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REVISIONES
Trastornos neuropsiquiátricos asociados al
uso de ciclosporina en pacientes trasplantados
V. Soria
Servicio de Psiquiatría. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
INTRODUCCIÓN
La ciclosporina fue introducida en 1978 como inmunosupresor, demostrando ser muy eficaz, y aún hoy
constituye un pilar en la terapia antirrechazo en el campo de los trasplantes de órganos, aunque se asocia con
efectos adversos, como nefrotoxicidad, hipertensión y
neurotoxicidad, esta última menos frecuente y conocida
que las anteriores. Entre el 10 y el 28% de los pacientes
que reciben ciclosporina experimenta alguna forma de
efecto adverso neurotóxico1, cuyas manifestaciones
abarcan un amplio espectro sindrómico neuropsiquiátrico, siendo por ello motivo de consulta psiquiátrica, sobre todo cuando se presentan en forma de alteraciones
de la conducta.
Entre los problemas comunes que presentan los pacientes receptores de órganos tras el trasplante se encuentran diversas manifestaciones de delirium, trastornos de ansiedad y del humor secundarios, insomnio, alteraciones visuales, convulsiones, déficit cognitivos y
trastornos del movimiento complejo, entre otros2,3. En
este sentido, deben considerarse diversas variables clínicas, como el estado neuropsiquiátrico previo al inicio de
la disfunción orgánica crónica, los efectos añadidos sobre el sistema nervioso central (SNC) del fallo de órganos (p. ej., hiperamoniemia crónica, etc.), las consecuencias biopsicosociales de la propia intervención quirúrgica y los acontecimientos del curso posquirúrgico
como la terapia inmunosupresora, las infecciones, el rechazo del injerto y las estancias prolongadas en unidades de cuidados intensivos4.
Correspondencia: Dr. V. Soria.
Servicio de Psiquiatría. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.
Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
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MANIFESTACIONES
NEUROPSIQUIÁTRICAS ASOCIADAS
CON EL USO DE CICLOSPORINA
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina pueden
presentar un amplio rango de trastornos neurológicos y
psiquiátricos de moderados a graves. Los efectos neurotóxicos moderados asociados a la ciclosporina son comunes e incluyen cefaleas, temblor, neuralgias, neuropatía periférica, discinesias orofaciales, disartria y trastornos de ansiedad orgánica.
Alrededor de un 5% de los pacientes puede desarrollar síndromes más graves como alteraciones del nivel
de conciencia, confusión, psicosis, alucinaciones auditivas y visuales, ceguera cortical, convulsiones, síndromes extrapiramidales, síndrome de ataxia cerebelosa,
debilidad motora, parálisis pseudobulbar, mutismo acinético con mielinolisis central pontina o leucoencefalopatía1,4,5.
Los pacientes pueden haber recibido terapia con ciclosporina durante meses, e incluso años, antes de desarrollar complicaciones neurotóxicas 1. Estos síntomas
pueden ser revertidos en muchos casos reduciendo la
dosis o suspendiendo el tratamiento; sin embargo, algunos pacientes presentan lesiones neurológicas permanentes incluso tras la reducción o discontinuación del
fármaco.
Entre un 20 y un 39% de pacientes que desarrollan
neurotoxicidad asociada a ciclosporina experimentan
temblor, que es el hallazgo neurológico más frecuente6.
Este temblor tiende a ser postural, con oscilaciones verticales y frecuencia de unos 10 Hz7. Está usualmente
asociado al incremento de los valores séricos de ciclosporina.
Aproximadamente un 11% de los pacientes experimenta parestesias, especialmente en las manos6, que son
una molestia subjetiva frecuente.
Empíricamente, el delirium atribuido a toxicidad por
ciclosporina parece acontecer con valores plasmáticos
elevados del fármaco, sobre todo cuando exceden los
1.000 ng/ml, aunque puede ocurrir incluso con valores
terapéuticos9.
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Se han descrito cuadros psicóticos en forma de paranoia y alteraciones sensoperceptivas sin alteraciones en
el nivel de conciencia ni desorientación en pacientes tratados con ciclosporina, que coinciden con valores elevados del fármaco y que se resolvieron tras el ajuste de la
dosificación10.
Entre los trastornos del humor y ansiedad secundarios
descritos en pacientes con trasplante de hígado ortotópico (THO) y tratamiento inmunosupresor con ciclosporina se hallan síndromes maniformes, depresión, apatía y
trastornos de pánico5.
