CÁNCER DE CÉRVIX Y ANTICONCEPCIÓN: NUEVAS

CÁNCER DE CÉRVIX Y ANTICONCEPCIÓN: NUEVAS
EVIDENCIAS EPIDEMIOLÓGICAS
Xavier Castellsagué
Institut Català d'Oncologia
Barcelona
Barcelona, Junio 2006
Uno de los descubrimientos más importantes en la investigación etiológica del cáncer de estos
últimos 25 años ha sido la demostración de que el cáncer de cuello uterino está causado por la infección
persistente por ciertos genotipos del Virus del Papiloma Humano (VPH). Tal y como veremos en las
próximas secciones, la evidencia científica acumulada a partir de estudios virológicos, moleculares,
clínicos y epidemiológicos ha permitido demostrar y describir de forma inequívoca que el cáncer de cuello
uterino es en realidad una secuela a largo plazo de una infección crónica por ciertos genotipos del VPH
de transmisión sexual. De esta manera, podemos afirmar que el cáncer de cuello uterino es el resultado
final de una enfermedad venérea no resuelta y, como tal, la vacunación es una estrategia a considerar en
la prevención primaria de los cánceres y patologías causadas por los VPHs.
En esta conferencia se van a resumir las características básicas del VPH y de su historia natural y
epidemiología. Se presentará también la evidencia epidemiológica de la relación causal que existe entre
la infección por el VPH y el cáncer de cuello uterino para finalmente presentar y discutir las aplicaciones e
implicaciones de estos hallazgos en la prevención del cáncer de cuello uterino poniendo especial énfasis
en la anticoncepción y en las vacunas profilácticas contra la infección por los VPHs.
1.
LOS VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)
Los virus del papiloma humano (VPHs) son virus de ADN de doble cadena y de pequeño tamaño que
han convivido con la especie humana durante decenas de milenios sufriendo relativamente pocos
cambios en su composición genética. Los cerca de 100 diferentes tipos de papilomavirus identificados
expresan un tropismo característico. Algunos tipos son cutaneotrópicos (VPHs 1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63
y 65) y se aíslan frecuentemente en verrugas cutáneas y plantares, en lesiones cutáneas de pacientes
con epidermodisplasia verruciforme, en lesiones cutáneas de pacientes inmunodeprimidos y en algunos
tumores epiteliales. Otro grupo de VPHs son mucosotrópicos (VPHs 6, 11, 13, 44, 55, 16, 31, 33, 35,
52, 58, 67, 18, 39, 45, 59, 68, 70, 26, 51, 69, 30, 53, 56, 66, 32, 42, 34, 64, 73, 54) y se identifican en
lesiones benignas y malignas del tracto anogenital en ambos sexos.
La expresión clínica más conocida de la infección viral la constituyen los condilomas acuminados o
verrugas genitales, asociados en aproximadamente un 90% a infecciones por los VPHs 6 y 11. Estos tipos
virales pueden transmitirse de la madre al recién nacido en el momento del parto y ocasionar la
1
papilomatosis laríngea, una complicación rara pero de pronóstico recidivante y tratamiento difícil.
Las lesiones neoplásicas intraepiteliales cervicales (CIN), vulvares (VIN), vaginales (VaIN), peneales
(PIN) y anales (AIN) están ocasionalmente asociadas a los VPHs “benignos” o de “bajo riesgo” como el
VPH 6 y el VPH 11, pero más frecuentemente a los VPHs típicamente carcinogénicos o de “alto riesgo”
oncogénico, como los VPH 16, 18, 45 y 31. Más de 35 tipos de VPH se han aislado en lesiones
neoplásicas del tracto anogenital.
2.
VPH Y CÁNCER DE CUELLO UTERINO
Los estudios epidemiológicos y clínicos que han incorporado técnicas de biología molecular de alta
sensibilidad, detectan VPHs oncogénicos o de alto riesgo en prácticamente el 100 % de los cánceres
cervicales. Igualmente, el ADN viral se detecta en la mayoría (70 - 90%) de las lesiones precursoras o
lesiones intraepiteliales de alto grado (CIN II y CIN III) y, en una menor proporción (20 - 50%), en las
lesiones de bajo grado (CIN I)
Los dos tipos virales de alto riesgo más frecuentes en casos de carcinoma invasor y en mujeres con
citología normal son el VPH 16 y el VPH 18. Entre los casos, la prevalencia cumulativa de 4 tipos (VPHs
16,18, 45 y 31) explicaría cerca del 80 % de los casos.
