Documento de Avances
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Costo-efectividad Cerebrolysin EVALUACION FARMACOECONÓMICA DEL USO DE CEREBROLYSIN (Renacenz®) PARA EL MANEJO DEL EVENTO VASCULAR CEREBRAL EN MÉXICO -Documento de Avances- Realizado por el Grupo de Investigación de Guia Mark, S. A. de C. V. México D.F., a a _____ de 2011 Guia Mark, S. A. de C. V. www.guiamark.com GRUPO DE INVESTIGADORES NOMBRE INSTITUCIÓN DE AFILIACIÓN QF León Antonio Zapata Sánchez Director Guia Mark S.A. de C.V. Dr. Gustavo Arturo Rodríguez-Leal Médico Internista-Hospital General de Zona # 8 “Dr. Gilberto Flores Izquierdo” Instituto, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F. Instituto Nacional de Salud Pública – Guía Mark S.A. de C.V Médico Internista – Hospital General Enrique Cabrera, Secretaría de Salud del D.F. M. en E. de la S. (C) Luis Pozo Dr. Fernando Díez-Canseco Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 2 NOTA: ESTE DOCUMENTO ES LA INTERPRETACION Y ADAPTACION POR Guia Mark, DE LAS GUIAS DEL CONSEJO DE SALUBRIDAD QUE SE RESUMEN EN LOS SIGUIENTES PUNTOS Y SIRVEN DE ORIENTACION A LO LARGO DEL MISMO: GUÍA CONSEJO GENERAL DE SALUBRIDAD Evaluaciones Económicas-FORMATO ESTÁNDAR DE REPORTE Agosto, 2008 GUIA RESUMIDA: PRESENTACIÓN TítuloLista de autores e instituciones de afiliación Agradecimientos. Fuente o fuentes de financiamiento del estudio, nota de declaración de autonomía de análisis y derechos de publicación, declaración de conflictos de intereses de los autores. Resumen ejecutivo (máximo de dos páginas y escrito en lenguaje no técnico): Motivación del estudio Objetivos Métodos Resultados: resumen narrativo y numérico de los hallazgos encontrados. Discusión: limitaciones del estudio, importancia de los hallazgos encontrados, impacto en los servicios de salud. Conclusiones: las conclusiones más importantes encontradas en la evaluación acerca de los resultados y precauciones para su implementación. Tabla de contenidos Abreviaturas Glosario 1. OBJETIVOS 1.1 Descripción de los temas abordados en el 1.2 Pregunta de investigación: Audiencia objetivo, acientes y población de la intervención, Comparadores, Perspectiva , Preguntas secundarias relacionadas (Ej. impacto de la intervención en subgrupos). 1.3 Objetivos del estudio 2. ANTECEDENTES 2.1 Comentarios generales de la condición de salud Condición de salud y población, etiología, patología, diagnóstico, factores de riesgo, prognosis, epidemiología y carga económica de la de la enfermedad en el país. práctica clínica y alternativas para la indicación médica. 2.2. Descripción de la Tecnología 2.3 Para medicamentos: marcas y nombres genéricos, forma de administración, vía de administración, dosis recomendadas, duración del tratamiento, clasificación terapéutica y mecanismo de acción. 2.4 Para tecnologías diferentes a medicamentos: características básicas, causa teórica o concepto. 2.5 Lista de ventajas y desventajas (ej. relacionando el uso clínico). 2.6 Lugar de destino de la tecnología si es relevante (ej. destinado para hospitales). 2.7 Unidad de costo de la intervención y comparadores. 2.8 Estado de la regulación 2.9 Indicaciones médicas aprobadas en México, incluyendo población aplicable y subgrupos. 2.10 Estado actual de regulación e indicaciones aprobadas en otros países. 3. REVISIÓN DE EVIDENCIA ECONÓMICA 3.1 Discusión de estudios económicos existentes 3.2 Si la revisión sistemática se ha hecho, identificar y discutir los pasos de la revisión 3.3 Relevancia y generalidad de los resultados 4. METODOS 4.1 Forma en que ha construido cada elemento de la evaluación económica, según la guía de evaluación económica. 4.2 Tipo de evaluación económica 4.3 Describir el o los tipos de análisis conducidos y justificarlo (s). 4.4 Población objetivo 4.5 Comparadores 4.6 Perspectiva 4.7 Efectividad a) Evidencia de eficacia y efectividad b) Modelación de efectividad Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 3 4.8 Horizonte temporal y justificación 4.9 Modelaje a) Consideraciones del modelaje b) Consideraciones de los datos 4.10 Uso de recursos y costos 4.11 Tasa de descuento 4.12 Variabilidad e incertidumbre a) Manejo de la variabilidad b) Manejo de incertidumbre 4.13 Equidad 5. RESULTADOS 5.1 Resultados del análisis de variabilidad. 5.2 Resultados sobre el examen de la robustez del estudio 6. DISCUSIÓN 6.1 Resumen de resultados 6.2 Limitaciones del estudio 6.3 Otros estudios económicos 6.4 Generalización 6.5 Consideraciones de equidad 6.6 Impacto presupuestal 6.7 Investigaciones futuras 7. CONCLUSIONES 8. REFERENCIAS 9. APÉNDICES Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 4 RESUMEN EJECUTIVO MOTIVACIÓN DEL ESTUDIO OBJETIVOS MÉTODOS RESULTADOS MEDIDA DE LA EFECTIVIDAD MEDIDA DE COSTOS DISCUSIÓN CONCLUSIONES Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 5 CONTENIDO EVALUACION FARMACOECONÓMICA DEL USO DE CEREBROLYSIN (RENACENZ®) PARA EL MANEJO DEL EVENTO VASCULAR CEREBRAL EN MÉXICO 1 -DOCUMENTO DE AVANCES- 1 1. ANTECEDENTES 8 1.1 DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD 1.2 EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO ECONÓMICO 1.3 MANEJO CLÍNICO 1.3.1. GUÍAS DE MANEJO 1.3.2. EVALUACIONES ECONÓMICAS EN ACV´S. 8 16 22 22 32 2. PLANTEAMIENTO Y JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA 33 3. OBJETIVOS 33 3.1 OBJETIVO GENERAL 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 33 33 4. MATERIAL Y MÉTODOS 34 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 PERSPECTIVA 34 SELECCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DE COMPARADORES 34 DETERMINACIÓN DEL HORIZONTE TEMPORAL 38 FUENTES DE INFORMACIÓN DE RESULTADOS EN SALUD 39 FUENTES DE INFORMACIÓN DE COSTOS ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 5. ANÁLISIS ECONÓMICO 39 5.1 MODELO CONCEPTUAL 5.2 PRESENTACIÓN DE LAS VARIABLES INCLUIDAS EN EL MODELO Y SUS FUENTES 5.2.1 MEDIDA DE LA EFECTIVIDAD 5.2.2 COSTOS 5.2.3 POBLACIÓN OBJETIVO 5.2.4 OTRAS VARIABLES Y SUPUESTOS PARA ALIMENTAR AL MODELO 5.2.5 SELECCIÓN DE HERRAMIENTA DE ANÁLISIS 5.3 DESCRIPCIÓN DEL ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 39 39 39 39 41 41 41 41 Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 6 6. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS FINALES 41 6.1 RESULTADOS FARMACOECONÓMICOS 6.2 DESCRIPCIÓN Y PRESENTACIÓN DE LOS PARÁMETROS Y RESULTADOS DEL 41 MODELO 6.2.1 MEDIDA DE LA EFECTIVIDAD 6.2.2 COSTOS 6.2.3 PERSPECTIVA 6.3 RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 41 41 49 50 50 7. LIMITACIONES Y ALCANCES DEL ESTUDIO 50 8. CONCLUSIONES 50 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 51 ANEXOS 56 ÍNDICE DE TABLAS Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 7 1. ANTECEDENTES El Evento Vascular Cerebral (EVC) es la tercera causa de muerte en el mundo: el 30% de los afectados, fallece al mes de haber presentado el evento (1,2,3). Además, representa una causa común de discapacidad a largo plazo en adultos (2). De los pacientes que sobreviven a un EVC, entre el 15% y el 30% tendrán discapacidad permanente, y el 20% requerirá atención institucional a los tres meses del inicio del mismo (4). El daño ocasionado altera esferas como la marcha y/o el lenguaje, ocasionando dependencias para realizar las actividades de la vida diaria: 80% de los sobrevivientes puede volver a caminar y solamente el 45% movilizará las extremidades superiores (3). DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD El EVC es un padecimiento caracterizado por la instauración de un déficit neurológico agudo, generalmente focal, que tiene su origen en una lesión en las arterias cerebrales (5). La isquemia es el tipo de ECV más frecuente, ya que comprende el 80% de los casos; el 20% restante son ocasionados por eventos hemorrágicos (4,5). Existen diferentes tipos de accidentes vasculares cerebrales y se pueden clasificar de la siguiente manera: 1) Isquemia Cerebral Transitoria 2) Déficit Neurológico Isquémico Reversible 3) Accidentes Vasculares Isquémicos *Embolias arterio-arteriales *Embolias Cardio-Cerebrales *Trombosis In Situ *Vasoespasmo 4) Accidentes Vasculares Hemorrágicos *Hemorragias Subaracnoideas *Hemorragias Parenquimatosas 5) Trombosis Venosas. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 8 FISIOPATOLOGIA La circulación cerebral es un sistema totalmente autorregulado donde los incrementos de la presión arterial más bien provocan una contracción vascular (6). El cerebro corresponde al 2% de la masa corporal y tiene un peso promedio en el adulto de 1300 gramos, sin embargo consume el 15-20 % del gasto cardíaco y el aporte sanguíneo que recibe por minuto es de aproximadamente 1000 ml, lo que se puede traducir como un flujo vascular cerebral de 55 a 75 ml/100 gr de tejido cerebral/por minuto. Si éstos niveles de circulación cerebral disminuyen por debajo de 55 ml, ya se inicia la inhibición de la síntesis de proteínas, y si ésta cascada descendente continúa, empezamos a tener metabolismo anaerobio de la glucosa, disminución de los niveles de A.T.P., aumento de Lactato y disminución de los gradientes iónicos con mayor producción de radicales libres que eventualmente agreden a la célula, provocando muerte. En la figura 1. se pueden observar los cambios que ocurren después de iniciado un EVC. Figura 1. Cambios celulares que acontecen posteriores a un evento vascular cerebral . Fuente : Castillo J, Rodríguez I. (2004). Biochemical Changes and Inflammatory Response as Markers for Brain Ischaemia: Molecular Markers of Diagnostic Utility and Prognosis in Human Clinical Practice. Cerebrovascular Diseases, 17:7-18. Antes que todos éstos cambios se hayan dado por completo, se puede decir que entre los 55 ml/100gr. de tejido/minuto, y los 15 ml/100 gr/minuto, existe un área de penumbra isquémica, sobre la cual se puede intervenir favorablemente, si se haces en forma temprana, pudiendo eventualmente rescatar las células afectadas. Este Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 9 concepto de área de penumbra isquémica es sumamente importante en la neurología moderna, ya que en base a esto es que se han diseñado los tratamientos modernos de revascularización cerebral. Para mantener viable el tejido cerebral se necesitan grandes cantidades de oxígeno y glucosa, para lo cual se necesita un flujo constante de irrigación sanguínea. El aporte sanguíneo al tejido neuronal es responsable del suministro de oxígeno y glucosa, así como de la extracción de dióxido de carbono, lactato y adenosina. El cerebro es exquisitamente dependiente (de manera continua) del aporte de oxígeno y glucosa para su abasto de energía. Ambos productos (O 2 y glucosa) son utilizados de manera constante para restaurar los almacenes del trifosfato de adenosina, los cuales a su vez se depletan por las bombas dependientes del trifosfato de adenosina, las cuales son requeridas para mantener la distribución compartamental de iones tales como el sodio, potasio, calcio, hidrógeno y bicarbonato. Aunque si bien, algunas reservas tisulares de unidades de glucosa se hallan disponibles por un corto tiempo, gracias a los almacenes de glucógeno, la resultante final del suministro interrumpido de glucosa es el desarrollo de una falla energética. De manera semejante, la falta de aporte de oxígeno trae como resultante la conversión celular a una respiración anaeróbica ineficiente en la producción de trifosfato de adenosina. Esto conduce eventualmente a la depleción en los almacenes de trifosfato de adenosina y por ende a una falla energética y producción de lactato, lo cual induce la ocurrencia de cargas ácidas y osmóticas. El cerebro requiere para mantenerse normofuncionante: Oxígeno: 3-5 ml/ 100 gr de tejido cerebral normal por minuto. Glucosa: 5.7- 7.6 mg/ 100 gr de tejido cerebral normal por minuto. Mantener la presión arterial media entre 50- 170 mmHg. El flujo sanguíneo cerebral (FSC) debe mantenerse estable a fin de no alterar las funciones cerebrales. En cifras, se puede considerar que si el flujo sanguíneo cerebral se altera ocurrirá lo siguiente: • FSC menor de 55 ml/ min: Alteraciones de la síntesis proteica. • FSC menor de 35 ml/ min: Metabolismo anaeróbico de la glucosa. • FSC menor de 25ml/ min: Pérdida de la actividad eléctrica neuronal. • FSC menor de 10 ml/ min: Agotamiento energético fatal. Pérdida de gradientes iónicos. Muerte neuronal. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 10 Cuando ocurre un EVC, se presentan diferentes áreas que son críticas en el momento agudo, por lo que su conocimiento es indispensable al intentar el manejo médico. Estas zonas relacionadas con la isquemia cerebral son: Zona de Necrosis. Zona de penumbra isquémica (Área de acción terapéutica). Zona de perfusión de lujo. Fuente: Adaptado de www.revescardiol.org Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 11 Zona de penumbra isquémica y ventana terapéutica La obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral ocasiona 2 tipos de lesiones al tejido neuronal: uno inmediato y otro tardío. El primer caso compromete el centro del territorio afectado (cuerpo o núcleo isquémico) , produciendo la serie de cambios analizados anteriormente, lo que trae consigo daños irreversibles en la estructura celular (hinchazón de las mitocondrias y el núcleo, disolución de los organelos y condensación de la cromatina alrededor del núcleo, ruptura de las membranas citoplasmáticas y nuclear y degradación del ADN) y muerte neuronal por un mecanismo de necrosis en un corto período, por lo que es muy difícil de tratar (para algunos esta área es irrecuperable). Figura 3. Zonas relacionadas con la isquemia cerebral. Fuente: www. sisbib.unmsm.edu.pe La lesión tardía corresponde al área que rodea al cuerpo, donde el flujo ha descendido a niveles críticos (15-20ml/100g/min), existen alteraciones de la actividad funcional neuronal, pero es potencialmente recuperable, ya que conserva su actividad metabólica mínima y su integridad estructural durante un tiempo que depende de la magnitud en la reducción de la irrigación sanguínea, su distribución focal o global y la duración (por lo general hasta 24 horas), pero corre la misma suerte si no se restablece, mediante un mecanismo de muerte celular programada o apoptosis (edema celular, condensación de la cromatina pero con preservación de la membrana plasmática y las mitocondrias) . Esta situación ofrece un período útil de varias horas para el rescate de las neuronas en esta zona (Figura 3) que se denomina, de “penumbra isquémica”, posibilitando así, la reversión del déficit neurológico inicial y la preservación del tejido cerebral (se ha demostrado que el volumen de penumbra que escapa del volumen final de infarto se correlaciona altamente con la recuperación neurológica). Esta área de penumbra es muy inestable y dinámica, y aunque no se produzca posteriormente una reducción mayor en el flujo sanguíneo cerebral, evoluciona hacia un infarto en pocas horas, si la situación de isquemia se mantiene en el tiempo. Por tal motivo es necesario el inicio rápido del tratamiento, para impedir que se dispare el mecanismo de muerte celular programada (el desarrollo de un infarto cerebral está en función de dos variables esenciales: la intensidad en la reducción del flujo sanguíneo y el tiempo de isquemia). Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 12 La ventana terapéutica es el tiempo que transcurre entre el inicio de la isquemia, hasta el momento en que la neurona pierde la capacidad de sobrevivir. Pasado este tiempo la reperfusión de la zona isquémica resulta inútil, cuando no peligrosa. Esta ventana terapéutica a su vez incluye: · Ventana de reperfusión: Período útil para la restauración del flujo sanguíneo cerebral, logrando la recuperación total de la función neurológica. Abarca las 3 primeras horas del evento isquémico (para algunos se extiende hasta 6 horas) durante las cuales si se utiliza la terapia trombolítica se logra limitar la extensión del infarto, o sea minimizar la lesión irreversible. Sin embargo, las alteraciones fisiopatológicas inducidas por la isquemia pueden persistir y prolongarse a pesar de restaurarse una circulación cerebral adecuada y quizás como consecuencia de esta, lo que se denominan lesiones retardadas y lesión por reperfusión respectivamente (más frecuente cuanto más tarde se instale la terapéutica), que pueden ser prevenidas o modificadas por diversos fármacos. Es importante conocer que aunque el daño en la zona central del área isquémica es irreversible, el restablecimiento del flujo mejora la perfusión de la zona en penumbra y reduce el daño cerebral. · Ventana de neuroprotección: Período durante el cual las medidas neuroprotectoras pueden reducir o impedir el daño ocasionado por la isquemia cerebral o por la reperfusión tardía en el área de penumbra isquémica. Es de mayor duración que la ventana de reperfusión, particularmente para los fenómenos de inflamación y apoptosis, que se suceden más tardíamente. Contribuye a aumentar la ventana terapéutica hasta la administración del tratamiento trombolítico y favorecer la supervivencia del área de penumbra isquémica y así reducir la extensión del infarto. Edema cerebral El edema cerebral es la causa más frecuente de muerte en la enfermedad cerebrovascular aguda y responsable posiblemente de gran parte de las secuelas. Durante la isquemia cerebral, el edema se produce por 2 mecanismos, uno citotóxico que predomina en la sustancia gris y no es visible en la tomografía axial computarizada convencional realizada en las primeras horas después de ocurrida la oclusión vascular, por aumento de la permeabilidad celular (consecuencia del fallo energético responsable de la alteración en el intercambio iónico) y de la osmolaridad intracelular (consecuencia de la liberación de glutamato y la acumulación de productos de degradación) y otro vasogénico que predomina en la sustancia blanca, por la extravasación de proteínas a través de la barrera hematoencefálica, lo que origina acumulación de líquido en el espacio intercelular. El edema agrava la isquemia cerebral por varios mecanismos: · Interfiere en la homeostasis del agua y electrolitos en el parénquima cerebral. · Altera las fibras mielinizadas. · Tiene un efecto volumétrico que causa compresión de la microcirculación, eleva la presión intracraneal y origina hernias intracerebrales (ocurre mayormente en infartos extensos). El tiempo que transcurre desde que aparece el evento cerebral isquémico es muy importante ya que el daño neuronal que ocurre va en relación al mismo. De tal forma que: A los 10 segundos de la Isquemia Transitoria (IT) existe una pérdida de la actividad eléctrica neuronal y afectación de la síntesis proteica. