Fármacos para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad

NEUROFARMACOLOGÍA
Fármacos para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad
F. Montañés-Rada a, A.B. Gangoso-Fermoso c, M.A. Martínez-Granero b
FÁRMACOS PARA EL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD
Resumen. Se encuentran diferencias entre los diversos fármacos aprobados en España para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad en estudios de tipo cuantitativo. No hay claras diferencias en estudios de tipo cualitativo. El número de
pacientes a tratar para que uno alcance remisión completa (NNT) del metilfenidato (MTF) es de 2,2 a 5, y el tamaño del efecto (TE), de 0,9. La atomoxetina tiene un NNT de 4 y un TE de 0,7. Las ventajas del MTF de liberación inmediata (MTF-LI)
respecto al de liberación prolongada (MTF-LP) residen en su bajo coste, su flexibilidad y mejores resultados en estudios
cuantitativos. Por contra, el MTF-LP presenta un menor riesgo de abuso, precisa un menor número de tomas, una menor necesidad de terceros para el control de éstas y un menor riesgo de estigmatización. La combinación o cambio de MTF-LI y
MTF-LP y la combinación de MTF con atomoxetina son en ocasiones necesarias para ajustar la posología de día laborable
o de fin de semana. Iniciar el tratamiento con MTF-LI para luego mantener o cambiar a MTF-LP aporta ciertas ventajas en
seguridad, ajuste de dosis y posología. La atomoxetina es la mejor alternativa si hay antecedente de eventos adversos con estimulantes en dosis bajas o moderadas, o falta de respuesta a los estimulantes en dosis altas. En caso de ansiedad comórbida
importante, tanto el MTF como la atomoxetina tienen igual nivel de indicación. Si hay riesgo de abuso de sustancias, tanto la
atomoxetina como el MTF-LP son de primera elección. Para el resto de indicaciones, el MTF constituye la primera elección.
[REV NEUROL 2009; 48: 469-81]
Palabras clave. Aprendizaje. Atomoxetina. Comorbilidad. Déficit de atención. Hiperactividad. Metilfenidato. Psicofármacos.
Revisión. TDAH.
INTRODUCCIÓN
La aparición de nuevos fármacos para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) está generando constantes revisiones y guías de consenso para poder seleccionar, entre los fármacos disponibles, el más adecuado a cada
situación. De entre ellas destacan la del grupo de Taylor y Banaschewski, denominada EUNETHYDS [1], las revisiones de
los grupos NICE [2] y SIGN [3], las de la American Academy
of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP) [4] y los metaanálisis de Faraone et al [5-7]. Nosotros realizaremos una revisión enfocada a la práctica clínica en España.
Siguiendo la clasificación de evidencia científica de la AACAP [4], los niveles de evidencia son: estándar mínimo (evidencia científica rigurosa como ensayos aleatorizados controlados) o de guía de práctica clínica (evidencia empírica sólida como ensayos no aleatorizados controlados); usaremos la abreviatura OP de la AACAP o la expresión ‘en nuestra experiencia’
para referirnos a recomendaciones basadas de forma aceptable
en evidencia empírica (ensayos no controlados o series de casos) u opiniones médicas sin evidencias empíricas claras o importante consenso clínico.
En relación con el tratamiento del TDAH, se han estudiado
numerosos fármacos. En la tabla I se recogen los más relevantes
según su mecanismo de acción.
FÁRMACOS PSICOESTIMULANTES
Centrándonos en los estimulantes, y concretamente en el metil-
fenidato (MTF), desde hace más de una década se dispone de
comprimidos de liberación inmediata (MTF-LI) –Rubifén ®, Omozin ®– [8]. Posteriormente aparecieron presentaciones de liberación prolongada (MTF-LP). En el año 2004 se comercializó en
España Concerta ® [8], al cual podríamos denominar también
MTF-LP 22/78 o MTF-OROS. En septiembre de 2007 apareció
una nueva forma galénica con efecto de LP, Medikinet ® [9], al
cual podríamos denominar MTF-LP 50/50 o MTF-MR. En otros
países existen otras fórmulas de LP, como Equasym XL ®.
En la figura 1 se aprecian las curvas farmacocinéticas para
cada uno de los medicamentos que tienen MTF en su composición: Rubifén, Medikinet y Concerta. Existe una correlación directa entre el efecto clínico y los niveles en sangre. El lector
puede hacer una imaginaria superposición de curvas (técnicamente no resulta posible porque en ordenadas el pico depende
de la dosis) si desea comparar grosso modo los tres fármacos.
El MTF es un psicoestimulante indicado, como parte de un
programa de tratamiento integral del TDAH, en niños mayores
de 6 años y adolescentes cuando otras medidas, por sí mismas,
son inadecuadas. Del 65 al 75% de pacientes con TDAH responden a estimulantes en comparación con el 4 a 30% de respuesta
a placebo [10].
El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión médica de
un especialista en alteraciones del comportamiento en la infancia. El diagnóstico ha de efectuarse según el criterio del DSM-IV
o las directivas de la ICD-10. Al respecto cabe recordar la tendencia de la ICD-10 a generar falsos negativos para inatentos puros y de la DSM-IV para dar falsos positivos en casos leves.
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Metilfenidato de liberación inmediata: Rubifén, Omozin
El hidroclorato de MTF o MTF-LI es un estimulante suave del
sistema nervioso central (SNC) con más efectos en las actividades mentales que motoras. Presenta una absorción oral con una
concentración plasmática máxima a la hora después de la administración, y una vida media de tan sólo 2 h. La acción efectiva
es de 4 h en nuestra experiencia y de 5 h según la ficha técnica
(la duración efectiva del efecto en la vida real, excluida la velo-
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Aceptado tras revisión externa: 31.03.09.
a
Servicio de Psiquiatría. Programa de TDAH. b Servicio de Neuropediatría.
Fundación Hospital Alcorcón. Alcorcón, Madrid. c Gerencia de Atención
Primaria. Área 8. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Francisco Montañés Rada. Servicio de Psiquiatría.
Fundación Hospital Alcorcón. Budapest, 1. E-28922 Alcorcón (Madrid).
E-mail: [email protected]
F. MONTAÑÉS-RADA, ET AL
cidad de metac
a
b
bolización individual, depende
esencialmente
de la gravedad
del cuadro, por
lo que variará de
un contexto clínico a otro). En
su presentación
oral, debido al Figura 1. Curvas farmacocinéticas para los estimulantes comercializados en España (proporcionadas por ficha de laboratorios pam e t a b o l i s m o ra Medikinet, y Rubifén, y de González et al [92] para Concerta): a) Rubifén 2/día; b) Medikinet; c) Concerta.
hepático de primer paso, su disEl pico inicial máximo tras toma oral es a 1-2 h; posteriorponibilidad sistémica es de sólo un 30% de la dosis. Su acción
clínica se inicia a los 20 minutos, lo cual resulta útil para dife- mente aparece otro pico a las 6-7 h y se mantiene la liberación
renciar efectos secundarios reales de imaginados y para buscar durante 10 h. La acción efectiva es de 10 h en nuestra experienacciones inmediatas. También clínicamente puede aparecer un cia y, según la ficha técnica, de 12 h. La variabilidad interindiviefecto de fin de dosis en pocos minutos: reaparición rápida del dual en la duración del efecto es la norma en las formulaciones
estado basal previo, lo cual a veces es interpretado por los fami- de LP; por ello se requiere estar atento al resultado en cada paciente para ajustar dosis o combinar con MTF-LI (OP).
liares como un ‘rebote’ (aumento de hiperactividad previa).
Se puede tomar con o sin comida. El comprimido no se pueEstudios relevantes
de partir ni masticar, y debe tragarse entero con la ayuda de líUna revisión completa de su eficacia en el TDAH es la del gru- quidos. Si bien se recomienda iniciar con 18 mg y subir 18 mg
semanalmente, en la práctica clínica habitual se realizan escalapo EUNETHYDS [11].
