Diagnóstico y tratamiento de la resistencia anti-HBV

Diagnóstico y tratamiento de la
resistencia anti-HBV
Dr Hugo Fainboim
Jefe de Hepatopatias infecciosas
Hospital F. J. Muñiz
Buenos Aires Argentina
Hepatitis B: Historia Natural
Enfermedad de Curso Clínico Variable
Resolución
Infección
Aguda
Estabilización
Hepatitis
Crónica
Portador
Crónico
Cirrosis
Compensada
Cirrosis
Progresión
Cancer
Cirrosis
Descompensada
Tratamiento
30–50 Años
Feitelson et al, Lab Invest 1994. Fattovich et al, Sem Liver Dis. 2003;23:47-58.
Muerte
Análogos Nucleós(t)idos anti-HBV
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Telvibudina
Tenofovir
Emtricitabina
Clevudina
Tratamiento anti-HBV con analógos
¿Por qué puede fallar?
 Falta de adherencia
 Falta de respuesta inicial
- Resistencia primaria
- Mecanismos celulares
 Resistencia intratratamiento
Resistencia anti-HBV
Reducida suceptibilidad del HBV al efecto
inhibitorio de una droga (análogos nucleós/tidos)
como consecuencia de un proceso de mutación
“adaptativa” en el gen de la polimerasa del HBV
Algunos conceptos
• Análogos nucleós(t)sidos son aquellas
drogas capaces de generar resistencia
antiviral
• La emergencia de resistencia a una droga
durante la monoterapia prolongada
es inevitable y representa un desafío
clínico
Bases de la terapia anti-HBV
Supresión Viral
Evitar la resistencia
Vía de replicación del HBV
2. Denudamiento viral
3. Reparación
Núcleo
cccDNA
4. Transcripción
1. HBV se une a los
receptores de
membrana y penetra
en la celula
5. mRNA deja el
núcleo
6. Traducción en
proteínas
Espacio extracelular
Hepatocito
11. Virión completo
que brota de la
membrana celular
7. Ensamblaje del
core y
empaqueta
miento del RNA
8. Síntesis de RNA –
por TR TR
Antivirales
10. Ensamblaje de la
nucleocápsode y
de la envoltura
9. Síntesis de DNA +
por polimerasa
¿Por qué emergen las mutantes que
confieren resistencia al HBV?
 Alta producción diaria de viriones:10 12-13
viriones/día
 Alto grado de mutaciones espontáneas
 Falta de lectura de prueba de la transcriptasa
reversa del HBV
 Todas las mutaciones posibles se generan en
un día
 Las mutaciones que provocan resistencia
pueden estar presentes antes de la terapia
Modelo de la estructura de la
DNA polimerasa
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
RNaseH
A
LAM1 / FTC2
ADV 3
ETV *4
B
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
M204I/V
N236T
A181V
T184A/G/I/S
LdT 5
TDF
845 a.a.
S202G/I
M250V
M204I
¿A194T?
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Cronología en la emergencia de
resistencia
1) Resistencia genotípica
2) ”Breakthrough” virológico
3) “Breakthrough” bioquímico
Resistencia: Secuencia de eventos

600 -

-8
Aumento de transaminasas
-7
ALT (U/L)
500 -
Aumento de
DNA
200 -

-6
-5
150 -
Hibridación
100 -
-4
50 -
-3
0-
PCR




0
6
12
18
24
30
36
42
Codon 180
L
L
L/M
M
M
M
M
M
Codon 204
M
M
M
M
M/V
M/V
Codon 207
V
V
V
V
V
V
V
V
V
V
Selección de
Mutante
DNA-HBV DNA log copias/mL
Lamivudina
Meses
Diagnóstico de resistencia
• ¿Resistencia genotípica?
• ¿Resistencia fenotípica?
• ¿Breakthrough virológico?
• ¿Breakthrogh bioquímico?
¿Cómo se detecta la resistencia
genotípica?
