ZOELY NOMEGESTROL/ESTRADIOL? (Teva)
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ZOELY NOMEGESTROL/ESTRADIOL? (Teva) ANTICONCEPCIÓN Habitualmente se distinguen los procedimientos empleados para la prevención de un embarazo no deseado según sean métodos temporales (anticoncepción) o permanentes (esterilización). Entre los temporales, los más empleados, se pueden distinguir varios tipos, en función de su mecanismo de acción. Unos se basan en la abstinencia de relaciones sexuales en los días fértiles del ciclo sexual femenino (abstinencia periódica); otros impiden la ovulación a través de la administración de determinadas hormonas femeninas (anticonceptivos hormonales); algunos interfieren con el ascenso de los espermatozoides a través el tracto genital femenino (métodos de barrera); y, por último, los hay que interfieren con la anidación del oocito fecundado (anticonceptivos de emergencia, dispositivos intrauterinos o DIU). La eficacia de los métodos anticonceptivos se suele medir habitualmente mediante el índice de Pearl, una estimación estadística del porcentaje de embarazos no deseados por año (número de embarazos en 100 mujer-años de exposición; es decir, 100 mujeres en un año de uso). En este sentido, un bajo índice de Pearl representa una baja probabilidad de embarazo no deseado y, por tanto, una elevada tasa de eficacia anticonceptiva. Sin embargo, dado que un embrazo no deseado puede producirse como consecuencia de la ineficiencia del propio método anticonceptivo como de un mal uso de éste, el índice de Pearl (IP) no distingue las causas y, por tanto, ha sido cuestionada su utilidad como parámetro comparador; con todo, el IP permite realmente comparar la eficacia real de los métodos anticonceptivos, siempre y cuando se distingan los valores obtenidos en “uso perfecto” (ajustándose estrictamente a las indicaciones de uso del método) o en “uso típico” (las condiciones reales, incluyendo aquellos casos de uso inadecuado). Otro aspecto del IP que ha sido criticado es que no tiene en cuenta que la eficacia de los métodos tiende a mejorar con el uso (debido a la adquisición de experiencia por el/la usuario/a) y que la fertilidad natural de la mujer y de su pareja tiende a reducirse con el tiempo. Sea como fuere, los índices de Pearl (IP) en uso perfecto y en uso típico son para los diferentes tipos de métodos anticonceptivos son1: - Ausencia de medidas anticonceptivas: 85 - Abstinencia periódica (Ogino, sintotérmico): 24/0,4-5 - Coitus interruptus: 22/4 - Espermicida (sin otras medidas adicionales): 28(uso típico)/18(uso perfecto) - Esponja vaginal (mujeres nulíparas): 12/9 - Esponja vaginal (mujeres que han parido): 24/20 - Preservativo masculino: 18/2 - Preservativo femenino: 21/5 - Diafragma: 12/6 - Anticonceptivos hormonales orales (estrógenos/progestágenos o progestágenos): 9/0,3 - Progestágenos inyectables (depot): 0,3/0,3 - Progestágenos en parches: 9/0,3 - Progestágenos en implante subcutáneo: 0,05/0,05 - Progestágenos en anillos vaginales: 9/0,3 - DIU (cobre): 0,8/0,6 - DIU con progestágeno: 0,2/0,2 Anticonceptivos hormonales El control de la función ovárica se lleva a cabo por las gonadotropinas, que incluyen a la hormona luteinizante o luteoestimulante (LH), a la hormona foliculoestimulante (FSH) y a la prolactina 1 Trussell J. Contraceptive failure in the USA. Contraception. 2011; 83: 397-4. (PRL), que se producen en la adenohipófisis. A esta última se une también la gonadotropina coriónica humana (hCG) que se produce en el tejido corial a partir del huevo fecundado, y que es responsable del mantenimiento de la función del cuerpo lúteo gravídico (Figura 1). La FSH, actuando sobre su receptor localizado en la membrana de las células de la granulosa, induce el desarrollo folicular y la síntesis de estradiol. La FSH interviene también en el proceso de reclutamiento, crecimiento y desarrollo del folículo dominante, que continúa desarrollándose a pesar de las concentraciones cada vez más bajas de FSH, lo que determina la atresia de los otros folículos que no son tan sensibles. Esta disminución de la FSH ocurre por el feedback negativo ejercido conjuntamente por los estrógenos y la inhibina. El receptor para LH, que es el mismo que para hCG, es muy abundante en la membrana de las células luteínicas, pero también está presente en las células de la teca y en las intersticiales, si bien en mucha menor cantidad. La LH actúa en el folículo maduro iniciando una cascada de acontecimientos que desembocan en la ovulación. Además, luteiniza las células de la teca y las granulosas maduras, transformando el folículo en cuerpo lúteo e incrementando en éste la producción de progesterona. La LH produce, además, una lisis del cúmulo oóforo y reanuda la maduración del oocito. Esta hormona es, pues, responsable de la ovulación, de la maduración del oocito y de la luteinización del folículo. La secreción de LH y FSH está regulada a través de un feedback negativo de los estrógenos y la progesterona, de forma que, si se interrumpe la síntesis y secreción de los esteroides sexuales por extirpación quirúrgica de los ovarios o al producirse el agotamiento folicular con la llegada de la menopausia, se produce un aumento marcado de ambas gonadotropinas, siendo la FSH la más sensible. Aparte de estos mecanismos de regulación, en la mitad del ciclo aparece un pico secretor de LH y FSH