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 13 A los 30 segundos de la I.T, se presenta una falla de la bomba de sodio y potasio y pérdida de la función neuronal. Al minuto de la I.T, aparecen niveles letales de ácido láctico, los cuales son mediadores de la cascada isquémica. A los 5 minutos de la I.T.se presentan cambios irreversibles en organelos intracelulares con daño cerebral total y muerte neuronal. Vulnerabilidad neuronal ante la isquemia El cerebro presenta diferentes áreas con mayor o menor sensibilidad a la falta de riego sanguíneo, por lo cual es necesario saber el territorio afectado por la isquemia. • Las neuronas más sensibles a la isquemia son la corteza cerebral, principalmente las capas III, IV, V; el hipocampo; el cuerpo estriado y las células de Purkinje en el cerebelo. • Las neuroglias: Se afecta primero la oligodendroglia, los astrocitos y por último la microglia. • Las células del endotelio vascular son las últimas en dañarse. Los factores con influencia directa sobre el tamaño del infarto cerebral son: Estado del Flujo Sanguíneo Cerebral regional. Tiempo de oclusión vascular. Estado de la circulación colateral. Vulnerabilidad celular frente a la isquemia. Presencia de sustancias vasoactivas ( ácidos grasos y radicales libres en la zona dañada). Concentración de ácido láctico. Hiperglicemia. Hipertermia Cifras de tensión arterial. Hipoxia. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 14 Los factores que participan en el daño cerebral progresivo son: Endotelio Activado. Calcio. Acidosis Láctica. Radicales Libres. Glutamato. Factor de Activación Plaquetaria. Expresión Genética Alterada. Apoptosis. Edema Cerebral. Endotelina. Citocinas. Eicosanoides. Leucocitos. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 15 1.2 EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO ECONÓMICO Se estima que anualmente ocurren 4.6 millones de muertes por EVC isquémico en todo el mundo: cerca del 75% de los casos se presentan en países en vías de desarrollo (4). Cada 53 segundos ocurre un caso de enfermedad cerebrovascular en algún lugar del planeta y cada 3.3 minutos fallece una persona por enfermedad cerebrovascular en algún rincón de la Tierra. Todo esto sin evaluar la isquemia cerebral silente, que añade otro 50% de casos en el fondo del iceberg de la ECV. En México, durante el decenio de 1970 la enfermedad vascular cerebral se reportó como la séptima causa de muerte, con tasa de 24.7 defunciones por cada 100,000 habitantes. En el trascurso de los años 1990 a 2000 la enfermedad vascular cerebral estuvo entre las primeras ocho causas de muerte en el país y entre las primeras cinco causas de muerte en la Ciudad de México, superada por padecimientos cardiacos, tumores, diabetes mellitus, accidentes y enfermedades hepáticas. En ese mismo periodo fue la cuarta causa de muerte en personas mayores de 65 años y la séptima en individuos de 15 a 65 años de edad. En el año 2003 fue la sexta causa de muerte en hombres. Para el 2007, en México, se reportaron tasas de mortalidad de 40.2 y 28.6 defunciones por cada 100,000 habitantes entre hombres y mujeres, respectivamente (5). Entre las principales causas de mortalidad en México en 2008 la Enfermedad Vascular Cerebral ocupa el tercer sitio, solo por debajo de la Diabetes Mellitus y las enfermedades isquémicas del corazón. PREVALENCIA E INCIDENCIA Es un grave problema de salud pública internacional porque representa la tercera causa de muerte en países industrializados, sólo precedida por las enfermedades cardiacas y los tumores malignos. Su incidencia mundial es de 1.5 a 4 casos por cada 1,000 habitantes y la prevalencia de 8-20 por cada 1,000 habitantes. En Estados Unidos se registran cada año 730,000 casos de EVC y 300,000 casos de ataque isquémico transitorio. Se considera que el accidente cerebrovascular es la tercera causa de muerte en ese país, existiendo en un momento dado 4.6 millones de supervivientes de EVC y donde aproximadamente 200,000 personas fallecen al año como consecuencia de este padecimiento. Datos de un estudio multicéntrico en 5 hospitales de la ciudad de México realizado en el año 2005 y que incluyó 3 hospitales del ISSSTE, un Hospital General del IMSS y un Hospital del Sistema de Salud del Distrito Federal, en el cual se ingresaron 5999 Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 16 pacientes, se encontraron 669 casos de EVC, por lo que la prevalencia calculada fue de 11.15% (7). El 57.2% de los casos fueron hombres, con una edad promedio de 72 años (rango 33-99 años). La frecuencia de EVC por grupo etario se muestra en la figura 4. 250 200 150 100 50 0 30-40 Figura México Fuente: Med Int 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 >90 4 . Distribución por grupos de edad de casos de EVC en 5 hospitales de la Ciudad de en el año 2005. Cabrera A. Epidemiología de la enfermedad vascular cerebral en hospitales de la Ciudad de México. Mex 2008;24:98-103. De estos pacientes el 72.94% presentaron un EVC isquémico, 20.17% eventos hemorrágicos parenquimatosos y 6.8% eventos hemorrágicos subaracnoideos (6). En el 29% de los casos con EVC los pacientes fallecieron. En el 84.3% de los casos la arteria cerebral media fue la más afectada, seguida por la arteria cerebral posterior (11.21%) y el 4.8% correspondió a la arteria cerebral anterior. Los factores de riesgo más frecuentes fueron: hipertensión arterial (56.65%), Diabetes mellitus tipo 2 (15.24%) y tabaquismo en el 4.33% de los casos. Dentro del grupo de pacientes que sobrevive, una de las complicaciones más importantes es la recurrencia del EVC ocasionando una demencia vascular: 30% de todas las demencias son de este tipo (7). Desafortunadamente, este padecimiento es de detección tardía ya que no se asocia a sintomatología clínica evidente, como cambios de la personalidad o niveles anormales de respuesta emocional, hasta que se encuentra en un estadio avanzado de la enfermedad (8). FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo de la enfermedad vascular cerebral son compartidos con los factores que observamos en la enfermedad coronaria y vascular periférica, siendo los más importantes: Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 17 1.Hipertensión Arterial: Aumenta el riesgo 5 veces y es el factor más importante que puede ser controlado. El tratamiento efectivo de la presión arterial es la razón clave de la disminución de muertes por EVC en los últimos años, en Europa y Norteamérica. 2. Diabetes Mellitus: La Diabetes es un factor de riesgo independiente y también controlable además de tener una fuerte correlación con la Hipertensión Arterial y las Dislipidemias. 3. Tabaquismo: Aumenta el riesgo 4 veces y múltiples estudios han demostrado que fumar es un factor de riesgo importante de EVC. La nicotina y el dióxido de carbono del humo del cigarro dañan el endotelio de muchas formas. El uso de anticonceptivos orales en fumadoras, aumenta seriamente el riesgo de EVC. 4. Dislipidemias: Aumenta el riesgo 5 veces para desarrollar EVC. 5. Edad: La incidencia aumenta un 10% por año después de los 45 años y la posibilidad de tener un EVC es más del doble por cada década de vida después de los 55 años. Aunque el EVC es común entre gente mayor un sustancial número de personas menores de 65 años también los sufren. 6. Colagenopatías: Deben tomarse en consideración sobre todo en pacientes menores de 60 años, siendo las entidades más frecuentes, las siguientes: Arteritis de Células Gigantes. Enfermedad de Takayasu. Lupus Eritematoso Sistémico. Vasculitis Sistémica o Focal. Síndrome de Sjögren. Enfermedad de Behcet Sarcoidosis. CADASIL.(Demencia multiinfarto Hereditaria asociada a los cromosomas 19 y 12). 7 .Enfermedades Hematológicas: De gran relevancia en los jóvenes: Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 18 Presencia de anticuerpos antifosfolípidos Deficiencia de Antitrombina III Deficiencia de proteínas S y C Hiper-homocistinemia Policitemias Trombocitemias Leucemias Trastornos metabólicos 8. Ingesta de anticonceptivos orales Semejante a embarazo. 9. Obesidad: No es un factor de riesgo en sí mismo, a no ser que se asocie con hiperglicemia, hipertensión, dislipidemias, etc. 10. Enfermedad Cardiaca: Sobretodo la fibrilación auricular ya que se considera el segundo factor de riesgo más importante de EVC. Además los Infartos Agudos del Miocardio son la causa mayor de muerte entre los sobrevivientes de los EVC. En un estudio que incluyó 1,800 pacientes se determinó que la mayoría de los EVC son por embolismo ya sea de origen cardíaco o de otros grandes vasos. 11. Herencia 12. Enfermedad Carotídea. Arterioesclerosis. Disección arterial. Displasia Fibromuscular. Arteritis de Takayasu. Enfermedad de Moya-Moya. Radiación. 13. Accidente Vascular Cerebral previo o presencia de Isquemia Cerebral Transitoria previa. 14. Raza: La población negra de los Estados Unidos tiene una probabilidad mucho más alta de Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 19 muerte y discapacidad por EVC que los de raza caucásica, en parte porque los pacientes de raza negra tienen una incidencia mayor de Hipertensión Arterial. 15. Factores socioeconómicos: Aquí privan elementos de tipo alimentario y poca cultura del ejercicio y hábitos sanos. 16. Ingesta excesiva de alcohol y drogas Mayor exposición a sepsis (endocarditis bacteriana) y estados procoagulantes. 17. Cáncer: Fundamentalmente como resultado de trastornos de hipercoagulabilidad e inmunológicos de origen paraneoplásico. 18. Embarazo: En relación a estados de hipercoagulabilidad. IMPACTO ECONÓMICO Durante el año 2004 el costo por atención directa e indirecta de los 4.8 millones de pacientes estadounidenses con esta enfermedad fue de 5,360 millones de dólares (6,9). Se estima que aproximadamente 20% de los supervivientes requieren cuidados especiales durante tres meses después del evento y casi 30% quedan con una discapacidad grave permanente (9). En México, en el período de 2000 a 2004 la enfermedad cerebrovascular fue la tercera causa de muerte, con el 5.6% de las principales causas de mortalidad general, con una tasa de 25.6/100000 habitantes y más de 25,000 muertes por esta razón, en datos de la Secretaría de Salud. En el análisis por género representó la tercera causa de mortalidad en mujeres, con un porcentaje entre 6.7 y 6.9%, mientras que para los hombres fue la cuarta causa de mortalidad correspondiendo a 4.9% del total. En lo que se refiere a egresos hospitalarios por todas las causas en el mismo periodo, la enfermedad cerebrovascular ocupa el lugar 18, representando el 0.9% del total. En países en desarrollo, como el nuestro, se estima que los costos de atención por la enfermedad vascular cerebral por caso oscilaba entre los 6000 a 8000 euros; además de los costos sociales, según lo publicado en las Guías Rápidas de atención elaboradas por el IMSS en el año 2008. En el IMSS en 2006 se registraron 92,423 consultas (medicina familiar, urgencias, especialidad) por secuelas de EVC, de los cuales más de la mitad del 75% de los Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 20 pacientes que sobreviven al primer mes después del evento, requerirán rehabilitación especializada de inicio temprano y con continuidad. En el estudio realizado en la ciudad de México por Cabrera Rayo y cols (7), la estancia hospitalaria promedio fue de 9.87+9.57 días, sin embargo, en algunos pacientes la estancia hospitalaria se prolongó más de 2 meses debido a complicaciones nosocomiales. En otro estudio publicado en 2005 por Ruiz-Sandoval y colaboradores (10) realizado en el Hospital Civil de Guadalajara, Jalisco, el tiempo promedio de estancia hospitalaria fue de 13 días, con un muy bajo porcentaje de seguimiento en la consulta externa (tan solo 31% de 137 pacientes que sobrevivieron al EVC inicial), lo que hace presumir que muchos pacientes fallecen en casa después del alta hospitalaria, o bien que el grado de adherencia médico-paciente-hospital es insuficiente. En 2010 fue publicado un estudio por Cantú-Brito y colaboradores (11) realizado en la ciudad de Durango, en la que se informó una tasa anual cruda de hospitalización por EVC inicial o recurrente de 143 por 100,000 habitantes y una tasa de 96.1 por 100,000 habitantes para el primer evento de EVC. A pesar de los avances en la prevención del EVC, el impacto benéfico a nivel poblacional es limitado tanto en mortalidad como, en morbilidad y discapacidad (9). Cuando el flujo sanguíneo es menor a los 15 cc de sangre por 100 g de tejido cerebral, se produce una zona central de daño neuronal con un compromiso isquémico profundo. La posibilidad de muerte neuronal por isquemia en esta zona es rápida e inminente, en menos de 10 minutos. En las zonas circundantes al centro de la isquemia, existe una zona, conocida como zona de penumbra isquémica, de menor flujo que no lleva a la muerte neuronal inmediata (flujo entre 20 y 40 cc de tejido cerebral por minuto) pero causa complicaciones clínicas adicionales (12). Independientemente de la causa del EVC, el tiempo sin una circulación vascular adecuada representa un factor crucial en el grado de daño y pronóstico de recuperación de los pacientes. Por tal motivo, los tratamientos utilizados durante el periodo agudo del evento se abocan a restituir el riego vascular de la manera más rápida y eficiente posible dentro de las 48 a 72 horas del evento. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 21 1.3 MANEJO CLÍNICO 1.3.1. Guías de manejo a) Internacionales En el año 2007, Adams y colaboradores publicaron las guías de manejo, de acuerdo a la AHA (13). Recientemente, en Enero del 2011, fueron publicadas las Guías de prevención para ataque isquémico cerebral (14). b) Nacionales: La guía de práctica clínica “Prevención secundaria, diagnóstico, tratamiento y vigilancia de la enfermedad vascular cerebral isquémica” forma parte de las guías que integran el catálogo maestro de guías de práctica clínica, el cual se instrumentó a través del Programa de Acción: Desarrollo de Guías de Práctica Clínica, de acuerdo con las estrategias y líneas de acción que considera el Programa Nacional de Salud 2007-2012 y que han sido desarrolladas por el Instituto Mexicano del Seguro Social en las cuales participaron expertos del propio IMSS y de otras instituciones (Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Hospital General de México de la SSA y del Centro Nacional de Excelencia Tecnológica de la SSA). En esta guía se postularon 21 preguntas en torno al evento vascular cerebral, con la finalidad de establecer criterios de manejo. Por la importancia que reviste este documento, se adjuntan en un anexo dichas preguntas. A continuación, por ser un documento básico, con respecto al abordaje del EVC y sobre todo al tratamiento del EVC se transcriben en itálica, las Guias Nacionales. I. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Diagnóstico clínico La evaluación inicial del paciente con enfermedad vascular cerebral aguda y la decisión del tratamiento deben completarse en los primeros 60 minutos desde la llegada del paciente a un servicio de urgencias, mediante un protocolo organizado y con un equipo multidisciplinario que incluya médico, enfermera, radiólogo y personal de laboratorio. Se debe hacer una exploración neurológica completa así como una exploración clínica integral utilizando preferiblemente la escala NIHSS (ver en ANEXOS). En personas con inicio súbito de síntomas neurológicos, la prueba FAST (Face Arm Speech Test, valor predictivo positivo de 78% (IC 95% 72 a 84%); la sensibilidad fue de 79%.) debe ser aplicada por personal paramédico de atención prehospitalaria . Se recomienda el empleo de escalas de valoración estándares como FAST o MASS para: • Mejorar la precisión del diagnóstico inicial de enfermedad vascular cerebral aguda. • Auxiliar en el diagnóstico más rápido. • Acelerar la consideración del tratamiento apropiado. • Apoyar una referencia oportuna a servicios especializados. En los pacientes con sospecha de enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, el examen físico inicial debe incluir: • Observación de la respiración y de la función pulmonar. • Signos tempranos de disfagia, de preferencia con un formato validado de valoración. • Evaluación de alguna enfermedad cardiaca concomitante. • Valoración de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. • Determinación de la saturación arterial de oxígeno empleando un oxímetro de pulso, si se tiene éste. En pacientes con antecedentes de ICT la escala ABCD (ver ANEXOS) ha sido validada retrospectivamente, para evaluar la probabilidad de desarrollar un infarto cerebral Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 22 7. 8. 