El principal ensayo clínico de MTF [12] (n = 579) se hizo en das de dosis más rápidas. Aunque la dosis máxima en la ficha
niños de 7-10 años, con un seguimiento de 14 meses. Se realiza- técnica es de 54 mg, grupos como el EUNETHYDS consideran
ron cuatro grupos: tratamiento con MTF-LI en distintas dosis aceptables dosis de hasta 2 mg/kg/dia o 108 mg/día, todo ello
(dosis media: 32,8 mg/día), psicoterapia conductual (entrena- ajustado individualmente. En nuestra experiencia, dosis de hasmiento con padres y profesores), terapia combinada (fármacos y ta 72 mg son aceptables en menores de 18 años y en adultos se
psicoterapia) y tratamiento habitual (distintos fármacos y aseso- pueden sobrepasar los 72 mg. En la tabla II aparece la equivaramiento en la consulta). Se analizaron seis variables: síntomas lencia entre MTF-LI y MTF-LP 50/50.
de hiperactividad e inatención, agresividad, dificultad para la interiorización de emociones, relaciones sociales, relación con los Estudios relevantes
padres y rendimiento escolar. Para la mayoría de las variables Dos ensayos clínicos [14,15] aleatorizados, doble ciego, controque incluían los síntomas del TDAH, el tratamiento con psicoes- lados con placebo y cruzados, evaluaron la equivalencia de MTFtimulantes y la terapia combinada mostraron mejorías significa- LI (n = 64) y MTF-LP (n = 70) en niños de 6-12 años. La vativas. El tratamiento con fármacos combinado con psicoterapia riable principal de eficacia fue la valoración de la escalas sobre
se mostró como la medida más eficaz, si bien con escasas dife- inatención y el comportamiento: Inattention/Overactivity with
rencias respecto a fármaco solo. El tratamiento con MTF-LI re- Aggression (IOWA), Conners Rating Scale y escala SKAMP,
evaluadas por profesores y padres entrenados previamente.
sultó ser más eficaz que la terapia conductual por sí sola.
En los dos estudios [14,15], ambas formulaciones de MTF
Un metaanálisis [13] incluyó 62 ensayos clínicos, la mayoría de ellos cruzados, con un total de 2.867 niños, con una edad obtuvieron mejorías estadísticamente significativas frente a plamedia de 8,7 años y una duración de 3-28 semanas. La variable cebo. No se encontraron diferencias significativas entre los niprincipal fue el índice de hiperactividad medido por padres y ños tratados con MTF-LI tres veces al día y MTF-LP en la escaprofesores. La mayoría de los estudios incluidos en el metaaná- la IOWA, que puntúa el grado de inatención o hiperactividad.
lisis fueron de sólo cuatro semanas de duración y de baja cali- Las preferencias de los padres fueron para el MTF-LP, sugiriendad. Se vio un beneficio consistente a corto plazo en la utiliza- do que el efecto se extendía durante más tiempo por la tarde. En
ción de MTF-LI en la valoración de los profesores y de los pa- uno de estos estudios se señala que es necesario un 20% más de
dres. En relación con la seguridad, el número de pacientes a tra- dosis [14]. En otro estudio [16] de grupos paralelos, 312 niños
tar para producir un efecto adverso fue de 14 para disminución se aleatorizaron en los siguientes grupos: tratamiento con MTFLP (18, 36 ó 54 mg en una dosis única diaria), con MTF-LI (15,
del apetito, 26 para insomnio y 18 para dolor abdominal.
30 ó 45 mg, repartidos tres veces al día) o con placebo durante
28 días. La variable de eficacia fue la valoración en la escala
Metilfenidato de liberación inmediata 22% y
IOWA, evaluada por profesores y padres. En el estudio de gruliberación prolongada 78% (MTF-LP 22/78): Concerta
pos paralelos [16], los niños tratados con MTF, tanto de LI coContiene un 22% de MTF en forma de cubierta, la cual, al di- mo de LP, mostraron mejorías que fueron estadísticamente sigsolverse, genera una liberación inmediata de la sustancia. El nificativas frente a placebo en relación con los parámetros y esrestante 78% de MTF se libera lentamente por medio de un sis- calas sobre comportamiento e inatención. No hubo diferencias
tema de liberación controlada vía bomba osmótica (OROS ®). estadísticamente significativas entre los niños tratados con MTFPor ello se conoce también como MTF OROS.
LI y MTF-LP. El 48% de los niños que recibieron placebo aban-
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FÁRMACOS PARA TDAH
Tabla I. Fármacos con eficacia en el tratamiento del TDAH y mecanismo
de acción implicado (modificado de [83]).
Fármacos
Mecanismo de acción
Psicoestimulantes
Anfetaminas
K liberación de DA y NA
L recaptación de DA y NA
L monoaminooxidasa
Metilfenidato
L recaptación de DA y NA
Pemolina
L recaptación de DA
K liberación de DA
Modafinilo
K adrenérgica
No psicoestimulantes
Antidepresivos tricíclicos
L recaptación de NA
Atomoxetina
L recaptación de NA
Bupropión
L recaptación de DA y NA
Reboxetina
L recaptación de NA
K: estimulación; L: inhibición; DA: dopamina; NA: noradrenalina.
donaron el tratamiento por falta de eficacia, frente al 14% con
MTF-LI y el 16% con MTF-LP.
Metilfenidato de liberación inmediata 50% y
liberación prolongada 50% (MTF-LP 50/50): Medikinet
Es una formulación compuesta de microesferas (micropellets) de
MTF. Un 50% de dichas microesferas están recubiertas de una
sustancia antiácida que sólo se disuelve en el pH del intestino,
lo cual es responsable del mecanismo de LP. Otro 50% de microesferas no están recubiertas y ello genera una absorción inmediata. Debido a este sistema, Medikinet también se conoce
como ‘sistema de liberación prolongada con pellets de doble acción’. En la bibliografía aparece también como MTF-MR.
El perfil del MTF-LP 50/50 predice que la acción inmediata
es mayor que la del MTF-LP 22/78 y que la retardada es de menor cuantía (Fig. 1).
Se ha de tomar tras la comida para evitar una variabilidad en
la absorción. Existe variabilidad interindividual con repercusión
en los niveles sanguíneos.
La acción efectiva es de 7 h en nuestra experiencia y, según
la ficha técnica, de unas 8 h. Sus efectos son por tanto comparables a dos dosis de MTF-LI [17]. La toma del desayuno requiere una toma tras la comida o en merienda de Rubifén. En nuestra práctica hemos observado que algunos pacientes obtienen
beneficio de añadir tras la comida un MTF-LP 50/50 a fin de
ampliar la duración de los efectos hasta la cena (OP).
Si se inicia directamente, se recomienda tomar primero 10 mg
y subir 10 mg cada semana. Sus cuatro presentaciones (10, 20,
30, 40 mg) permiten ajustes flexibles. Al igual que ocurría con
el MTF-LP 22/78, en la práctica clínica se suele acelerar esta
escalada tanto en dosis como en tiempos.
Estudios relevantes
Un estudio [17] doble ciego y controlado con 85 pacientes com-
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paró el MTF-LP 50/50 una vez al día con placebo durante cuatro
semanas. El objetivo principal fueron los cambios en el formulario de evaluación externa de trastornos hipercinéticos. El inicio
de acción se observó al tomar la medicación. En relación al placebo, el MTF-LP 50/50 mostró mayor superioridad, con diferencias estadísticamente significativas. No hubo diferencias significativas entre el MTF-LP 50/50 y el MTF-LI, excepto a favor del
MTF-LI a últimas horas de la tarde, según la escala PERMP.
Para verificar la liberación en dos fases del MTF-LP 50/50
se realizó un estudio, doble ciego y controlado de diseño cruzado, de dos semanas de duración, comparando MTF-LP 50/50
con MTF-LI y placebo en 82 niños en un campamento de verano [18]. La dosificación fue similar a la del resto de estudios. La
variable principal fue la variación en las escalas para medir la
hiperactividad. La administración de MTF-LP 50/50 redujo los
síntomas y demostró superioridad en la valoración de las escalas frente a placebo.
La eficacia valorada en las escalas de hiperactividad del
MTF-LP 50/50 fue equivalente al del MTF-LI.
Otros estimulantes
Existen algunas presentaciones no comercializadas en España,
pero que conviene mencionar por si se comercializan en el futuro o se han prescrito a inmigrantes.
Equasym XL contiene un 30% de MTF-LI y un 70% de MTFLP, dura 8 h y tiene mayores concentraciones en plasma que el
MTF-LP 22/78 en las primeras 4-5 h. Es dosisequivalente con
MTF-LP 50/50.
Ritalin LA ® usa el mecanismo SODAS, basado en esferas.
Tiene un 50% de MTF-LI y un 50% de MTF-LP. Ritalin SR ®
desaparecerá probablemente del mercado a consecuencia de la
aparición de Ritalin LA, que parece ser más eficaz [1], lo cual
muestra que la forma de liberación influye en la eficacia.
Adderall XR ® (sucesor de Adderall IR ®) no se comercializa
en Europa. Es una mezcla de cuatro sales: aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dexamfetamina y sulfato de
dextroanfetamina. Dura 8-12 h y el pico de efecto es a las 7 h.
Recomendaciones de uso de los fármacos estimulantes
Tradicionalmente se ajustaba la dosis por peso, si bien ahora sabemos que el ajuste ha de ser individual. Por tanto, aunque las
dosis suelen fluctuar entre 0,6-1 mg/kg/día, algunos niños precisan dosis superiores. Los preescolares metabolizan más lentamente y requieren dosis algo menores y escaladas más lentas.