que parece ser responsable de la ovulación y de la luteinización. La FSH actúa sobre el folículo, que ha alcanzado ya una fase avanzada (folículo antral) aunque mida todavía muy pocos milímetros. La secreción GnRH o LHRH en el hipotálamo es fisiológicamente pulsátil y desencadena la liberación de LH y FSH. La GnRH no sólo estimula la secreción de LH y FSH, sino también su síntesis. Los receptores para LHRH se encuentran también sometidos a regulación negativa por parte de la inhibina y a un cierto efecto estimulante por parte de la activina. La reiteración del estímulo pulsátil con GnRH en presencia de una concentración de gonadotropinas incrementada produce, en un determinado momento, una liberación máxima de dichas gonadotropinas, lo que constituye el pico ovulatorio. El mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales se basa en la inhibición de la secreción de gonadotropinas por acción sobre la hipófisis y el hipotálamo. Los anticonceptivos hormonales más empleados consisten en una combinación (fija o variable a lo largo del ciclo) de un estrógeno con un progestágeno, aunque hay anticonceptivos que solo incorporan progestágenos. El progestágeno (gestágeno) suprime la secreción de LH, impidiendo la ovulación, mientras que el estrógeno suprime la de FSH, evitando así la selección y desarrollo del folículo dominante. También ejercen efectos sobre el endometrio, las trompas de Falopio y el moco cervical, que impiden la migración de los espermatozoides y una posible implantación del oocito. Existen diversas posibilidades farmacológicas de anticoncepción basadas en el empleo de medicamentos con propiedades hormonales. Combinaciones orales de estrógeno y progestágeno. Son los más ampliamente utilizados. Están formados por la combinación de dosis fijas o variables de estrógeno y progestágeno. Las combinaciones fijas se administran durante tres semanas (21 días), aunque algunos envases incluyen comprimidos (inertes) para los otros 7 días del ciclo menstrual. Algunos de los actuales preparados son multifásicos, es decir, las dosis combinadas de estrógeno y gestágeno varían a lo largo del ciclo, a diferencia de los secuenciales empleados anteriormente (en los que los comprimidos iniciales contenían sólo estrógenos, para combinarse luego con progestágenos). Así, se consigue reducir al máximo la dosis de progestágeno en algunas fases del ciclo, para minimizar sus efectos adversos sin merma de su eficacia anticonceptiva. En los convencionales o monofásicos los comprimidos contienen la misma cantidad de estrógenos y de progestágenos durante los 21 días del ciclo de tratamiento, en tanto que en los bifásicos todos los comprimidos contienen ambos tipos de principios activos (estrógeno/progestágeno), sin embargo los que se administran durante los primeros días contienen menor dosis de progestágeno. Finalmente, en los trifásicos todos los comprimidos también contienen ambos tipos de hormonas, pero la cantidad de progestágeno aumenta progresivamente en cada fase del ciclo. La cantidad de estrógeno aumenta en la segunda fase del ciclo en relación con las fases primera y tercera. Con todo, no se ha demostrado que los preparados multifásicos superen a los monofásicos en eficacia anticonceptiva. Todos ellos actúan inhibiendo la secreción de FSH y LH, por consiguiente, inhiben la ovulación. Además, también tienen efectos sobre la función endometrial, el moco cervical, etc. El estrógeno más comúnmente empleado es el etinilestradiol, siendo las dosis diarias más comunes de 35 ?g, aunque aún quedan algunos medicamentos con 50 ?g. Los progestágenos empleados clásicamente son derivados de la 19-nor-testosterona, siendo el más común el levonorgestrel, aunque en los últimos años se han desarrollado nuevos progestágenos con actividad antiandrogénica que tienden a reducir la incidencia de efectos adversos relacionados con la androgenización, como la seborrea, el acné y el hirsutismo. Entre ellos se encuentean ciproterona, clormadinona, dienogest, gestodeno o desogestrel. Asimismo, la drospirenona tiene efectos antiandrogénicos y antimineralocorticoides, reduciendo así los efectos adversos del componente estrogénico relacionados con la retención de fluidos, como el incremento de peso y el edema. Parches transdérmicos de estrógeno y progestágeno. Los parches transdérmicos de norelgestromina/etinilestradiol (progestágeno/estrógeno) están indicados en la anticoncepción femenina, como alternativa al resto de las vías de administración (oral, inyectable, implante subcutáneo, implante vaginal, dispositivo intrauterino, etc) de progestágenos solos o asociados a estrógenos, como anticonceptivos hormonales femeninos. El efecto de cada parche se mantiene durante una semana, siendo necesario el empleo de tres parches semanales consecutivos, seguidos de una semana sin tratamiento (tres parches por ciclo). Proporcionan una protección contra el embarazo comparable a la de los anticonceptivos orales combinados. Desde el punto de vista toxicológico, no hay datos clínicos que avalen que el parche transdérmico es, en ningún aspecto, más seguro que los anticonceptivos orales. Desde el punto de vista de comodidad y, consecuentemente, facilidad de cumplimiento de la administración, el parche transdérmico presenta algunas ventajas, como las de ser fácilmente colocado por la propia usuaria, ser completamente indoloro