Sensibilidad s
Nuevas
Mutaciones
Comercializadas
Secuenciaacion
x PCR
Menor
(20-25%)
si
Si
INNO-Lipa
Mayor
(5%)
Mayor
(5%)
Muy sensible
(1%)
No
Si
No
No
No
No
Método
RFLP
RFMP
“Lenguaje” en resistencia antiviral
 “Breakthrough” virológico: Aumento en el nivel del
DNA-HBV sérico > 1 log10 (10-veces) sobre el nadir luego
de haber obtenido respuesta virológica durante la
continuación del tratamiento
 Recaída virológica : Aumento en el DNA-HBHV sérico
> 105 copias /mL o por encima de los niveles
pretratamiento luego de haber obtenido respuesta
virológica durante la continuación del tratamiento
 “Breakthrough” bioquímico : Aumento en los niveles de
ALT por encima de los valores normales luego de haber
obtenido la normalización durante la continuación del
tratamiento
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
“Lenguaje” en resistencia antiviral
 Resistencia genotípica : detección de mutantes que han
demostrado “in vitro” resistencia a los análogos
nucleós(t)idos que han sido administrados
 Resistencia fenotípica: Es la confirmación “in vitro” que
la mutación detectada disminuye la sensibilidad a los
análogos nucleós(t)idos administrados (demostrado por
incremento de la concentración inhibitoria)
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
“Lenguaje” en resistencia antiviral
 Resistencia cruzada
 Barrera genética
Resistencia Cruzada
Disminución de la susceptibilidad a más
de una droga antiviral por la misma
sustitución de aminoácidos o por
combinación de aminoácidos sustituídos
Resistencia Cruzada
Wild Type
Lam Ltd
S
S
ETV ADF
S
S
TDF
S
M204I
R
R
R
S
S
L180M+M204V
R
R
I
S
S
A181T/V
I
S
S
R
S
N236T
S
S
S
R
I
I169T+V173L+M R
250V
T184G+S2021/G R
R
R
S
S
R
R
S
S
Barrera genética
 Número de cambios de aminoácidos que
se requieren para conferir resistencia a
una droga
 Disminución en la sensibilidad
(disminución de IC50) causada por la
mutación
Barrera genética
Droga
Mutación
Disminución
en sensibilidad
>1000
LAM
M204 V/I
ADF
A181 o
N236T
169 o 202
3-15
184 o 250
2-10
M204V/I + 1 ETV-r
10-250
M204V/I + 2 ETV-r
>500
ETV
1
Perfiles de resistencia a droga
Droga
Potencia
Barrera
Genética
LAM
+
Baja
“Fitness” de
mutantes in
vivo
Alto
Tld
+++
Baja
Alta
ETV
+++
Alta
Alta
ADF
+/-
Alta
Baja
TDF
+++
??
??
TDF-FTC
+++
Alta
??
Un principio básico de resistencia
A mayor viremia residual
Virus resistentes emergen
Antiviral
drug
durante el tratamiento
de una población de virus
mayor oportunidad para la
con replicación activa
emergencia de resistencia a
droga
¡Hay que adelantarse a la
resistencia genotípica!
Estudiando la cinética viral
Intervenir antes de la
emergencia de
resistencia genotípica
Prevención de resistencia
en monoterapia
Lamivudine
Adefovir
Resistencia a largo plazo vs CV semana 24
(seguimiento medio: 29 meses)
Resistencia en semana 144 vs CV
semana 48
100
80
64%
60
40
20
32%
8%
13%
% Resistencia
% Resistencia
100
67
80
67%
60
26
40
4
26%
20
4%
0
0
< 200
< 3 log
< 4 log
> 4 log
< 3 log
3 - 6 log
> 6 log
DNA-HBV en semana 24
DNA-HBV en semana 48
n = 159 HBeAg positivos
n = 114 HBeAg negativos
Yuen et al., Hepatology 2001; 34(4):785-791
Locarnini S et al. J. Hepatology 2005;42(Suppl 2):17
DNA-HBV en semana 48 y
resistencia al ADV en semana 144
Resistencia (%)
100
N = 114 pacientes y HBeAg- [1]
80
67
100
80
60
60
40
40
26
20
20
4
0
<3
3-6
>6
N = 124 pacientes
HBeAg- [2]
0
49
6
<3
DNA-HBV en semana 48 (log10copias/mL)
1. Locarnini S, et al. EASL 2005. Abstract 36.
2. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751.