Paradójicamente, la mejoría con la edad del trastorno puede hacer que, acercándose a la adolescencia, se mantengan las dosis
sin cambios o incluso disminuyan. Se recomienda no superar
dosis equivalentes a 60 mg/día de MTF-LI.
El objetivo es administrar un tratamiento o combinación de
tratamientos adaptado para cada niño, que se adecue a sus horarios, necesidades académicas y conductuales tanto en época escolar como en fin de semana, de manera que se elimine toda
discapacidad (social, familiar, académica, autocuidados...). El
objetivo principal no es por tanto que los cuidadores puedan tolerar la conducta del niño o dismunuir síntomas si éstos no generan discapacidad. Por ello, hay que realizar un tratamiento individualizado para cada paciente, lo cual implica elección de
fármaco, pautas, dosis y terapias para el TDAH y su comorbilidad. Hay que vencer la resistencia a conformarse con las mejorías iniciales y explorar márgenes de mejora en todos los ámbitos, especialmente en inatención y conducta.
471
F. MONTAÑÉS-RADA, ET AL
Es necesario que un gestor/tutor del caso coordine el tratamiento entre diversos profesionales, sobre todo de cara a la comorbilidad y las complicaciones. Aquí es factible tanto la centralización por defecto en Atención Especializada como el reparto
entre varios profesionales según el grado de interés, el volumen
de asistencia y, sobre todo, la autoevaluación de resultados.
Teniendo en cuenta más la perspectiva del paciente que la de
la organización asistencial actual, el inicio, el ajuste de tratamiento y su mantenimiento a largo plazo debería hacerlo un especialista experimentado en el TDAH [4]. Las visitas de seguimiento
se pueden hacer conjuntamente con Atención Primaria, que podría iniciar tratamientos en dosis bajas para luego derivar siempre
que esté coordinada con Atención Especializada mediante un
protocolo que siga guías nacionales o internacionales. La existencia de dos redes paralelas de asistencia en Atención Especializada
(Neuropediatría y Psiquiatría) deriva bien en colaboración, bien
en competencia, con resultados dispares en cuanto a beneficio/
perjuicio del paciente. Los factores locales que dirimen el predominio de una red u otra son variados: resultados prácticos, conocimiento en psicoterapias, presencia de psicólogos para cubrir
déficit en terapias, historia local, formación en atención primaria, interés de profesionales y colaboración interprofesional.
En nuestra experiencia, la organización asistencial válida
para casi todas las zonas para un caso incidente sería: a) sospecha por el colegio o por los padres; b) diagnóstico de sospecha
en Pediatría de Atención Primaria; c) derivación a Neuropediatría/Psiquiatría para establecer tratamiento, confirmar el diagnóstico y tutorizar el caso y sus comorbilidades; d) derivaciones
según comorbilidad, y e) seguimiento y evaluación de resultados y coordinación con Atención Primaria.
Es esencial iniciar el tratamiento precozmente y de la mejor
manera posible, ya que estas primeras fases marcan posteriores
resultados; de ahí la necesidad de que lo haga un médico especializado en TDAH.
Muchos clínicos propugnan iniciar primero el tratamiento
con MTF-LI [19] para luego mantenerlo, combinarlo o cambiarlo a MTF-LP. En todo caso es completamente factible dar
MTF-LP desde el principio en dosis bajas y escalar las dosis progresivamente.
Iniciar con un medicamento de corta acción presenta varias
ventajas:
– Un efecto secundario va a durar como máximo una media
de 5 h y no las 8-12 h de los fármacos de larga acción comercializados en España (primun non nocere).
– Permite calcular más fácilmente la dosis total a partir de las
necesidades a lo largo del día y, en caso de cambiar o añadir
un medicamento de larga acción, permitirá saber en qué momento del día habría que suplementar con MTF-LI. Esto parece más racional que subir la dosis de MTF-LP a lo largo
de todo el día para lograr efectos en momentos puntuales de
la jornada.
– Sabiendo la dosis de MTF-L, se puede calcular más fácilmente la dosis del fármaco de larga acción que se desea instaurar (Tabla II). Si hemos dado primero MTF-LI, el cambio
a MTF-LP es más rápido porque tras el cálculo de dosis se
puede pasar directamente sin escalar o escalando dosis con
mayor prontitud.
– Permite hacerse una idea de la variabilidad individual de forma más fiable y rápida que con un MTF-LP.
– El fármaco de corta acción no sólo es un tratamiento inicial,
sino que en muchos casos puede ser el preferido porque pa-
472
Tabla II. Equivalencia entre formulaciones de metilfenidato.
MTF-LI (Rubifén)
MTF-LP 22/78 (Concerta)
5 mg tres veces al día
18 mg una vez al día
10 mg tres veces al día
36 mg una vez al día
15 mg tres veces al día
54 mg una vez al día
1 mg MTF-LI (Rubifén)
=
1 mg MTF-LP 50/50 (Medikinet)
ra algunos tiene más eficacia y su flexibilidad puede resolver casi todas las situaciones (si se consigue manejar y cumplimentar bien). En todo caso, la fuerza de dar más cuando
más hace falta es a la vez su talón de Aquiles, ya que muchos fracasos con MTF-LI se deben a usar dos tomas en vez
de tres, o a no darlas en momentos adecuados.
Equasym XL y Ritalin LA, como MTF-LP 50/50, permiten abrir
la cápsula en casos rebeldes a tragar la pastilla. En el caso de
Medikinet, en la ficha técnica se recomienda que se haga en semisólidos como yogur o compota, y no en líquidos. Esta práctica no modifica los parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx) de
MTF-LP 50/50 [20].
Efectos secundarios comunes de los fármacos estimulantes
Uso como droga recreativa o sin prescripción
El MTF no es una droga favorita entre los toxicómanos. El escaso efecto euforizante defrauda y desanima de su consumo. Esto
es más evidente cuando se comprueba el poco interés en tomarlo del subgrupo de toxicómanos con TDAH del adulto.
No hay datos fiables en Europa del consumo sin prescripción en estudiantes o profesionales con largas jornadas de trabajo, que son el subgrupo con más potencial de adicción. En Estados Unidos, en una muestra de 10.904 estudiantes universitarios, un 6,9% consumía estimulantes sin prescripción [21].
Respecto al mal uso en los propios pacientes, algunos estudios como el de Wilens et al [22] señalan que un 11% había vendido el fármaco y un 22% había subido la dosis por su cuenta.
En todo caso, numerosos estudios reflejan que el uso de estimulantes no aumenta el riesgo de consumo de sustancias [23-26].
Los fármacos de LP son los menos atractivos para el consumo fuera de prescripción.
Efectos secundarios que pueden obligar a suspender el tratamiento
Son pérdida de apetito (14%), cefalea, insomnio, dolor abdominal, disforia, tics, agitación y, menos frecuentemente, dudas sobre retraso del crecimiento.
Grupos como EUNETHYDS plantean si habría que revisar
o repetir los ensayos de los fármacos más antiguos con los métodos y rigurosidad que se piden para los nuevos fármacos, como por ejemplo la atomoxetina. Se sugiere que, de ser así, los
porcentajes de efectos secundarios que manejamos serían más
altos y cambiarían. De hecho, un vistazo a fichas técnicas actuales llevan a sorpresas como encontrar que el efecto más destacable del MTF sobre el SNC es el sueño.
No hace falta realizar análisis de sangre pre o posprescripción, aunque esta recomendación aparece recogida en las fichas
técnicas de varios fármacos. El motivo es que, aunque existen
posibilidades de discrasias sanguíneas, el riesgo es muy bajo y
por otro lado los análisis no parece que puedan prevenirla [1].
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FÁRMACOS PARA TDAH
La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense,
en 2006, advertía del riesgo cardiovascular de los psicoestimulantes para el TDAH, indicando que debía vigilarse la presión
arterial, especialmente en pacientes hipertensos [27]. Desde entonces, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha añadido la recomendación de hacer una historia clínica rigurosa
buscando patología cardiaca inadvertida o previa, en especial la
asociada a riesgo de muerte súbita.
Respecto al retraso del crecimiento, los datos no son concluyentes [28,29]. No se han identificado adecuadamente los
grupos de riesgo, si bien parece claro que los estimulantes exacerban en general problemas previos en estas áreas. La mejor
solución es, como siempre, el tratamiento individualizado, en
este caso seguir las curvas de crecimiento.
El MTF-LP 22/78 se presenta en comprimidos indeformables, por lo que no es adecuado en casos de estrechamiento gastrointestinal grave o disfagia [8].
