Efecto de la suplementación con ácido fólico sobre los niveles de

NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001
Efecto de la suplementación con ácido
fólico sobre los niveles de homocisteína
total en pacientes en hemodiálisis
E. Armada, C. Pérez Melón, A. Otero, P. Gayoso*, M. Rodríguez** y J. Esteban Morcillo
Servicio de Nefrología: Complexo Hospitalario Cristal Piñor. Unidad de Diálisis Sta. María Nai: Fundación Renal «Íñigo Álvarez de
Toledo» * Unidad de Investigación. **Servicio de laboratorio. Complexo Hospitalario Cristal Piñor. Ourense.
RESUMEN
La hiperhomocisteinemia es un marcador de riesgo independiente de morbimortalidad cardiovascular. Hemos intentado prospectivamente reducir los niveles
de homocisteína total (tHcy) mediante suplemento con ácido fólico y vitamina B6
(pp), valorando su posible correlación con dosis de diálisis, función residual y parámetros nutricionales.
Métodos: Todos los pacientes en hemodiálisis al comienzo del estudio, que no
recibían ácido fólico ni vitamina B6, así como los incorporados posteriormente, a
partir de su tercer mes en hemodiálisis, recibieron 5 mg orales de ácido fólico
cada 48 horas y 40 mg orales de vitamina B6 cada semana. Se determinaron al
comienzo del estudio y cada 2 meses niveles de folato, vitamina B12 (inmunoensayo), albúmina y cinética de la urea (KTV, KRU, PCRn); y cada 6 meses tHcy
(HPLC) y pp (RIA).
Resultados: 80 pacientes fueron incluidos en el estudio basal, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 84,4%, déficit de pp en el 32% y folato en el
rango normal bajo; los niveles de tHcy se correlacionaban inversamente con los
del folato (r = -0,336) (p = 0,01), pero no con pp, B12, edad, albúmina, KTV, KRU,
PCRn. Cincuenta y ocho pacientes recibieron seis meses de suplementación, con
normalización del pp, aumento del folato (7,03; IC: 6,38, 7,95 vs 61,81; IC: 44,47,
78,11) (p < 0,001), y descenso de la tHcy (24,0; IC: 21,3, 26,4 vs 19,9; IC: 17,5,
22,4) (p < 0,05). Han recibido suplementación durante 12 meses 33 pacientes,
pero a pesar de un continuo aumento del folato (100,78; IC: 74,81, 126,74) (p <
0,001), sólo 3 pacientes presentan niveles normales de tHcy; correlacionándose directamente tHcy con la albúmina (r = 0,56) (p = 0,001), que se elevó con respecto al inicio (3,37; IC: 3,27, 3,46 vs 3,50; IC: 3,37, 3,63) (p < 0,05).
Conclusión: Tras suplementación con ácido fólico y vitamina B6, aunque inicialmente se reduce la tHcy, esta respuesta se hace refractaria, correlacionándose directamente la tHcy con la albúmina plasmática. La interpretación de los niveles de tHcy debe tener en cuenta la concentración de albúmina.
Palabras clave: Albúmina. Aterogénesis. Folato. Hemodiálisis. Homocisteína. Vitamina B6.
Recibido: 19-V-2000.
En versión definitiva: 7-XI-2000.
Aceptado: 13-XI-2000.
Correspondencia: E. Armada Rodríguez
Servicio de Nefrología
C. Hospitalario Cristal Piñor
Ramón Puga
32004 Ourense. España
167
E. ARMADA y cols.
EFFECT OF FOLIC ACID SUPPLEMENTATION ON TOTAL HOMOCYSTEIN
LEVELS IN HEMODIALYSIS PATIENTS
SUMMARY
Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for cardiovascular mortality in ESRD, but about 80% of total homocysteine (tHcy) is bound to albumin
(alb). We have tried, prospectively, to reduce tHcy levels by using folic acid (f.a.)
and vitamin B6 (P.P.) supplementation.
All patients on HD, not receiving f.a. or P.P. and all new patients, after their
third month on HD, were supplemented with f.a. 5 mg/48 hours p.o and P.P. 40
mg/week. We determined folate, P.P. (RIA), vit. B12, KTV, residual renal function
(KRU), PCRn, alb and tHcy levels (HPLC).