9. Está indicada la hospitalización de los pacientes con isquemia cerebral transitoria si se presentan en las primeras 72 horas del evento y presentan cualquiera de los siguientes criterios asociados con el uso de la escala ABCD: • Puntuación ABCD ≥ 3 • Puntuación ABCD de 0 a 2 e incertidumbre sobre si la evaluación diagnóstica podrá ser completada en los siguientes dos días de manera ambulatoria. • Puntuación ABCD de 0 a 2 y cualquier otra evidencia que indique que el evento ha sido causado por una isquemia focal. El diagnóstico de la EVC isquémica se realiza al inicio con la identificación de signos y síntomas de déficit neurológico entre los más comunes se encuentran: • Afección motora y sensitiva contralateral al hemisferio dañado • Disfasia o afasia • Alteraciones visuales transitorias (amaurosis) • Diplopía • Vértigo • Ataxia • Hemianopsia • Cuadrantanopsia. • Pérdida súbita del estado de alerta Se recomienda la valoración del estado neurológico mediante la escala de Glasgow (ver ANEXOS). II. Pruebas Diagnósticas 1. Todos los pacientes con sospecha de enfermedad vascular cerebral isquémica aguda (más de una hora de evolución) deben ser sometidos a estudio de imagen cerebral de inmediato. 2. Se recomienda la realización de tomografía computada (TACC) para la mayoría de los pacientes en la fase aguda de la enfermedad vascular cerebral isquémica. 3. Para el diagnóstico de enfermedad vascular cerebral aguda, en pacientes que no se encuentran graves, el estudio de resonancia magnética (IRM) se recomienda cuando se tenga disponible y resulte práctico realizarla, particularmente en pacientes con déficit neurológico leve y con la probabilidad clínica de que la lesión sea pequeña (por ejemplo infartos lacunares) o se encuentre en fosa posterior, y en pacientes que se presenten tardíamente, después de una semana de iniciado el cuadro clínico. 4. En los pacientes con isquemia cerebral transitoria debe realizarse un estudio de imagen cerebral preferiblemente en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. La resonancia magnética, incluyendo DW-I, es la modalidad preferible de imagen diagnóstica; si no se tiene disponible, debe realizarse una tomografía computada. 5. Se recomienda la realización de estudios de imagen cerebral en todos los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda antes de iniciar cualquier terapia específica. 6. Como parte de la evaluación rutinaria de pacientes con isquemia cerebral transitoria, debe realizarse estudio de imagen no invasivo de los vasos cérvico-cefálicos (ultrasonografía doppler). 7. Todos los pacientes con enfermedad vascular cerebral aguda no discapacitante (escala de Rankin (mRS) igual o menor de dos), que afecte el territorio carotídeo, y que sean potencialmente candidatos para cirugía carotídea, deben someterse a angiografía carotídea, idealmente dentro de las primeras dos semanas del evento. • Hombres con estenosis de la arteria carótida del 50 al 99% determinado mediante Doppler. • Mujeres con una estenosis carotídea del 70 al 99%. 8. En los pacientes con isquemia cerebral transitoria se sugiere una serie de exámenes de laboratorio de rutina, como biometría hemática completa, química sanguínea, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial, y perfil de lípidos en ayuno. 9. En pacientes con infarto cerebral agudo, se recomiendan los siguientes exámenes de laboratorio durante la evaluación inicial: En todos los pacientes Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 23 • Glucosa sanguínea • Electrolitos séricos • Pruebas de función renal • Electrocardiograma • Marcadores de isquemia cardiaca • Biometría hemática completa • Recuento plaquetario • Tiempo de protrombina • Tiempo de tromboplastina parcial activada • INR • Saturación de oxígeno Velocidad de sedimentación globular En pacientes seleccionados • Pruebas de función hepática • Perfil toxicológico • Nivel de alcohol en sangre • Prueba de embarazo • Gasometría arterial (si se sospecha hipoxia) • Radiografía de tórax (si se sospecha enfermedad pulmonar) • Punción lumbar (si se sospecha hemorragia subaracnoidea y la TAC de cráneo es negativa para hemorragia) •Electroencefalograma (si se sospechan crisis convulsivas) 10. Después de una isquemia cerebral transitoria debe realizarse un electrocardiograma tan pronto como sea posible, para detectar alteraciones del ritmo e isquemia cardíacas. 11. La realización de una ecocardiografía (al menos transtorácica) resulta razonable en la evaluación de pacientes con sospecha de isquemia cerebral transitoria o infarto cerebral agudo, especialmente en pacientes en quienes no se ha identificado una causa (incluyendo aterosclerosis) mediante otros estudios. 12. El ecocardiograma trans-torácico tiene una sensibilidad del 90% para detectar émbolos intra-cavitarios en el ápex del ventrículo izquierdo. El ecocardiograma trans-esofágico es superior para la evaluación del arco aórtico, del atrio izquierdo y del septum atrial así como cortocircuitos que expliquen embolismo paradójico. 13. Se recomienda estudio Holter de 24 horas en pacientes con sospecha de arritmias no detectadas por electrocardiograma. III. Tratamiento no farmacológico 1. En algunos pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda debe considerarse el monitoreo con oximetría de pulso, con una meta de saturación de oxígeno de ≥ 92%. La mayoría de los pacientes no requieren oxígeno suplementario; sin embargo, si la oximetría de pulso o una gasometría arterial indican la presencia de hipoxia, debe administrarse oxígeno. 2. El apoyo de la vía aérea y la ventilación asistida se recomiendan en pacientes con enfermedad vascular cerebral isqúemica aguda que presenten un estado de alerta disminuido o disfunción bulbar que ocasione compromiso de la vía aérea. 3. En los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda debe monitorearse la temperatura corporal. 4. Las razones teóricas para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda incluyen prevenir el edema cerebral, la transformación hemorrágica del infarto y el daño vascular adicional y reducir el riesgo de recurrencia del evento isquémico. Estas razones apoyarían la instauración pronta de un tratamiento con antihipertensivos en pacientes con encefalopatía hipertensiva, disección aórtica, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar agudo o infarto agudo del miocardio. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 24 5. No existen ensayos clínicos que demuestren la utilidad del monitoreo cardiaco en pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, ni del empleo profiláctico de antiarrítmicos. Sin embargo, existe un consenso general de que éstos pacientes debieran tener monitoreo cardiaco durante al menos las primeras 24 horas, y que cualquier arritmia cardiaca seria debiera ser tratada farmacológicamente. 6. La presión arterial sistémica no debiera ser manejada activamente (farmacológicamente) por rutina, en la fase aguda de la enfermedad vascular cerebral isquémica. La decisión sobre el inicio del manejo con antihipertensivos, y sobre qué fármacos utilizar, debe ser individualizada en cada caso. 7. No existen recomendaciones, basadas en evidencia conclusiva, que respondan de manera definitiva a las cuestiones: • Del manejo con antihipertensivos en pacientes que recibían estos medicamentos antes del evento vascular cerebral agudo. • De la indicación o contraindicación de ciertos antihipertensivos . • De la posible indicación de nuevos antihipertensivos . • De las cifras meta de presión arterial . Parece razonable recomendar el tratamiento temprano con antihipertensivos en los casos de hipertensión con una presión sistólica > 220 mm Hg o una presión sistólica > 120 mm Hg. Parece razonable considerar seguro el inicio de manejo con antihipertensivos, que puede ser en un esquema similar o diferente al que se recibía antes del evento vascular cerebral agudo, alrededor del primer día (24 horas) de evolución. 8. Es importante, en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica, mantener adecuados niveles de líquidos para evitar la hipotensión y la extensión del infarto cerebral. Debe investigarse de inmediato la causa de la hipotensión arterial cuando ésta ocurra. La hipovolemia debe corregirse con solución salina normal. En caso de que la administración suplementaria de soluciones parenterales no corrija la hipotensión arterial, debe considerarse el uso de agentes vasopresores como la dopamina. 9. Se recomienda el uso de solución salina normal al 0.9% para reemplazar los líquidos durante las primeras 24 horas de iniciado el evento. 10. La hemodilución, con o sin venodisección y/o expansión de volumen, no se recomienda para el tratamiento de pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica. 11. El uso de soluciones salinas es preferible al empleo de soluciones que contengan glucosa, para evitar la hiperglucemia. 12. En los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda es importante considerar el riesgo de edema cerebral por lo que el uso de soluciones debe ser exento de glucosa. 13. Se recomienda la movilización temprana de los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, para prevenir las complicaciones subagudas. El inicio de la movilización debe considerarse dentro de los primeros tres días del evento. 14. Se recomiendan las siguientes medidas adicionales en el manejo general de los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda: • Colocar al paciente en posición de semifowler y la movilización temprana de extremidades y evaluación de la disfagia. • Realizar ejercicios respiratorios y palmopercusión con el fin de evitar neumonías por estasis de secreciones. • Vendaje de miembros inferiores como medida preventiva de tromboembolia pulmonar e insuficencia venosa profunda secundaria a la inmovilidad a la que se encuentra sujeto el paciente con EVC por el déficit motor. 15. Debe considerarse la colocación temprana de sonda nasogástrica en pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda incapaces de tener una ingesta oral de alimentos adecuada. 16. En pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, es necesario el aporte nutricional por lo que se debe valorar la deglución. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 25 En el caso de que exista dificultad para la deglución, se debe colocar sonda nasogástrica, nasoduodenal o nasoyeyunal (de silastic), o bien realizar una gastrostomía endoscópica percutánea, para mantener la hidratación y nutrición en el paciente. La gastrostomía solo está indicada en casos específicos como infarto bulbar (síndrome de Wallenberg). 17. No se recomienda el uso de suplementos nutricionales para la EVC ya que no existe evidencia que tenga sustento para su uso. 18. El personal de enfermería deberá capacitarse para el manejo adecuado del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, a fin de prevenir la formación de úlceras de decúbito y complicaciones por un mal manejo de la alineación de segmentos (posicionamiento terapéutico). IV. Tratamiento farmacológico 1. En los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda que presentan fiebre, en quienes el aumento de las necesidades metabólicas, el aumento en la liberación de neurotransmisores y el aumento en la producción de radicales libres pueden mediar un mayor daño neurológico y un peor pronóstico, debe investigarse su causa; pueden aplicarse medios físicos y en caso de una respuesta no satisfactoria, administrarse medicamentos antipiréticos para apoyar la reducción de la temperatura corporal. No se recomienda el uso profiláctico de antipiréticos. No existen evidencias que apoyen la inducción de hipotermia como medida de manejo. 2. No se recomienda el uso de antibióticos profilácticos en pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda que cursen con hipertermia. Debe primero confirmarse que la hipertermia obedece a una infección. Tampoco deben administrarse de manera profiláctica. 3. La hiperglucemia persistente (más de 140 mg/dl) durante las primeras 24 hrs se asocia con un peor pronóstico. Se debe iniciar tratamiento con insulina rápida en aquellos pacientes cuyas cifras de glucosa sean mayores de 180 mg/dl. 4. En aquellos pacientes con hipoglucemia severa (menos de 50 mg /dl) se debe administrar glucosa intravenosa Se deben emplear soluciones de glucosa al 10% o al 20% en infusión. Tratamiento trombolítico 1. Los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda, atendidos dentro de las primeras tres (AHA/ASA, 2007; ESO, 2008) ó cuatro horas y media (SIGN, 2008) [3 a 4.5 horas, AHA/ASA 2009b, I, B] del inicio definido de los síntomas, y que se consideren aptos, deben ser tratados con rt-PA, 0.9 mg/kg, hasta un máximo de 90 mg, vía intravenosa. El 10% de la dosis se administra en el primer minuto; el resto, en una hora. El tiempo para el inicio del tratamiento debe ser mínimo. Los sistemas de atención médica deben ser optimizados para permitir la administración más temprana posible de rt-PA a los pacientes en quienes esté indicada, dentro del período de ventana establecido. La recuperación neurológica es de en más de cuatro puntos en la escala NIHSS, llegando a la recuperación completa al año (AHA/ASA, 2007; ESO, 2008). Si se desconoce el tiempo de evolución, no debe administrarse terapia trombolítica. Los criterios para seleccionar a los pacientes para manejo con activador de plasminógeno tisular recombinante (alteplasa, rt-PA) son: • Pacientes de más de 18 años de edad • Tomografía computada confirmatoria de infarto cerebral • Menos de tres horas de evolución • No tengan los criterios de exclusión (cuadro 5) • Diagnóstico de enfermedad vascular cerebral isquémica, establecido mediante la constatación de déficit neurológico con signos: Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 26 o o o o o Tempranos Espontáneos No menores ni aislados No sugestivos de hemorragia subaracnoidea No asociados con traumatismo craneoencefálico *** La administración de ancrod, tecneteplasa, reteplasa, desmoteplasa, urokinasa u otro agente trombolítico sólo se recomienda como parte de un ensayo clínico. 2. La trombolisis intra-arterial es una opción de tratamiento para pacientes seleccionados con infarto cerebral grande por oclusión de la arteria cerebral media, de menos de seis horas de evolución, y que no sean candidatos a rtPA intravenosa. 3. La trombolisis intra-arterial debe realizarse en un centro con experiencia, con acceso inmediato a angiografía cerebral y con intervencionistas calificados. 4. Pacientes candidatos a manejo con trombolisis y presión arterial sistólica mayor que 185 mm Hg y presión diastólica mayor que 110 mm Hg deben ser tratados con antihipertensivos antes del inicio de la terapia. Terapia con ácido acetilsalicílico En caso de TC negativa a hemorragia y ante sospecha de un evento vascular cerebral isquémico, se iniciará ácido acetilsalicílico a dosis de 300 mg por vía oral o por sonda nasogástrica, en aquellos pacientes en los cuales no se instaura manejo trombolitico, la cual se mantendrá a dicha dosis durante al menos 2 semanas y se reducirá la dosis a juicio del médico posterior a ese tiempo. Terapia anticoagulante 1.No está recomendado el uso de anticoagulantes de rutina durante el cuadro agudo. 2.Los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda que presentan fibrilación auricular deben recibir warfarina, con una meta de INR de 2.0 a 3.0 (dos semanas después del inicio del evento agudo en quienes presentaron un infarto extenso). 3.La anticoagulación oral es recomendable después de una enfermedad vascular cerebral isquémica asociada con fibrilación auricular, con una meta de INR de 2.0 a 3.0 4.La anticoagulación oral no es recomendable en pacientes con condiciones de comorbilidad, tales como epilepsia no controlada, poca adherencia al tratamiento, caídas o hemorragia gastrointestinal. 5.El uso de anticoagulantes en la fase aguda de la enfermedad vascular cerebral isquémica puede aumentar el riesgo de hemorragia y no se recomienda en estos pacientes, excepto en algunas situaciones específicas como la presencia de ateroma aórtico, aneurismas fusiformes de la arteria basilar, disección arterial cervical, trombosis venosa, aneurisma septal auricular o enfermedad vascular cerebral cardio-embólica. La edad avanzada no es una contraindicación del uso de anticoagulantes orales. 6.Los anticoagulantes orales indicados son: la acenocumarina a dosis de 4 mg ó warfarina a dosis de 5 mg. Es importante considerar que debe ajustarse la dosis de anticoagulantes de acuerdo con la evaluación del INR. 7.La enoxaheparina de bajo peso molecular en el paciente con EVC isquémica no es recomendable en la fase aguda, solo se recomienda en pacientes con cardioembolismo o trombosis venosa. 8.Los anticoagulantes están contraindicados en el tratamiento de infartos cerebrales de más del 50% del territorio de la arteria cerebral media. 9.En los pacientes con fibrilación auricular y contraindicación para el uso de anticoagulantes se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico a dosis de 150 mg al día. Tratamiento con neuroprotectores 1. No hay evidencia suficiente en relación con el efecto de los neuro-protectores (nimodipina, citicolina, sulfato de magnesio, naloxona, glicerol, nxy-059 agente Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 27 bloqueador de radicales libres) en la reducción del impacto de la enfermedad vascular cerebral isquémica. Tratamiento contra la depresión post EVC 1.Los inhibidores de la recaptura de serotonina pueden ayudar a la mejoría de la depresión en los pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica: • Sertralina, 50 mg al día • Fluoxetina, 20 mg al día • Paroxetina, 20 mg al día • Venlafaxina, 75mg de inicio, diario, con aumento progresivo de acuerdo con la respuesta, hasta 150 mg al día • Imipramina, 25 mg al día • Duloxetina, 30 a 60 mg al día • Amitriptilina, 25 mg al día 2. Se recomienda que los pacientes se monitoreen para detectar depresión durante su estancia hospitalaria, a través de su seguimiento. Tratamiento con antineuríticos 1. 