El comportamiento de los pacientes con TDAH empeora
por la tarde, y la toma de estimulantes puede hacer dudar de si
hay un ‘rebote’ por fin de dosis o si el comportamiento previo
resulta ahora más evidente. Es necesario dar en estos casos una
dosis baja a media tarde para controlar este síntoma o pasar/
combinar a un MTF-LP [4].
La falta de eficacia también es un evento no deseado. Ante
un paciente que se queja de falta de eficacia se impone una revisión de dosis, pautas y diagnósticos, por este orden. A nuestro
juicio, la causa más frecuente de ineficacia son dosis bajas, y la
segunda, un sobrediagnóstico (falsos positivos). En todo caso,
hay que aceptar que no siempre habrá respuesta al primer fármaco y que habrá que cambiar o combinar.
FÁRMACOS NO ESTIMULANTES
Atomoxetina
No es un derivado anfetamínico, sino un inhibidor del transportador presináptico de la noradrenalina que actúa inhibiendo su recaptación. Está aprobado su uso en niños mayores de 6 años. En
adolescentes en los que los síntomas persistan hasta la edad adulta y que se hayan beneficiado claramente del tratamiento, puede
ser adecuado continuar con éste durante la etapa adulta [30].
Es metabolizada por el citocromo P450 2D6. Las personas
con bajas dosis de actividad de este enzima o que toman fármacos que también son metabolizados por dicho enzima, como la
fluoxetina, necesitan unas dosis más bajas de atomoxetina.
El efecto óptimo de la medicación puede tardar al menos
6-8 semanas. El efecto dura todo el tiempo de vigilia. Las dosis
iniciales son de 0,5 mg/kg y se suben a la semana a 1,2 mg/kg.
La dosis no ha de superar 1,8 mg/kg o 100 mg. Se puede repartir en el desayuno y la tarde, o bien dar una dosis única. La dosis única administrada por la mañana ha demostrado ser más
eficaz que la única nocturna, que, por el contrario, es más tolerable [31]. Según algunos estudios, la dosis repartida en dos tomas puede ser algo más eficaz [31], pero este dato requiere confirmación en investigaciones futuras.
Estudios relevantes
Ensayo clinico frente a placebo. Se ha comparado con placebo
en cuatro ensayos clínicos [32-36] aleatorizados y con una duración de 6-12 semanas, con un total de 759 niños de 6-18 años.
La atomoxetina mostró una respuesta (reducción > 25% en la
escala ADHD-RS) estadísticamente significativa contra placebo
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(64-59% de atomoxetina frente a 25-40% de placebo) en 0,5,
1,2 y 1,8 mg/kg/día. La dosis de 1,8 mg/kg/día no es mejor a la
de 1,2 mg/kg/día y la respuesta con 0,5 mg/kg/día sólo se obtuvo en un estudio. En dos de los estudios analizados conjuntamente se observó un aumento de los síntomas a la semana de
abandonar el tratamiento con atomoxetina.
En un estudio en el que se evaluó la eficacia en la prevención de recaídas a los nueve meses, el resultado fue que sería
necesario tratar a seis pacientes (IC 95% = 4-17) para prevenir
una recaída. En estudios del tipo de contraste de hipótesis, el
porcentaje de recaídas es del 22,3% en el grupo de atomoxetina
y del 37,9% en el grupo placebo [37].
Ensayo clínico frente a MTF. En un ensayo clínico realizado con
516 pacientes que comparó atomoxetina frente a MTF-LP 22/78,
la eficacia fue significativamente mejor con MTF-LP 22/78 [38,
39]. La exclusión de pacientes que no habían respondido previamente a estimulantes (sesgo a favor de MTF-LP 22/78) y la
limitación de subida de dosis de MTF-LP 22/78 a 54 mg, mientras que la atomoxetina podía subir a 1,8 mg/kg/día (sesgo a favor de la atomoxetina), hacen que este estudio no sea del todo
valorable.
Un ensayo abierto en 228 pacientes de 7-15 años, de 10 semanas de duración, que habían respondido previamente a MTF
(sesgo de inclusión), no mostró diferencias entre atomoxetina y
MTF en la disminución de las escalas ADHS-RS, CGI y CPRS
[40]. Además, en este estudio no hubo control de tomas de
MTF-LI, por lo que pudieron alcanzarse de una a tres tomas, lo
cual disminuye la eficacia del MTF-LI.
En otro estudio de no inferioridad realizado en 330 niños de
6-16 años, los porcentajes de respuesta, definidos como reducción > 40% en la escala ADHD, no encontraron diferencias entre ambos fármacos [41].
Estudio abierto frente a terapia habitual estándar. Un estudio
(SUNBEAM) abierto de 10 semanas en 201 pacientes para evaluar mejorías en la calidad de vida comparó la atomoxetina y la
‘terapia habitual’, es decir, terapia conductual sencilla o cualquier fármaco que no fuera atomoxetina (un 77% de los pacientes, además de terapia de conducta, estaba en tratamiento con
MTF). En la valoración de calidad de vida con la CHIP-C (que
evalúan los padres), y que era el objetivo principal del estudio,
había una superioridad con diferencias estadísticamente significativas desde la octava semana a favor de la atomoxetina. También las hubo para las escalas ADHD-RS y CGI desde la sexta
semana, pero no para la mayoría de escalas de autoevaluación
del niño (HSPP) [42]. En este estudio existen ciertos problemas
metodológicos, como el hecho de desconocer qué porcentaje de
‘terapia habitual’ está con terapia psicológica solamente o con
medicación. Además, dentro del grupo con medicación, falta información sobre cuántos estaban con MTF-LI y en cuántas tomas o con cualquier otro MTF-LP. Además, los investigadores
podían subir o bajar dosis de la ‘terapia habitual’ a su criterio,
retirar medicación, cambiarla de formulación, etc.
En el estudio abierto comunitario de Kemner et al [43] comparando atomoxetina frente a MTF-LP 22/78, este último obtiene diferencias estadísticamente significativas a su favor en la
valoración de la ADHD-RS. De nuevo existen problemas metodológicos, como la poca duración del estudio, tres semanas (la
atomoxetina necesita más tiempo para ser efectiva), y la falta de
control de dosis al ser un estudio abierto comunitario.
473
F. MONTAÑÉS-RADA, ET AL
En adultos. Hay tres estudios aleatorizados, doble
ciego y controlados con placebo. En uno (n = 22) [44]
se usó la escala ADHD-RS, y en dos (n = 280 y n =
256), la CPRS [45]. En todos ellos la atomoxetina
fue superior significativamente frente a placebo.
Tanto la atomoxetina (estudio LYDO, en curso en
España) como el MTF-LP 22/78 (estudio LAMDA I
y II) [46] tienen investigaciones en marcha para conseguir la aprobación de su uso en adultos.
Modafinilo
Realiza una activación no dopaminérgica del lóbulo
frontal. El efecto se obtiene a la semana. La dosis es
de 350 mg/día para niños menores de 12 años.
Constituye un fármaco de reserva, al igual que
cualquier potente inhibidor de la recaptación de noradrenalina.
Efectos secundarios de los fármacos no estimulantes
Estos fármacos llevan menos tiempo de empleo que
los estimulantes, por lo que no hay suficientes datos
sobre efectos secundarios raros.
Figura 2. Coste comparativo de distintas formulaciones según precio de venta al público para 30 kg de peso. Si en vez de dar Strattera en dosis única de 45 mg se diera
en dos tomas, por ejemplo una de 18 mg y otra de 25 mg, o dos de 25 mg, el precio
subiría a 257 €, es decir, se duplicaría al tener el mismo precio todas las presentaciones. A partir de esta figura podemos obtener la dosis diaria definida si eliminamos la
columna de 7,5 mg de Rubifén y usamos 257 € para la atomoxetina, ya que la dosis
diaria de atomoxetina se definió para adultos (fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf, y fichas técnicas de productos; precios aprobados por el Ministerio de Sanidad y Consumo).
Atomoxetina
Los efectos comunes de la atomoxetina en adultos son:
boca seca, insomnio, estreñimiento, cambios de humor, retención urinaria y disfunción sexual.
El dolor abdominal y la disminución del apetito son los
efectos adversos más frecuentes en niños y adolescentes; se comunican en un 18 y 16% de los pacientes, respectivamente, aunque raras veces conducen a la interrupción del tratamiento (0,3 y
0,0%, respectivamente). Se asocia disminución de peso (0,5 kg),
que se recupera llegando a un incremento del peso a largo plazo
sobre el basal. Náuseas y vómitos aparecen en el 9 y 11%, respectivamente, en el primer mes de tratamiento, llevando a su interrupción en el 0,5% de casos. La frecuencia cardíaca sube 6 palpitaciones/min; la tensión sistólica, 3 mmHg, y la tensión diastólica, 1 mmHg.