80 patients, age 62.6 ± 13.6 years, time on HD 16.2 ± 25.1 months, all dialysed with AN69 or PPMA, and bicarbonate, were included. The prevalence of hyperhomocysteinemia was 84.4%, and P.P. deficit was present in 32%, with folate
in the low normal range. At the beginning of the study, before supplementation,
tHcy was negatively correlating only with folate (r = -0.336) (p = 0.01), and not
with P.P., vitamin B12, age, albumin, KTV, KRU or PCRn.
58 patients received six months of supplementation, with normalization of P.P.
levels, a significant increase of folate (7.25; I.C = 95% confidence intervols: 6.45,
8.05 vs 61.29; I.C.: 44.47, 78.11) (p < 0.001), and decrease of tHcy (24.1; IC:
21.5, 26.3 vs 19.9; I.C: 17.5, 22.4) (p < 0.05).
33 patients have received 12 months of supplementation, but in spite of a continued increase of folate (100.78; I.C: 74.81, 126.74) (p < 0.001), only 3 have
normal levels of tHcy; correlating directly tHcy with albumin (r = 0.56) (p = 0.001),
that had increased compared to the beginning of the study (3.39; I.C. 3.29, 3.49
vs 3.50; I.C: 3.37, 3.63) (p < 0.05).
Conclusion: After f.a. and P.P. supplementation, though initially tHcy is reduced, this response is short lived, and tHcy directly correlates with albumin levels.
Good nutrition associated with HD adequacy, in absence of B vitamin deficits,
seems to be the best determinant of tHcy levels rather than its removal by dialysis tHcy levels should be interpreted taking into account the serum albumin.
Key words: Albumin. Atherogenesis. Folate. Hemodialysis. Homocysteine. Vitamin B6.
INTRODUCCIÓN
A pesar de que la prevalencia de enfermedad coronaria está descendiendo en la población general,
la afectación cardiovascular es el principal predictor de mortalidad en los pacientes en hemodiálisis
(HD), representando casi el 50% de las muertes 1.
Wilcken 2 y Kang 3 describieron la presencia en pacientes en HD de concentraciones plasmáticas elevadas del aminoácido aterogénico homocisteína
(Hcy), lo que ha sido corroborado con creciente interés por diversos estudios 4-15. La Hcy es un aminoácido sulfurado intermediario formado por la conversión del aminoácido esencial metionina a
cisteína. Su metabolismo ocurre por dos vías diferentes: trans-sulfuración y remetilación 16. La trans168
sulfuración de Hcy a cisteína es catalizada por la
enzima cistationa-β-sintetasa, requiriendo vitamina
B6 como cofactor. La remetilación de Hcy produce
metionina, siendo catalizada por metionina sintetasa o por Hcy metiltransferasa, necesitando vitamina
B12 como cofactor y ácido fólico como substrato 16.
Los pacientes en HD presentan una prevalencia de
hiperhomocisteinemia de un 80-100% 6-8, 10, 12-15, y recientemente se ha demostrado que es un factor de
riesgo independiente de morbi-mortalidad cardiovascular 5, 6, 9. Diversos autores han valorado el efecto de
suplementos con ácido fólico y vitaminas del grupo
B en pacientes con IRCT 4, 6-9, 11-15. Sin embargo no se
han estudiado de forma prospectiva los efectos a
largo plazo, ni tampoco la relación entre niveles de
tHcy y dosis de diálisis o parámetros nutricionales.
HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO
Realizamos un estudio para determinar la prevalencia de hiperhomocisteinemia en la población en
HD en nuestro centro, en ausencia de suplementación con ácido fólico y vitaminas del grupo B. En
una segunda fase hemos intentado prospectivamente reducir los niveles de Hcy mediante suplemento
con ácido fólico y vitamina B6 por vía oral, valorando el efecto a medio y largo plazo y su posible
correlación con dosis de diálisis, función renal residual y parámetros nutricionales.
MATERIAL Y MÉTODOS
poca incidencia sobre los niveles de tHcy 13. La albúmina fue determinada por electroforesis (Beckman
Synchron LX20); el folato y la vitamina B12 por inmunoensayo competitivo con detección quimioluminiscente directa (Bayer-Chiron ACS-180); el pp por
radioinmunoanálisis (Bühlmann); y la tHcy por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC): en
breve las muestras una vez extraídas en tubos conteniendo EDTA, eran inmediatamente centrifugadas,
siendo el plasma congelado a -20° C, para ser posteriormente procesadas. Los valores de referencia de
folato son 1,1-20 ng/ml, los de pp 5-40 µg/L, de vitamina B12 200-900 pg/ml, de albúmina 3,2-5 g/dl
y los de tHcy < 15 µmol/L.