La ceguera cortical es una complicación extremadamente rara y reversible en la mayoría de los casos con la
reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. Sin
embargo, un paciente trasplantado de páncreas y riñón
desarrolló súbitamente una ceguera permanente en las
36 h tras la administración de ciclosporina intravenosa.
El inicio de la ceguera coincidió con la elevación repentina de los valores séricos de ciclosporina11.
Otro síndrome neurológico reversible caracterizado por
inicio subagudo de disartria que evoluciona a mutismo e
hipocinesia, discinesias orolinguales y convulsiones focales, sin alteraciones en el nivel de conciencia, ha sido descrito en un grupo de pacientes tratados con ciclosporina,
con resolución tras suspender el tratamiento12.
Todos los receptores de órganos tienen el riesgo de
desarrollar convulsiones debidas a infección postrasplante, trastornos metabólicos, rechazo agudo del injerto
y la hipertensión y sobrecarga de fluidos concomitante.
Están descritas crisis convulsivas, tanto parciales como
generalizadas, como efecto adverso potencial del tratamiento con ciclosporina, por lo que ésta debe ser considerada como posible factor contributivo o causal si un
paciente presenta convulsiones en ausencia de alguna
otra causa predisponente obvia1.
Se han observado anormalidades en los movimientos
oculares en algunos pacientes tratados con ciclosporina
y ganciclovir13.
Síndromes de neurotoxicidad rara y severa han sido
informados en un número limitado de pacientes durante
el tratamiento con ciclosporina. Cuadros reversibles de
paraparesia e hipoestesia en extremidades inferiores14,
síndrome neurotóxico progresivo e irreversible6, leucoencefalopatía15, así como síndromes cerebelosos generalmente reversibles con ataxia, temblor y disartria16,17,
en algún caso seguidos de convulsiones y coma18.
La mielinolisis central pontina (MCP) fue inicialmente descrita como una tríada sindrómica específica de
cuadriparesia, parálisis bulbar y coma que era casi siempre de fatal pronóstico y era confirmada histopatológicamente en el estudio necrópsico. Las descripciones
contemporáneas de un amplio rango de síntomas correlacionados con imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) y hallazgos necrópsicos sugieren que la
MCP podría ser más habitual y de pronóstico menos catastrófico con múltiples etiologías, entre las que se incluye la ciclosporina5,19.
Se ha descrito que el tratamiento con ciclosporina en
pacientes con trasplante cardíaco puede causar un relativo deterioro a largo plazo en las funciones cognitivas.
Un estudio con potenciales evocados cognitivos P300 y
tests psicométricos estandarizados indicó que la función
cognitiva está significativamente alterada en pacientes
con fallo cardíaco crónico en estadios avanzados. El
trasplante cardíaco fue eficaz para normalizar estas funciones alteradas; por consiguiente el declinar cognitivo
a largo plazo tras el trasplante con éxito resultó sugestivo de estar en relación con la neurotoxicidad acumulativa de la ciclosporina20.
Los receptores de THO experimentan la incidencia
más elevada de neurotoxicidad asociada a ciclosporina
debido probablemente, entre otros factores, a que requieren dosis altas del fármaco en el tratamiento inmunosupresor4, similares a las requeridas en el trasplante
múltiple de órganos. Los trasplantados hepáticos con
neurotoxicidad moderada-grave de inicio tardío tienen
mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en relación
con los pacientes con manifestaciones menos graves21.
Las complicaciones neurotóxicas más frecuente en receptores de THO son los cambios en el estado mental
(desde el delirium al coma) y las convulsiones22. En el
trasplante renal usualmente se requieren dosis menores
de medicación inmunosupresora que en trasplantados
cardíacos o hepáticos, reduciendo los efectos secundarios y la morbilidad asociada a estos tratamientos4.
FACTORES IMPLICADOS EN EL
DESARROLLO DE NEUROTOXICIDAD
ASOCIADA AL USO DE CICLOSPORINA
Los mecanismos y mediadores de la toxicidad asociada al tratamiento con ciclosporina en pacientes trasplantados no son todavía bien conocidos. Sin embargo, varios factores se han implicado en el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes tratados con este agente
inmunosupresor, incluyendo alteraciones en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica5, citocinas asociadas con infecciones ocultas5, isquemia regional cerebral5, coagulopatía5, hipertensión arterial23, hipocolesterolemia 24 , hipomagnesemia 25 , valores elevados de
aluminio5, administración intravenosa del fármaco1, valores plasmáticos elevados de ciclosporina26, actividad
reducida del citocromo P4509, valores elevados de metabolitos de la ciclosporina19 y la administración concomitante de otros fármacos que inhiben el metabolismo
de la ciclosporina, como altas dosis de metilprednisoloPsiq Biol 2002;9(4):158-63
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na1,5, cimetidina4, ketoconazol4 y antibioterapia con betalactámicos17, entre otros.