Los metabolizadores lentos tienen los mismos efectos secundarios. Suelen ser transitorios (salvo para la cefalea) y responden a disminuciones de dosis.
Instituciones como la Medicine and Health Care Products
Regulatory Agency (MHRA) informan de efectos como crisis
epilépticas (212 sobre 2,2 millones, con sospecha en este dato a
la subestimación). Este efecto puede deberse a predisposición o
toma concomitante de otros fármacos que bajan el umbral convulsivo. El tratamiento, por tanto, debe iniciarse con precaución.
Si bien la ideación suicida es de un 0,44% y este resultado
es significativo frente a placebo (0,0%) [47], existe controversia sobre su interpretación. La irritabilidad, la agresividad y la
agitación también constituyen efectos secundarios que pueden
aparecer [48].
Si existe sospecha o confirmación de enfermedad hepática
hay que suspender el tratamiento. Los análisis de control hepáticos no son, sin embargo, necesarios. Sí que puede serlo el control de la presión sanguínea y de la frecuencia cardiaca, ya que
pueden elevarse levemente, aunque en la mayoría de pacientes
esta elevación no es clínicamente relevante. Existen comunicaciones de intervalo QT alargado que, de momento, sólo han de
preocupar en casos de sobredosis. Puede ser necesario un control electrocardiográfico en pacientes con toma de otros fárma-
474
cos que alargan el intervalo QT, metabolizadores lentos y personas con intervalo QT largo previo.
Modafinilo
Los efectos del modafinilo son: insomnio, cefalea, náuseas y anorexia. Son efectos raros, pero a tener en cuenta, rash cutáneos y
el eritema multiforme del síndrome de Stevens-Johnson. Está
contraindicado en hipertensos y pacientes con fallo cardíaco.
COSTE DE LA MEDICACIÓN
Los costes directos son los derivados del precio de los medicamentos (Fig. 2). No hemos encontrado en nuestro medio estudios de evaluación económica que evalúen los beneficios frente
al coste.
RECOMENDACIÓN DE USO DE
TODOS LOS FÁRMACOS DISPONIBLES
La recomendación de uso viene condicionada por una serie de
factores.
Eficacia
Existen pocas diferencias en eficacia entre múltiples dosis de
MTF-LI y los MTF-LP usando como método de valoración pruebas de contraste de hipótesis.
Si usamos pruebas de tipo más cuantitativo, como tamaños de
efecto (TE) o número de pacientes a tratar (NNT) y se aseguran
tres tomas de MTF-LI, éste obtiene mejores resultados [49,50].
Sin embargo, algunos pacientes sólo van bien con formulaciones
de LP, sin que tengamos predictores respecto a este subgrupo.
En resumen, ambos tipos de estimulantes (LI y LP) están en
grado A de recomendación de uso según la guía SIGN (A es el
mejor de cuatro grados: A, B C y D) [1].
Si bien algunas guías no refieren diferencias entre estimulantes y atomoxetina, revisiones como la de Faraone et al refieren
REV NEUROL 2009; 48 (9): 469-481
FÁRMACOS PARA TDAH
mejores resultados en eficacia para los estimulantes, sobre todo
en estudios de tipo cuantitativo, que detallamos posteriormente
[6,7]. En el inicio de acción existen diferencias a favor de los estimulantes [51]. La nueva guía NICE de septiembre de 2008
[52], punto 1.5.5.3, se decanta por el MTF cuando no exista comorbilidad o la comorbilidad sea de trastorno de conducta. Deja
en el mismo nivel de indicación el MTF y la atomoxetina si hay
ansiedad asociada, tics o riesgo de abuso de sustancias, y selecciona la atomoxetina para intolerancia en dosis bajas moderadas
de MTF o cuando no hay respuesta a dosis máximas de MTF.
Potencial de abuso
De todos los estimulantes, las anfetaminas son los fármacos con
más potencial de abuso [1].
Duración del efecto
El inicio de efecto de la atomoxetina aparece desde la primera
semana de tratamiento (TE = 0,5) y se incrementa en las siguientes semanas, hasta alcanzar un efecto óptimo al cabo de aproximadamente seis semanas (TE = 0,70) [34]. Existen datos de TE
de 0,76 a las nueve semanas. Hay que tomarla también en perído
no escolar. Su potencial de abuso es teóricamente inexistente.
El efecto clínico del MTF-LI dura 4-5 h; el del MTF-LP
50/50, 7-8 h, y el del MTF-LP 22/78, 10-12 h.
El MTF-LI tiene problemas de cumplimiento en la toma de
media mañana en horario escolar.
El MTF-LP 50/50 en toma de mañana (aprox. a las 08:00 h)
debería complementarse con MTF-LI por la tarde si fuera necesario tratar este período, lo cual es una necesidad relativamente
frecuente porque el trastorno empeora por la tarde. Puede no
ser necesario cubrir la tarde en casos leves, con buen control
parental, para la búsqueda exclusiva de efecto académico, para
minimizar la dosis diaria, con metabolizadores lentos, etc. Está
poco estudiado y difundido dar dos tomas de MTF-LP 50/50
(aprox. a las 08:00 y a las 15:00 h) en vez de añadir MTF-LI
por la tarde (aprox. 16:00-17:00 h). En nuestra experiencia con
siete casos que tomaron MTF-LP 50/50 a las 08:00 y a las
15:00 h por equivocación o petición inicial de los padres, el resultado ha sido bueno (disminución del 50% en la escala Conners en tres semanas) en todos los casos, con abandono de un
caso por insomnio.
El MTF-LP 22/78 se puede complementar con MTF-LI tanto en la toma de mañana como en la de tarde para alcanzar mayores niveles de fármaco y, en el caso del desayuno, para obtener además un inicio de efecto más rápido. Esto es necesario
con cierta frecuencia, especialmente en casos más graves, con
metabolizadores rápidos, con variabilidad en la absorción, para
evitar subir la dosis en el resto de horas por alcanzarlas en el final de la tarde, etc. (OP).
También la atomoxetina puede combinarse con estimulantes
con diversos fines: para lograr más eficacia o para reducir la dosis o los efectos secundarios.
La falta de datos respecto a cómo realizar la combinación de
diversos fármacos para el TDAH convierte en decisiva la parte
de arte que tiene el oficio médico, basada en la intuición, los conocimientos y, sobre todo, la experiencia.
Estas combinaciones son el último paso para lograr un ajuste individualizado y en algunos casos ayudan a mantener o confirmar una prescripción previa. En todo caso, una prescripción
diseñada teóricamente –o incluso alguna mostrada en la práctica como más eficaz– puede, por su complejidad, tener que es-
REV NEUROL 2009; 48 (9): 469-481
quematizarse en pautas menos correctas pero más asequibles al
entorno del niño.
El problema de que el efecto de los estimulantes se solape
con la comida y haga perder apetito es algo que en nuestra experiencia se puede dar con MTF-LP 22/78, ya que a las horas de
toma habituales (08:00-9:00 h) sus concentraciones máximas o
en ascenso coinciden con el horario de comedor. Esto puede
darse en menor medida con MTF-LP 50/50, que cuando se solapa con la comida del mediodía, no lo hace a concentraciones
crecientes o ascendentes (OP). El MTF-LI, por su flexibilidad,
permite obviar más fácilmente este efecto al igual que otros con
relación temporal, como el insomnio. El sueño en metabolizadores lentos puede verse afectado inesperadamente con cualquier estimulante (según pautas); obviamente, puede darse más
con el de más larga duración (MTF-LP 22/78). La atomoxetina
produce tanto insomnio como somnolencia, aunque el primer
efecto es más frecuente.
La dosis de fin de semana no deja de ser un tema conflictivo. La falta de posicionamiento homogéneo de los prescriptores
respecto a dar o no estimulantes de continuo hace que, en la
práctica real, esta pauta esté sujeta a negociación con la familia.
La atomoxetina se toma de continuo y al ser informados los padres de este hecho antes de iniciar el tratamiento, no genera este problema.
La familia suele negociar a la baja la necesidad de dar la
medicación, preocupada por el coste económico, por dar la menor dosis posible y por los efectos secundarios, y busca sólo dosis plenas si hay un gran problema conductual o, en momentos
puntuales, para favorecer el rendimiento académico. Ante esta
negociación con la familia, a veces se opta por plantear un fármaco de larga acción para asegurar un cierto cumplimiento
(OP). Por el contrario, quienes toman un fármaco de acción prolongada a diario a veces solicitan el cambio a MTF-LI en fin de
semana para sobrellevar el coste, justificándolo también por la
necesidad de menos horas de efecto (OP). El manejo y psicoeducación de la familia son aquí esenciales. Constituye una
pauta solicitada por padres dar un MTF de acción prolongada
en ámbitos pseudoescolares, con ausencias largas y sin profesorado habitual: campamentos de verano, excursiones, etc.