>3
Pacientes Resistencia en
semana 104 (%)
Supresión temprana y resistencia
de Tld
semana
104
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
¨Pacientes HBeAg-positivo*
Pacientes HBeAg-negativo
70
50
42
31
29
17
6
5
PCR Negativo
*And baseline ALT ≥ 2 x ULN.
< 3 log10 cop/mL
3-4 log10 cop/mL
DNA-HBV en semana 24
Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.
> 4 log10 cop/mL
Conducta de acuerdo a la
respuesta en semana 12
Comienzo del Tratamiento
Semana 12
Evaluación de respuesta primaria
Sí
Caída del DNA-HBV  1 log10
IU/mL
Continuar
No
Caída del DNA-HBV < 1 log10
IU/mL
Sin adherencia
Orientar
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Con adherencia
Agregar una droga
mas potente
Conducta de acuerdo a la respuesta
virológica en semana 12
Comienzo del Tratamiento
Semana 12
Evaluación de respuesta primaria
Sí
Caída del DNA-HBV  1 log10
IU/mL drop
Continuar
Respuesta subóptima
Caida entre 1-3 log
No
Caída del DNA-HBV < 1 log10
IU/mL
Sin adherencia
Orientar
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Con adherencia
Agregar una droga
mas potente
Conducta de acuerdo a la respuesta
virológica en semana 24
Pacientes con respuesta primaria
Evaluación en semana 24 para evaluación temprana de eficacia
Respuesta Completa
DNA-HBV negativo por
PCR
Respuesta parcial
DNA-HBV
60 a < 2000 UI/mL
Continuar el tratamiento;
Monitorear cada 6 meses
Cada 3 meses en cirróticos
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Respuesta inadecuada
DNA-HBV ≥ 2000 IU/mL
Agregar una droga más
potente
Monitorear cada 3 meses
Conducta de acuerdo a la respuesta
virológica en semana 24
Pacientes con respuesta primaria
Evaluación en semana 24 para evaluación temprana de eficacia
Respuesta parcial
DNA-HBV
60 a < 2000 UI/mL
Análogo Antiviral con
baja barrera genética
(Ej Lam-Tld)
Agregar una segunda
droga sin resistencia
cruzada
Análogo antiviral con alta
barrera genética
(ej: ETV-TDF)
Monitorear cada 3 meses
continuar hasta semana 48
Análogo antiviral: con
moderada potencia
(Ej ADF)
Monitorear cada 3 meses
hasta semana 48**
**Si persiste con respuesta parcial en semana 48 agregar droga potente sin resistencia cruzadat
Keefe E . Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Conducta de acuerdo a la respuesta
virológica en semana 24
Pacientes con respuesta primaria
Evaluación en semana 24 para evaluación temprana de eficacia
Respuesta parcial
DNA-HBV
60 a < 2000 UI/mL
Análogo Antiviral con
baja barrera genética
(Ej Lam-Tld)
Agregar una segunda
droga sin resistencia
cruzada
Análogo antiviral con alta
barrera genética
(ej: ETV-TDF)
Monitorear cada 3 meses ;
continue hasta semana 48
¿No hay que
cambiar?
Análogo antiviral: con
moderada potencia
(Ej ADF)
Monitorear cada 3 meses
hasta semana 48**
**Si persiste con respuesta parcial en semana 48 agregar droga potente sin resistencia cruzadat
Keefe E . Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Disminución de CV entre semana 24-52 en
pacientes con DNA-HBV  3 log10 cop/mL
• 78% de pacientes que recibieron ADV tuvieron HBV
DNA ≥ 3 log10 cop/mL at Week 24
DNA-HBV (log)
5.0
4.8 ADV
∆ from Week 24
4.7
4.5
4.0
4.0
ADV a LdT
3.5
-0.8 log10
3.3
3.0
3.0
3.0
LdT
24
28
32
36
40
Semana
Chan HL, et al. Ann Intern Med. 2007;147:745-754.