La hipocolesterolemia puede predisponer al desarrollo
de neurotoxicidad asociada con ciclosporina24. La ciclosporina es una molécula altamente lipofílica de manera que la hipocolesterolemia puede causar elevaciones
en el valor de ciclosporina libre, aumentando así su difusión a través de la barrera hematoencefálica (BHE).
Sin embargo, los resultados de un estudio no apoyan esta hipótesis ya que no se encontró una clara relación entre hipocolesterolemia y neurotoxicidad1.
La presencia de fallo hepático avanzado puede alterar
la integridad de la BHE, así como retardar el aclaramiento de la ciclosporina, incrementando el riesgo de
neurotoxicidad.
La hipertensión arterial y la hipomagnesemia se relacionan con la elevación del riesgo de desarrollar convulsiones durante el tratamiento con ciclosporina23,25.
La administración intravenosa de ciclosporina puede
contribuir al desarrollo de neurotoxicidad, posiblemente
como resultado del incremento brusco de los valores
plasmáticos del fármaco1. Un estudio ha demostrado
que en algunos receptores de THO los valores plasmáticos estuvieron dentro del rango inferior terapéutico antes y después del inicio de los síntomas neurológicos21.
La correlación entre la dosis puntual y neurotoxicidad
puede no ser tan importante como la dosis acumulativa
en algunos pacientes en este sentido20. La correlación
exacta entre los niveles de ciclosporina y toxicidad neuropsiquiátrica no ha sido todavía establecida.
Los efectos neurotóxicos de la ciclosporina podrían
estar mediados por sus metabolitos, ya que valores elevados de éstos han sido hallados en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con síntomas de neurotoxicidad27.
El principal metabolito de la ciclosporina (M17) ha sido
encontrado a concentraciones excesivamente altas en
pacientes con disfunción neurológica cuando los valores
plasmáticos de ciclosporina eran considerados terapéuticos28.
Estudios prospectivos son necesarios para cuantificar
el riesgo relativo de los factores asociados al desarrollo
de neurotoxicidad por ciclosporina.
HALLAZGOS NEURORRADIOLÓGICOS
Lesiones cerebrales en pacientes con neurotoxicidad
asociada con ciclosporina han sido objetivadas mediante
tomografía computarizada (TC) y RMN, algunas de las
cuales son reversibles con la suspensión del fármaco1.
La apariencia típica radiológica es la desmielinización
extrapontina, representada por áreas de señal hiperintensas en imágenes potenciadas en T2 del córtex cerebral19.
Los cambios patológicos consisten en hiperintensidades
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laminares y son más evidentes en imágenes potenciadas
de densidad protón1.
Lesiones de mielinolisis central pontina y extrapontina se han objetivado en pacientes con THO bajo inmunosupresión con ciclosporina. La RMN reveló intensidades anormales de señal dentro de la protuberancia, en la
sustancia blanca subcortical y en regiones parietooccipitales bilaterales. La extensión de las anormalidades pontinas en estos pacientes fue variable y no se correlacionó
con la gravedad de los síntomas19.
La RMN en T2 potenciada de un paciente con ceguera
cortical asociada con ciclosporina reveló incremento de
intensidad de señal en dos áreas focales de forma bilateral y simétrica en la cara medial de los lóbulos occipitales29. La lesión de la sustancia blanca occipital puede
producir cambios reversibles en la agudeza visual y, si
la lesión es grave, puede causar ceguera cortical irreversible30.
Algunos cambios patológicos asociados con ciclosporina observados en la RMN parecen similares a aquellos
atribuidos a lesiones hipóxicas o vasculitis central. El
daño de la vascularización, tanto mayor como menor,
puede causar hipoperfusión o isquemia, y la toxicidad
local secundaria puede producir lesiones en la sustancia
blanca31.
Los hallazgos neurorradiológicos pueden apoyar la
sospecha clínica de toxicidad por ciclosporina en pacientes que desarrollan alteración del nivel de conciencia, convulsiones, ceguera cortical, alteraciones del habla o cualquier otra manifestación de neurotoxicidad
descrita32.