y carecer de los riesgos de infección de los implantes subcutáneos. Progestágenos orales solos (dosis bajas) Su mecanismo anticonceptivo es complejo, afectando al moco cervical y la función endometrial, entre otros. Presentan índices de embarazos ligeramente superiores a los anticonceptivos mixtos (estrógeno/progestágeno) y exigen un control posológico estricto. Su principal efecto adverso es la aparición de irregularidades menstruales. Se emplea en mujeres en las que estén contraindicados los estrógenos. Progestágenos inyectables de depósito. Actúan esencialmente inhibiendo la ovulación. Se administran en inyección IM cada 2-3 meses. Producen irregularidades menstruales e incluso amenorrea, pero por otro lado presentan una elevada eficacia y son relativamente seguros. Es un método especialmente recomendable para mujeres con tendencias anémicas, así como en aquellas que estén sometidas a regímenes antiepilépticos. Durante décadas ha estado disponible una preparación depot inyectable (intramuscular) que contiene 150 mg de acetato de medroxiprogesterona, eficaz durante 3 meses. Actúa inhibiendo la ovulación, atrofiando el endometrio y aumentando la viscosidad del moco cervical. Progestágenos en implantes subcutáneos. Algunos preparados de levonorgestrel o etonogestrel mantienen un efecto anticonceptivo de tres a cinco años. Presentan un cierto riesgo de infección en el lugar del implante, lo cual puede ser problemático en mujeres diabéticas. Requieren de la implantación por personal especializado, aunque el procedimiento suele ser sencillo y rápido (3-5 minutos), tanto para su implantación como para su extracción. El más difundido es el implante de 36 mg de levonorgestrel. Se colocan en la grasa subcutánea de la cara interna del brazo o del antebrazo, y su actividad se mantiene 5 años. Sus principales ventajas son su larga duración, la baja tasa de fracasos y la ausencia de necesidad de realizar frecuentes visitas al médico. Sus principales inconvenientes son las alteraciones menstruales y los derivados de la colocación del implante. Anillo vaginal. Se trata de un anillo suave, flexible y transparente, de unos 5 cm de diámetro (menor que un diafragma), que libera hormonas en la vagina, de donde pasan hacia el torrente sanguíneo a través del epitelio vaginal. Los anillos que contienen sólo progestágenos presentan mayor frecuencia de irregularidades menstruales, incluso fallos en el mecanismo anovulatorio. Está autorizado en España un anillo que contiene etinilestradiol y etonogestrel y que permite unas concentraciones plasmáticas máximas de hormonas menores que las de los preparados orales, evita los picos diarios, y permite una exposición sistémica al etinilestradiol que es la mitad que con los anticonceptivos orales. El anillo se mantiene en la vagina durante 3 semanas, al cabo de las cuales se extrae y se deja una semana de descanso, para permitir el sangrado menstrual. Su eficacia es semejante a la de los anticonceptivos orales, y permite un buen control del ciclo menstrual. Entre sus inconvenientes, además de aquellos comunes a los demás métodos de anticoncepción hormonal, se encuentran las molestias propias del sistema, como expulsión espontánea del anillo, sensación de cuerpo extraño, molestias durante el coito…, pero son infrecuentes y, generalmente, aceptables. Progestágenos en dispositivos intrauterinos (DIU). Resultan particularmente efectivos en mujeres multíparas y aunque presentan un cierto riesgo de embarazos ectópicos y de enfermedad inflamatoria de la pelvis, son muy eficaces como anticonceptivos. Requieren implantación por personal especializado. Se trata de un dispositivo en forma de “T” de unos 30 mm de longitud, que contiene progestágenos (levonorgestrel). Se inserta en la cavidad uterina mediante una pequeña intervención, y su efecto suele durar de 2 a 5 años. Su eficacia anticonceptiva se basa en la inducción de modificaciones locales celulares y bioquímicas en el endometrio, que interfieren con el transporte y capacitación espermáticos y con la implantación del oocito. Además, aumenta la viscosidad sobre el moco cervical, incluso en algunos dispositivos no puede excluirse una cierta acción sobre el folículo y la ovulación. Aunque uno de sus mecanismos de acción sea impedir la implantación, diversos estudios han demostrado que la presencia de espermatozoides en las trompas de las portadoras de estos dispositivos es muy escasa o nula, y nunca se han encontrado óvulos fertilizados, por lo que, en principio, no deberían considerarse entre los métodos abortivos. Beneficios y riesgos de los anticonceptivos hormonales Entre los beneficios de los anticonceptivos hormonales combinados debe incluirse su elevada eficacia (la mayor entre los métodos de control temporal de la fertilidad) y su relativamente baja incidencia de efectos adversos. Además, tienden a reducir la cantidad de flujo menstrual, lo que resulta de especial interés en mujeres con tendencia a la anemia, y regularizan la frecuencia menstrual. Algunos autores sugieren que este tipo de preparados reduce la incidencia de quistes ováricos funcionales y ciertas enfermedades de origen autoinmune (artritis reumatoide), aunque esto último está por confirmar. Los aspectos beneficiosos para la salud asociados a los AC y no relacionados con su utilidad anticonceptiva son: ? Prevención del cáncer de endometrio