44
48
52
-1.7 log10
Diferentes tipos de respuesta
Cambios en el DNA-HBV
(log10 UI/mL)
1.0
Drogas antivirales
Fracaso primario
0
“breakthrough”
virológico
-1.0
Respuesta
subóptima
-2.0
-3.0
Nadir
-4.0
0
6
12
Meses
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
1 log
18
Prevención de resistencia
Importancia de la respuesta subóptima
Droga A
10
HBV DNA (log cop/mL)
9
Drogas A+B
8
7
6
5
4
3
Weeks
Antiviral
Semanas
de of
tratamiento
48
44
40
36
32
28
24
20
16
12
8
4
B
as
el
in
e
2
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
LAM / FTC
1
RNaseH
A
2
B
845 a.a.
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
M204I/V
N236T
A181V
T184A/G/I/S
S202G/I
M250V
M204I
¿A194T?
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Mutaciones asociadas al uso del LAM
 Las más frecuentes : L180M , M204V/I y V173L
Otras: L80V/I L82M,F166L, A200V y V207I.
Yang H Antivir Ther 2004
Resistencia a Lamivudine
70
70
60
53
50
42
40
30
24
20
10
0
1 año
2 años
Lai C, Dienstag J, Schiff E et al. Clin Infect Dis 2003
3 años
4 años
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
RNaseH
A
B
845 a.a.
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
ADV 3
M204I/V
N236T
A181V
T184A/G/I/S
S202G/I
M250V
M204I
¿A194T?
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Resistencia a ADV
 La mayoría de los estudios se realizaron en
población e negativa
 En semana 48 la resistencia es baja pero la
respuesta subóptima es alta
 Las mutaciones características son rtA181V y rt
N236T
 La mutación A181T debe ser mejor estudiada
Resistencia a Adefovir
29
30
25
20
18
15
11
10
5
0
3
0
1 año
2 años
3 años
4 años
5 años
Locarnini. 40th Annual Meeting EASL Abst. 36 2005
Resistencia a Adefovir
M
M+CVHBV
M+CVHBV+ALT
30
29
25
20
18
15
11
10
5
0
0 0 0
1 año
3 3 2
2 años
13
8
10
11
6
3 años
Locarnini. 40th Annual Meeting EASL Abst. 36 2005
16
4 años
5 años
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
RNaseH
A
B
845 a.a.
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
M204I/V
N236T
A181V
ETV *4
T184A/G/I/S
S202G/I
M250V
M204I
¿A194T?
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Resistencia a ETV
 Bajo grado de resistencia en pacientes “naive”
 En el estudio donde se demostró existió una
selección entre los pacientes que siguieron
mas de un año
 El modelo de resistencia es de “ dos Hits”
Resistencia a Entecavir
Dos “HITS”
 1- Emergencia o presencia previa de mutante M204V
(disminuye potencia del ETV 864 veces)
 2- Mutaciones específicas de ETV (S184G, S202I, M250V)
le dan muy bajo nivel de resistencia, no significativo
clinicamente si no están asociadas a mutaciones de
resistencia a lamivudine
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
RNaseH
A
B
845 a.a.
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
M204I/V
N236T
A181V
T184A/G/I/S
LdT 5
S202G/I
M250V
M204I
¿A194T?
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Resistencia a Tld
 La mutación característica es rt M204I
 La mutación rtM204V solo en combinación con
rtL180M
 Resistencia de 4-8% el primer año y 10-25% al
segundo año
 Mas alta que ADV, ETV y TDF
Principales mutaciones identificadas
asociadas con resistencia a drogas
Proteina terminal
1
Pol/RT
spacer
349
(rt1)
183
692
(rt 344)
GVGLSPFLLA
I(G)
II(F)
RNaseH
A
B
845 a.a.
YMDD
C
D
E
V173L
L180M
M204I/V
N236T
A181V
T184A/G/I/S
S202G/I
M250V
M204I
TDF
1 Allen MI, et al. Hepatology 1998; 27:1670-1677
2 Gilead data on file
¿A194T?