Coste
Existen dos maneras de evaluarlo: el coste directo y el coste por
unidad de calidad de vida lograda. A similar eficacia, el coste
puede ser el factor determinante para algunos clínicos y pacientes. En el coste directo, el MTF-LI resulta imbatible.
Respecto al coste por unidad de calidad de vida lograda, el
problema de esta medida es que su análisis resulta complejo.
Los estudios evaluados por la guía NICE apoyan la idea de que
todos los tratamientos están en un rango económicamente aceptable de coste/eficacia para el ámbito europeo [2].
Otras variables
Variables como edad, sexo, tipo de TDAH, gravedad y tipo de
unidad en la que se valora al paciente no son criterios per se para indicar uno u otro tipo de fármaco, si bien lo condicionan por
medio de variables indirectas. Si cogemos el caso de la gravedad, vemos que los casos leves responden bien incluso con dosis muy bajas, pautas sencillas como una dosis al día, etc. Los
casos más graves acaban con pautas más complejas, combinación de fármacos y fármacos que en estudios cuantitativos muestran más eficacia. Dado que la gravedad se relaciona con el tipo
475
F. MONTAÑÉS-RADA, ET AL
de unidad que valora al paciente, esto genera problemas de comunicación entre profesionales sobre fármacos y pautas al no
considerar el sesgo de selección de sus pacientes.
Conclusión
Las ventajas del MTF-LI son su bajo coste, su flexiblidad y mejores resultados cuantitativamente en dosis de tres veces al día.
Las ventajas de los psicoestimulantes de larga acción (MTF-LP,
sales de anfetaminas de larga acción) y los no psicoestimulantes
como la atomoxetina residen en un menor riesgo de abuso y, sobre todo, un menor número de tomas, lo cual redunda en un mejor cumplimiento, una menor necesidad de terceros –como la
escuela– para las tomas y una menor estigmatización.
Por tanto, cada fármaco tiene su nicho de indicación y en el
futuro verenos una convivencia de todos los tipos de fármacos y
de su combinación.
La actual variedad de fármacos en España permitirá dar a
cada paciente la medicación necesaria según sus horarios y necesidades. Es indudable que determinados niños se van a beneficiar de la toma exclusiva de un fármaco de larga acción, otros
van a requerir únicamente tomas de acción inmediata, y otros,
una combinación de ambos. Esto resulta aún más cierto si hablamos de que un niño concreto puede requerir un tipo de medicación en fin de semana y otro de lunes a viernes, ya que los horarios son completamente diferentes.
RECOMENDACIÓN DE USO DE LOS FÁRMACOS
CON ACCIÓN PROLONGADA (MTF-LP, SALES
DE ANFETAMINAS Y ATOMOXETINA)
La relativamente reciente aparición en España de nuevos fármacos de vida media más larga que el MTF-LI requiere un análisis
extra sobre cuándo y qué fármaco usar si se busca una acción
prolongada.
Existen ensayos clínicos que comparan MTF-LP 22/78 con
Equasym (un MTF de liberación 30/70 con perfil clínico, que no
farmacodinámico, similar al MTF-LP 50/50) [18], Adderall (mezcla de sales de anfetaminas) con atomoxetina [53], y MTF-LP
22/78 con atomoxetina. Respecto a la primera comparación, sólo se puede destacar el diferente perfil de acción a lo largo del
día. Adderall tiene mejor respuesta que la atomoxetina. Respecto a la atomoxetina frente al MTF-LP 22/78, ya se ha comentado
con anterioridad que este estudio tiene sesgos que no lo hacen
valorable por completo, si bien el MTF-LP 22/78 obtiene ventaja.
En general, si como bien dice la guía NICE hay escasas diferencias entre productos [2], varias revisiones concluyen que
dentro de los límites que lo mantienen como una opción terapéutica más, los estudios comparativos (heterogéneos en diseño, dosis y muestras) muestran que la atomoxetina es algo menos eficaz que los estimulantes [1,6,36]. Esto es apoyado por
estudios cuantitativos (NNT de 0,7 frente a NNT de 0,9 para
MTF o sales de anfetaminas) [4,34].
Los efectos secundarios son importantes en la elección
cuando los fármacos no se diferencian de forma abrumadora en
eficacia. A este respecto, las fichas técnicas a veces no constituyen siempre la mejor orientación. Así, según la ficha técnica, el
MTF-LI al parecer genera somnolencia y no insomnio, el MTFLP 22/78 da insomnio con frecuencia y somnolencia con poca
frecuencia, el MTF-LP 50/50 provoca somnolencia con frecuencia e insomnio con mucha frecuencia, la atomoxetina puede producir con frecuencia somnolencia y el MTF da insomnio
476
frecuentemente. Es este un ejemplo claro de por qué, a lo largo
del artículo, hemos matizado la evidencia con la coletilla ‘en
nuestra experiencia’, que recoge también la de la bibliografía.
Respecto a los efectos secundarios, los problemas del MTF son
anorexia, cefalea y dolor abdominal, y los de la atomoxetina,
náuseas, insomnio, somnolencia y disminución del apetito. La
atomoxetina es también un fármaco de elección en poblaciones
en riesgo de abuso de sustancias.
Un MTF-LP puede ser una alternativa para evitar la estigmatización en pacientes respondedores a MTF-LI.
Si la elección del clínico es dar un fármaco de larga acción,
teniendo en cuenta la relación coste/eficacia primero hay que
dar MTF-LP, y si esto no es eficaz, se debe probar con atomoxetina (la atomoxetina tiene grado B de recomendación según la
guía NICE; todos los MTF y anfetaminas, grado A) [1]. La guía
de la AACAP propone un árbol de decisión similar [4].
En ciertas ocasiones, la atomoxetina ha de tenerse en cuenta
como primera elección: riesgo de abuso de sustancias, mala respuesta a dosis alta de estimulantes o intolerancia a efectos secundarios de estimulantes en dosis bajas o moderadas –como
tics graves que empeoran con estimulantes (véase más adelante)–. La atomoxetina ha de considerarse en caso de rechazo a toma de estimulantes por parte de los padres, necesidad de efecto
durante las 24 h o serios efectos adversos a un estimulante.
Respecto a qué MTF-LP usar, el tiempo de acción requerido
constituye el primer factor a tener en cuenta, seguido de evitar
efectos secundarios como pérdida de apetito o insomnio, un objetivo que se puede lograr más fácilmente con MTF-LP 50/50
que con MTF-LP 22/78 (OP). Por último, si consideramos los
escasos estudios cuantitativos existentes, éstos dan en NNT cierta
ventaja al MTF-LP 50/50 (NNT = 2,7) sobre el resto de formulaciones de MTF. Hemos de recordar que el MTF-LP 22/78 obtiene un NNT de 1,9 en un estudio que no fue ciego a placebo y
que posiblemente tiene, por ello, datos inflados a favor del
MTF-LP 22/78. En todo caso, hay pocos estudios sobre NNT
para cada fármaco individual.
RECOMENDACIÓN DE USO
ANTE LA FALTA DE EFICACIA
Como ya hemos analizado con anterioridad, si un paciente no
responde a MTF, entonces lo adecuado (supuesto que se han dado dosis pertinentes, tiempos adecuados y un buen cumplimiento), sería dar dexanfetamina (de larga acción o no, según la decisión clínica) si está disponible (en España está pendiente de
comercializarse próximamente) y es aceptable en el contexto social. Si la dexanfetamina no es una alternativa, entonces la atomoxetina es la siguiente [1,4]. Los no respondedores al MTF-LI
responden en un 40% a la atomoxetina [54].
En España, la ausencia hasta hace poco de alternativas aprobadas como la atomoxetina y la no disponibilidad de la dexanfetamina hacían que, ante la falta de eficacia, y antes de dar inhibidores de la recaptación u otros, se probara a ir cambiando o
combinando entre las diversas presentaciones de MTF. Esta
práctica daba resultados positivos en muchas ocasiones, al alcanzarse de esta manera dosis y tiempos suficientes, al obtener
un mejor cumplimiento o por diferencial cuantitativo de eficacia entre fármacos.
Por ello, si quisiéramos seguir el enunciado de la guía NICE, y teniendo en cuenta que las pruebas pueden llevar sólo un
par de semanas, deberíamos definir ‘no respuesta a estimulan-
REV NEUROL 2009; 48 (9): 469-481
FÁRMACOS PARA TDAH
tes’ como la no respuesta a las diversas presentaciones de estimulantes o a la combinación de MTF-LI con los MTF-LP disponibles, todo ello administrado adecuadamente en dosis y
tiempos. El juicio clínico moderará esta definición tentativa para hacerla practicable en la consulta. Así, si la atomoxetina
muestra buenos resultados en la práctica clínica, esta definición
se relajará y los cambios o combinaciones entre estimulantes
perderán sentido.