Los estudios de casos y controles de carcinoma invasor indican riesgos relativos de entre 50 y 100
para la detección de ADN de VPH en general y de entre 100 y 500 para los VPHs 16 y 18.
Las fracciones de cáncer de cuello uterino atribuibles al VPH calculadas a partir de estos estudios,
son muy elevadas, entre 95 y 99 %. Las asociaciones observadas entre la infección por VPH y el cáncer
de cuello uterino son las más fuertes de las identificadas en cancerología humana, existiendo un
consenso generalizado en calificar al VPH como la “causa necesaria” aunque insuficiente del cáncer de
cérvix.
3. CANCER DE CERVIX Y ANTICONCEPCION
La infección por VPH es una enfermedad básicamente de transmisión sexual, de manera que tanto el
hombre como la mujer están implicados en la cadena epidemiológica de la infección pudiendo ser al
mismo tiempo portadores asintomáticos, transmisores y también víctimas de la infección por el VPH. En
este sentido, los factores de riesgo asociados a la infección por el VPH están claramente relacionados con
la conducta sexual del individuo. Los más importantes son una edad precoz en el inicio de las primeras
relaciones sexuales, un elevado número de compañeros/as sexuales a lo largo de la vida y contactos
sexuales con individuos con conducta sexual alto riesgo
3.1. Circuncisión masculina, VPH y cáncer de cérvix
2
Resultados de varios estudios epidemiológicos confirman la capacidad del varón de transmitir los
tipos de VPH responsables de la mayor parte de los casos de cáncer de cuello de útero. Además se
identifica a la circuncisión como un factor masculino que reduce substancialmente el riesgo de infección
por VPH en el pene y el riesgo de cáncer de cérvix en las mujeres de varones circuncidados,
especialmente si la pareja masculina tiene una historia de conducta sexual de alto riesgo.
3.2. DIUs y cáncer de cérvix
Clásicamente el uso de los DIUs ha sido asociado a una reducción del riesgo de desarrollar cáncer de
endometrio, no existiendo hasta recientemente información sobre los posibles efectos del uso de DIUs en
el cuello de útero. Varios estudios epidemiológicos recientes que han tenido en cuenta la infección por
VPH aportan evidencia consistente de que el uso de los DIUs está asociado a una reducción en el riesgo
de desarrollar cáncer de cuello uterino.
3.3. Uso de condones, VPH y cáncer de cérvix
Dos ensayos clínicos aleatorizados y varios estudios epidemiológicos indican que el uso sistemático
del condón masculino está asociado no sólo a una reducción en el riesgo de adquisición del VPH en el
pene sino a una mayor regresión de las lesiones VPH peneales, a una mayor regresión de lesiones CIN y
a una mayor resolución de las infecciones cervicales por VPH. Es importante resaltar que debido a la
ubicuidad anogenital del VPH, el uso sistemático del condón no protege totalmente contra la adquisición
del VPH en el pene o cuello uterino, sólo reduce parcialmente el riesgo de transmisión o adquisición.
3.4. Contraceptivos orales, VPH y cáncer de cérvix
Finalmente, la identificación del VPH como el agente causal del cáncer de cérvix ha permitido reevaluar de forma precisa el efecto del uso prolongado de los contraceptivos hormonales en el riesgo de
cáncer de cuello uterino en mujeres infectadas por VPH. La mayor parte de los estudios epidemiológicos
sobre hormonas y cáncer de cérvix aportan una evidencia sólida de que en presencia del VPH, el uso de
la contracepción hormonal durante más de 10 años duplica el riesgo de desarrollar un carcinoma invasor
de cérvix, aunque este riesgo disminuye progresivamente con el tiempo desde la interrupción de su uso.
4.
VACUNAS PROFILÁCTICAS CONTRA LA INFECCIÓN POR VPH
El desarrollo de las vacunas VPH se aceleró de forma importante cuando a principios de los años 90
se descubrió la sintetización de las partículas similares al virus o VLPs (“Virus Like Particles”). Cuando las
proteínas L1 de la cápside del VPH son expuestas entre ellas éstas se auto-ensamblan formando unas
estructuras tridimensionales vacías o VLPs que son morfológicamente idénticas a los viriones VPH
nativos, siendo la única diferencia la falta de material genético del virus. Las VLPs purificadas se utilizan
3
como antígenos y resultan ser altamente inmunogénicas cuando son presentadas al sistema inmunitario.