ASPECTOS FISIOPATOGÉNICOS
La ciclosporina es un endecapéptido cíclico lipofílico
de origen fúngico con un peso molecular de 1.203
mol33. Se metaboliza en el hígado en un 90% y en el riñón en un 10%4. La cicloporina ejerce su acción inmunosupresora mediante la inhibición de la calcineurina y
afecta selectivamente a la respuesta inmunitaria inhibiendo la proliferación de linfocitos T y la activación de
las células T-helper; además promueve la función celular supresora4,33.
Los mecanismos por los que la ciclosporina puede
causar neurotoxicidad no se han identificado de forma
concluyente y en este sentido se han propuesto varias
hipótesis.
Es posible que la propia inhibición de la calcineurina
esté implicada en la producción de efectos adversos asociados con ciclosporina. Se han observado alteraciones
neurovegetativas provocadas por la inhibición de la calcineurina con implicación de la actividad simpática durante la hipertensión mediada por ciclosporina1. La ci-
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closporina puede modular la actividad de receptores de
aminoácidos excitatorios (ácido N-metil-D-aspártico
[NMDA]) e inhibitorios (GABA) vía calcineurina, ésta
se ha implicado también en la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica tanto pre como postsináptica34. Estudios en modelos animales han implicado a la
proteína de unión intracelular para la calcineurina, la ciclofilina, en el aprendizaje y la formación de procesos
de memoria35.
Se han propuesto otros mecanismos para la neurotoxicidad asociada a ciclosporina, como un efecto tóxico directo sobre los procesos celulares dentro de las áreas expuestas. Estudios de toxicidad in vitro han demostrado
que la ciclosporina es selectivamente tóxica para células
gliales en cultivo36. Después de ser cultivadas con ciclosporina las células de la glía desarrollaron inclusiones intracitoplasmáticas que fueron identificadas como
lisosomas que contenían lípidos neutros, mientras que
los cultivos control permanecieron inafectados. El desarrollo temporal y la gravedad de estos cambios se correlacionaron con la extensión de la exposición a ciclosporina, que puede causar neurotoxicidad induciendo la
muerte de oligodendrocitos y neuronas. En cultivos
mixtos, la ciclosporina indujo muerte neuronal característica de apoptosis. Los oligodendrocitos, con altas
concentraciones de calcineurina, fueron los más sensibles a la apoptosis inducida por ciclosporina, mientras
que los astrocitos, que contienen poca calcineurina, fueron relativamente resistentes. La elevada vulnerabilidad
de los oligodendrocitos a la muerte inducida por ciclosporina puede explicar la predilección de la toxicidad de
ésta sobre la sustancia blanca cerebral37.
También se ha propuesto, como mecanismo de neurotoxicidad secundario, la isquemia causada por el efecto
de la ciclosporina sobre la vascularización cerebral. Los
conocimientos de la acción de la ciclosporina sobre la
vascularización derivan principalmente del estudio de la
patogenia de la toxicidad renal, que ocurre en un elevado porcentaje de pacientes. La ciclosporina altera el balance de prostaciclinas y tromboxanos de forma que predomina la vasoconstricción. Este efecto puede estar mediado por el incremento de la generación de tromboxano
A2, como evidencia la capacidad de los inhibidores de la
tromboxanosintetasa para reducir la disfunción renal inducida por ciclosporina38.
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
La patogenia de la neurotoxicidad asociada con ciclosporina permanece sin esclarecer, lo que plantea dificultades
en la prevención y el tratamiento de los efectos adversos.
Muchos casos de neurotoxicidad asociada a ciclosporina acontecen con valores elevados del fármaco, por lo
que se requiere una cuidadosa monitorización de los valores plasmáticos de ciclosporina en pico y valle tras su
administración, recomendándose incluso en esta línea la
monitorización de las concentraciones del principal metabolito de ésta, M17, como estrategia para reducir el
riesgo de neurotoxicidad23,39.
El primer paso en el tratamiento de la neurotoxicidad
asociada con fármacos es el ajuste de la dosificación, y
es muy recomendable la supresión del tratamiento. Una
alternativa es la sustitución empírica por otro inmunosupresor; en este sentido la conversión a FK-506 puede no
resultar beneficiosa puesto que comparte mecanismo de
acción con la ciclosporina y está asociada a un espectro
similar de complicaciones neurológicas19. El uso de terapias inmunosupresoras en combinación ha permitido
la utilización de ciclosporina en menores dosis de las
que se habían venido usando convencionalmente, mientras siguen manteniendo una inmunosupresión adecuada26. Las estrategias de asociación que incluyen micofenolato mofetil, que no parece tener efectos neurotóxicos, pueden reducir la incidencia y gravedad de acontecimientos neurotóxicos1.