Pacientes
En el análisis para determinar la prevalencia de
hiperhomocisteinemia fueron incluidos todos los pacientes en programa de HD (septiembre de 1998),
que no recibían suplementos con ácido fólico ni vitaminas del grupo B, así como los incorporados posteriormente, a partir de su tercer mes en HD. Tras
las determinaciones analíticas basales, se comenzó
la suplementación oral con 5 mg de ácido fólico
cada 48 horas (en días de no diálisis) y 40 mg de
vitamina B6 en una sola dosis semanal. Los criterios
de exclusión fueron la presencia de déficit de vitamina B12, el tratamiento con anticonvulsivantes 17 y
pacientes no cumplidores del tratamiento. Todos los
pacientes accedieron participar en el estudio.
Se estudian un total de 87 pacientes (63 varones, 24
mujeres). Etiología de la IRCT: glomerulonefritis (n =
17), nefropatías crónicas túbulointersticiales (n = 23),
diabetes (n = 15), poliquistosis (n = 9), otras (n = 11),
desconocida (n = 12). Edad media (± sd) 62,6 ± 13,6
años, tiempo en HD 16,2 ± 25,1 meses. Cincuenta y
seis presentaban HTA, definida como PA superior a
140/90 mm de Hg o el uso de medicación antihipertensiva. Los pacientes eran dializados 31/2 a 4 horas
por sesión, tres veces por semana con dializadores de
AN69 o de polimetilmetacrilato, ninguno con acetato
como tampón. En el momento de la inclusión en el
estudio se determinó KTV, PCRn y función renal residual (KRu), mediante modelo cinético de la urea monocompartimental 18, albúmina plasmática, folato sanguíneo, niveles de vitamina B12, piridoxal fosfato (pp)
y tHcy. Todas estas determinaciones fueron repetidas a
los 6 y 12 meses, siendo el folato medido bimensualmente, para verificar el cumplimiento.
Estadística
Los datos se expresan como media e intervalo de
confianza al 95%. En las variables se analizó la hipótesis de normalidad mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para la comparación de medias se
utilizó la prueba t de Student o el análisis de la varianza (MANOVA) para datos apareados. El análisis
de correlación bivariante se realizó mediante el
cálculo del coeficiente de regresión de Pearson. Para
estudiar la influencia de los niveles de folato, albúmina, pp, vitamina B12, PCRn, KTV, KRU, edad y
tiempo en HD sobre la tHcy empleamos un modelo
de regresión lineal múltiple. Los cálculos estadísticos
fueron realizados mediante el Statistical Package for
Social Sciences (SPSS versión 7.1) para Windows. Se
valoran niveles de significación inferiores al 0,05.
RESULTADOS
Previo a la suplementación
De los 87 pacientes, a 7 no se les incluyó en el estudio basal (4 tomaban ácido fólico y 1 vit B6, 1 recibió un trasplante renal y 1 falleció). Los resultados
de los 80 pacientes restantes se muestran en la tabla
I. Antes de la suplementación el 32% tenía valores de
pp por debajo de la normalidad; todos presentaban niveles normales de vitamina B12 y folato. La prevalencia de hiperhomocisteinemia era del 84,4%.