Si tampoco la atomoxetina resulta eficaz, se puede usar, fuera de las indicaciones de la ficha técnica pero apoyados por la
bibliografía, cualquiera de los fármacos con eficacia en el TDAH
(Tabla I).
RECOMENDACIÓN DE USO
SEGÚN LA COMORBILIDAD
No existe bibliografía suficiente respecto a posibles diferencias
entre MTF-LI y MTF-LP según la comorbilidad, pero sí para
las diversas presentaciones por separado y para la atomoxetina.
Tics
Aunque publicaciones iniciales sugirieron que el MTF podría
inducir o exacerbar los tics, estudios más recientes, incluyendo
ensayos doble ciego, han demostrado que en las dosis empleadas no sólo mejoran los síntomas de TDAH sin exacerbación de
los tics, sino que en general éstos disminuyen [55-60]. En un reciente estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se ha demostrado que tanto el MTF como la
clonidina mejoran los síntomas de TDAH en niños con tics crónicos o síndrome de Tourette sin empeoramiento de los tics
[61]. Sin embargo, se aconseja evitar dosis altas (> 15 mg/dosis), con las cuales sí es más común un aumento de los tics, aunque de forma temporal.
Nuestra experiencia, publicada en 2005 [62], muestra que
los tics pueden mejorar, empeorar o no cambiar con el tratamiento, en la línea de lo encontrado por Faraone et al [63].
En caso de que los tics empeoren, la atomoxetina es una alternativa que no aumentará los tics y que incluso puede mejorarlos [64].
Si los síntomas del TDAH sólo mejoran con estimulantes,
se puede añadir clonidina [4]. La alternativa a la clonidina en un
caso con síndrome de Tourette cuyos síntomas de TDAH sólo
mejoran con estimulantes es el control de los tics con neurolépticos, primero, y posteriormente, con la reintroducción lenta de
estimulantes [50].
Ansiedad
Los pacientes con ansiedad presentan similar mejoría en los síntomas del TDAH cuando se da MTF que en los pacientes sin ansiedad [65]. La atomoxetina mejora simultáneamente los síntomas de ansiedad y del TDAH, con un TE en ansiedad moderado
(TE = 0,5), lo cual es significativo contra placebo [66]. Añadir
un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina como se
propugnaba en guías pasadas está en entredicho en el momento
actual, especialmente en los estudios con fluvoxamina [4].
Trastorno negativista desafiante
Los efectos de los estimulantes sobre las conductas agresivas son
similares a los efectos sobre los síntomas nucleares del TDAH,
según un metaanálisis de 28 estudios. Sin embargo, este efecto
es mucho menor en pacientes con trastorno de conducta [67].
REV NEUROL 2009; 48 (9): 469-481
Los diversos MTF-LP, las sales de anfetaminas de larga acción [68-70], la dexanfetamina [71] y la atomoxetina [72,73] han
mostrado eficacia en el TDAH con trastorno negativista desafiante.
Cuando se ha estudiado la atomoxetina exclusivamente en
el trastorno negativista desafiante sin TDAH, el TE fue del 0,39
en un estudio [73]. No se obtuvieron diferencias significativas en
otra investigación [74].
Depresión
La atomoxetina no tiene efecto en la depresión comórbida. Sin
embargo, los estimulantes sí mejoran la depresión.
Autismo
Tanto los estimulantes como la risperidona (Risperdal ®) son superiores al placebo para mejorar síntomas de hiperactividad e
impulsividad en pacientes con autismo o retraso mental.
TRATAMIENTO DEL TDAH A LO LARGO DE LA VIDA
Preescolares
Existe abundante evidencia de la eficacia del MTF-LI en estas
edades [10,15]. Sin embargo, hay pocos estudios aleatorizados
y controlados con placebo y los que existen muestran más efectos secundarios que en niños de más edad. Son metabolizadores
más lentos que los de edad escolar y, por ello, requieren menos
dosis y escaladas lentas [75,76]. Al existir poca información sobre los efectos a largo plazo de los tratamientos iniciados a edades precoces, el enfoque inicial es el de tratamientos psicológicos basados en la evidencia, como el entrenamiento de los padres. No existe evidencia, por debajo de los 6 años, de estudios
sobre la eficacia de formulaciones de MTF-LP.
Adultos
Un subgrupo de pacientes con TDAH de adultos se pueden beneficiar del tratamiento con fármacos, si bien carecemos de datos sobre el porcentaje que lo va a necesitar a largo plazo.
El único fármaco que en Europa permite su uso en adultos en
su ficha técnica es la atomoxetina (siempre que se inicie el tratamiento en la adolescencia y se obtengan buenos resultados).
Tanto los estimulantes como la atomoxetina se pueden dar
bajo la cobertura de la evidencia científica o de guías como la
NICE, aunque no tengan directamente la indicación en la ficha
técnica.
En una revisión de seis de los nueve ensayos clínicos con
MTF-LI, el TE es similar al encontrado en niños (TE = 0,9), si
bien se requieren dosis por encima de 0,9 mg/kg/día [77]. Posteriores ensayos clínicos a esta revisión siguen avalando estos
datos [78]. La única diferencia puede ser la dosis. Es recomendable no superar 30 mg/dosis; el rango de dosis es de 10-20 mg,
habitualmente tomado entre 3-5 veces al día.
Existe poca investigación con MTF-LP en adultos, pero es
de suponer que las recomendaciones válidas para niños y adolescentes también lo son para ellos. Un estudio de MTF-LP 22/78
sobre 103 adultos [79] revela que la dosis puede subirse hasta
1,3 mg/kg/día y que la dosis media está en 72 mg, con una dosis
máxima alcanzada de 108 mg/día. Respecto a la atomoxetina, la
dosis habitual es de 100 mg/día. La dosis diaria definida es de
80 mg/día.
Las anfetaminas [65], la pemolina [80] y el modafinilo [81,
82] han mostrado también su eficacia, si bien la no comerciali-
477
F. MONTAÑÉS-RADA, ET AL
zación en España de las anfetaminas y la hepatotoxicidad asociada a la pemolina limitan su uso. Una buena revisión del uso
de fármacos en adultos con TDAH ha sido realizada recientemente por Ramos-Quiroga et al [83].
Al igual que con adolescentes, la prescripción en adultos requiere tener más en cuenta las preferencias del paciente.
A pesar del temor sugerido, incluso en la guía NICE, de que
los estimulantes usados para el TDAH puedan dar lugar a abuso
o dependencia en adolescentes o adultos con TDAH, la evidencia científica simplemente no apoya esta afirmación [22,84,85].
No sólo esto, sino que hay evidencia suficiente de que el tratamiento con estimulantes disminuye el consumo de otras sustancias [23-26]. El fármaco que tiene más referencias de seguridad
en abuso de sustancias es el MTF-LP 22/78.
COMPARACIÓN CUANTITATIVA DE LOS FÁRMACOS
Farmacocinética
Los perfiles farmacodinámicos son paralelos a los farmacocinéticos tanto en el MTF-LI como en el MTF-LP. La mayor eficacia clínica en un momento dado se debe a mayores niveles plasmáticos. Por ello, a dosis equivalente, el efecto a lo largo del día
dependerá del momento en que se da la toma. Así, el MTF-LP
50/50 es más eficaz al principio del día, y el MTF-LP 22/78, en
su mitad [18,72]. Las comparaciones en el eje de abscisas de
la figura 1 son posibles independientemente de las dosis (TE),
pero para comparar las curvas de ordenadas se requieren dosis
equivalentes.
Cada paciente tiene su propio perfil farmacocinético ya que
existe una gran variabilidad interindividual en farmacocinética
y farmacodinámica [86], por lo que el perfil teórico ha de comprobarse con cada paciente.
Metodología
La comparación de un producto con otro es lo ideal, si bien esta
comparación suele presentar problemas en los criterios de inclusión/exclusión o en los tiempos de duración del tratamiento.
Por ello resulta habitual en los actuales metaanálisis usar herramientas como el TE, una medida de cambio, o el NNT, que es
una medida de resultado o normalización.
El TE estandariza la magnitud de la diferencia entre resultados de fármaco y placebo. Un punto de diferencia indica que el
fármaco difiere del placebo en una desviación estándar. Un
ejemplo de medida de este tipo es la denominada ‘diferencia de
medias estandarizada’ (DMS), que es la diferencia de resultados
entre el grupo del fármaco activo y el placebo, dividida entre la
desviación estándar apareada de cada grupo al final del tratamiento. Las comparaciones de este tipo han de ser entre estudios con forma de evaluación, tipo de evaluador y medidas de resultados a ser posible idénticos.