y de ovario. ? Prevención de quistes ováricos. ? Prevención de la enfermedad fibroquística mamaria ? Regulación de la menstruación. ? Reducción de la enfermedad pélvica inflamatoria aguda ? Reducción de embarazos ectópicos. ? Reducción de dismenorrea y menorragia ? Tratamiento de la perimenopausia. ? Tratamiento del acné. ? Aumento de la densidad mineral ósea y prevención de las fracturas osteoporóticas postmenopausicas. En general, los efectos adversos potencialmente graves de los anticonceptivos hormonales son extremadamente infrecuentes, en especial con las preparaciones con menor dosis ("minipíldoras"). Los efectos más leves suelen ser consecuencia de una mayor susceptibilidad a uno de los dos componentes hormonales y, por consiguiente, pueden corregirse reduciéndolo o incrementando el otro componente. ? Exceso estrogénico: Menorragia/dismenorrea, náuseas y vómitos, retención de fluidos, tensión mamaria (puede deberse también a exceso de actividad progestagénica). ? Exceso progestagénico: Amenorrea, acné, seborrea, aumento de peso, depresión y/o irritabilidad, reducción de la libido. Entre los problemas potencialmente más graves, cabe citar a: - Hipertensión. El origen del efecto hipertensivo parece estar en el componente estrogénico. En algunas mujeres se pueden alcanzar valores tensionales claramente identificables como hipertensión, aunque raramente se manifiesta de forma rápida. - Tromboembolismo venoso. También directamente relacionado con la dosis de estrógeno. Se trata de un fenómeno muy infrecuente, ya que se registra una media de 5 casos por 100.000 mujeres-año (0,005%) no usuarias de anticonceptivos. El uso de anticonceptivos con dosis menores de 50 ? g de etinilestradiol y con noretisterona o levonorgestrel incrementa este riesgo (incidencia del 0,02%), e incluso desogestrel o gestodeno incrementan el riesgo aún más que los anteriores (incidencia del 0,04%). Asimismo, la existencia previa de TVP, obesidad, insuficiencia venosa y cirugía mayor, incrementan este riesgo. Con todo, hay que tener en cuenta que el riesgo relativo de tromboembolismo venoso en una mujer embarazada es mayor que en todos los casos anteriores (incidencia del 0,06%). - Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo. Incrementan el riesgo pero en asociación con otros factores, como tabaquismo, hiperlipidemia, hipertensión, historial familiar, diabetes y edad superior a 35 años. Este tipo de riesgo aparece casi exclusivamente en mujeres que estén utilizando activamente anticonceptivos, no en aquellas que han dejado de usarlos. En general, los riesgos de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular trombótico asociados con el uso de anticoneceptivos hormonales son relativamente bajos. Sin embargo, tal riesgo aumenta en un factor de 0,9 a 1,7 con aquellos que incluyen etinilestradiol a una dosis de 20 µg y por un factor de 1,3 a 2,3 con do- - - - sis de 30 a 40 µg, sin que el tipo de progestágeno utilizado en la combinación parezca especialmente relevante 2. Cáncer de mama. El uso de anticonceptivos hormonales orales incrementa en un 24% el riesgo de cáncer de mama, aunque este riesgo tiende a desparecer gradualmente en los siguientes diez años tras suspender el uso sistemático de estos medicamentos. Cáncer de cérvix. Se ha observado un ligero incremento del riesgo, tanto de las formas superficiales ("in situ") como invasivas. Se ignora si este exceso de riesgo puede estar relacionado con los efectos hormonales o determinados hábitos sexuales. Este es uno de los motivos por los que se recomienda un examen ginecológico periódico (citología incluida) entre las mujeres usuarias continuas de anticonceptivos hormonales. Trastornos hepáticos. Aunque sí se ha apreciado un sustancial incremento del riesgo de adenocarcinomas hepáticos, no se ha podido establecer una relación causal con los carcinomas hepatocelulares. En cualquier caso, el riesgo es, en términos absolutos, excepcionalmente bajo. Al margen de los potenciales efectos cancerígenos, el componente estrogénico de los anticonceptivos puede dar lugar a otras alteraciones hepáticas, manifestadas esencialmente como elevaciones de los valores séricos de transaminasas. Interacciones farmacológicas. Existe un buen número de medicamentos capaces de interaccionar con los anticonceptivos hormonales en el sentido de reducir el efecto de estos últimos, pudiendo conducir a embarazos no deseados. Se deben seguir una serie de precauciones generales: o La aparición de sangrado intermenstrual durante un tratamiento en una mujer que esté siguiendo también un tratamiento con anticonceptivos orales, debe hacernos sospechar de una posible disminución de la eficacia anticonceptiva. o En los tratamientos de corta duración con antibióticos en los que la interacción no haya sido bien descrita o sea dudosa, debe utilizarse un método de barrera durante su administración y hasta 7 días después de su retirada. o Al retirar un medicamento con propiedades de inductor enzimático, se debe tener en cuenta que ese efecto puede persistir durante un periodo aproximado de 4 semanas. Anticoncepción de urgencia La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la anticoncepción de urgencia como un método que las mujeres pueden usar como respaldo y en caso de urgencia, dentro de los primeros días posteriores a una relación sexual sin protección, con