Tras suplementación
Analíticas
Realizadas antes de la primera sesión semanal de
HD; no en ayunas, debido a que la ingesta tiene
De los 80 pacientes, sólo 58 recibieron 6 meses
de suplementación (8 recibieron un trasplante renal,
3 no seguían la medicación prescrita y 11 no han
cumplido este tiempo de seguimiento). La tabla II re169
E. ARMADA y cols.
Tabla I. Resultados de las determinaciones analíticas
basales, expresados como media e intervalo de confianza al 95% (IC) antes del comienzo de la suplementación con 5 mg orales de ácido fólico 3 veces/semana y 10 mg
orales de vitamina B6 en una sola dosis por
semana (n = 80)
Media
KTV
PCRn
FRR (ml/min)
Albúmina (g/dl)
Folato (ng/ml)
Piridoxal fosfato (µg/L)
Vitamina B12 (pg/ml)
THcy (µmol/L)
1,35
1,05
3,02
3,39
7,25
20,2
688
24,1
IC
1,28,
0,98,
2,43,
3,29,
6,45,
13,9,
620,
21,5,
1,42
1,11
3,61
3,49
8,05
26,5
756
26,3
Tabla II. Resultados de las determinaciones analíticas basales y después de 6 meses de suplementación con ácido fólico y vitamina
B6, en los pacientes con 6 meses de seguimiento (n = 58)
Media
KTV basal
KTV 6 meses
PCRn basal
PCRn 6 meses
KRu Basal
KRu 6 meses
Albúmina basal
Albúmina 6 meses
Folato basal
Folato 6 meses
Piridoxal fosfato basal
Piridoxal fosfato 6 meses
Vitamina B12 basal
Vitamina B12 6 meses
THcy Basal
THcy 6 meses
1,38
1,38
1,03
1,10
2,292
2,27**
3,34
3,38
7,03
61,81***
23,3
32,4
669
597*
24,0
19,9*
IC
1,29,
1,30,
0,96,
1,02,
2,37,
1,62,
3,24,
3,27,
6,38,
44,47,
15,9,
22,4,
612,
543,
21,3,
17,5,
1,43
1,45
1,12
1,17
3,37
2,92
3,53
3,49
7,95
78,11
28,8
38,9
735
657
26,4
22,4
Tabla III. Resultados de las determinaciones analíticas basales y después de 12 meses de suplementación con ácido fólico y vitamina
B6, en los pacientes con 12 meses de seguimiento (n = 33)
Media
KTV basal
KTV 12 meses
PCRn basal
PCRn 12 meses
KRu Basal
KRu 12 meses
Albúmina basal
Albúmina 12 meses
Folato basal
Folato 12 meses
Piridoxal fosfato basal
Piridoxal fosfato 12 meses
Vitamina B12 basal
Vitamina B12 12 meses
THcy Basal
THcy 12 meses
1,37
1,31
1,03
1,17*
2,72
1,63**
3,37
3,50*
8,11
100,78***
26,3
36,8
689
729
20,8
22,9
IC
1,29, 1,44
1,22, 1,39
0,96, 1,10
1,06, 1,28
2,15, 3,29
0,94, 2,32
3,27, 3,46
3,37, 3,63
6,51, 7,56
74,81, 126,74
18,8, 32,3
28,3, 45,3
620, 757
608, 850
18,7, 23,6
20,9, 24,9
(*: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001).
resultados basales en esos 33 pacientes y lo acaecido en ellos tras los 12 meses de suplementación. A
pesar del continuo aumento de los niveles de folato, sólo 3 de los 33 pacientes, presentan niveles normales de tHcy, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 91% (fig. 1).
Estudios de correlación
Previo a la suplementación, los niveles de tHcy
se correlacionaban inversamente con los de folato, r = -0,336 (p = 0,01), pero no con el pp, vi-
(*: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001).
60
fleja los resultados basales en esos 58 pacientes y los
cambios tras 6 meses de suplementación. El pp se
normalizó en todos, mientras que la tHcy se normalizó sólo en 10 de los 52 de este grupo que la tenían elevada. La prevalencia de hiperhomocisteinemia a los 6 meses de la suplementación era del 73%.
Entre el 6.º y 12.º mes del estudio: 1 paciente fue
exitus, 1 se trasladó a otro centro, 7 recibieron un
trasplante renal, y 16 están entre el 6.º y 12.º mes,
por lo que sólo 33 pacientes han recibido suplementación durante 12 meses. La tabla III refleja los
170
tHcy mmol/l
50
40
30
20
10
0
BASAL, 6 y 12 MESES
Fig. 1.—Evolución de los niveles de tHcy en los 33 pacientes suplementados con ácido fólico y vitamina B6 durante 12 meses.
HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO
tamina B12, edad, albúmina, KTV, KRu, PCRn, ni
tiempo en HD. Tras 6 meses de suplementación,
la tHcy se correlacionaba sólo directamente con
la albúmina r = 0,359 (p = 0,007) y el pp r =
0,388 (p = 0,001), e inversamente con el folato r
= -0,303 (p = 0,02). A los 12 meses la tHcy se
correlacionaba fuertemente con la albúmina r =
0,56 (p = 0,001), habiéndose perdido la correlación con el folato y el pp. El análisis de regresión múltiple evidenció que, a los 12 meses, la
variabilidad de los niveles de tHcy es explicada
en un 53% por la de los niveles de albúmina, con
independencia de los de folato, pp y vitamina B12
(fig. 2).