2. El uso de antineuríticos mejora el dolor en pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica que refieren dolor neuropático secundario a espasticidad. Se recomienda el uso de lamotrigina a dosis de 25 a 100 mg al día en pacientes con dolor neuropático. La gabapentina en dosis de 300 mg hasta 1900 mg puede ser indicada en forma progresiva. Manejo quirúrgico 1. En pacientes hasta de 60 años de edad que presentan una enfermedad vascular cerebral isquémica aguda en el territorio de la arteria cerebral media, complicada con edema cerebral masivo, puede ofrecerse la descompresión quirúrgica mediante hemicraniectomía, en las primeras 48 horas del inicio del evento. 2. La endarterectomía carotídea ha demostrado tener un efecto benéfico en los pacientes que tienen una estenosis carotídea mayor del 70%. Reduce el riesgo de muerte y de recurrencia de la EVC. 3. Se recomienda que la endarterectomía sea realizada en centros de alta especialidad cuyo porcentaje de mortalidad secundaria a la endarerectomía sea menor del 6%. 4. La endarterectomía se recomienda se realice después del último evento vascular, idealmente en las siguientes dos semanas. 5. No se recomienda la endarterectomía en pacientes con estenosis menor del 50%. 6. Los pacientes sometidos a la endarterectomía deben recibir terapia antiplaquetaria antes y después del procedimiento. 7. En los pacientes que exista contraindicación de la endarterectomía como la estenosis carotidea por radiación o estenosis carotidea severa o en los casos de re-estenosis después de endarterectomía se recomienda la angioplastía. 8. El uso de clopidogrel y ácido acetilsalicílico está indicado en los pacientes con angioplastía. Rehabilitación temprana 1. No existe evidencia clara sobre el tiempo y la intensidad de la aplicación de la rehabilitación temprana. 2. Los pacientes que ingresan a un hospital por enfermedad vascular cerebral isquémica en etapa aguda deben ser tratados por un equipo multidisciplinario especializado, que incluya rehabilitación. 3. Se recomienda el inicio de la rehabilitación temprana cuando se logre la estabilidad del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 28 4. La rehabilitación temprana minimiza la discapacidad, disminuye las complicaciones inmediatas de la enfermedad vascular cerebral isquémica como úlceras de decúbito, neumonías hipostáticas, contracturas musculares, trombosis, estreñimiento relacionadas con la inmovilidad. 5. La movilización del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda es el principal componente de la rehabilitación temprana. 6. Es importante valorar el déficit cognitivo residual después de un evento cerebrovascular agudo. No obstante no hay información suficiente para recomendar un tratamiento específico. 7. La evidencia demuestra que iniciar la rehabilitación en las primeras 48 horas después del inicio de la enfermedad vascular cerebral isquémica ayuda a mantener en óptimas condiciones la capacidad física, intelectual, psicológica y social del paciente. Se asocia con la disminución en la morbilidad y mortalidad; ayuda a reducir complicaciones secundarias de la inmovilidad como infecciones, tromboembolismo venoso e hipotensión ortostática. 9. Se recomienda el uso de la escala de Barthel para evaluar la discapacidad física en estos pacientes. 10. La terapia del lenguaje debe iniciarse desde el establecimiento de la enfermedad vascular cerebral isquémica por un terapista especializado en el manejo de alteraciones de la comunicación humana y de disfagia. 11. Se ha recomendado el uso de toxina botulínica para el tratamiento de espasticidad posterior a la enfermedad vascular cerebral isquémica, con algunos beneficios funcionales. 12. No hay evidencia sobre una intervención específica para el manejo del hombro doloroso; sin embargo, se recomienda que se incluya en el tratamiento rehabilitatorio la estimulación eléctrica funcional, el ultrasonido, el masaje y los soportes para reducir la subluxación de hombro. Manejo de la enfermedad vascular cerebral en México A pesar de que la enfermedad vascular cerebral es frecuente en nuestro país, son escasos los informes publicados acerca del manejo de esta enfermedad. A continuación se señalan los datos recabados de la literatura: A) Cantú-Brito C y cols. Stroke 2010; 41:878-884. Evaluación y diagnóstico N= 190 N (%) 174 (91.6) 14 (7.4) 14 (7.4) 0 1 (0.5) 1 (0.5) 84 (44.2) TC de cabeza RMN de cerebro US carótidas Angio TC Angio RMN Angiografía convencional Determinación de lípidos al ingreso hospitalario Electrocardiograma Ecocardiograma 151 (79.5) 14 (7.4) Manejo Valoración por neurólogo en la sala de Emergencias Valoración por un neurólogo en su estancia hospitalaria Paciente admitido a Unidad de terapia Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV 58 (30.5) 110 (57.9) 5 (2.6) Página 29 intensiva Tratamiento con activador de plasminógeno tisular r-tPA Uso de antitrombóticos o anticoagulantes previos al ingreso hospitalario Uso de antitrombóticos o anticoagulantes al egreso hospitalario Uso de anti-lipemiantes previos a su ingreso hospitalario Uso de anti-lipemiantes a su egreso hospitalario 2 (1.1) 21.7% 78.2% 12.4% 27.9% Escalas utilizadas para evaluar la gravedad y el descenlace NIHSS Glasgow Score de Rankin Comentario: La importancia de este artículo radica en ser el primero en estimar la tasa de hospitalización por EVC en una comunidad mexicana, así como poner en evidencia las carencias existentes en el manejo de estos pacientes, lo cual puede repercutir en tomar las medidas necesarias para reducir la tasa de eventos vasculares en México, desde el punto de vista preventivo y en una mejoría en la atención primaria a estos pacientes. B) Ruiz-Sandoval JL. Rev Neurol 2005;40:656-660 Se revisaron 270 pacientes con hemorragia intracerebral. Se realizó exámen neurológico al ingreso. A todos se les practicó citología hemática, química sanguínea, pruebas de función hepática, tiempos de coagulación. Se realizaron exámenes complementarios (perfil reumatológico, resonancia magnética y angiografía cerebral) solo a pacientes seleccionados, sin mencionar el número de pacientes involucrados. 138 pacientes (51%) se manejaron en forma conservadora. No se menciona en el artículo en qué consistió este manejo. 132 pacientes se manejaron en forma quirúrgica. Escala utilizada para evaluar la gravedad: Escala de Glasgow. 100% de los pacientes fueron manejados en sala general-carentes de monitores de constantes neurológicas y sistémicas (presión venosa central, presión intracraneal, oximetría, electrocardiograma continuo) Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 30 Comentario: Este estudio muestra el manejo “habitual” que se realiza en un Hospital General en México (Guadalajara, Jalisco), poniendo en evidencia las carencias materiales y humanas para el adecuado descenlace de la enfermedad. Problemas en el manejo de la enfermedad vascular cerebral Dion en 2004 (15) recopiló algunos de los problemas más frecuentes en el manejo de este padecimiento, concluyendo la presencia de 2 aspectos a considerar: A) Problemas en la población general No se reconocen los síntomas iniciales del EVC. No se reconoce que un EVC es una Emergencia médica. Aún en países desarrollados, puede existir un retardo de hasta 22 horas antes de la llegada al hospital, lo cual retrasa el manejo médico. 42% de los pacientes no reconocen los signos de paresia como parte de un evento vascular cerebral. 17% de la población general no pueden o no saben reconocer un signo de EVC. B) Problemas con los hospitales 62% de los hospitales a nivel mundial no tienen protocolos definidos para el manejo de EVC. 82% de los hospitales a nivel mundial no cuentan con los medios (imagen) para identificar un EVC agudo. No se cuenta con unidades de EVC (stroke) en la mayor parte de los hospitales. Por lo tanto, aunque la trombolisis es un medio eficaz para el manejo de estos pacientes, solo entre el 2-3% de todos los casos la recibe (15). Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 31 Algoritmos de manejo en EVC Modificado de: Husayn AM. British Journal of Hospital Medicine 2009;70: 572. El algoritmo resume las actividades esenciales que deben realizarse para el abordaje del paciente con un evento vascular cerebral y engloba las medidas y procedimientos necesarios para un abordaje óptimo del paciente. 1.3.2. Evaluaciones económicas en ACV´s. Existen numerosos estudios sobre los costos relacionados con el EVC. Hasta la fecha solo existe un estudio de este tipo realizado; un estudio de por Gusev y cols. en el 2007 (50) en donde comparó la costo-efectividad de utilizar cerebrolysin a dosis de 10 y 20 ml contra utilizar tratamiento antiplaquetario e hipertensivo en pacientes que se encontraban en un servicio de rehabilitación. Los autores reportan que el uso de cerebrolysin mejoraba en menor tiempo las funciones motoras y del habla; en particular con la dosis de 20 ml. Un hallazgo adicional fue que los pacientes que utilizaban cerebrolysin mostraron beneficios adicionales a las 11 semanas aún cuando habían suspendido el tratamiento. Si Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 32 bien, en el costo el uso de este último resultó mayor, en el análisis de costoefectividad el tratamiento con cerebrolysin lograba menores costos por unidad de cambio, es decir, en la mejoría reportada en las escalas de Lindmark y la de Berthel en comparación al tratamiento farmacológico habitual del EVC. Impacto en la calidad de vida por el uso de trombolíticos De acuerdo a un trabajo publicado en la revista Stroke del 2010 (51), el activador de plasminógeno tisular a su precio actual ahorra $6074 dólares por paciente tratado y añade 0.75 años ajustados por calidad de vida(QALY) por uso. 2. PLANTEAMIENTO Y JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA De acuerdo con información de la Organización Mundial de la Salud los costos por EVC de tipo isquémico por paciente al año son del orden de los 55,000 a 73,000 dólares americanos (47). Durante el año 2004 el costo por atención directa e indirecta de los 4.8 millones de pacientes existentes en los Estados Unidos de Norteamérica fue de 53,600 millones de dólares (48). En México, el EVC es una causa importante de costos directos e indirectos (7). El Estudio de Cabrera y cols estimó a través de un análisis de los expedientes de pacientes hospitalizados en México que, tras el EVC agudo, los pacientes tuvieron en promedio 9.87 días de atención hospitalaria: cifra superior al promedio institucional (7). De tal manera que atender de manera efectiva, integral y eficiente a los pacientes con EVC representa todo un reto institucional. En este sentido, los estudios farmacoeconómicos pueden identificar las mejores alternativas de tratamiento para eficientar el gasto institucional. 3. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Realizar un estudio farmacoeconómico de costo efectividad sobre el uso de Renacenz frente a otras alternativas de tratamiento para EVC. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Identificar las alternativas relevantes para el tratamiento de ECV en México. Cuantificar el uso de recursos para cada una de las alternativas a evaluar. Estimar costos unitarios de recursos. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 33 4. Identificar las principales medidas de efectividad de los tratamientos en base a los impactos que tienen sobre la salud de los pacientes. Desarrollar un árbol de decisión que refleje tanto los efectos en salud como los costos de cada una de las alternativas. Evaluar la consistencia de los resultados con un análisis de sensibilidad de las variables consideradas críticas. Interpretar los resultados obtenidos del modelo y discutir los alcances y limitaciones del estudio. MATERIAL Y MÉTODOS PERSPECTIVA La perspectiva de evaluación es el de las instituciones públicas de Salud en México, específicamente el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS). SELECCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DE COMPARADORES 4.2.1 Fármacos utilizados en EVC Las estrategias terapéuticas se han enfocado en disminuir o eliminar la causa, sea embólica o la falta de riego, a través de intervenciones farmacológicas o quirúrgicas. Con respecto a los tratamientos farmacológicos existentes, se ha progresado muy poco en la sobrevida y tasa de rehabilitación de la discapacidad una vez que se ha producido el EVC (1). Esto aún cuando el Ácido Acetilsalicílico (ASA), tiene un efecto benéfico moderado cuando se usa en el transcurso de las primeras 48 hrs (12). Por ello, se han probado numerosas alternativas dirigidas a mejorar el flujo sanguíneo cerebral y disminuir el factor causal dentro de las que se incluyen el uso de agentes anti- plaquetarios (además del ASA), antileucocitos, trombolíticos y vasodilatadores. Todas ellas, si bien tienen un beneficio teórico o real presentan un balance riesgo/beneficio no del todo favorable; por ejemplo, el tratamiento trombolítico es eficaz, particularmente en la fase precoz, pero se asocia con un riesgo inicial bien definido, principalmente debido al aumento de la hemorragia intracraneal (13). Las características farmacológicas del activador de plasminógeno tisular se señalan a continuación: Alteplasa (Actilyse) La alteplasa es un activador tisular del plasminógeno obtenido por ingenieria genética. Consiste en una glicoproteína estéril de 527 aminoácidos que es producida por una línea celular del hamster modificada con cDNA obtenido de un melanoma humano Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 34 modificada por recombinación para producir activador tisular del plasminógeno. El cultivo se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene gentamicina (100 mg/ml), si bien el antibiótico es indetectable en el producto final. La alteplasa se presenta como un producto liofilizado que hay que disolver en agua estéril para su inyección. La actividad biológica de la alteplasa se expresa en unidades internacionales en un ensayo de lisis de un coágulo. La actividad específica de la alteplasa es de 580,000 IU/mg. La alteplasa es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasminógeno en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica muy limitada. Después de la administración de una dosis de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno circulante de un 16 a un 35%. La alteplasa es rápidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar al volumen plasmático. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN El frasco ámpula con liofilizado contiene: Alteplasa 50 mg (activador tisular del plasminógeno humano) Excipiente, c.s. El frasco ámpula con diluyente contiene: Agua inyectable estéril 50 ml INDICACIONES TERAPÉUTICA EN EVC Para el tratamiento trombolítico de la enfermedad vascular cerebral aguda (ECV) de origen isquémico (“Stroke”). El tratamiento debe comenzar dentro de las primeras 3 horas del inicio de los síntomas y después de excluir la coexistencia de hemorragia intracraneal mediante tomografía axial computarizada (TAC). El resto de las características de este fármaco se encuentran en la sección de anexos. El debate sobre neuroprotección: En todos los casos estos tratamientos evitan la progresión del daño; sin embargo ninguno corrige el daño o participa en la regeneración del mismo. Hace unos años se teorizó (16-18) que los vasodilatadores derivados de la metilxantina (el prototipo de ellos es la pentoxifilina) al aumentar el flujo vascular, inhibir la agregación plaquetaria, disminuir la liberación de radicales libres y de glutamato, tendrían un papel Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 35 neuroprotector. A pesar de ello, la revisión de Bath determina que no existen elementos suficientes para sustentar este supuesto (2) y aún en el caso de que sí lo tuvieran, nuevamente, el beneficio del producto es evitar un mayor daño. Así pues, hasta hace unos años, los intentos por obtener un medicamento que funcione como neuroprotector han sido fallidos. El mecanismo de los neuroprotectores se ha enfocado a la inhibición del efecto nocivo del glutamato, al bloqueo de los canales de calcio de la membrana neuronal, a la interrupción de la actividad enzimática proteolítica y a la restauración de los esfingolípidos componentes de la membrana neuronal. Existen otros medicamentos pertenecientes al grupo de los inhibidores de la colinesterasa, como el donecepilo y la galantamina, que se ha sugerido que también mejorarían el estado cognitivo en la demencia secundaria a EVC, sin embargo, solo el primero de ellos, muestra evidencia de ser eficaz (45-47). En México, ambos productos se encuentran dentro del Catálogo y Cuadro Básico de Medicamentos intersectorial 2010 pero, están aprobados para la demencia en Alzheimer no en la secundaria por EVC. 4.2.2 Descripción del medicamento a evaluar: Cerebrolysin Recientemente, se han incorporado verdaderos tratamientos enfocados en detener los mecanismos que conducen a la muerte neuronal como son: formación excesiva de ácido nítrico y aumento del estres oxidativo, activación de las citocinas de la microglia, inflamación local, trastornos de la microcirculación y alteraciones de la barrera hematoencefálica; así como disfunción trófica y apoptosis (16-19). Uno de los fármacos más estudiados es cerebrolysin (Renacenz®) (20): una preparación péptida obtenida a partir de proteínas purificadas por descomposición enzimática controlada estandarizada de cerebro de cerdo. Se compone de oligopéptidos de bajo peso molecular en un 80% y en un 20% de aminoácidos (lisina, arginina, treonina, valina, leucina,etc) (20). Es un agente que ha demostrado ser neuroprotector pero, al mismo tiempo, neurotrófico en distintas subpoblaciones de neuronas (21). Diferentes estudios in vitro e in vivo reportan que cerebrolysin contrarresta los efectos neurodegenerativos de los radicales libres y de la peroxidación lipídica modulando el efecto del metabolismo energético durante la fase aguda del EVC (22-24). De esta manera reduce la demanda de oxígeno, intensifica el metabolismo aeróbico, reduce las concentraciones de lactato, optimiza el proceso mitocondrial y modula los factores de crecimiento endógenos (25,26). El principal evento adverso reportado es el mareo o vértigo que suele ser transitorio (20). Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 36 Las principales características del Cerebrolysin se mencionan a continuación y el resto de sus características, farmacocinética y precauciones generales se adjuntan en los anexos. Nombre comercial : Renacenz Presentación: solución inyectable FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN Cada ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene: Cerebrolysin 215.2 mg Vehículo, c.b.p. 1 ml. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Las indicaciones de RENACENZ® son las siguientes: Alteraciones orgánicas, metabólicas y neurodegenerativas del cerebro, especialmente en demencias seniles del tipo Alzheimer. Complicaciones postapopléjicas (postinfarto cerebral). Traumatismos craneocerebrales; trauma postoperatorio, contusión cerebral. Diferentes ensayos clínicos realizados contra placebo han sido favorables para cerebrolysin en cuanto a velocidad para mejorar el déficit neurológico a los 30 días post EVC -medidos a través de la escala de impresión clínica global y la NIHSS- mayor reducción del tamaño del área isquémica a los 3 días post-EVC, medido a través de resonancia magnética (IMR), y una reducción mayor al 72% en las ondas delta y theta (20,21). Sin embargo, aún cuando son ensayos clínicos bien realizados que han mostrado beneficios en otras indicaciones como en pacientes con traumatismo cráneo encefálico (22,28) o en enfermedades degenerativas como el Alzheimer (25), el número de participantes es reducido (20,25-34). Aspecto que debe considerarse al momento de extrapolar los datos a nivel poblacional. Además, debe considerarse que estos estudios tienen una metodología y escalas de medición de efectividades diferentes, lo que dificulta la comparación de los resultados para mensurar su validez externa. Una revisión del 2007, realizada por Ziganshina y cols (35) para la biblioteca Cochrane, de todos los ensayos publicados en las principales bases de datos del mundo hasta febrero del 2009, reportó que solo existía un estudio que cumplía sus criterios de inclusión: de acuerdo con su análisis, no existía evidencia suficiente para sustentar que el fármaco aumentara la supervivencia o independencia de los pacientes con EVC isquémico (35). En contraste, los resultados de un estudio presentados en Mayo del Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 37 2009, durante la XVIII Conferencia europea sobre el EVC (36), fecha posterior a la revisión de Ziganshina y cols, demuestran que el uso de cerebrolysin a dosis de 50 ml en los 10 días posteriores a un primer EVC disminuye el tamaño de la lesión isquémica (medido por IMR) en comparación al grupo placebo (p<0.05) (37). Ello explica que si bien el tratamiento aun no cuenta con información contundente sobre su aportación en la sobrevida del pacientes -ya que ello depende de otras variables no solo la regeneración neuronal- y la independencia funcional, si juega un papel importante en la regeneración neuronal en los pacientes que sobreviven a un EVC. Es así que este medicamento muestra un beneficio en las funciones cognitivas del cerebro durante el tratamiento de la demencia vascular asociada al EVC; es decir pacientes que han sobrevivido a más de un EVC. El estudio de Ladurner y cols (38) del 2005 muestra que, el tratamiento con ASA, pentoxifilina y cerebrolysin a dosis de 50mL por 21 días a las 24 hrs del EVC mejora el puntaje del “Syndrome Short Test” comparado contra el tratamiento con ASA y pentoxifilina, sobre todo en los pacientes que presentaron EVC derecho (p<0.001); sin embargo, no logra mejoras significativas a los 30 días en las pruebas como el Minimental, el examen de impresión clínica global, el Índice Bartehl y la escala neurológica canadiense. Sin embargo, sí se aprecia una mejoría estadísticamente significativa (p<0.001) en el examen Minimental, en aquellos pacientes que sufrieron EVC derecho y una mejoría en los incisos de incontinencias fecal (p<0.01) y de alimentación(p<0.05) que forman parte del Indice Barthel. Estas conclusiones han sido corroboradas tanto por el análisis independientes (39-43) como, por las revisiones de la National Institute of Clinical Evidence (NICE) de Inglaterra y la revisión de Plosker realizada para la revista Drugs Aging del 2009 (20,46). En esta publicación se señala que cerebrolysin es superior al placebo en la recuperación de la cognición en las escalas Clinician Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input (CIBIC-plus). Todo ello en ensayos clínicos de más de 24 semanas y bien diseñados (20). DETERMINACIÓN DEL HORIZONTE TEMPORAL El marco temporal se definió en base a los estudios clínicos controlados y aleatorizados que se incluyeron para este análisis, que compararon cerebrolysin contra aspirina, alteplasa o manejo estándar durante 10 días de infusión de cerebrolysin con seguimiento a 30 días. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 38 FUENTES DE INFORMACIÓN DE RESULTADOS EN SALUD 4.4.1 Medidas de eficacia Los estudios evaluando eficacia y seguridad de cerebrolysin han utilizado diferentes medidas de eficacia. · Disminución de puntaje en la escala NIHSS · Disminución de puntaje en el Indice de Barthel · Mejoría en la escala modificada de Rankin (mRS) · Mejoría en las tasas de rehabilitación en el habla y afasia. 5. ANÁLISIS ECONÓMICO MODELO CONCEPTUAL Se utilizará un árbol de decisión para evaluar los costos y resultados en salud de los pacientes después de 30 o 90 días del tratamiento. Para esto se describirán exhaustivamente todos los eventos relevantes posibles que puedan derivarse una vez seleccionado la alternativa de tratamiento, en términos de efectividades y costos. PRESENTACIÓN DE LAS VARIABLES INCLUIDAS EN EL MODELO Y SUS FUENTES 5.2.1 Medida de la efectividad La medida de efectividad será por un lado la mortalidad, medida cómo los días de sobrevida al final de la evaluación; y por otro lado la mejoría del paciente medido a través de una escala de evaluación neurológica como es el NIHSS, utilizado en el estudio CASTA. 5.2.2 Costos Ya que la perspectiva del estudio es la del prestador de servicios, se consideraron los costos directos de las intervenciones. Para la atención de un paciente con EVC se deben realizar medidas y procedimientos que se describen en la guías. Estas actividades generan consumo de recursos. Lo importante en este punto es discriminar los procedimientos que son comunes e independientes de que tratamiento de los que estamos evaluando en este estudio se le aplicará, y los costos que son exclusivos de Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 39 cada tratamiento ya sea para su aplicación o derivados de la respuesta del paciente, por ejemplo los días de estancia hospitalaria. Costos de atención médica actualizados al 2011 para pacientes atendidos en el IMSS en instituciones del tercer nivel de atención. Costos Servicios IMSS en 3er nivel de atención 2010 2011* Consulta de Especialidades 1,362 $ 1,422 Atenciones de Urgencias 1,727 $ 1,803 Día Paciente (Hospitalización) 4,939 $ 5,156 Día Paciente Terapia Intensiva 29,080 $ 30,360 95 $ 99 Estudios de Electrodiagnóstico 254 $ 265 Estudios de Radiodiagnóstico 383 $ 400 Ultrasonografía 383 $ 400 Estudios de Tomografía Axial 8,793 $ 9,180 Estudios de Resonancia Magnética 9,788 $ 10,219 100 $ 104 Análisis Clínicos Practicados Sesiones de Medicina Física y Rehabilitación variación INPC (dic/10 - dic/09) 1.04401585 CASO TIPO PARA MANEJO DE ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL DE TIPO ISQUEMICO DE ACUERDO A LA GUIA DE PRACTICAS MEDICAS ELABORADA POR EL IMSS (2008), DENTRO DEL MARCO DE ATENCION MEDICA 2006-2012. Escenario 1. Masculino 63 años de edad quien presenta datos clínicos de isquemia cerebral aguda. No tiene hipertensión arterial ni ningún factor de riesgo. Peso 70 kgs. Se manejó con trombolisis r-TPA, sin requerir ningún medicamento adicional y sin presentar complicaciones. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 40 5.2.3 Población objetivo 5.2.4 Otras variables y supuestos para alimentar al modelo 5.2.5 Selección de herramienta de análisis DESCRIPCIÓN DEL ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 6. PRESENTACIÓN DE RESULTADOS FINALES RESULTADOS FARMACOECONÓMICOS DESCRIPCIÓN Y PRESENTACIÓN DE LOS PARÁMETROS Y RESULTADOS DEL MODELO 6.2.1 Medida de la efectividad Estudios Revisados: Para la revisión de la literatura se hizo una búsqueda en PUBMED-MEDLINE (National Library of Medicine), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), de la Biblioteca Regional de Medicina (BIREME), Scielo (Scientific Electronic Library Online) e Imbiomed (Índice de Revistas Biomédicas Latinoamericanas). Medscape, the Cochrane Central Register of Controlled Trials(http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_arti cles_fs.html) y Google Schoolar. De esta selección inicial, posteriormente se identificaron otras referencias citadas en los artículos, que fueron incorporadas. En todo momento se favoreció la inclusión de artículos realizados en México y, en el caso de los estudios clínicos que evalúan la efectividad de los comparadores, la de los ensayos clínicos o meta-análisis que corresponden al mayor nivel de evidencias según los principios de la medicina basada en la evidencia. También se revisaron resúmenes (abstracts) de autores mexicanos sobre el tema que fueron presentados en congresos internacionales y que nos Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 41 permitieran conocer la realidad epidemiológica de la enfermedad en nuestro país. Los términos usados para la búsqueda fueron: PALABRAS CLAVE “illness” “clinical trial” “enfermedad” “prueba clínica” “epidemiology” “cost of illness” “epidemiología” “costo de la enfermedad” “diagnosis” “cost-benefit analysis” “diagnóstico” “treatment” “cost-effectiveness analysis” “costs and cost analysis” “tratamiento” “calidad de vida” “análisis costobeneficio” “análisis costoefectividad” “análisis de costos” “therapy” “clinical evaluation” “management” “drug costs” “riesgo relativo” “economics” “evaluación clínica” “costos de medicamentos” “económicos” “risk relative” “consensus” “rehabilitación” “ terapia” “quality of life” “stroke” “consenso” “cerebrolysin” “aspirin” “accidente vascular cerebral” “alteplase” “Mexico” “Instituto Mexicano del Seguro Social” “thrombolysis” “Meta-analisis” “disability evaluation” “acute ischemic stroke” “clinical guidelines” “fibrinolitics” “human” “neurological scales” “cerebrovascular disease” “isquemia cerebral” “guias clínicas” Selección de estudios : se incluyeron ensayos clínicos controlados en los cuales el cerebrolysin fue usado para el manejo de eventos vasculares cerebrales comparado contra placebo, aspirina y alteplasa. Se excluyeron estudios experimentales realizados en animales. La figura 5 muestra la selección de estudios para la presente revisión: Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 42 235 estudios identificados sobre Cerebrolysin 126 estudios clinicos en humanos 92 estudios excluidos por evaluar efecto de Cerebrolysin en otras enfermedades 109 estudios experimentales sobre Cerebrolysin 34 estudios de Cerebrolysin en EVC obtenidos para evaluacion 11 estudios incluidos en analisis *incluidos estudio CASTA En las tablas siguientes se hace un resumen de los artículos publicados en revistas científicas que contienen información de relevancia para el presente proyecto. El cuadro I resume los estudios clínicos, observacionales y artículos de revisión en relación con uso de cerebrolysin en accidente vascular cerebral. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 43 Autor, año Tipo de estudio Patología Tamaño de muestra 100 sujetos Alternativas comparadas Cerebrolysin vs placebo Duración del estudio 10 días de tratamiento 21 días de seguimiento Cerebrolysin vs placebo o no tratamiento 21 días de tratamiento 90 días seguimiento Bajenaru,2010 Aleatorizado, controlado con placebo EVC hemorrágico Ziganshina LE, 2010 Revisión sistemática EVC isquémico aguado 146 sujetos Jinau, 2010 Aleatorizado Afasia de Broca en EVC isquémico agudo en arteria 156 sujetos Cerebrolysin 52 con vs solución Cerebrolysin salina 104 placebo 90 días Variables evaluadas -Escala Neurológica Unificada de EVC (UNSS) - Indice Barthel (BI) -Syndrome Short Test (SST) -Batería Occidental de Afasia (WAB) -NIHSS -Escala modificada de Categoría Variables Eficacia Seguridad Eficacia Seguridad Población -País Resultados Adultos Rumania No se encontró diferencia estadística en las escalas entre los 2 grupos. Adultos *No diferencia en mortalidad ni efectos adversos *No existe evidencia suficiente para evaluar el efecto de Cerebrolysinen sobrevida y dependencia Adultos Rumania *Mejoría en el Cociente de afasia, en habla, repetición y nombres Análisis de los estudios evaluados Para la valoración del efecto de cerebrolysin se analizaron finalmente 11 estudios: 8 estudios fueron aleatorizados (referencias), 2 observacionales (referencias) y uno fue una revisión sistemática de la literatura (referencia). De los 11 estudios analizados ocho fueron realizados en sujetos con enfermedad vascular isquémica (referencias), otro estudio fue realizado en sujetos con EVC hemorrágico (referencia), otro más en sujetos con Afasia de Broca (referencia) y otro en sujetos con afección de la arteria carótida (referencia). Considerando todos los estudios, se incluyeron 2383 sujetos, de los cuales 1232 recibieron cerebrolysin y el resto fueron asignados a tratamiento estándar conservador, a manejo con aspirina, a uso de alteplase o a combinaciones de aspirina más pentoxifilina. El estudio que mayor número de pacientes aportó a esta evaluación, fue el realizado en 2009 por Hong Z y colaboradores (referencia), conocido como estudio CASTA, en el cual se incluyeron 1060 pacientes. De los estudios evaluados en cinco de ellos (referencia) se utilizó cerebrolysin vs placebo (solución salina). El estudio CASTA (referencia) comparó cerebrolysin más aspirina 100 mg vs solución salina más aspirina 100 mg. Lang W y cols, (referencia), compararon el uso de cerebrolysin más alteplasa vs alteplasa y solución salina y Ladurner y cols (referencia 38) compararon el uso Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 44 de cerebrolysin más aspirina (250 mg) más pentoxifilina (300 mg) vs aspirina (250 mg) más pentoxifilina (300mg). Gusev y cols, (referencia) evaluó el uso de cerebrolysin a 2 dosis diferentes contra aspirina y antihipertensivo. En tres estudios (referencias) se evaluó la seguridad de cerebrolysin o el uso de diferentes dosis. El tiempo de administración de cerebrolysin fue de 10 días en 7 estudios (referencias) y de 21 días en 4 estudios (referencia). Las dosis de cerebrolysin utilizadas oscilaron entre 10 cc hasta 50 cc al día. Para la determinación de eventos finales y descenlace se utilizaron un total de 15 escalas diferentes, siendo las escalas más utilizadas las siguientes : NIHSS en 6 estudios, el índice Barthel en 6 estudios, la escala de Rankin modificada (mRS) en 4 estudios mientras que la escala de Glasgow, la Impresión global clínica (CGI), Examen minimental (MMSE) y la prueba corta de síndrome (SST) fueron utilizadas en 2 estudios. El resto de las escalas fueron utilizadas en un solo estudio y pueden observarse en el cuadro XX. Cabe notar que el estudio de Ladurner y cols (referencia) fue el que mayor número de escalas evalúo, con un número de 8. Se realizó un subanálisis del estudio CASTA en el cual se revisó el efecto del cerebrolysin en el grupo de pacientes con mayor deterioro neurológico a su ingreso, es decir, los sujetos con un NIHSS mayor a 12. Cuando se analizan solo los pacientes con NIHSS del máximo quartil se aprecia una diferencia entre el NIHSS basal y el obtenido en la visita 6 (noventa días), NIHSS-Cerebrolysin : 33 de ingreso a 19 (diferencia de 14 puntos) vs NIHSS –placebo: 26 de ingreso a 22 (diferencia de 4 puntos), lo cual nos indica que los sujetos con mayor deterioro isquémico al ingreso presentan una mejoría al ser manejados con cerebrolysin. Existe además una mejoría de 4.5 puntos en pacientes con NIHSS > 17 puntos a favor del grupo de Cerebrolysin (basal 20 a 14 a la 6 visita) vs Placebo (basal 19 a 17.5). -Además en sujetos con NIHSS > 17 se aprecia una mejoría en el Indice Barthel a favor de Cerebrolysin. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 45 Los resultados globales de la revisión de los estudios evaluados nos llevan a las siguientes conclusiones, referente al uso de cerebrolysin en pacientes con enfermedad vascular cerebral : No se demuestra beneficio estadístico con el uso de Cerebrolysin a los 90 días de seguimiento de los pacientes. No se encuentra diferencia estadísticamente significativa sobre las escalas NIHSS, mRS y Barthel a los 90 días de evaluación. Se encontró una mejoría significativa en la escala NIHSS, mayor a 6 puntos en los días 2, 5, 10 y 30 de seguimiento e incluso una mejoría importante en los sujetos con NIHSS > 12 en el estudio CASTA. Existe una mejoría significativa en los primeros 10 días del uso de cerebrolysin en el Indice de Barthel y en la escala modificada de Rankin (mRS). Existe una mejoría estadísticamente significativa (p<0.05) a favor de cerebrolysin en los pacientes con afasia, alteraciones del habla, en la repetición de nombres y una mejoría en la tasa de rehabilitación de estas variables. Se encontró una mejoría estadísticamente significativa en el examen minimental (MMSE) en sujetos con EVC del lóbulo cerebral derecho en los sujetos tratados con cerebrolysin. Se detectó una mejoría en un subgrupo del Indice de Barthel (p<0.01) en pacientes con incontinencia fecal y en la autoalimentación (p<0.05) a favor de cerebrolysin. Se observó una reducción de la zona de isquemia cerebral hacia el tercer día post EVC, en el grupo tratado con cerebrolysin, así como una disminución en el tamaño de la diseminación de ondas teta en el 72% de los sujetos tratados con el fármaco. No se encontraron diferencias estadísticas en la presencia de efectos adversos en los estudios evaluados. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 46 En el estudio CASTA se encontró una disminución en la mortalidad (6.6% vs 5.3%) en los sujetos que recibieron cerebrolysin. El cuadro X refleja los estudios epidemiológicos en México de mayor relevancia en enfermedad vascular cerebral y en el cuadro X las guías clínicas que fueron consultadas en la elaboración del presente documento y que tienen aplicación en México. Cuadro X Estudios epidemiológicos realizados en México en relación a la enfermedad vascular cerebral Autor, Revista, año Ruiz-Sandoval JL, Rev Neurol 2005;40:656 Velazquez O, Arch Cardiol Mex 2007;77:31 Cabrera-Rayo A, Med Int Mex 2008;24:98 Titulo del articulo Hemorragia intra cerebral en un hospital de referencia de la región centrooccidente de México Morbilidad y mortalidad de le enfermedad isquémica del corazón y cerebro vascular en México.2005 Tipo de estudio Descriptivo, prospectivo Resultados -Elevada frecuencia de hemorragia intra cerebral (40%). -Mortalidad del 49% Descriptivo, prospectivo Epidemiologia de la enfermedad vascular en hospitales de la ciudad de México. Estudio Multicéntrico Retrospectivo, observacional -Existen diferencias regionales en las tasas de mortalidad por EVC -El tabaquismo es un fuerte factor de riesgo para desarrollar EVC -Se registraron 669 casos en 2005, de los cuales 72.9% fueron isquémicos. -La arteria más afectada fue la cerebral media Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 47 Cuadro XX. Guías Clínicas en el manejo de enfermedad vascular cerebral Autor , Año Instituto Mexicano del Seguro Social, 2008 Consejo de Salubridad General, Secretaria de Salud, 2008 Consejo de Salubridad General, Secretaria de Salud, 2008 American Heart Association and American Stroke Association, 2011 Nombre del documento Guía de práctica clínica. Vigilancia del paciente con secuelas de enfermedad vascular cerebral en el primer nivel de atención Prevención secundaria, diagnóstico, tratamiento y vigilancia de la enfermedad vascular cerebral isquémica País México Tipo de información Epidemiológica, Prevención primaria y secundaria, Algoritmo Clínico México Epidemiológica Clínico Algoritmo Vigilancia del paciente con secuelas de enfermedad vascular cerebral en el primer nivel de atención México Epidemiológica Clínico Algoritmo Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack EUA Algoritmo Clínico y Guías de manejo En la búsqueda de literatura realizada, se encontraron que existen diversas medidas para determinar el impacto económico en EVC . Hay diferentes intervenciones para las cuales existe razonable evidencia de su efectividad. A continuación se mencionan las más importantes: A. Unidades especializadas de EVC (“Stroke Units”) Comparadas con el cuidado habitual en una sala de urgencias, se ha encontrado una reducción de muerte y dependencia a un año del 62% al 56.4% en aquellos sujetos atendidos en este tipo de unidades (57-62). Hay una reducción del riesgo relativo (RRR) del 9% (IC 95% 4-14%) y una reducción del riesgo absoluto (ARR) de 5.6%. El ARR de 5.6% significa que tratar 1000 pacientes con EVC agudo en una unidad de EVC previene 56 pacientes de morir o de ser dependientes comparado a tratar 1000 pacientes de la forma habitual en una sala de urgencias. El número necesario a tratar (NNT) en una unidad de EVC para prevenir una muerte o dependencia es 18. B. Aspirina El uso de aspirina, a dosis de 160-300 mg, reduce la mortalidad y dependencia de 47% a 45.8%, con un RRR de 3% (IC 95%1-5%), y un ARR de 1.2%. El NNT es 83 (63-64). Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 48 C. Trombolisis El uso de trombolisis dentro de las 6 hrs de manejo de un evento isquémico cerebral agudo reduce la muerte y dependencia a un año de 62.7% a 56.4%, con un RRR de 10% (IC 95% 5-15%), un ARR de 10% y un NNT de 16 (65). Si la trombolisis se realiza dentro de las primeras 3 horas del EVC agudo, la muerte y dependencia se reduce de 71.6% a 57.7%, con un RRR de 19.4%, un ARR de 13.9% y un NNT de 7 (65). D.Heparina y heparinoides. El tratamiento rutinario no reduce el riesgo de morir o la dependencia : RRR 1% (IC 95% -5-6%) (66). E. Otros manejos La hemodilución, esteroides, neuroprotectores, glicerol no han mostrado beneficio (67,68). La cirugía en casos de hemorragia intracerebral primaria ha mostrado beneficio no estadísticamente significativo a 6 meses (69). 6.2.2 Costos Costo del Accidente Cerebrovascular en los Estados Unidos Costo total del accidente cerebrovascular en los Estados Unidos: estimado en unos US $43 billones por año Costo directo de la atención médica y la terapia: estimado en unos US $28 billones por año Costos indirectos de la pérdida de productividad y otros factores: estimado en unos US $15 millones anuales Costo promedio de atención de un paciente hasta 90 días después de sufrir un accidente cerebrovascular: >US $15,000* Para un 10% de los pacientes, el costo de la atención médica durante los primeros 90 días después de occurrir un accidente cerebrovascular: >US $35,000* Porcentaje del costo directo de la atención médica durante los primeros 90 días:* Hospitalización inicial = 43% Rehabilitación = 16% Costos de médicos = 14% Readmisión al hospital = 14% Medicamentos y otros gastos = 13% * Tomado de "The Stroke/Brain Attack Reporter's Handbook", National Stroke Association, Englewood, CO, 1997 "Accidente Cerebrovascular: Esperanza en la Investigación", NINDS. Diciembre 2000 Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 49 6.2.3 Perspectiva RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD 7. LIMITACIONES Y ALCANCES DEL ESTUDIO 8. CONCLUSIONES Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 50 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Liu M, Counsell C, Zhao XL, Wardlaw J. . Agentes desfibrinogenantes para el accidente cerebrovascular isquémico agudo (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD000091. 2. Bath PMW, Bath-Hextall FJ . Pentoxifilina, propentofilina y pentifilina para el accidente cerebrovascular isquémico agudo (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, CD000162. 3. Fajardo G. Prevalencias, discapacidades, fallecimientos enfermedad. Arch neurocien (Mex) 2000; 5(4): 205-210. y costos de la 4. World Development Report: Investing in Health. London, England: Oxford University Press, 1993. 5. Villanueva J. Enfermedad vascular cerebral: factores de riesgo y prevención secundaria. 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IMSS 2006-2012. 1. ¿Cuál es el manejo pre-hospitalario de un paciente con sospecha de enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 2. ¿Cuáles son los hallazgos relevantes en el interrogatorio clínico de un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 3. ¿Cuáles son los hallazgos relevantes en la exploración de un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 4. ¿Qué escalas neurológicas deben obtenerse cuando se maneja un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 5. ¿En qué momento debe ser referido el paciente al siguiente nivel de atención? 6. ¿Cuáles estudios de laboratorio deben realizarse en un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 7. ¿Cuáles estudios de gabinete deben realizarse en un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 8. ¿Cuál es el manejo de soporte inicial en un paciente con sospecha de enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 9. ¿Cuál debe ser el tratamiento de reperfusión en un paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 10. ¿Cuál es el papel de la anticoagulación en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 56 11. ¿Cuál es el papel de los antiplaquetarios en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 12. ¿Cuál es el tratamiento quirúrgico del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 13. ¿Cuál es el papel de la neuro-protección en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 14. ¿Cuáles son otros manejos preventivos en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda? 15. ¿Cuáles son complicaciones comunes en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica aguda y cuál es el manejo de éstas? 16. ¿Qué pacientes deben ser evaluados y referidos a endarterectomía temprana después de la enfermedad vascular cerebral isquémica? 17. ¿Cuáles son las medidas de prevención secundaria que deben instituirse en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica? 18. ¿Cuál es el momento adecuado para iniciar la rehabilitación integral del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica? 19. ¿Cuáles son las complicaciones secundarias a las secuelas en el paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica? 20. ¿Cuáles son las medidas de manejo rehabilitatorio en pacientes con enfermedad vascular cerebral isquémica crónica? 21. ¿Cuál debe ser el seguimiento y vigilancia del paciente con enfermedad vascular cerebral isquémica crónica? Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 57 II. Guía de manejo de la enfermedad vascular cerebral en el anciano . Hospital General de México-SSA. La enfermedad vascular cerebral (EVC), es una lesión del cerebro debida al cese brusco del flujo sanguíneo ya sea oclusivo o por rotura arterial con déficit neurológico focal, que se presenta en forma súbita con rápida progresión, es la primera causa de invalidez en el ámbito mundial. Se debe diferenciar del síncope causado por reducción generalizada del flujo sanguíneo cerebral debido a hipotensión. La isquemia focal, el infarto cerebral o la hemorragia son causados por enfermedad de los vasos cerebrales, embolia arterial o del corazón, o ruptura de las arterias del cerebro es la tercera causa de muerte en los países industrializados superadas por la cardiopatía isquémica y el cáncer, siendo el principal factor de riesgo la edad, en nuestro medio, ocurren cerca de 30,000 eventos anuales, de los cuales cerca de 300 casos pueden desarrollar demencia vascular y enfermedad de Alzheimer teniendo el EVC una incidencia del 17.4%. Los principales factores de riesgo son la hipertensión arterial y la diabetes mellitus tipo 2 (DM), los antecedentes familiares de EVC, con mayor riesgo si las cifras de presión arterial son superiores a 160/90 mm de Hg, al reducir las cifras de la presión arterial, disminuye la incidencia del EVC. DM es otro factor de riesgo para la EVC, ya que aumenta de 2 a 4 veces la incidencia del EVC, incrementando la gravedad y mortalidad del mismo. En nuestro medio, la incidencia de DM entre los adultos mayores es del 40%, con gran riesgo de EVC. Existen otros factores de riesgo de EVC, pero entre la población de ancianos tienen poca importancia, como tabaquismo, obesidad, alcoholismo, dislipidemias, etc., la fibrilación auricular (FA), tiene relevancia especial, (3) pero en nuestro medio, se desconoce la relación con el EVC. Se puede clasificar el EVC en 3 tipos: embolia, infarto y hemorragia intracerebral o subaracnoidea. El más frecuente es el infarto cerebral secundario a lesión vascular por ateroesclerosis; la embolia obedece a un trombo generalmente originado en el corazón o en las arterias carótidas y la hemorragia se presenta en sujetos viejos con cifras de presión diastólica superiores a 120 mm de Hg. En ancianos se presentan los infartos lacunares ocasionados por hipertensión, hialinosis o arterioloesclerosis de los vasos perforantes y por microembolias de punto de partida cardíacas. Puede ocurrir EVC sin presencia de factores de riesgo. El EVC isquémico puede subclasificarce en ataque isquémico transitorio (TIAS), con recuperación total de la función en menos de 24 horas, EVC reversible que después de 24 a 72 horas se recupera, con duración máxima de 1 semana y EVC completo que deja lesión permanente. Existe un termino que se emplea cuando hay deterioro progresivo de hora en hora, es el denominado EVC progresivo el evento isquémico se puede acompañar de edema citotóxico y vasogénico con pico máximo entre los 2 a 4 días y duración hasta de 2 semanas; los síntomas y signos dependen del sitio afectado, generalmente hay hemiparesia o hemiplejía, o signos focalizados en el caso de infartos lacunares, con progresión de los síntomas en horas o días. Los signos clásicos de lesión de neurona motora superior se presentan de inmediato en un evento hemorrágico, en el isquémico tardan aproximadamente 24 hrs. en que sean evidentes. Generalmente en el evento hemorrágico existen pródromos como cefalea intensa de unos días de duración acompañada de elevación de las cifras de presión arterial y la presentación abrupta del evento con cese inmediato de las funciones de acuerdo al área afectada, generalmente acompañado de estado de coma o de deterioro funcional severo; en el evento isquémico hay antecedentes de TIAS, hipertensión, diabetes, cardiopatías etc., y en el viejo el gatillo puede ser la deshidratación por cualquier causa; generalmente y dependiendo del área afectada, se conserva la conciencia y el cuadro clínico no es tan severo como en el caso de la hemorragia, el diagnóstico se efectúa con la historia clínica y la exploración neurológica completa, sin Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 58 olvidar la auscultación de las arterias carótidas, investigar la sensibilidad, sin olvidar los pares craneales. El laboratorio debe comprender exámenes básicos, los estudios de gabinete deben incluir, electrocardiograma, radiografía de tórax, tomografía axial computada de cráneo y en casos especiales resonancia magnética nuclear de cerebro. En forma excepcional ecocardiograma, angiografía digital Doppler de carótidas, etc. Para el diagnóstico se deben excluir otras posibilidades que pueden simular un EVC, como el estatus postepiléptico, el de estado de coma por si solo no es indicativo de EVC, los cuadros de migraña en ocasiones presentan síntomas sugestivos de EVC, así como la hipoglicemia que puede presentar datos de focalización, por eso los criterios diagnósticos del EVC deben ser: Historia familiar o antecedentes de TIAS, hipertensión, diabetes, presentación súbita con rápido deterioro del paciente en horas, y presencia de signos de focalización. Las complicaciones del EVC son la progresión de la lesión y la presencia de hemorragia intracerebral concomitante, descontrol metabólico en especial de la glucosa, complicaciones con la presión arterial, infecciones de predominio pulmonares y urinarias, así como deshidratación, insuficiencia cardíaca, inmovilidad, ulceras por presión, riesgo alto de abandono (maltrato), y dependencia física y psicológica, depresión reactiva. La terapéutica consiste en aplicar medidas de sostén, tratamiento de las infecciones, mantener la hidratación adecuada; control de la presión arterial, si las cifras tensionales son superiores a 120 de diastólica, si las cifras tensionales diastólicas son inferiores a 120 mm de Hg y no hay compromiso cardiovascular, se deben observar cada 2 hrs; es frecuente que existan problemas para la deglusión es recomendable la instalación de sonda nasogastrica para alimentación, evitar la sedación, en caso de delirium el uso juicioso de clonazepam o haloperidol en gotas (0.2 a 0.3 mg cada 8 hrs). Confort, cambio de posición cada 2 horas y el apoyo constante de un familiar. Valorar el uso de catéter vesical para control de líquidos y evitar “humedeces” que puedan predisponer a ulceras por presión. Si el estado del paciente lo permite, sentar a las 24-48 hrs, realizar estimulación sensoperceptiva, iniciar maniobras de rehabilitación, si el paciente esta consciente iniciar atención de psicología. El tratamiento incluye medidas “anti edema”, “neuroprotección”, y “prevención.” La prevención consistirá en adecuado control de los factores de riesgo y en los pacientes con FA el uso de coumarinicos, el uso de pentoxifilina, o antioxidantes no han demostrado beneficio en forma profiláctica. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 59 Escalas para determinar el grado de incapacidad posterior a Enfermedad Vascular Cerebral (52-56) I.Medidas de Discapacidad Global a) Escala Barthel : Publicada en 1965, es una escala utilizada mundialmente para medir las actividades de la vida diaria y se considera una la mejor escala para medir el descenlace y evolución a largo plazo de un paciente que presentó EVC, después de revisar 20 escalas que miden las actividades de la vida diaria (52). La escala consiste de 10 puntos (evacuación, diuresis, arreglo personal, uso de baño, alimentación, moverse a silla o cama, movilidad, vestirse, subir escaleras, bañarse), realizando una puntuación desde 0 = totalmente dependiente hasta 100 = totalmente independiente. Un puntaje al menos de 60 puntos se traduce como una independencia funcional relativa y > 75 puntos se puede considerar independencia funcional. El índice es muy útil en pacientes con discapacidades moderadas o graves, pero en casos de incapacidad leve, el índice puede infraestimar el resultado en un tercio de los pacientes. La concordancia de la escala aplicada por familiares, clínicos y terapistas es elevada. Su mayor desventaja es el no tener en cuenta aspectos cognitivos, actividades sociales o en el hogar. b) Medición de la independencia funcional (FIM): esta escala permite medir la discapacidad y el descenlace de la rehabilitación. Su valor principal es el medir pequeños cambios en la función del individuo. Mide 18 puntos: 13 miden actividades motoras y 5 miden funciones mentales e interacciones sociales. El puntaje total se califica de 16 a 126 puntos. Un puntaje < 50 predice una posibilidad de 25-30% de que el paciente pueda ser enviado a casa; un puntaje entre 50-80 predice un retorno a casa entre 40-80% y un puntaje > 100 predice un retorno a casa entre80-90%. Tiene una mayor sensibilidad que la escala de Barthel ya que permite predecir el pronóstico, la estancia hospitalaria y la necesidad de cuidados antes del egreso hospitalario. c) Indice Katz : Mide la independencia de las actividades diarias. Asume que la recuperación de las actividades se realiza en un orden predecible. Se gradúa con letras : A = independiente hasta G = totalmente dependiente. d) PULSES: Desarrollado en 1957, con un puntaje desde 0 a 24. P = mide condición física (Physical condition), U= función de extremidades superiores (Upper), L= función de extremidades inferiores (Lower), S= componentes sensoriales (Sensory), E= funciones excretoras (Excretory), S= estado mental y emocional (Status).Es una escala diseñada para evaluar las consecuencias de la enfermedad y utilizada para la rehabilitación en la comunidad. e) Indice de actividades Frenchay : Desarrollado en 1983 para medir el estilo de vida premórbido de los pacientes con EVC y medir la modificación en las actividades diarias de los pacientes posterior a EVC. Tiene una escala de 0 (paciente totalmente inactivo a 45 puntos (altamente activo). f) Escala extendida de Nottingham para las actividades diarias : desarrollada en 1987,está dividida en 4 secciones: movilidad, actividades en la cocina, actividades domésticas y placer. Es apropiada en estudios de rehabilitación y es usada para estimar la habilidad funcional posterior a un evento de EVC. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 60 g)Escala Rivermead: desarrollada para evaluar la rehabilitación de los pacientes >64 años post EVC y mide 2 aspectos de las actividades diarias: autocuidado y actividades en el hogar. II. Escalas de desenlace global a)Escala Rankin: evalúa el descenlace de pacientes post EVC en una escala de 0 a 5, mezclando alteraciones y discapacidades. b) Escala de desenlace de Glasgow: consta de 5 grados : 1= muerte; 2=estado vegetativo persistente; 3=discapacidad severa (conciente pero dependiente); 4=discapacidad moderada (independiente pero con discapacidad) y 5= buena recuperación. Es sensible para detectar diferencias entre grupos post EVC. III. Medidas de discapacidad focal a)Indice de movilidad de Rivermead: consta de 15 reactivos y valora la capacidad para subir o bajar escaleras, levantarse sin ayuda, correr o darse vuelta en la cama. Es fácil de usarla en hospital o casa. b)Tiempo de caminata: cuantifica la capacidad funcional de un paciente para desplazarse durante, 2,3,6 y 12 minutos. c)Pruebas que evalúan la función de extremidades superiores: -Prueba Purdue Pegboard: mide discapacidad de miembros superiores. -Prueba de investigación de la acción manual (ARAT) -Prueba Frenchay de la mano : valora la actividad proximal de las extremidades superiores. -Prueba de Jebsen para la función de las manos. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 61 ANEXO 2. Medicamentos comparadores Alteplase FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA ACTILYSE* se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente en el hígado (depuración plasmática 550-680 ml/min). El t ½ alfa, vida media plasmática relevante, es de 4-5 minutos. Esto significa que después de 20 minutos, menos de 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que queda en un compartimiento profundo, se midió una vida media beta de alrededor de 40 minutos. El ingrediente activo de ACTILYSE*, es el alteplasa, un activador tisular del plasminógeno recombinante humano, una glucoproteína que activa el plasminógeno directamente a plasmina. Cuando se administra por vía endovenosa, el alteplasa permanece relativamente inactivo en el sistema circulatorio. Una vez unido a la fibrina, se activa induciendo la conversión de plasminógeno a plasmina, conduciendo a la disolución del coágulo de fibrina. En dos estudios en los Estados Unidos de América (NINDS A/B), una proporción significativamente mayor de pacientes, tuvieron un resultado favorable (con ninguna o mínima discapacidad), cuando fueron comparadas con placebo. Estos hallazgos no fueron confirmados en dos estudios europeos, ni en un estudio adicional en los Estados Unidos de América. Sin embargo, en los últimos estudios la mayoría de pacientes no fue tratado dentro de las primeras 3 horas desde el inicio del accidente cerebro vascular. En un meta-análisis, de todos los pacientes tratados dentro de las primeras 3 horas luego del inicio del accidente cerebro vascular, el efecto benéfico de la alteplasa, fue confirmado. La diferencia del riesgo versus placebo para una buena recuperación fue de 14.9% (IC 95, 8.1 a 21.7%) a pesar de un aumento del riesgo de hemorragia intracraneal severa y fatal. Los datos no permiten establecer, una conclusión definitiva con respecto al efecto del tratamiento sobre la muerte. No obstante, el riesgo/beneficio de alteplasa, administrado dentro de las primeras 3 horas del inicio del accidente cerebro vascular y tomando en cuenta las precauciones establecidas, se considera favorable. Un meta-análisis de todos los datos clínicos mostró que el agente, es menos efectivo en pacientes tratados luego de 3 horas del inicio (3 a 6 horas), comparados con aquellos tratados dentro de las primeras 3 horas del inicio de síntomas, mientras que los riesgos fueron mayores, lo que hace a la proporción riesgo/beneficio de alteplasa desfavorable fuera del rango de tiempo de O-3 horas. Debido a su relativa especificidad por la fibrina, el ACTILYSE*, a una dosis de 100 mg lleva a una escasa reducción de los niveles de fibrinógeno circulante, hasta cerca de 60% en 4 horas, lo cual, generalmente es revertido hasta más de 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la alfa-2-antiplasmina, disminuyen a cerca de 20 y 35%, respectivamente, después de 4 horas, y aumentan de nuevo, a más de 80% a las 24 horas. Una reducción marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante sólo se observa en unos pocos pacientes. CONTRAINDICACIONES Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 62 Como sucede con otros agentes trombolíticos, ACTILYSE* no debe ser utilizado en casos donde exista un alto riesgo de hemorragia, como: – Trastorno de sangrado significativo, actual o dentro de los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida. – Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, por ejemplo, warfarina sódica (INR > 1.3). – Antecedente de daño al sistema nervioso central (neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneana o de médula espinal). – Antecedente, evidencia o sospecha de hemorragia intracraneana incluyendo, hemorragia subaracnoidea. – Hemorragia severa o grave, manifiesta o reciente. – Masaje cardiaco externo traumático o prolongado reciente (> 2 minutos) en los últimos 10 días. – Parto dentro de los últimos 10 días. – Punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (por ejemplo, vena subclavia o yugular). – Hipertensión arterial severa no controlada. – Endocarditis o pericarditis bacteriana. – Pancreatitis aguda. – Enfermedad ulcerosa gastrointestinal comprobada durante los 3 últimos meses. – Enfermedad hepática severa, incluyendo falla hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa. – Cirugía mayor o traumatismos importantes en los últimos 10 días (esto incluye cualquier trauma asociado con el infarto agudo de miocardio actual). – Traumatismos recientes de la cabeza o el cráneo. – Aneurismas arteriales, malformaciones arterio/venosas. – Neoplasias con riesgo de sangrado aumentado. – Hipersensibilidad a la alteplasa (rtPA) o a cualquiera de los excipientes. Cuando está indicado en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) y embolismo pulmonar se deberán aplicar las siguientes contraindicaciones: • Accidente cerebral vascular hemorrágico o accidente cerebral vascular de origen desconocido en cualquier momento. • Accidente cerebral vascular isquémico o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores, excepto accidente cerebral vascular agudo reciente dentro de las 3 horas. En el caso de accidente cerebral vascular isquémico agudo se agregan a las anteriores, las siguientes contraindicaciones: – Síntomas ACV isquémico que comenzaron más de 3 horas antes del inicio de la infusión o cuando el tiempo de inicio de los síntomas es desconocido. – Síntomas de ACV isquémico agudo que hayan mejorado rápidamente o que hayan resultado sólo mínimos, antes del inicio de la infusión. – ACV severo según la evaluación clínica (por ejemplo, NIHSS > 25) y/o según las técnicas de imagen apropiadas. – Convulsiones al inicio del ACV. – Antecedente de ACV previo o traumatismo de cabeza severo, dentro de los últimos 3 meses. – Combinación de ACV previo y diabetes mellitus. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 63 – Administración de heparina dentro de las 48 horas previas al inicio del ACV con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TPTa/KPTT) elevado al momento del inicio. – Recuento de plaquetas menor a 100,000/mm3. – Presión arterial sistólica > 185 o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, o necesidad de manejo agresivo (medicación I.V.) necesario para reducir la presión arterial a estos límites. – Glucemia < 50 ó > 400 mg/dl. ACTILYSE* no está indicado como terapia de la ECV de origen isquémico en niños y adolescentes menores de 18 años de edad o en adultos mayores de 80 años. PRECAUCIONES GENERALES Las siguientes precauciones especiales se aplican en general: Sangrado: La complicación más comúnmente encontrada durante la terapia con ACTILYSE* es el sangrado. El uso concomitante de anticoagulación con heparina puede contribuir al sangrado. Como la fibrina es lisada durante la terapia con ACTILYSE*, puede ocurrir sangrado en sitios de punción reciente. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de atención cuidadosa de todos los sitios probables de sangrado (incluyendo aquellos en donde se realice la colocación de catéteres, en venodisecciones o punciones arteriales o venosas, y punciones con agujas). El uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramusculares y la manipulación no esencial del paciente deberán ser evitados durante la administración de ACTILYSE*. En caso de ocurrir sangrado severo, en particular hemorragia cerebral, la terapia fibrinolítica debe ser suspendida inmediatamente, la administración concomitante de heparina debe ser retirada al mismo tiempo. Se debe de considerar la administración de protamina si la heparina ha sido administrada dentro de las 4 horas anteriores al inicio del sangrado. En algunos pacientes que fallan a las medidas conservadoras, se debe considerar el uso juicioso de hemoderivados. La transfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y de plaquetas debe de considerarse con base en el análisis de laboratorio realizado después de cada administración. Un nivel de fibrinógeno de 1 g/l es el objetivo deseado con la infusión de crioprecipitado. Se debe considerar la utilización probable de agentes antifibrinolíticos. No se debe exceder la dosis de 100 mg de ACTILYSE* en situaciones de infarto agudo al miocardio así como en el embolismo pulmonar y de 90 mg en el caso de la ECV de origen isquémico agudo, dado que se ha asociado con incremento de hemorragia intracraneal. Hasta el momento sólo existe experiencia limitada con el uso de ACTILYSE* en niños. No se ha observado una formación sostenida de anticuerpos a la molécula de rtPA luego del tratamiento. Hay poca experiencia con la re-administración de ACTILYSE*. En caso de existir una reacción anafiláctica, la infusión debe ser suspendida inmediatamente y se deberá instalar el tratamiento apropiado. Se recomienda el monitoreo particularmente de pacientes que se encuentran recibiendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en forma concomitante (véase Reacciones adversas). Como sucede con todos los agentes trombolíticos, el uso de ACTILYSE* debe ser Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 64 evaluado cuidadosamente con la intención de ponderar los riesgos potenciales de sangrado con los beneficios esperados bajo las siguientes condiciones: • Inyección intramuscular reciente o traumas recientes menores, como biopsias, punción de vasos mayores, masaje cardiaco para reanimación. • Patologías no mencionadas en las contraindicaciones, pero que también inducen un aumento en riesgo de hemorragias. Antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa: El uso concomitante de GPIIb/IIa incrementa el riesgo de sangrado. Tromboembolismo: El uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombosis de ventrículo izquierdo por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular. Para el tratamiento de la ECV de origen isquémico se agregan las siguientes precauciones especiales: El tratamiento debe ser llevado a cabo solo por un médico entrenado y experimentado con el cuidado neurológico. Comparado con otras indicaciones, los pacientes con la ECV de origen isquémico agudo tratados con ACTILYSE* presentan un mayor riesgo de hemorragia intracraneana así como de sangrado ocurriendo predominantemente en el área infartada. Lo anterior aplica particularmente en los siguientes casos: • Todas las situaciones listadas en la sección de Contraindicaciones y en general todas las situaciones que involucren un alto riesgo de hemorragia. • Pequeños aneurismas asintomáticos de los vasos cerebrales. • Pacientes pretratados con ácido acetilsalicílico (ASA) presentan un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, particularmente si el tratamiento con ACTILYSE* se retrasa. No deben administrarse más de 0.9 mg de alteplasa por kg de peso corporal (máx. 90 mg) en vista del incremento de riesgo de hemorragia cerebral. El tratamiento no debe ser iniciado después de 3 horas posteriores a la aparición de los síntomas, debido a la proporción riesgo/beneficio desfavorable principalmente basada en lo siguiente: • Los efectos positivos del tratamiento disminuyen con el tiempo. • Particularmente en pacientes con tratamiento previo con ASA, la tasa de mortalidad aumenta. • Aumento del riesgo de hemorragia sintomática. El monitoreo de la presión arterial (PA) es necesario durante la administración del tratamiento y hasta las primeras 24 horas; se recomienda la terapia antihipertensiva I.V. si la PA sistólica es > 180 mm Hg o la diastólica > 105 mm Hg. El beneficio terapéutico se reduce en aquellos pacientes que hubieran presentado previamente la ECV de origen isquémico o en quienes existe diabetes no controlada. La relación de riesgo/beneficio se considera menos favorable aunque aún sigue siendo positiva en este grupo de pacientes. En pacientes con la ECV de origen isquémico muy leve, el riesgo sobrepasa el beneficio esperado por lo que ACTILYSE* no deberá ser administrado a dichos pacientes. Los pacientes con la ECV de origen isquémico severo que se encuentran en mayor riesgo de hemorragia intracraneal y muerte, no deberán ser tratados con ACTILYSE*. Los pacientes con infartos extensos se encuentran en mayor riesgo de obtener una pobre respuesta incluyendo la hemorragia y la muerte. En tales pacientes, la relación riesgo/beneficio deberá ser cuidadosamente valorada. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 65 En los pacientes con la ECV de origen isquémico, la probabilidad de restablecimiento decrece con el aumento de la edad, el incremento en la severidad de la ECV de origen isquémico y el incremento de los niveles de glucosa sanguínea al momento de su admisión; mientras que la posibilidad de disminuir la severidad y la muerte o el aumento de sangrado intracraneal se incrementa independientemente del tratamiento. Los pacientes con más de 80 años de edad, pacientes con la ECV de origen isquémico severo (evaluado clínicamente y/o por técnicas de imágenes apropiadas) y pacientes con glucemia basal < 50 mg/dl o > 400 mg/dl no deberán ser tratados con ACTILYSE*. La reperfusión del área isquémica puede inducir edema cerebral de la zona infartada. Debido al incremento del riesgo de hemorragia, el tratamiento con antiagregantes plaquetarios no debe de iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la trombólisis con alteplasa. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Existe una muy limitada experiencia con el uso de ACTILYSE* durante el embarazo y lactancia. En casos de una enfermedad aguda que ponga en peligro la vida, se debe evaluar el beneficio contra el riesgo potencial. Se desconoce si el alteplasa se excreta en la leche materna. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS La reacción adversa reportada más frecuentemente con ACTILYSE* es el sangrado (> 1:100, ³ 1:10 sangrado grave; > 1:10 alguna hemorragia) dando como resultado una caída del hematócrito y/o de los niveles de hemoglobina. Puede ocurrir un episodio de hemorragia en cualquier sitio o cavidad, pudiendo dar como resultado en situaciones que pongan en peligro la vida, provoquen incapacidad e inclusive la muerte. Los tipos de sangrados asociados con la terapia trombolítica se pueden dividir en dos grandes categorías: • Sangrado superficial, ocasionada en los sitios de venopunción o en vasos previamente lesionados. • Hemorragia interna, en cualquier sitio o cavidad corporal. Puede asociarse con síntomas neurológicos hemorrágicos intracraneales, como somnolencia, afasia, hemiparesia, convulsión. Las frecuencias proporcionadas más adelante están basadas en hallazgos correspondientes a un ensayo clínico para infarto al miocardio que incluyó a 8,299 pacientes tratados con ACTILYSE*. La clasificación de embolización por cristales de colesterol, la cual no fue observada en la población del ensayo clínico, se basó en reportes espontáneos. El número de pacientes tratados en estudios clínicos para la indicación de embolismo pulmonar y la ECV de origen isquémico (dentro del periodo de ventana de 0 a 3 horas) es muy pequeño en comparación al número de pacientes en el estudio de infarto al miocardio. Por lo tanto, las pequeñas diferencias numéricas observadas en comparación con el número en el infarto agudo al miocardio fueron atribuidas presumiblemente al pequeño tamaño de la muestra. A excepción de la hemorragia intracraneal como reacción adversa en la indicación de la ECV de origen isquémico así como de las arritmias de reperfusión en la indicación del infarto agudo al miocardio (IAM) no existen razones médicas para asumir que las reacciones adversas cuantitativas y cualitativas de ACTILYSE* en el embolismo pulmonar y de la ECV de origen isquémico agudo son diferentes del perfil en la Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 66 indicación del IAM. Indicación en la enfermedad vascular cerebral agudo (ECV) de origen isquémico: Trastornos del sistema nervioso: > 1:100, £ 1:10: hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, enfermedad vascular cerebral de origen hemorrágico, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea). Hemorragias intracerebrales sintomáticas representan un evento adverso mayor (hasta 10% de los pacientes). Sin embargo, no representan un incremento sustancial en la morbimortalidad global. Indicaciones en infarto miocárdico, embolismo pulmonar o ECV de origen isquémico: Trastornos del sistema inmune: 1:1,000, £ 1:100: reacciones anafilactoides, las cuales son usualmente leves, pero que en casos aislados ponen en peligro la vida. Puede presentarse: rash, urticaria, broncospasmo, angioedema, hipotensión, shock o cualquier otro síntoma asociado con reacciones de tipo alérgico. Si esto sucediera, la terapia antialérgica convencional debe de iniciarse. En tales casos una alta proporción de pacientes que se encontraban recibiendo concomitantemente inhibidores de la ECA. No se conocen reacciones anafiláticas definitivas (mediadas por IgE) conocidas para ACTILYSE*. Se ha observado en casos raros y con bajas titulaciones, la formación transitoria de anticuerpos contra ACTILYSE*, pero la relevancia clínica de este hallazgo no puede ser establecida. Trastornos oftalmológicos: £ 1:10,000: hemorragia conjuntival. Trastornos cardiacos: > 1:1,000, £ 1:100: hemorragia pericárdica. Trastornos vasculares: > 1:10: hemorragia (hematoma). > 1:1,000, 1:100: embolismo (embolización trombótica), que puede llevar hacia las correspondientes consecuencias según el órgano afectado. > 1:10,000, £ 1:1,000: sangrado de órganos parenquimatosos (como hemorragia hepática o pulmonar). Trastornos gastrointestinales: > 1:100 £ 1:10: hemorragia gastrointestinal (como sangrado gástrico, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia rectal, hematemesis, melena, gingivorragía), naúsea, vómito. Síntomas como la náusea y el vómito pueden ocurrir como síntomas de infarto agudo al miocardio. > 1:1,000 £ 1:100: hemorragia retroperitoneal (incluyendo hematoma retroperitoneal), hemorragia gingival. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: 1:100 £ 1:10 hemorragia del tracto respiratorio (como hemorragia faríngea, hemoptosis, epistaxis). Trastornos en piel y tejido celular subcutáneo: 1: 100 £ 1:10: equimosis. Trastornos renales y del tracto urinario: 1: 100 £ 1: 10: hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia del tracto urinario). Trastornos generales y complicaciones en el sitio de administración: Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 67 > 1:10: sangrado superficial, normalmente de sitios de punción (hemorragia en el sitio de inyección o daño de vasos sanguíneos (como sitio de hematoma y hemorragia por catéter, hemorragia en el sitio de punción). Parámetros: > 1:10; caída de la presión arterial. > 1:100 £ 1:10: incremento de la temperatura corporal. Heridas, intoxicación y complicaciones del procedimiento: > 1:10,000, £ 1: 1,000: embolismo graso (embolización de cristales de colesterol), los cuales pueden producir las consecuencias correspondientes en el órgano afectado. Procedimientos médicos y quirúrgicos: 1:100 £ 1:10: transfusión sanguínea. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO No han sido desarrollados estudios formales de interacción entre ACTILYSE* y los medicamentos comúnmente administrados en pacientes con infarto agudo al miocardio. Los medicamentos que alteran la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de sangrado antes, durante o después de la administración de ACTILYSE*. El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA pudiese incrementar el riesgo de sufrir una reacción anafiláctica. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO Se modifican las pruebas de laboratorio relacionadas con los tiempos de sangrado y coagulación. Dicha modificación se manifiesta únicamente durante el periodo de aplicación del medicamento. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Los estudios de carcinogenicidad, demostraron evidencia de actividad. mutagenicidad y teratogenicidad no DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Intravenosa, bolo seguido de infusión: Este producto es de muy alto riesgo, solo deberá ser administrado por médicos especialistas. Uso exclusivamente intrahospitalario. ACTILYSE* deberá administrarse a la brevedad posible una vez iniciada la sintomatología. El contenido de frasco ámpula de ACTILYSE* liofilizado se disuelve bajo condiciones de asepsia debe disolverse el contenido de un vial de liofilizado de ACTILYSE* de 50 mg con agua para inyectables estéril (50 ml), llevando la solución a una concentración de 1 mg de ACTILYSE* por ml de solución y luego debe ser administrado en forma intravenosa. No se recomienda una dilución de la solución reconstituida con agua para Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 68 inyectables estéril o el uso de soluciones que contengan hidratos de carbono (por ejemplo, dextrosa). ACTILYSE* no debe ser administrado junto con otros fármacos (ni heparina) ni en el mismo equipo de perfusión ni en la misma vena. Posología recomendada en el accidente cerebro vascular isquémico agudo: En este caso, el tratamiento debe efectuarse solamente en el transcurso de las 3 horas de iniciados los síntomas, y luego de haber excluido hemorragia intracraneal, por medio de técnicas de imagen como la tomografía computarizada. La dosis recomendada de ACTILYSE* es de 0.9 mg/kg (dosis máxima 90 mg), administrada en infusión durante un periodo de 60 minutos. Diez por ciento del total de la dosis debe ser administrada en forma de bolo intravenoso inicial. Tratamiento coadyuvante: No se ha estudiado suficientemente la administración concomitante de heparina o de ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. Por tanto, la administración de ácido acetilsalicílico o de heparina intravenosa se debe de evitar durante las primeras 24 horas de tratamiento con ACTILYSE*. Si fuese necesaria la administración de heparina por alguna otra patología (por ejemplo, prevención de trombosis venosa profunda) no se debe exceder la dosis de 10,000 U.I. al día, administrados por vía subcutánea. Instrucciones de uso y de manejo: Bajo condiciones asépticas, el contenido de un frasco ámpula de ACTILYSE* (50 mg) se disuelve con agua inyectable estéril de acuerdo con la siguiente tabla con la intención de obtener una concentración final de 1 mg de alteplasa por cada 1 ml. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 69 Cerebrolysin (Actualizar con IPP validada por el laboratorio) FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA El cerebrolysin consiste en pequeños péptidos biológicos cerebrales similares o idénticos a los producidos endógenamente. Datos farmacocinéticos indirectos han sido establecidos, con base en el perfil farmacodinámico de RENACENZ®. De acuerdo a la actividad neurotrófica de RENACENZ®, éste puede ser detectado en plasma hasta 24 horas posteriores a su administración. Además, los componentes de este fármaco pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Experimentos preclínicos in vivo revelaron acciones farmacodinámicas idénticas sobre el sistema nervioso central después de la administración intracerebroventricular o aplicación periférica. Así, la evidencia indirecta para el paso de los componentes de RENACENZ ® a través de la barrera hematoencefálica se ha establecido. El cerebrolysin estimula la diferenciación celular, la función de las células nerviosas e induce mecanismos de protección y reparación. En estudios en animales RENACENZ® directamente influencia la plasticidad neuronal y sináptica, lo cual mejora el aprendizaje. Esto se ha demostrado en animales jóvenes, adultos y viejos con reducción de la capacidad cognitiva. En modelos de isquemia cerebral, RENACENZ ® reduce el volumen del infarto, inhibe la formación de edema; estabiliza la microcirculación, duplica el índice de supervivencia y normaliza las lesiones relacionadas a insuficiencia neurológica y déficit de aprendizaje. También se han obtenido resultados positivos usando modelos en la enfermedad de Alzheimer. En adición a sus efectos directos sobre las neuronas, parece incrementar significativamente el número de moléculas transportadoras de glucosa en la barrera hematoencefálica, por lo tanto puede balancear el déficit de energía crítico asociado con esta enfermedad. Estudios EEG cuantitativos en voluntarios sanos y en pacientes que sufren demencia vascular han mostrado efectos agudos, dosis dependientes, de elevación de la actividad neuronal (incremento de las frecuencias alfa y beta) después de 4 semanas de tratamiento. Independientemente de la causa de la enfermedad, sea demencia neurodegenerativa del tipo Alzheimer o demencia vascular, la terapia con RENACENZ® produce mejoría en las capacidades cognitivas y en las actividades de la vida diaria. Después de únicamente dos semanas de tratamiento, hay mejoría en la escala de impresión global clínica, lo cual favorece la continuación de la terapia. También, independientemente del tipo de demencia, aproximadamente 6070% de los pacientes responde positivamente a la terapia con RENACENZ ®. En el caso de demencia senil del tipo Alzheimer, la mejoría del estado clínico del paciente es mantenida después del fin del tratamiento activo. En particular, las actividades de la vida diaria son mejoradas y estabilizadas durante largo tiempo, lo cual generalmente lleva a reducir la necesidad de cuidados y supervisón del paciente. En base de su actividad neurotrófica (como factor de crecimiento nervioso), RENACENZ® puede alcanzar una reducción significativa, o en algunos casos la cesación de la progresión del proceso neurodegenerativo. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 70 CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula. Epilepsia. Insuficiencia renal severa. PRECAUCIONES GENERALES Cuidado especial está indicado en casos de: Diátesis alérgica. Condiciones epilépticas y convulsiones Gran mal; el tratamiento con RENACENZ® puede producir un incremento en la frecuencia de convulsiones. Aunque no hay indicaciones de que el cerebrolysin cause daño renal, el fármaco no debe ser administrado en presencia de insuficiencia renal severa existente. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Estudios en animales no han mostrado alguna indicación de toxicidad reproductiva. Sin embargo; no hay datos disponibles en humanos. Por lo tanto, durante el embarazo y la lactancia, RENACENZ® debe ser usado únicamente después de una cuidadosa consideración riesgo/beneficio. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Han sido asociados en raros casos efectos de activación con agitación (agresión, confusión, insomnio). Muy raramente se ha reportado hiperventilación, hipertonía, cansancio, tremor, depresión, apatía, mareos y síntomas de influenza (catarro, tos, infecciones del tracto respiratorio). Se han reportado casos aislados de ataques de Gran mal y convulsiones con RENACENZ®. En raros casos se ha observado alteraciones gastrointestinales como, pérdida del apetito, dispepsia, diarrea, constipación, vómito y náusea. Si la inyección se administra rápidamente, se puede producir sensación de calor o sudación y en forma aislada, palpitaciones o arritmias. Se han reportado reacciones en el sitio de inyección, como prurito, enrojecimiento y ardor. También es posible observar casos de hipersensibilidad o reacciones alérgicas como, reacciones de la piel, reacciones vasculares locales, cefalea, dolor del cuello o piernas, fiebre, disfonía y choque. Como RENACENZ® es usado en pacientes de la tercera edad, los efectos secundarios mencionados anteriormente son típicos de esta población de pacientes y pueden ser observados sin el uso del medicamento. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO En base al perfil farmacológico de RENACENZ®, se debe dar especial atención a sus posibles efectos aditivos cuando es usado en forma conjunta con antidepresivos o inhibidores de la MAO. En tales casos se recomienda que la dosis del antidepresivo se disminuya. RENACENZ© no debe ser mezclado con soluciones de aminoácidos Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 71 balanceadas en infusión. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO Hasta la fecha no se han reportado efectos sobre las pruebas de laboratorio. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD Ninguno de los estudios de toxicidad crónica o aplicaciones clínicas han dado indicaciones de efectos carcinogénicos. RENACENZ® no ha mostrado efectos genotóxicos o potencial mutagénico in vitro o in vivo. La administración intravenosa de RENACENZ® a dosis tóxicas a madres, no mostraron evidencia de efectos teratogénicos en ninguna de las fases de reproducción en ratas o conejos, ni influencia sobre la fertilidad, la capacidad de amamantar o efectos embriotóxicos o fetotóxicos. No se ha detectado influencia sobre el sistema inmune durante los estudios preclínicos o clínicos. Estos estudios mostraron que RENACENZ® no induce la formación de anticuerpos o de anafilaxia cutánea. RENACENZ ® no muestra potencial para estimular la histamina o efectos hemaglutinantes. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Intramuscular o intravenosa. El curso de una terapia óptima recomendada comprende la aplicación diaria sobre un total de 10 a 20 días. La dosis diaria recomendada es de: Alteraciones cerebrales orgánicas, alteraciones metabólicas y enfermedades neurodegenerativas (demencia): 5-30 ml al día. Complicaciones postapopléjicas: 10-50 ml al día. Traumatismo craneocerebral: 10-50 ml al día. La efectividad de la terapia puede ser incrementada por la repetición de dosis, hasta la obtención de los resultados benéficos. Después de la dosis inicial, la frecuencia de dosis puede ser reducida a 2 ó 3 veces por semana. Debe realizarse un periodo libre de tratamiento, el cual debe ser igual al de la duración del tratamiento actual, y éste debe ser aplicado en el curso de terapias sucesivas. Se pueden administrar dosis de hasta 5 ml I.M. o hasta 10 ml I.V. Dosis entre 10 ml hasta el máximo de 50 ml, se recomienda únicamente en infusión intravenosa lenta después de diluirla con soluciones para infusión estándar. La duración de la infusión debe ser entre 15 y 60 minutos. La compatibilidad en 24 horas de RENACENZ ® a temperatura ambiente en presencia de la luz ha sido establecida con las siguientes soluciones estándar para infusión: Solución de cloruro de sodio al 0.9% (9 mg NaCl/ml). Solución ringer (Na+ 153.98 mmol/l, Ca2+ 2.74 mmol/l, K+ 4.02, Cl– 163.48 mmol/l). Glucosa al 5%. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 72 MANIFESTACIONES Y INGESTA ACCIDENTAL MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O No hay reportes conocidos de efectos sobre la salud inducidos por sobredosificación debidos a RENACENZ®. PRESENTACIONES Caja Caja Caja Caja Caja con con con con con 10 ampolletas que contienen 1 ml de RENACENZ® cada una. 5 ampolletas que contienen 5 ml de RENACENZ ® cada una. 5 ampolletas que contienen 10 ml de RENACENZ© cada una. 1 vial que contiene 30 ml de RENACENZ®. 5 viales que contienen 30 ml de RENACENZ® cada uno. Evaluación Farmacoeconómica de cerebrolysin en ACV Página 73
