La fiebre y la toxicidad de los antipiréticos

La fiebre y la toxicidad de los antipiréticos
Adaptado de una conferencia dictada en el marco de los Ateneos Interhospitalarios de
Toxicología Clínica, organizados por la Subcomisión de Toxicología Clínica de la
Asociación Toxicológica Argentina (Buenos Aires, abril de 2002)
La fiebre fue descripta por los egipcios hace más de 5000 años y también es mencionada
en el Nuevo Testamento. En la actualidad es la causa más común de consulta al médico
pediatra.
La fiebre asusta mucho a los padres y existen algunas fantasías sobre ella. Por ejemplo,
que puede subir indefinidamente, alcanzando niveles inmanejables por padres y
médicos. O que si es muy alta puede producir daño neurológico en los niños (esto puede
ocurrir sólo en ciertos casos de infecciones bacterianas en las meninges).
Regulación de la temperatura corporal y mecanismo de la fiebre
Hay un centro termorregulador hipotalámico que regula la temperatura corporal y
equilibra las señales provenientes de los receptores periféricos del frío y el calor. Los
humanos somos homeotermos, cuando estamos sanos la temperatura corporal es de
36,6-36,7 grados centígrados.
Hay factores fisiológicos relacionados con la producción y la pérdida de calor. Producen
aumento de calor: el aumento del metabolismo celular, la actividad muscular y los
escalofríos involuntarios. La conservación del calor se da principalmente por la
vasoconstricción y por las conductas en las que se prefiere el calor. La pérdida de calor
se produce por evaporación, radiación, convección y conducción. Finalmente, la
vasodilatación, sudoración y la conducta en la que se prefiere el frío juegan a favor de
la disipación del calor corporal.
A veces vemos en las guardias colocar a un niño con una convulsión febril en un baño de
agua fría. Esto es una tortura injustificada para el niño, porque produce
vasoconstricción, un mecanismo de mantenimiento de la temperatura corporal,
justamente lo contrario de lo que se quiere lograr. En realidad, habría que poner al niño
en un baño de agua tibia, algo menor a la temperatura corporal normal, para producir
una vasodilatación.
La fiebre se define como una elevación de la temperatura mediada por un aumento del
punto de referencia hipotalámico que regula el calor. Se produce por diversos factores
patológicos: infecciones, vacunas, agentes biológicos (por ejemplo, el factor estimulante
de la colonia de granulocitos y macrófagos), respuestas inmunológicas. Menos frecuentes
pero también productores de fiebre son los procesos malignos y las metástasis,
medicamentos (antibióticos, anticonvulsivantes, antineoplásicos y cardiovasculares),
trastornos metabólicos, reumáticos o del sistema inmunológico.
Los mecanismos involucran la acción de pirógenos exógenos y endógenos. Los primeros
son ajenos al organismo (como las toxinas que producen las membranas de algunas
bacterias Gramm-negativas), los segundos son citocinas que estimulan la producción de
prostaglandinas por parte del hipotálamo. Esta actividad, comparable a la de un
termostato, ajusta el punto de referencia hacia arriba, provocando fiebre.
Algunos especialistas sostienen que la fiebre es beneficiosa porque produce un ambiente
desfavorable para la reproducción de los microorganismos y que acelera la respuesta
inmune, la migración de los leucocitos, la actividad bactericida y la acción del
interferón. Sin embargo, algunos pacientes soportan mal la fiebre, presentando
cefaleas, decaimiento y mialgias. Esto es porque la producción de calor aumenta el
consumo de oxígeno, la producción de anhídrido carbónico y el gasto cardíaco. El
ascenso brusco de temperatura puede producir convulsiones febriles en niños de entre 6
meses y 5 años.
Fármacos antipiréticos
Ácido acetilsalicílico
Es analgésico, antitérmico y antiinflamatorio. Tiene un uso muy extendido porque inhibe
la adhesividad plaquetaria, previene el infarto secundario y disminuye el riesgo de
hipertensión arterial en mujeres embarazadas. En los últimos años, los pediatras hemos
dejado de usar este medicamento en niños porque su utilización ha sido asociada con el
síndrome de Reyé (enfermedad rara observada en pacientes que padecen varicela o
influenza A o B y que son tratados con este fármaco). Sin embargo, en pediatría hay dos
situaciones en las que se usa preferentemente: la enfermedad de Kawasaki y la fiebre
reumática. La recomendación general que se le debe dar a los padres es que la usen con
precaución para evitar intoxicaciones que pueden surgir del empleo exagerado de este
medicamento (tomarlo con frecuencias iguales o menores a 4-6 horas).
El ácido acetilsalicílico se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado a ácido
salicílico en un 50%. Este tiene una vida media prolongada y puede producir alcalosis
respiratoria (fugaz en lactantes) y acidosis metabólica que provoca un aumento de la
fracción no ionizada del fármaco. Este aumento le permite atravesar las membranas
celulares, en particular la hematoencefálica, produciendo muerte cerebral.