DISCUSIÓN
La hiperhomocisteinemia es muy frecuente en la
población con insuficiencia renal, con valores en relación inversa con la tasa de filtración glomerular 2, 19, 20. Esta elevada prevalencia podría guardar relación con niveles plasmáticos bajos de folato,
presencia de la mutación C677T y/o la insuficiencia
renal per se 15. El riñón es el principal órgano de catabolismo de la Hcy, con más del 99% de la Hcy
filtrada sujeta a reabsorción tubular y posterior conversión a metionina y cistationina 19. La HD no
puede compensar ésta pérdida de capacidad depurativa. Se ha determinado un descenso de la tHcy
con membranas de bajo flujo de un 28%, con eliminación de sólo 63 µmol de tHcy en el líquido de
diálisis y regreso a los valores basales a las 44 h de
la HD 14.
Homocisteína total
40
30
20
10
R2 = 0,53
0
2,8
3,0
3,2
3,4
3,6
3,8
4,0
4,2
4,4
Albúmina
Fig. 2.—Relación entre niveles de tHcy y albúmina plasmática a
los 12 meses de suplementación (n = 33).
En los pacientes en diálisis la Hcy podría ser un
factor de riesgo aterogénico independiente. Bachmann5 observó la presencia de niveles más elevados de tHcy en los pacientes en HD con enfermedad vascular. Robinson 6 comunicó que los pacientes
con valores más elevados de tHcy tenían mayor riesgo de experimentar un evento vascular ateroesclerótico o trombótico. Moustapha 9 observó que el riesgo relativo para eventos cardiovasculares, incluyendo muerte, se incrementaban un 1% por µmol/L de
incremento en tHcy. Dado este papel de la Hcy, realizamos un estudio prospectivo a largo plazo. El objetivo era descender la tHcy mediante suplementación con ácido fólico y vitamina B6 en la población
de HD de nuestro centro, que no recibía aporte de
cofactores vitamínicos.
En el análisis basal, antes de la suplementación,
los niveles de folato, aunque en el rango inferior,
eran normales en todos los pacientes, y el 32% tenían niveles de pp por debajo de los valores normales. Esto podría explicarse por la pérdida de estas
sustancias durante la HD, debido al uso de membranas de alta permeabilidad, y a restricciones dietéticas 21. Debido al efecto del aporte continuo, los
niveles de folato aumentaron a los 6 y 12 meses
(más de doce veces los niveles basales, por encima
de cinco veces los valores normales), normalizándose el pp. Los niveles de albúmina y de PCRn aumentaron también significativamente a los doce
meses, con una tendencia al aumento ya presente a
los 6 meses. Esto es consistente con la dosis de diálisis mantenida, el empleo de membranas biocompatibles 22, y la inclusión de pacientes en el tercer
mes de diálisis, con posterior mejoría de su estado
nutricional.
Si bien al comienzo del estudio existía correlación
inversa entre los niveles de folato y los de tHcy, la
suplementación con ácido fólico a largo plazo no
fue eficaz. En los primeros 6 meses de aporte vitamínico, los niveles de tHcy descendieron significativamente, pero sólo se normalizó en el 19% de los
pacientes. Al año de la suplementación, los valores
de tHcy eran similares a los de antes de comenzar
la misma, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 91%. Esta falta de eficacia no parece ser
debido al empleo de dosis bajas de ácido fólico,
pues sus niveles aumentaron significativamente.
Otros autores han observado que tras suplementación durante 40 semanas con 1 ó 5 mg diarios de
ácido fólico, el aumento del mismo a 15 mg/día no
se acompaña de mayor descenso de la tHcy 8. Esto
es posiblemente debido al papel del folato como sustrato en la vía de la remetilación de la Hcy. Como
las enzimas tienen un bajo Km, se realiza una reacción cinética de primer orden, siguiendo la ecua171
E. ARMADA y cols.
ción de Michaelis Menton, en la que una vez excedida la cantidad de sustrato necesaria, la reacción
enzimática no va más rápida 23. Así, a los 12 meses
de nuestro estudio, una vez vencido el denominado
«déficit relativo de folato» 7, ya no existía correlación
entre los niveles de éste y de tHcy.