Al mismo tiempo, al no contener material genético, no pueden causar infección en el huésped.
4.1. Estudios iniciales de fase I-II.
A partir de prometedores resultados en animales se iniciaron los primeros estudios en humanos
utilizando VLPs de la proteína L1 del VPH de los tipos 6, 11 y 16. Estos primeros ensayos clínicos
demostraron que la vacunación con VLPs en la mujer era bien tolerada e inducía títulos elevados de
anticuerpos neutralizantes. Los títulos alcanzados después de la vacunación eran hasta 50 veces
superiores a los títulos observados en la infección natural.
4.2. Primer ensayo de eficacia de una vacuna monovalente frente al VPH 16.
En el año 2002 se publicaron los resultados del primer ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego y
controlado con placebo sobre la vacuna de VLPs de VPH 16. El ensayo clínico se diseñó para evaluar la
efectividad de la vacuna en la prevención de la infección persistente por VPH 16 en mujeres sanas
jóvenes de entre 16 y 23 años. La pauta de vacunación consistía de tres dosis intramusculares
administradas en los meses 0, 2 y 6. En el grupo placebo (n=765) se observaron 41 casos de infección
persistente por VPH 16 y ninguno en el grupo vacunado (n=768). La eficacia estimada fue del 100%, con
un estrecho intervalo de confianza de 90 a 100 y una alta significación estadística (p<0.001).
4.3. Primer ensayo de eficacia de una vacuna bivalente frente a los VPH 16 y 18
Recientemente se han publicado los primeros resultados de eficacia de una vacuna bivalente con
VLPs de L1 de VPH16 y 18. La eficacia de la vacuna en las mujeres que siguieron estrictamente el
protocolo del ensayo fue del 92% para infección incidente transitoria y del 100% para infección
persistente por VPH16/18. La eficacia estimada incluyendo a todas las mujeres aleatorizadas (a nálisis
según intención de tratar) fue del 95% para infección cervical persistente por VPH16/18 y 93% para las
lesiones citológicas asociadas a la infección por los tipos vacunales. La vacuna fue en general segura,
bien tolerada y altamente inmunogénica.
4.4. Primer ensayo de eficacia de una vacuna tetravalente frente a los VPH 6, 11, 16 y 18
El primer prototipo de vacuna tetravalente incluye VLPs de L1 de los VPH 6, 11, 16 y 18. Por lo tanto
esta vacuna tiene el potencial de prevenir el 90% de las verrugas genitales -causadas por los VPHs 6 y
11- y aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino -causados por los VPH 16 y 18-. Las
participantes en este ensayo fueron aleatorizadas, vacunadas con tres dosis y seguidas durante 36
meses. La eficacia para la prevención de la infección y/o enfermedad fue del 90% y del 100%,
respectivamente. Los títulos de anticuerpos para cada genotipo en el grupo vacunado fueron
extremadamente altos y siempre muy superiores a los títulos de anticuerpos del grupo control con
infección natural por VPH. Los autores concluyen que una vacuna contra los VPHs 6, 11, 16 y 18 podría
4
reducir de forma substancial la adquisición de la infección por VPH y enfermedad clínica causada por la
infección por VPH.
4.5. Últimos datos interinos sobre inmunogenicidad y eficacia
- Inmunogenicidad en niños y niñas. Recientemente se han presentado resultados de un ensayo
clínico que ha cuantificado la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente de VLPs de VPH 6/11/16/18 en
niños y niñas de entre 10 y 15 años comparándola con la de un grupo de mujeres de entre 16 y 23 años.
En el mes siete, un mes después de la última dosis, las tasas globales de seroconversión anti-VPH 6, 11,
16 y 18 fueron del 100%, 100%, 100% y 99,6%, respectivamente. Las medias geométricas de los títulos
de anticuerpos en niñas y niños fueron de 1,7 a 2,7 veces superiores a la observada en el grupo de
mujeres.
- Prevención de CIN2/3. Recientemente se han comunicado los resultados de eficacia de la vacuna
tetravalente después de tres años de seguimiento post-vacuna en 10.559 mujeres. Las eficacias
observadas fueron del 100% para el análisis según protocolo y del 97% en el de intención de tratar.
5