el objetivo de prevenir un embarazo no deseado pero insistiendo en que los métodos anticonceptivos de urgencia no son adecuados para un uso regular; por tanto, la anticoncepción de urgencia es un método de uso ocasional. En ningún caso debe utilizarse como método anticonceptivo convencional, dado que presenta peores márgenes de eficacia y de seguridad que los fármacos anticonceptivos hormonales tradicionales, basados en la administración continua o de depósito, con diversas variantes, de progestágenos solos o en combinación con estrógenos. El primer medicamento utilizado oficialmente para la anticoncepción de urgencia fue el levonorgestrel, administrado en dosis de 1,5 mg, que debe ser administrado por vía oral lo más rápidamente después del coito no protegido y, en cualquier caso, antes de las 72 horas (3 días) después del mismo. Es un derivado hormonal de tipo progestágeno, con débiles actividades estrogénicas y androgénicas. Actúa según el momento en el que se administre y depende de la combinación de la inhibición de la ovulación y de la implantación. A las dosis indicadas (1,5 mg), tiene su mecanismo principal evitando la ovulación si la relación sexual ha tenido lugar en la fase preovulatoria, que es el momento en el que la posibilidad de fertilización es más elevada. La capacidad inhibidora de la ovulación es en torno al 50% si se administra antes de la ovulación. También puede producir cambios endometriales y en el moco cervical que dificultan la implantación del óvulo fecundado. No es eficaz una vez iniciado el proceso de implantación. En término Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception. N Engl J Med 2012; 366: 2257-66. 2 medio que evita alrededor del 85% de los embarazos esperados, aunque este porcentaje varía según la diferencia que exista entre su administración y la relación sexual vaginal. La eficacia disminuye con el tiempo transcurrido tras el coito (95% en de las primeras 24 horas; 85% entre las siguientes 24-48 horas; y 58% entre las 48 y 72 horas). A partir de las 72 horas, la eficacia es muy cuestionable y se desaconseja su uso, aunque algunos datos apuntan un cierto grado de protección hasta el quinto día. El ulipristal es un modulador selectivo de los receptores de progesterona. Ha sido autorizado para la anticoncepción de urgencia dentro de las 120 horas (5 días) siguientes a haber mantenido relaciones sexuales sin protección o haberse producido un fallo del anticonceptivo utilizado. Actúa principalmente inhibiendo o retrasando la ovulación, aunque puede contribuir al efecto también una modificación de las condiciones y características del endometrio susceptibles de inhibir la implantación del trofoblasto. Ulipristal está química y farmacológicamente muy relacionado con mifepristona, aunque con una actividad antiglucocorticoide más débil que esta última. Su afinidad frente a receptores androgénicos es mínima y carece prácticamente de efectos estrogénicos o mineralcorticoides. La administración de ulipristal durante las primeras 72 horas tras una relación sexual no protegida es capaz de reducir el riesgo de embarazo entre un 85% y un 73% (tasa media de embarazos del 1,5%), mientras que su uso entre 48 y 120 h reduce el riesgo en un 61% (tasa media de embarazos del 2,1%). ACCIÓN Y MECANISMO La combinación de 17??estradiol, un estrógeno, y nomegestrol, agente progestágeno, ha sido autorizada para la anticoncepción por vía oral. El 17??estradiol es un estrógeno producido de forma natural en seres humanos, en tanto que el nomegestrol es un progestágeno sintético derivado de la progesterona, con potente actividad antiestrogénica – mediada por el receptores progestagénico – y una moderada actividad antiandrogénica; carece de actividad glucocorticoides o mineralcorticoide. El mecanismo de acción anticonceptivo es complejo, aunque – como en el resto de anticonceptivos hormonales – la acción principal parece depender del progestágeno, que inhibe la ovulación fundamentalmente a través de la activación de un mecanismo de retroalimentación que reduce la secreción de hormona luteinizante (LH) por la glándula pituitaria. Aunque el componente estrogénico también parece reforzar el efecto anticonceptivo, al inhibir la secreción de hormona folículoestimulante (FSH), su papel fundamental en la combinación es estabilizar el endometrio y facilitar el control del ciclo menstrual. También ejercen efectos sobre las trompas de Falopio y el moco cervical, que impiden la migración de los espermatozoides y, teóricamente, una posible implantación del oocito en el caso de que éste hubiera llegado a formarse. Algunos datos experimentales sugieren que el nomegestrol, asociado a un estrógeno, es capaz de preservar los beneficiosos efectos hemostáticos de éstos, ejerciendo un efecto neutro o incluso beneficioso sobre los perfiles lipídicos y todo ello sin afectar de forma adversa el metabolismo de la glucosa. Además, carece de efectos proliferativos tanto en tejido mamario tanto sano como tumoral y no parece afectar negativamente a los procesos de remodelación ósea. Como otros progestágenos, es capaz de modificar las acciones farmacológicas de los andrógenos al competir con estos por su unión al receptor androgénico. En este sentido, el nomegestrol tiene una afinidad relativa hacia este receptor mayor que la progesterona, pero claramente inferior que la