Dado que lo que determinamos es tHcy, su regreso a los 12 meses a valores similares a los basales podría explicarse en parte por el aumento de los
niveles de albúmina. Casi el 80% de la Hcy plasmática está ligada a proteínas, principalmente a albúmina, existiendo la Hcy libre como disulfuro homocisteína-cisteína y en menores cantidades como
dímero homocisteína-homocisteína o como verdadera Hcy libre (1%). Por este motivo, la correlación
hallada entre tHcy y albúmina no parece ser un
hecho casual, ni exclusivo de esta población en particular. Arnadottir 14 también observó, en pacientes
en HD repleccionados con ácido fólico, una correlación directa entre albúmina y tHcy. En trasplantados renales cambios en la concentración de albúmina son predictores independientes positivos del
cambio en tHcy 20. Además, a la inversa, en respuesta a enfermedad aguda con infarto de miocardio, se ha documentado una disminución en tHcy
relacionada al menos en parte a niveles disminuidos
de albúmina 24. En pacientes en diálisis peritoneal
una menor concentración de albúmina se asocia con
menores niveles de homocisteína total y homocisteína ligada a proteínas 25. De acuerdo con esta hipótesis, el análisis de regresión múltiple evidenció en
nuestros pacientes que, a los 12 meses, la variabilidad de los valores de tHcy es explicada en un 53%
por la de los niveles de albúmina. Sin embargo no
puede excluirse que una mayor ingesta de proteínas,
que se acompaña de una mayor ingesta de metionina, precursor de la Hcy, contribuya también al aumento de ésta.
Aunque no hemos determinado la presencia de la
mutación C677T, una inusitada elevada prevalencia
no explicaría los resultados tras la suplementación.
Así esta mutación tiene la misma frecuencia, 5-14%,
en la población general y con IRCT 10, 15, 26, correlacionándose este genotipo TT con los niveles basales
de tHcy, y no con los valores de tHcy postsuplementación con ácido fólico 10, 15.
En conclusión, en ausencia de suplementación vitamínica, los pacientes en HD presentaban niveles
de folato en el rango normal bajo, siendo frecuente
el déficit de vitamina B6 y una prevalencia elevada
de hiperhomocisteinemia. En este estudio prospectivo con suplementos de ácido fólico y vitamina B6
durante 12 meses, aunque inicialmente se reducen
los niveles de tHcy, esta respuesta, una vez sobrepasados los niveles normales de folato, se hace re172
fractaria. Dada la correlación de tHcy con la albúmina, la interpretación de los niveles de tHcy, en su
valoración como factor de riesgo aterogénico, debería tener en cuenta la concentración de la albúmina plasmática. Nuevos estudios deben realizarse
para valorar otros tipos de tratamiento más eficaces
para reducir la hiperhomocisteinemia en la población en HD.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo está financiado en parte por la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo, Instituto Reina
Sofía.
BIBLIOGRAFÍA
1. Maiorca R, Cancarini GC, Brunori G, Camerini C, Manili L:
Morbidity and mortality of CAPD and hemodialysis. Kidney
Int 43 (Supl. 40): S4-S10, 1993.
2. Wilchen DEL, Gupta VJ, Reddy SG: Accumulation of sulphurcontaining amino acids including cysteine-homocysteine in
patients on maintenance haemodialysis. Clin Science 58: 427430, 1980.
3. Kang SS, Wong PWK, Bidani A, Milanez S: Plasma proteinbound homocyst(e)ine in patients requiring chronic haemodialysis. Clin Science 65: 335-336, 1983.
4. Arnadottir M, Brattstrom L, Simonsen O, Thysell H, Hultberg
B, Anderson A, Nilsson-Ehle P: The effect of high-dose pyridoxine and folic acid supplementation on serum lipid and
plasma homocysteine concentrations in dialysis patients. Clin
Nephrol 40: 236-240, 1993.
5. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, Riezler R, Graefe U, Langer
K, Zidek W: Hyperhomocysteinemia and the risk of vascular
disease in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 6: 121125, 1995.
6. Robinson K, Gupta A, Dennis V, Arheart K, Chaudhary D,
Green R, Vigo P, Mayer EL, Selhub J, Kutner M, Jacobsen
DW: Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk of atherosclerosis in end-stage renal disease and is
closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations.
Circulation 94: 2743-2748, 1996.
7. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, Hume AL, Yoburn D, Nadeau MR, Bendich A, Selhub J, Rosenberg IH: High dose Bvitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney Int 49: 147-152, 1996.