3 Qi X, et al. J Hepatol 2004, 40 (suppl 1): 20-21
4 Tenney et al. AAC. 2004:48:3498-507
5 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Resistencia a TDF
 Experiencia más prolongada en coinfección HIV-HBV
pero…
 En combinación con FTC o LAM (1)
 Existen controversias con la mutante rtA194T (2)
 Poco tiempo de observación en monoinfectados, sin
observarse resistencia (3)
1) Lacombe AIDS 2006
2) Sheldon Antiviral Therapy 2005
3) Van Bommel AASL 2007
Delaney WE Antimicrob Agents Chemother 2006
Prevalencia de resistencia (%)
Droga
1 año
2 años 3 años 4 años 5 años
LAM
24
38
49
67
70
ADF
0
3
11
18
29
22/9
<1
<1
<1
-
11
27
39
Tld
e+/eETV
12/6
<1
LAM-r
1
IFNPeg
0
Consecuencias clínicas de la
resistencia
Pérdida del los beneficios clínicos
 Revierte la mejoría histólogica 1
 Disminuye la seroconversión del HBeAg 2
 Incrmenta la frecuencia de la progresión de la
enfremedad 3
 En cirrosis posibilidad de severas exacerbaciones 4
 Riesgo de pérdidas del “graft” y muerte en pacientes
con Tx hepático 5
1 Dienstag J, et al. Gastroenterology 2003; 124: 105-117
2 Leung N, et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532
3 Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531
4 Yuen MF, et al. J Hepatol 2003;39: 850-855
5 Mutimer D, et al. Gut 2000; 46: 107-113
Consecuencias clínicas de la
resistencia
Potential impacto en la salud pública
Transmisión de cepas resistentes (6)
Mutaciones del HBsAg con la posibilidad de
fracaso a la vacuna (7)
6 Thibault V, et al. AIDS 2002; 16: 131-133
7 Torresi J, et al. Virology 2002; 293: 305-313
Tratamiento de Resistencia
10
Droga A
HBV DNA (log cop/mL)
9
Droga A+B
8
Droga B
7
Droga C+B
6
5
4
3
Semanas
48
44
40
36
32
28
24
20
16
12
8
4
B
as
el
in
e
2
Tratamiento de Resistencia
Considerar resistencia cruzada
10
Droga A
HBV DNA (log cop/mL)
9
Droga A+B
8
7
Droga C+B
Considerar
reactivación
6
Droga B
5
4
3
Semanas
48
44
40
36
32
28
24
20
16
12
8
4
B
as
el
in
e
2
Resistencia Cruzada
Wild Type
Lam Ltd
S
S
ETV ADF
S
S
TDF
S
M204I
R
R
R
S
S
L180M+M204V
R
R
I
S
S
A181T/V
I
S
S
R
S
N236T
S
S
S
R
I
I169T+V173L+M R
250V
T184G+S2021/G R
R
R
S
S
R
R
S
S
LAM-R
ADV + LAM sin resistencia al ADV
Monoterapia al ADV (Studio 438: pacientes naive)
Incidence of ADV
Resistance (%)
60
ADV + LAM (Studies 435 and 460i: LAM -resistance*;
Study 435: pre- and post- Tx
Study 460i: HIV/HBV)
40
30
20
19
11
0
0
0
año 1
3
0
0
Año 2
año 3
0
Año 4
año 5
Lee YS, et al. Hepatology. 2006;43:1385-1391. Lampertico P, et al. AASLD 2006. Abstract LB5.
Schiff E, et al. Liver Transpl. 2007;13:349-360. Hepsera [package insert].
LAM-R más ADV
4 % de resistencia acumula al ADV a los 4 años
Todas 181 T
Sin “Breaktrough”
Lampertico Gastroenterology Nov 2007
% de pacientes con DNA-HBV no
detectables (<3.3 log10copies/mL)
Tratamiento de rescate de LAM-R en pacientes
HBeAg negativo con adefovir:
Respuesta virologica depende de niveles basales de
DNA-HBV
< 6 log DNA-HBV
100
80
p<0.0001
6-8 log DNA-HBV
60
40
> 8 log DNA-HBV
20
Meses
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Viganò et al., EASL 2004
Tenofovir vs Adefovir en pacientes
LAM-R
Reducci+on en semana 48
DNA-HBV (log10 copias/mL)
Adefovir (n = 18)
Tenofovir (n = 35)
1
DNA-HBV
< 400 cop/mL
2
Semana 48
0
3
Adefovir: 44%
Tenofovir: 100%
-2.8 log
4
5
-5.5 log
6
7
P < .001
van Bommel F, et al. Hepatology. 2004;40:1421-1425.