En la actualidad, la RMN está considerada la mejor
modalidad de neuroimagen para identificar las lesiones
asociadas al tratamiento inmunosupresor, y algunos autores recomiendan que sea realizada tan pronto como se
desarrollen síntomas neuropsiquiátricos inusuales tras el
trasplante19.
Es necesario el control de los factores considerados
predisponentes o asociados con el desarrollo de complicaciones neuropsiquiátricas con el uso de ciclosporina
como hipertensión arterial, alteraciones hidroelectrolíticas, etc., y medidas generales de soporte. El tratamiento
de las convulsiones inducidas por ciclosporina puede ser
complejo y debe ser manejado mediante la reducción
del tratamiento y terapia anticomicial8,27. Tanto la fenitoína como el fenobarbital incrementan el metabolismo
de la ciclosporina y descienden sus valores plasmáticos.
En el tratamiento de los trastornos psiquiátricos secundarios hay que considerar el particular contexto somático del paciente trasplantado y las posibles interacciones farmacológicas.
El delirium es altamente frecuente en los pacientes
trasplantados mientras están hospitalizados, y son esenciales el diagnóstico y el tratamiento tempranos de las
causas orgánicas potenciales, entre las que se encuentran la hipoxia, alteraciones metabólicas, insuficiencia
hepática, fallo renal, hiperglucemia, accidentes cerebrovasculares, infecciones, rechazo del injerto, síndrome
hepatorrenal y toxicidad farmacológica. El tratamiento
farmacológico empírico con bajas dosis de neurolépticos, preferiblemente butirofenonas como el haloperidol,
suele ser eficaz. El lorazepam puede ser utilizado como
tratamiento coadyuvante, en particular si las alteracioPsiq Biol 2002;9(4):158-63
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nes del sueño no mejoran únicamente con el tratamiento
neuroléptico y en trastornos de ansiedad4.
El litio, los neurolépticos o el clonazepam pueden
usarse para tratar la manía orgánica. El litio puede utilizarse en el período de estabilidad postrasplante con la
consideración adicional de las interacciones potenciales
con ciclosporina. La ciclosporina tiende a incrementar
los valores séricos de litio aumentando la reabsorción en
el túbulo proximal. De hecho, la alteración de la fracción de excreción del litio ha sido apuntada como un
marcador sensible de toxicidad por ciclosporina40.
Cuando los antidepresivos aparezcan indicados, los
riesgos y los beneficios de su instauración deben ser
cuidadosamente sopesados y la dosis ajustada de forma
conveniente. La fluoxetina y otros psicofármacos actúan
como potentes sustratos alternos de las enzimas hepáticas citocromo P450, inhibiendo competitivamente el
metabolismo de otros fármacos, de forma que incrementan los valores séricos de éstos cuando se administran de
forma conjunta, como en el caso de la ciclosporina4. La
terapia electroconvulsiva se ha aplicado sin modificaciones de forma segura en pacientes trasplantados4.
CONCLUSIONES
Valorar la causalidad de la neurotoxicidad asociada
con inmunosupresores puede ser particularmente difícil
en el campo de los trasplantes de órganos, puesto que
las complicaciones neuropsiquiátricas pueden estar también en relación con el estado pretrasplante del receptor,
el tipo de trasplante de órgano realizado, las complicaciones posquirúrgicas y la utilización de terapias combinadas de diversos fármacos.
Es necesario el conocimiento de los signos, síntomas,
diagnóstico diferencial, hallazgos de neuroimagen y tratamiento de la neurotoxicidad asociada al tratamiento
inmunosupresor en el tratamiento de pacientes trasplantados, de manera que la toxicidad por ciclosporina
sea considerada ante la aparición de complicaciones
neuropsiquiátricas en pacientes que reciben tratamiento
inmunosupresor basado en este fármaco. El ajuste o la
retirada del inmunosupresor al inicio de la aparición de
la sintomatología neuropsiquiátrica puede contribuir a
disminuir la incidencia y gravedad de complicaciones,
mejorando así la calidad de vida de estos pacientes.
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