dihidrotestosterona, la testosterona o el megestrol. Además, dicha afinidad va perdiéndose paulatinamente lo que acentúa su comportamiento como un antagonista parcial de los receptores androgénicos y, de hecho, desarrolla en términos clínicos un débil efecto antiandrogénico. ASPECTOS MOLECULARES El medicamento está formado por una combinación de 17??estradiol (estra-1,3,5[10]-trieno3,17??diol), un estrógeno con estructura idéntica al producido de forma natural por el organismo Por su parte, el nomegestrol (17? -hidroxi-6-metil-19-norpregna-4,6-dien-3,20-diona) es un agente progestágeno estrechamente relacionado en términos biológicos y químicos con la progesterona. A diferencia de los antiguos progestágenos, derivados de la 19-nortestosterona, que fueron sintetizados específicamente para maximizar la actividad antigonadotrópica en combinaciones anticonceptivas con un estrógeno, el nomegestrol deriva del núcleo de la 19- norprogesterona y ha sido diseñada con el fin de potenciar su unión selectiva al receptor progestagénico, sin afectar a otros receptores esteroídicos, en particular los estrogénicos y los gluco y mineralcorticoides. El receptor de la progesterona o progestagénico (PGR) forma parte de los receptores hormonales esteroídicos presentes en la membrana del núcleo celular, actuando como factores de transcripción del ADN regulados por ligandos. El receptor progestagénico presenta una en la zona citoplasmática una cavidad hidrofóbica central sobre la que se acopla el ligando (progesterona u otros agentes progestágenos, como el nomegestrol), lo que provoca una alteración de la topología de su superficie alrededor de dicha zona, pudiendo unirse a dicha zona varios tipos de co-activadores o co-represores expresados de forma específica según el tipo de célula, modulando la respuesta del receptor. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la combinación de nomegestrol y 17??estradiol han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, abiertos y comparativos con otro anticonceptivo (drospirenona 3 mg/etinilestradiol 30µ, en régimen de 24-4 días). Los dos ensayos clínicos principales o pivotales totalizaron cerca 4.400 mujeres en edad fértil y sexualmente activas, con edades comprendidas entre los 18 y los 50 años, con índices de masa corporal (IMC) =17 y =35 kg/m 2 que completaron un tratamiento oral de 13 ciclos de 28 días con nomegestrol (2,5 mg) y 17??estradiol (1,5 mg), en régimen de 21-7 días. Como variable primaria de eficacia anticonceptiva se empleó el índice de Pearl, definido como el número de embarazos producidos durante el tratamiento por 100 mujeres-año de exposición, excluyendo los ciclos considerados sin riesgo de embarazo y tomando solo en consideración – como variable primaria – los datos correspondientes a las mujeres con =35 años. Como variables secundarias se determinó el índice de Pearl en las mujeres mayores de 35 años y en el conjunto de todas las edades; asimismo, se determinó el patrón del sangrado vaginal durante el ciclo y al final de cada uno de ellos. Igualmente, se valoró la variable de amenorrea acumulativa, definida como el porcentaje de mujeres que estaban amenorreicas3 en un ciclo dado y permanecieron así hasta el final del estudio (ciclo 13). En el primero de los estudios pivotales (Mansour, 2011) se trató con nomegestro/17??estradiol (NOMAC/E2) a 1.591 mujeres y con drospirenona y etinilestradiol (DRSP/EE) a otras 535. El número de mujeres incluidas en el análisis restringido por intención de tratar (ITT4) de 1.442 (1.193 menores de 36 años y 249 mayores) y las consideradas a efectos de análisis por protocolo (PP5) fueron 1.560 (1.292 + 268). Considerando el criterio ITT restringido, los correspondientes índices de Pearl de fueron con NOMAC/E2 de 0,57 (intervalo de confianza para el 95%, IC95% 0,16-1,46) para =35 años y 0,00 para mayores de 35, con un global de 0,48 (0,13-1,19); mientras que en las tratados con DRSP/EE, los resultados mostraron unos índices de Pearl de 1,26 (0,263,69) para =35 años y 0,00 para mayores de 35, con un global de 1,02 (0,21-2,97). Considerando el criterio ITT no restringido, los índices de Pearl de fueron con NOMAC/E2 de 0,37 (0,10-0,94) para =35 años y 0,00 (0,00-1,56) para mayores de 35, con un global de 0,30 (0,08-0,77); mientras que en las tratados con DRSP/EE, los resultados mostraron unos índices de Pearl de 0,78 (0,16-2,29) para =35 años y 0,00 (0,00-4,44) para mayores de 35, con un global de 0,64 (0,131,88). Abandonaron el estudio de forma prematura el 28,2% de los tratados con NOMAC/E2 y el 23,4% con DRSP/EE. En el segundo de los estudios pivotales (Westhoff, 2012) se administró NOMAC/E2 a 1.375 mujeres y DRSP/EE a otras 463. El número de mujeres incluidas en el análisis restringido por inten3 La amenorrea fue definida como la ausencia de sangrado o manchado dentro de un ciclo. Todas las mujeres del grupo de ITT con al menos un ciclo en que existía riesgo de embarazo. 5 Todas las mujeres del grupo de ITT sin violaciones significativas del protocolo. 