8. Van Guldener C, Janssen MJFM, Lambert J, Wee PM, Jalobs
C, Donker AJM, Stehouwer CDA: No change in impaired endothelial function after long-term folic acid therapy of hyperhomocysteinaemia in haemodialysis patients. Nephrol
Dial Transplant 13: 106-112, 1998.
9. Moustapha A, Naso A, Nahlawi M, Gupta A, Arheart KL, Jacobsen DW, Robinson K, Dennis VW: Prospective study of
hyperhomocysteinemia sa an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation 97: 138-141, 1998.
10. Lee HA, Choi JS, Ha KS, Yang DH, Chang SK, Hong SY: Influence of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene
polymorphism on plasma homocysteine concentration in patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 34: 259263, 1999.
HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO
11. Spence JD, Cordy P, Kortas C, Freeman D: Effect of usual
doses of folate supplementation on elevated plasma homocyst(e)ine in hemodialysis patients: no difference between
1 and 5 mg daily. Am J Nephrol 19: 405-410, 1999.
12. Suliman ME, Divino Filho JC, Barany P, Anderstam B, Lindholm B, Bergstrom J: Effects of high-dose folic acid and pyridoxine on plasma and erythrocyte sulfur amino acids in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 10: 1287-1296, 1999.
13. Moustapha A, Gupta A, Robinson K, Arheart K, Jacobsen DW,
Schreiber MJ, Dennis VW: Prevalence and determinants of
hyperhomocysteinemia in hemodialysis and peritoneal dialysis. Kidney Int 55: 1470-1475, 1999.
14. Arnadottir M, Berg AL, Hegbrandt J, Hultberg B: Influence of
haemodialysis on plasma total homocysteine concentration.
Nephrol Dial Transplant 14: 142-146, 1999.
15. Dierkes J, Domrose U, Ambrosch A, Bosselmann HP, Neumann KH, Luley C: Response of hyperhomocysteinemia to
folic acid supplementation in patiens with end-stage renal disease. Clin Nephrol 51: 108-115, 1999.
16. Selhub J, Miller JW: The pathogenesis of homocysteinemia:
interruption of the coordinate regulation by S-adenosyl-methionine of the remethylation and transsulfuration of homocysteine. Am J Clin Nutr 55: 131-138, 1991.
17. Lewis DP, Van Dyke DC, Stumbo PJ, Berg MJ: Drug and environmental factors associated with adverse pregnancy outcomes. Part III: Folic acid: pharmacology, theapeutic recommendations and economics. Am Pharmacother 32: 1087-1095,
1998.
18. Blake P, Daugirdas J: Quantification and prescription general
principles. En: Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Win-
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
chester JF (eds.). Replacement of Renal Function by Dialysis.
Kluwer Academic Publishers, Dordrecht. p. 619-656, 1996.
Guttormsen AB, Ueland PM, Svarstad E, Refsum H: Kinetic
basis of hyperhomocysteineimia in patients with chronic renal
failure. Kidney Int 52: 495-502, 1997.
Arnadottir M, Hultberg B, Wahlberg J, Fellstrom B, Dimeny
E: Serum total homocysteine concentration before and after
renal transplantation. Kidney Int 54: 1380-1384, 1998.
Descombes E, Hanck AB, Fellay G: Water soluble vitamin in
chronic hemodialysis patients and need for supplementation.
Kidney Int 43: 1319-1328, 1993.
Lindsay RM, Spanner E: A hypothesis: the protein catabolic
rate is dependent upon the type and amount of treatment in
dialyzed uremic patients. Am J Kidney Dis 13: 382-389,
1989.
Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJ, Kloppenborg
PW: Treatment of mild hyperhomocyst(e)inemia in vascular
disease patients. Arterioscler Thromb 14: 465-470, 1994.
Egertonn W, Silberberg J, Crooks R, Ray C, Xie L, Dudman
N: Serial measures of plasma homocyst(e)ine after acute myocardial infartaction. Am J Cardiol 77: 759-761, 1996.
Vychytil A, Fodinger M, Papagiannopoulos M, Wolfl G, Horl
WH, Sunder Plassmann G: Peritoneal elimination of homocysteine moieties in continuous ambulatory peritoneal
dialysis patients. Kidney Int 55: 2054-2061, 1999.
Gallagher PM, Meleady R, Shields DC, Tan KS, McMastr D,
Rozen R, Evans A, Graham IM, Whitehead AS: Homocysteine and risk of premature coronary heart disease: evidence for a common gene mutation. Circulation 94: 2154-2158,
1996.
173