABO y un aporte africano
de 12%, empleando para esta estimación el cromosoma Ro cDe del sistema Rh. Este último valor es ligeramente inferior al
encontrado en esta investigación.
Por su parte, Rodríguez –Larralde y col. (2001), en un estudio de grupos sanguíneos ABO y Rh, reportan un componente
africano, para la “población general” venezolana de 12,6%. Y aportes africano 24,7/%; español 42,3% y amerindio de 33,0%
para la región oriental (estados Anzoátegui, Bolívar, Monagas, Sucre y Nueva Esparta). Sin embargo no discriminan entre un
Estado y otro. El valor encontrado en la presente investigación se asemeja al correspondiente a la población general
venezolana y es marcadamente inferior al reportado para los estados orientales. Esto es atribuible a una mayor presencia de
esclavos africanos y en consecuencia de aporte africano, en los otros estados orientales mencionados, en comparación con
Nueva Esparta (Humbolt, 1814).
Adicionalmente, Vívenes de Lugo y col. (2004) estudian en una muestra de 75 individuos procedentes de la región oriental
venezolana, específicamente de los Estados Sucre y Nueva Esparta, 3 marcadores STR y los grupos sanguíneos ABO y Rh.
En base a sus resultados estiman las siguientes proporciones étnicas: 17% amerindio, 65% europeo y 18% africano. Este
valor del aporte africano es superior al encontrado en este estudio y al reportado por Layrisse (1958). Esto puede ser
atribuido a que estudian una muestra que incluye población del Estado Sucre, que tuvo, en la época colonial, mayor
presencia de población negra esclava (Humbolt, 1814; Curnill Grau, 1987, 1:56).
A modo de referencia adicional, se calcularon las proporciones de los aportes étnicos presentes en la población colonial de la
Isla de Margarita, principal del Estado Nueva Esparta en la época colonial, en base al Censo del año 1757 ordenado por el
gobernador de la época, Alonso del Río y Castro (Gómez, 2004). En dicho censo se registran los pobladores señalando su
etnicidad. Se consideró para el cálculo a la población adulta puesto que la información de jóvenes y niños no está completa
(no se reportan los hijos de esclavos). Los cálculos que se obtienen deben ser considerados sólo como una aproximación ya
que fue necesario asumir una serie de consideraciones dada la falta de claridad de los datos. Por ejemplo, según el registro
aproximadamente el 62% de los cabezas de familia eran casados, se consideró que su cónyuge era de su misma clase
étnica, lo cual podría no ser necesariamente cierto en todos los casos. En las clases producto del mestizaje, se consideró
mitad de aporte para cada uno de las dos clases contribuyentes; ejemplo: mulatos (50% negros, 50% blancos), mestizos
(50% indios, 50% blancos). Así, calculando el aporte étnico para la población adulta de Margarita de 1757, resulta un 38,4%
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europeo, 44,7% amerindio y 16,9% africano.
Esta estimación de aporte africano de 16,9%, es superior a la encontrada en el presente estudio (14%) y en el de Layrisse
(12%) (1958). Las diferencias encontradas pueden explicarse por el hecho de que en la segunda mitad del siglo 19, hubo una
significativa inmigración europea a la isla (Cunill Grau, 1987; 3:1830). Estos nuevos inmigrantes incorporaron sus genes a la
población produciendo una “dilución” relativa de los genes amerindios y negros. De hecho el aporte amerindio, mayoritario en
el censo de 1757, es superado por el europeo (45%), en la población contemporánea (Layrisse, 1958).
Conclusiones:
La frecuencia de heterocigotos AS presente en la población neoespartana autóctona actual es de 2,0% y la del alelo HbS de
1,0%.
El aporte africano estimado para la población neoespartana autóctona actual, en base a la frecuencia de hemoglobina S
(HbS), es de 14%.
Agradecimientos:
Agradecemos a las autoridades del Hospital Luis Ortega de Porlamar por el uso de equipos de laboratorio de esa institución,
en el desarrollo de esta investigación.
Agradecemos también a todo el personal del Departamento de Hematología y Banco de Sangre del Hospital Luis Ortega de
Porlamar, por su invaluable colaboración en la toma de las muestras empleadas en este estudio.
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