4 ción de tratar (ITT) de 1.370 (1.158 y 212) y las consideradas a efectos de análisis por protocolo (PP) fueron 1.539 (1.291 + 248). Considerando el criterio ITT restringido, los correspondientes índices de Pearl de fueron con NOMAC/E2 de 1,95 (0,98-3,51) para =35 años y 0,81 (0,02-4,50) para mayores de 35, con un global de 1,75 (0,91-3,06); mientras que en las tratados con DRSP/EE, los resultados mostraron unos índices de Pearl de 3,09 (1,13-6,73) para =35 años y 2,57 (0,07-14,33) para mayores de 35, con un global de 3,01 (1,21-6,19). Considerando el criterio ITT no restringido, los índices de Pearl de fueron con NOMAC/E2 de 1,12 (0,56-2,00) para =35 años y 0,48 (0,01-2,66) para mayores de 35, con un global de 1,00 (0,52-1,75); mientras que en las tratados con DRSP/EE, los resultados mostraron unos índices de Pearl de 1,80 (0,663,91) para =35 años y 1,45 (0,04-8,09) para mayores de 35, con un global de 1,74 (0,70-3,58). Abandonaron el estudio de forma prematura el 41,1% de los tratados con NOMAC/E2 y el 38,3% con DRSP/EE. Considerados globalmente, los resultados aportados por ambos estudios arrojan unos índice de Pearl ligados a fallos (embarazos durante el tratamiento) debidos exclusivamente al tratamiento para mujeres de =35 años de 0,40 (límite superior para el IC95% de 1,03) o de 1,22 (1,28), según se aplique el criterio europeo o estadounidense6; los índices de Pearl considerando tanto los fallos debidos al propio tratamiento como a un uso inadecuado por la usuaria fueron del 0,38 (0,97) y 1,16 (2,08). La incidencia acumulada al final del ciclo 13 de amenorrea fue del 25,7% con NOMAC/E2 y de menos del 1% con DRSP/EE. En otro ensayo clínico (Ågren, 2011) se estudió los efectos de NOMAC/E2 (régimen 24/4) sobre la homestasis, el metabolismo lipídico y glucídico y las funciones tiroidea adrenal, de forma aleatorizada, abierta y en comparación con otro anticonceptivo oral (levonorgestrel 150 µg y etinilestradiol 30 µg; LNG/EE), a lo largo de seis ciclos de 28 días en 121 mujeres en edad fértil y sexualmente activas, con edades comprendidas entre los 18 y los 50 años. Los resultados mostraron un aumento del cortisol total, globulina transportadora de corticosteroides (corticosteroidbinding globulina, CBG) y globulina transportadora de tiroxina (thyroxine-binding globulina, TBG) con ambos tratamientos anticonceptivos, aunque LNG/EE produjo incrementos significativamente mayores que NOMAC/E2. No se observaron diferencias significativas en los niveles de hormona estimulante del tiroides (Thyroid-stimulating hormone, TSH) o tiroxina (T4) entre los dos grupos de tratamiento. Por su parte, los niveles de andrógenos y de sus precursores fisiológicos disminuyeron con los dos anticonceptivos, aunque lo hicieron más con LNG/EE. Asimismo, NOMAC/E2 tuvo un menor efecto sobre la mayoría de los índices hemostáticos que LNG/EE y los niveles lipídicos prácticamente se mantuvieron constantes con NOMAC/E2 mientras que con LNG/EE aumentaron levemente los de triglicéridos y LDL-colesterol, disminuyendo los HDLcolesterol. Por otro lado, NOMAC/E2 solo produjo cambios muy leves en la glucemia y otros parámetros insulínicos, en contraste con LNG/EE. NOMAC/E2 incrementó en mucho menor medida que LNG/EE los niveles de proteína C reactiva (CRP). Desde el punto de vista toxicológico, la combinación NOMAC/E2 presenta un perfil equiparable al de otros anticonceptivos hormonales orales. La incidencia comparada de eventos adversos es del 75% (NOMAC/E2), 69% (DRSP/EE) y 69% (LNG/EE), estando relacionados con el tratamiento en el 49%, 37% y 31% respectivamente. El porcentaje de pacientes con que experimentaron eventos adversos graves fue del 1,8%, 1,4% y 0%. La tasa de suspensión del tratamiento anticonceptivo por eventos adversos durante los ensayos clínicos fue del 17,1%, 10,1% y 6,9%. Los eventos adversos más comúnmente reportados (por encima del 10%) con NOMAC/E2 fueron el acné, el aumento de peso, la cefalea y las metrorragias ocasionales; en el caso del aumento de peso, las mujeres que utilizaron NOMAC/E2 aumentaron una media de 1 kg tras un año de tratamiento, frente a una media de 0,2 con DRSP/EE. Con algo menos frecuencia se registraron nasofaringitis (6,7 vs. 7,2%) y displasia cervical (5,5 vs. 6,7%), siendo esta última moderada o grave en el 0,5% y 0,7%, respectivamente. La definición de embarazo durante el tratamiento varía en los centros de investigación clínica europeos y estadounidenses. Para los europeos, se consideró un embarazo dentro del periodo de tratamiento cuando la fecha estimada de concepción se encontraba entre el primer día del tratamiento hasta el último día del mismo, con una extensión máxima de dos (2) días; por el contrario, los investigadores estadounidenses consideraron una extensión de 14 días; de ahí que los índices de Pearl sea mayores (mayor riesgo de embarazo) aplicando el criterio estadounidense frente al europeo. 6 ASPECTOS INNOVADORES Se trata de una combinación de 17? ?estradiol, un estrógeno natural, y nomegestrol, un progestágeno sintético con potente actividad antiestrogénica y una moderada actividad antiandrogénica, pero sin actividad glucocorticoides o mineralcorticoide. Ha sido autorizada para la anticoncepción por vía oral. El mecanismo de acción anticonceptivo es complejo, aunque – como en el resto de anticonceptivos hormonales – la acción principal parece depender del progestágeno, que inhibe la ovulación fundamentalmente a través de la activación de un mecanismo de retroalimentación que reduce la secreción de hormona luteinizante (LH) por la glándula pituitaria. Aunque el componente estrogénico también parece reforzar el efecto anticonceptivo, al inhibir la secreción de hormona folículoestimulante (FSH), su papel fundamental en la combinación es estabilizar el endometrio y facilitar el control del ciclo menstrual. También ejercen efectos sobre las trompas de Falopio y el moco cervical, que impiden la migración de los espermatozoides y, teóricamente, una posible implantación del oocito en el caso de que éste hubiera llegado a formarse. La eficacia anticonceptiva de la combinación nomegestrol/estradiol (NOMAC/E2) ha quedado claramente demostrada en varios ensayos clínicos directamente comparativos con la combinación drospirenona/etinilestradiol (DRSP/EE), obteniendo valores del índice de Pearl de 0,38 y 1,16 (según el criterio utilizado, europeo o estadounidense), frente a 1,16 y 1,89, aunque la diferencia entre los dos tratamientos anticonceptivos no fue estadísticamente significativa. Se trata de valores en línea con los registrados con otros anticonceptivos. Las metrorragias ocasionales y las pequeñas pérdidas menstruales ocurrieron más frecuentemente con NOMAC/E2 que con DRSP/EE, especialmente durante los primeros ciclos de tratamiento, aunque luego fueron disminuyendo paulatinamente. La incidencia acumulada de amenorrea fue sustancialmente mayor con NOMAC/E2 (26% vs. <1%). Igualmente, se constató una ligera mayor incidencia de eventos adversos con el nuevo anticonceptivo que con el comparador, relevante en cuanto a nuevos casos de acné o agravamiento de los ya existentes (lo que puede ser un limitante para su uso en mujeres muy jóvenes), aumento de peso y las mencionadas pérdidas menstruales. No obstante, el perfil toxicológico general no es globalmente diferente de otros anticonceptivos hormonales orales utilizados. Se han citado algunos aspectos favorables, tales como la preservación de los efectos hemostásicos de los estrógenos, un efecto neutro o incluso ligeramente favorable para los niveles lipídicos, ausencia de efectos significativos sobre el metabolismo glucídico, las funciones tiroidea y adrenal, así como la aparente ausencia de efectos desfavorables sobre el remodelado óseo en mujeres jóvenes (21-35 años), tras tratamientos continuados de dos años. En cualquier caso, varios de los anticonceptivos actualmente comercializados – en particular, los más modernos – presentan condiciones similares a las descritas. BIBLIOGRAFÍA - - - Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K, Rantala ML, Rautiainen H, Sommer WF, Mommers E. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; 16(6): 444-57. Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K, Rantala ML, Rautiainen H, Sommer WF, Mommers E. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-oestradiol in comparison to one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on markers of endocrine function. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; 16(6): 458-67. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/ (visitada el 6 de agosto de 2012). European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). Zoely. EMA/CHMP/906891/2011; EMEA/H/C/001213. http://www.ema.europa.eu/ (visitada el 5 de agosto de 2012). Lello S. Nomegestrol acetate: pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy. Drugs. 2010; 70(5): 541-59. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, Weisberg E, Taneepanichskul S, Melis GB, Sundström-Poromaa I, Korver T. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; 16(6): 430-43. Ruan X, Seeger H, Mueck AO.The pharmacology of nomegestrol acetate. Maturitas. 2012; 71(4): 345-53. Tresguerres JAF, Salazar V. Endocrinología reproductiva. En Avances en Farmacología y Farmacoterapia. Módulo IV: Avances en Endocrinología. Plan Nacional de Formación Continuada. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; Madrid, 2003; pp. 149-92. - Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, Sommer W, Bahamondes L, Darney P, Verhoeven C. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-estradiol: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012; 119(5): 989-99. VALORACIÓN NOMEGESTROL/ESTRADIOL ZOELY (Teva) Grupo Terapéutico (ATC): G03AA. TERAPIA GENITOURINARIA. Hormonas sexuales y moduladores genitales. Anticonceptivos hormonales sistémicos: combinaciones fijas de estrógenos y progestágenos. Indicaciones autorizadas: Anticoncepción oral Valoración global: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica ? en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Linestrenol Levonorgestrel Norgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Drospirenona Dienogest Norelgestromina Clormadinona Medicamento Orgametril Neoginona Progiluton Microdiol Minulet Edesin Yasmin Climodien Evra Belara Laboratorio7 Merck Sharp Dohme Bayer Bayer Merck Sharp Dohme Wyeth Effik Bayer Bayer Janssen Cilag Grünenthal Año 1971 1971 1975 1986 1992 2000 2001 2001 2002 2005 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Fármaco Nomegestrol/Estradiol Clormadinona/Etinilestradiol Desogestrel/Etinilestradiol Dienogest/Etinilestradiol Drospirenona/Etinilestradiol Gestodeno/Etinilestradiol Levonorgestrel/Etinilestradiol Norgestimato/Etinilestradiol 7 8 Dosis Coste por ciclo8 2,5/1,5 mg 12,33 € 2/0,03 mg 15,31 € 0,15/0,2 mg 11,24 € 2/0,03 mg 14,05 € 3/0,03 mg 9,32 € 0,075/0,03 mg 6,65 € 0,15/0,03 mg 13,27 € 0,25/0,035 mg 14,05 € Comercializador actual Utilizando el formato económicamente más rentable (para tres ciclos, en la mayoría de los casos).