Los metaanálisis recientemente realizados [1,4,6,7] y el análisis de los estudios publicados [17,18,70,76,87,88] muestran
que el MTF-LI tiene unas DMS similares a las del MTF-LP, y
que las DMS de los no estimulantes como la atomoxetina o el
modafinilo son algo menores (DMS = 0,7). Existe algún estudio
reciente de atomoxetina más psicoeducación que mejora estas
cifras (DMS = 1,2), si bien resulta difícil diferenciar el efecto
del fármaco del efecto de la psicoeducación [89]. En el caso de
niños, las DMS para el MTF rondan un TE de 0,9 a 1, y en el caso de adultos, 0,9 en dosis medias y 1,3 en dosis altas [77]. Los
mayores efectos se observan en atención, distraibilidad, impul-
478
sividad, conducta social y clase. En comparación, el TE de los
antidepresivos es de 0,5 para depresión, y el de los antipsicóticos, de 0,25 en esquizofrenia.
Las medidas de normalización hacen referencia al porcentaje de pacientes sin problemas o con problemas menores (p. ej.,
puntuación t de Conners < 63 o SANP < 1 ítem). En el TDAH,
el NNT representa el número de pacientes que teóricamente hemos de tratar para que uno de ellos normalice su TDAH sin que
se hubiera normalizado con terapia de placebo. Es una medida
de resultado. La fórmula es:
NNT = 1 / [(% normalizado con fármaco activo –
% normalizado con placebo) × 100].
De nuevo, las comparaciones requieren el uso de similares escalas y métodos de evaluación de resultados.
Los datos que se obtienen con el análisis del NNT [18,68,
87,90,91] acortan las diferencias entre los diversos tipos de liberación prolongada (Adderall XR, Concerta XL, Equasym XL,
Medikinet, Ritalin LA) con respecto a la valoración de la DMS
y acercan la atomoxetina a los MTF-LP. Para las diversas presentaciones de MTF, las cifras de NNT en evaluación de padres
son: MTF-LP 50/50, 2,7; MTF-LI, 4,8; anfetaminas de LP (Adderall XR), 3,8, y Equasym, 5,3. Para la valoración de profesores: Equasym, 2,9, y MTF-LI, 3,5. Y para la valoración de clínicos: MTF-LP 50/50, 2,2, y anfetaminas de LP (Adderall XR),
5,6. El MTF-LP 22/78 da cifras de NNT de 1,9 en valoración de
padres, si bien en este estudio frente a placebo las pastillas no
estaban enmascaradas, perdiéndose el ciego, lo que infló las cifras de MTF-LP 50/50, por lo que no es comparable con el resto. No hay datos para Ritalin LA. Las cifras de NNT de atomoxetina son de 4,2.
Grosso modo, el NNT de los estimulantes oscila entre 2,7 y 4.
La atomoxetina tiene un NNT en el valor más alto de este rango,
por lo que su NNT parece ser al menos medio punto superior al
de los estimulantes. El MTF-LP 50/50 tiene las mejores cifras:
NNT de 2,7 según evaluación de padres y de 2,2 según evaluación conjunta de padres y profesores, sólo igualado por el MTFLI en la evaluación conjunta de éstos (NNT = 2,9).
Si repasamos los datos que hemos aportado para fármacos
de acción prolongada, vemos que existe una diferencia entre la
DMS y el NNT. La DMS muestra diferencias a favor del MTFLP frente a la atomoxetina, y la NNT no presenta tantas diferencias entre MTF y atomoxetina. La explicación a la diferencia
entre DMS y NNT es que quizá los pacientes más graves responden mejor al MTF que a la atomoxetina, si bien estos pacientes nunca llegan a normalizarse por completo.
CONCLUSIONES
Estimulantes
Todas las presentaciones de MTF, tanto MTF-LI como MTFLP, tienen cabida en la clínica diaria, ninguna sustituye completamente a las otras y con frecuencia es necesaria la combinación
de ambos tanto durante el día como a lo largo de la semana. De
esta manera tenemos más arsenal terapéutico para conseguir un
tratamiento individualizado a fin de evitar la discapacidad, atendiendo primero a las necesidades del paciente, y después, a las
de su entorno.
Sólo se encuentran diferencias de eficacia entre los fármacos existentes en estudios de tipo cuantitativo (NNT, DMS). El
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FÁRMACOS PARA TDAH
NNT del MTF es, en general, de 3-4, y el TE, de 0,9. Para la
atomoxetina, el TE es de 0,7, y su NNT, de 4-5.
Las ventajas del MTF de acción inmediata son su bajo coste, su flexibilidad y los mejores resultados en estudios cuantitativos en dosis de tres veces al día. Las ventajas del MTF de acción prolongada, como MTF-LP 50/50 o MTF-LP 22/78, radican en el menor riesgo de abuso y, sobre todo, el menor número
de tomas. Ello implica un mejor cumplimiento, una menor necesidad de terceros –como la escuela– para las tomas y un menor riesgo de estigmatización.
Es recomendable iniciar tratamiento con un estimulante de
acción inmediata para luego mantener o cambiar a un estimulante de acción prolongada. Sin embargo, también se puede iniciar el tratamiento con un fármaco de acción prolongada directamente, siendo en tal caso necesario escalar dosis.
Si se piensa en un fármaco estimulante de larga acción disponemos de MTF-LP 50/50 o MTF-LP 22/78. Cada uno tiene
una indicación clara según sus tiempos de acción: 7-8 h en el
MTF-LP 50/50 y 10-12 h en el MTF-LP 22/78. La posibilidad
de evitar solapamientos con horas de sueño y comidas, así como
estudios cuantitativos, pueden favorecer la elección de MTF-LP
50/50 (OP). Excluidos casos leves, el MTF-LP 50/50 suele re-
querir MTF-LI por la tarde si se desea obtener efectos en este
período. Menos estudiado y difundido (OP) está dar dos tomas
de MTF-LP 50/50 (a las 07:00 y a las 14:00 h). El MTF-LP 22/78,
excluidos también casos leves, puede requerir MTF-LI tanto al
desayuno –para potenciar o adelantar el efecto– como sobre todo a media tarde, 10 h después de la toma de MTF-LP 22/78
–para potenciar y prolongar efecto– (OP).
Si el paciente no responde a estimulantes (varias presentaciones de MTF o su combinación), lo teórico sería probar con
dexanfetamina, y si no es aceptable o no está disponible (como
sucede en España), pensar primero en atomoxetina y posteriormente en otros.
No estimulantes
La atomoxetina es la mejor opción si hay antecedente de eventos adversos con estimulantes o no respuesta a éstos (varias presentaciones de MTF o su combinación), preferencia por no estimulantes en la familia, tics importantes que empeoran o no mejoran con estimulantes, abuso de sustancias o necesidad de acción durante 24 h. También puede ser la mejor opción en la ansiedad comórbida importante. La depresión asociada no constituye una indicación per se.
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DRUGS FOR ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER
Summary. Quantitative studies have highlighted differences in several drugs approved for use in Spain in the treatment of
attention deficit hyperactivity disorder. No clear differences are observed, however, in the case of qualitative studies. The
number of patients needed to be treated in order for one to reach complete remission (NNT) of methylphenidate (MTF) is from
2.2 to 5, and the effect size (ES) is 0.9. Atomoxetine has an NNT of 4 and an ES of 0.7. The advantages of immediate-release
MTF (IR-MTF) over the extended-release version (ER-MTF) lie in its low cost, its flexibility and the better results obtained in
quantitative studies. In contrast, ER-MTF offers a lower risk of abuse, needs to be taken fewer times with less need for third
parties to control administration, and there is a lower risk of stigmatisation. Combination or changes of IR-MTF and ER-MTF
and the combination of MTF with atomoxetine are sometimes necessary to adjust the weekday or weekend doses. Starting
treatment with IR-MTF and then maintaining or changing to ER-MTF offers certain advantages as regards safety, dose
adjustments and dosage. Atomoxetine is the best alternative if there is a background of adverse events with low or moderate
doses of stimulants, or lack of response to high doses of stimulants. In cases of notable comorbid anxiety, both MTF and
atomoxetine have the same level of indication. If there is a risk of substance abuse, both atomoxetine and ER-MTF are the
preferred treatment. For the other indications, MTF is the preferred treatment. [REV NEUROL 2009; 48: 469-81]
Key words. ADHD. Atomoxetine. Attention deficit. Comorbidity. Hyperactivity. Learning. Methylphenidate. Psychopharmacology.
Review.
REV NEUROL 2009; 48 (9): 469-481
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