Tenofovir en LAM-R
Puede rescatar pacientes LAM-R con ADV–R o
respuesta parcial al ADV
– Estudios pequeños
– Poco seguimiento
– Poco se sabe de resistencia cruzada ADV/TDF
– Poca eficacia cuando LAM y ADV son resistentes
Trojan J, et al. Gut. 2007;56:436-437. Qi X, et al. Antivir Ther. 2007;12:355-362.
van Bommel F, et al. Hepatology. 2006;44:318-325. van Bommel F, et al. AASLD
2007. Abstract 960.
Manejo de resistencia al ADV
Casos reportados y pruebas fenotípicas
 Se basa en respuesta cruzada de sus mutantes
 N236T: -Agregar LAM - cambiar a o agregar
ETV- cambiar a TDF-FTC o TDF
 A181V: -Cambiar a o agregar ETV – cambiar a
TDF-FTC o TDF
Necesidad de secuenciar
Tratamiento en resistencia anti-HBV
Lamivudina-R /Tld **
– Agregar ADV o TDF
– Cambiar a FTC + TDF
– No se sugiere cambiar a ETV (riesgo de resistencia)
Adefovir-R*
– Agregar LAM o cambiar FTC + TDF
– Cambiar a ETV (sin antecedentes de LAM-R)
Entecavir-R*
– Agregar o cambiar a ADV o TDF
Resistencia multiple ??????
* Pocos
datos “in vivo” ** Por experiencia con LAM
Terapia combinada de inicio
¿Por qué no?
 Ausencia de estudios a
gran escala
 Falta de datos
 Costos
¿Por qué si?
 Bases patógenicas
 Actualmente en:
 Cirrosis
 Trasplantados
 Respuesta subóptima
Incidencia de resistencia (%)
Prevención de resistencia con terapia
combinada de inicio
100
Luego de 1 año de
tratamiento
80
60
34%
40
20
20%
2%
0
LAM
21%
18%
LAM+ADV
Sung 1
11%
12%
1%
5%
LAM LAM+Peg
LAM LAM+Peg
LAM LAM+LdT LdT
Marcellin 2
Lau 3
Lai 4
1 Sung JJY, et al. J Hepatol ;38:25-26. 2 Marcellin et al. N Engl J
Med 2004; 351: 1206-17. 3 Lau G, et al. Hepatology 2004; 40: 171A
4 Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A
Tratamiento combinado de inicio
LAM (n:97) vs LAM-ADV (n:54)
M204VI
20%
43%
9%
15%
52 sem
104 sem
ADV (n:16) vs ADV-FTC (n:14)
96 semanas sin resistencia
Número pequeño pero….
Suing J Hepatology 2008 ; Hui J Hepatology 2008
Tratamiento combinado
En la actualidad…..
 TDF-FTC
 ETV –TDF
 ETV-ADV
 TDF-Tld
Tratamiento combinado
Mientras tanto en
 Cirróticos
 Respuesta subóptima a monoterapia
 Resistencia establecida
 Coinfección HIV-HBV
Conclusiones
 Evitar tratamientos innecesarios
 Iniciar tratamiento con drogas potentes y con
alta barrera genetica
 Monitorear la respueta antiviral
 Cambiar el tratamiento si la respuesta es
subóptima
 Evitar monoterapia secuencial y drogas con
resistencia cruzada
Conclusiones
 Lo aprendido con la infección HIV hace pensar
que la terapia combinada deberia ser capaz de
evitar o enlentecer la emergencia de cepas
resistentes
 La genotificación deberá ocupar un lugar
para decidir el cambio de un tratamiento
ante el fallo por resistencia.