Al incrementar la dosis, aumenta la concentración tisular, hay una disminución de la
fijación de salicilato a las proteínas plasmáticas y por lo tanto mayor concentración de
droga libre para producir el efecto tóxico en el sistema nervioso.
Los niños menores de 5 años pueden tolerar una dosis única de hasta 150 mg/kg sin
manifestar síntomas tóxicos o a lo sumo dolor epigástrico y algún vómito aislado. Los
principales síntomas de intoxicación son taquipnea (por estimulación directa del centro
respiratorio), aliento frío debido a la acidosis metabólica y una estimulación de la
gluconeogénesis que da hiperglucemia.
Está contraindicado en caso de varicela, cuadros gripales por virus A o B, en
postoperatorios o con antecedentes de úlcera gastroduodenal o pacientes que reciben
medicación con anticoagulantes.
El tratamiento es la hiperhidratación con alcalinización de la orina, que produce una
trampa iónica. Al alcalinizar el medio interno, saca el fármaco del sistema nervioso
central y los parénquimas nobles y aumenta su excreción por orina.
Dipirona
Es analgésico y antipirético, con alguna actividad antiinflamatoria y antiespasmódica. Es
cuestionado porque en los ´70 fue prohibido en USA e Inglaterra por su asociación con la
agranulocitosis, pero trabajos fármaco-epidemiológicos posteriores demostraron que la
incidencia era mucho menor de lo que se había creído (un caso por millón de dosis por
semana de tratamiento, y algo mayor en mujeres y mayores de 60 años, de acuerdo con
el estudio Boston).
En pediatría es el único antipirético inyectable de utilidad, especialmente en pacientes
con convulsiones febriles.
Los cuatro metabolitos de la dipirona se eliminan rápidamente en la infancia a través de
la orina. Puede dar alergia cutánea y shock anafiláctico cuando se emplea por vía
parenteral. La sobredosis puede dar hipotermia por estimulación de criógenos
endógenos.
Las contraindicaciones son síndromes febriles prolongados, discrasias sanguíneas previas,
porfirias hepáticas o antecedentes de alergia severa. No debería usarse en menores de 6
meses.
No hay tratamiento para la intoxicación aguda.
Paracetamol
Es analgésico y antipirético, pero no antiinflamatorio. El efecto antifebril es más leve
que los de la aspirina y el ibuprofeno. Está indicado para lactantes menores de 6 meses.
Un 5% del medicamento se transforma en N-acetilquinoneimida, un metabolito que en
dosis de 7,5 g (15 comprimidos de 500 mg) o 140 mg/kg en niños puede producir necrosis
hepática por consumo excesivo de glutatión (el fármaco es metabolizado por el sistema
del citocromo P450). En tales situaciones, el antídoto es la N-acetilcisteína.
Antinflamatorios no esteroides (AINE)
En los últimos años se han puesto de moda antipiréticos que actúan inhibiendo la síntesis
de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa (COX). La COX-1
tiene una síntesis constitutiva, la COX-2 es sintetizada en el lugar de la inflamación. La
inhibición de COX-2 media las acciones antipirética y antiinflamatoria. La inhibición de
COX-1 produce los efectos colaterales indeseados, en particular la agresión de la mucosa
gastroduodenal.
Ibuprofeno
Analgésico, antiinflamatorio y antipirético, es el más popular de los AINE.
Es gastrolesivo. La sobredosis puede producir daño ocular, edema, retención de líquido,
rush cutáneo. En menos del 1% de los pacientes se ha observado depresión de las tres
series medulares (en uso prolongado, superior a los 4 días).
Está contraindicado en caso de úlcera gastroduodenal e insuficiencias cardíaca, renal o
hepática. No debe usarse en menores de 6 meses ni en niños con vómitos.
Diclofenac
Sus efectos adversos son los característicos de los AINE.
Naproxeno
Tiene una acción antipirética selectiva para la fiebre relacionada con los procesos
neoplásicos. Sus efectos adversos son los característicos de los AINE.
Conclusiones
En los pacientes que tienen febrícula (menos de 38°C), sólo se deben utilizar métodos
físicos. En los que tienen fiebre elevada (mayor de 38.5°C) se emplearán los métodos
físicos (baño antitérmico) asociados con algún fármaco antitérmico. En lactantes
menores de seis meses: paracetamol. En lactantes mayores y niños: dipirona,
ibuprofeno, paracetamol o aspirina, en ese orden de preferencia, de acuerdo a su grado
de eficacia, su seguridad y la menor o mayor presencia de efectos adversos.
El pediatra deberá tomar en cuenta que el tratamiento de la fiebre es sólo tratar el
síntoma. Está obligado a llegar, en lo posible, al diagnóstico etiológico del cuadro febril.
Mauricio Raúl Plager - Médico Toxicólogo
Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez - Buenos Aires, Argentina.