Documento 856966
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DEPARTAMENTO ACADÉMICO: Morfología Humana CURSO: Biología Molecular y Celular TÍTULO: Comunicación neuromuscular y respuesta celular INTEGRANTES: Pérez Ramírez, James Polo Mejía, Juan Julio Joseph Polo Saona, Christian Poma González, Elka Pretell Vargas, Crystel Yasmín Pumamango Córdova, Jimmy Emerson Quiroz Aldave, Juan Eduardo Reyes Florián, Giuliana TRUJILLO – PERÚ 2010 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Tabla de contenido RESUMEN ...................................................................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN............................................................................................................................................. 4 UNIÓN NEUROMUSCULAR ............................................................................................................................ 5 DEFINICIÓN ............................................................................................................................................... 5 ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR ............................................................ 6 BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA FORMACIÓN Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA .......................................... 17 ETAPAS DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR .............................................. 20 SECRECIÓN DE ACETILCOLINA................................................................................................................. 20 EFECTO DE LA ACETILCOLINA SOBRE LA MEMBRANA POSTSINAPTICA PARA ABRIR LOS CANALES IONICOS REGULADOS POR ACETILCOLINA.............................................................................................. 23 DESTRUCCIÓN POR LA ACETILCOLINESTERASA DE LA ACETILCOLINA LIBERADA ................................... 24 POTENCIA DE PLACA MOTORA Y EXCITACIÓN DE LA FIBRA MUSCULAR ESQUELETICA ......................... 26 CONTRACCION DE LA FIBRA MUSCULAR ................................................................................................ 27 FÁRMACOS QUE ALTERAN LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR ............................................................. 29 ACETILCOLINA ......................................................................................................................................... 29 EL RECEPTOR NICOTÍNICO DE LA ACETILCOLINA (Fig. 4-2) ..................................................................... 32 CLASES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR ............................................................................................... 35 RELAJANTES MUSCULARES ..................................................................................................................... 38 MONITOREO DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR .................................................................................... 45 REVERSIÓN DE LA RELAJACIÓN MUSCULAR ........................................................................................... 46 AGENTES ANTICOLINESTERASICOS DE USO EN ANESTESIA .................................................................... 48 EFECTO DE LA DENERVACIÓN Y OTRAS ENFERMEDADES EN EL FUNCIONAMIENTO DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR ...................................................................................................................................... 49 MIASTENIA GRAVE .................................................................................................................................. 49 OTROS TRASTORNOS DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR ........................................................................ 53 CONCLUSIONES ........................................................................................................................................... 55 Biología Molecular y Celular Página 2 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular RESUMEN El presente trabajo trata de la comunicación neuromuscular, en el aspecto de la unión neuromuscular y sus elementos; los transmisores como la acetilcolina, su formación y liberación; la comunicación propiamente dicha (sinapsis neuromuscular); los fármacos que alteran la transmisión neuromuscular y; la denervación y el efecto de las enfermedades en el funcionamiento de dichas uniones neuromusculares, como la miastenia grave, el síndrome de Eaton-Lambert y el botulismo (Fig. R-1). Figura R-1 Esquema general de la transmisión neuromuscular (De Farmacología Ilustrada, Frank Netter) Biología Molecular y Celular Página 3 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular INTRODUCCIÓN La unión neuromuscular es responsable de la transmisión sináptica que sucede cuando la acetilcolina liberada por la terminal nerviosa se une a los receptores nicotínicos musculares, estos abren canales iónicos de sodio produciendo despolarización celular que se manifiesta como contracción muscular. El entendimiento de esta compleja función ha venido siendo explicada desde hace varios años, sirviendo la unión neuromuscular como un prototipo de operación de diferentes sinapsis en el sistema nervioso central y periférico. Recientes trabajos han aportado nueva información en cuanto a desarrollo, maduración y el funcionamiento fundamental de esta sinapsis, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, lo cual es de suma relevancia en la anestesia general ya que función de la unión neuromuscular es la base de medición de la parálisis neuromuscular inducida farmacológicamente. La unión neuromuscular está compuesta por la hendidura sináptica y las zonas pre y post sinápticas. El componente presináptico corresponde terminación de nervio distal motor, responsable de la síntesis del neurotransmisor, su almacenamiento en vesículas y posterior transporte a sitios activos donde las vesículas se anclan, fusionándose y liberando la acetilcolina, entre otros neurotransmisores. La hendidura sináptica, se encuentra llena de grandes cantidades de complejos moleculares que garantizan la transducción de la señal, permitiendo al neurotransmisor una rápida difusión y posterior degradación. La región postsináptica consiste en una membrana muscular plegada que contiene receptores nicotínicos de acetilcolina (RnACh) directamente opuestos a los sitios activos de liberación presinápticos, está región especializada está fuertemente asociada con la zona peri-unión, que tiene una alta densidad de canales de sodio promotores y amplificadores de la señal para propagar la actividad eléctrica con el fin de generar contracción muscular. Los bloqueadores neuromusculares despolarizantes, actúan directamente sobre unión neuromuscular, la succinilcolina es un agonista colinérgico que estimula primero los RnACh antes de causar un bloqueo neuromuscular. Los bloqueadores musculares no despolarizantes se unen a los receptores nicotínicos evitando la unión de la acetilcolina. Por estas razones, es primordial que el anestesiólogo conozca los nuevos avances en la campo. La presente revisión tendrá como objetivo discutir el desarrollo, maduración y función de la unión neuromuscular, así como del ciclo de las vesículas sinápticas enfatizando en los nuevos avances moleculares, lo cual permite un mejor conocimiento de los efectos de los agentes neuromusculares y de enfermedades del sistema neuromuscular de suma importancia en el manejo anestésico. Biología Molecular y Celular Página 4 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular UNIÓN NEUROMUSCULAR DEFINICIÓN La unión neuromuscular es la sinapsis química establecida entre el axón de una motoneurona, como elemento pre-sináptico, y una fibra muscular como elemento post-sináptico (Fig. 1-1). Se trata de una sinapsis de gran relevancia funcional al ser la conexión de la célula que constituye la vía final común de actuación del sistema nervioso central (la motoneurona) y el principal efector (el músculo esquelético)1 Figura 1-1 Esquema que muestra la inervación de dos fibras musculares por el axón de una misma motoneurona. El círculo resalta los elementos que constituyen la unión neuromuscular (De Gal Iglesias Beatriz, Bases de la Fisiología, 2da edición, 2007, pág. 597) La unión neuromuscular es básicamente el conjunto de un axón y una fibra muscular. El axón o terminal nervioso adopta al final, en la zona de contacto con el músculo, una forma ovalada de unas 32 micras de amplitud. En esta zona final del axón se hallan mitocondrias y otros elementos que participan en la formación y almacenaje del neurotransmisor de la estimulación muscular: la acetilcolina. Al otro lado de la terminal axónica se encuentra la membrana celular de la fibra muscular. A esta zona se la denomina placa motora. La zona intermedia entre la terminal nerviosa y la placa motora se denomina hendidura sináptica. La forma de la placa motora es la de una depresión con pliegues y se debe a que debe adaptarse a la forma de la terminal nerviosa y por los pliegues consigue aumentar mucho su superficie (Fig. 1-2). La fibra muscular tiene forma alargada y en su interior se encuentran varios núcleos y las estructuras encargadas de la contracción muscular: las miofibrillas. Las miofibrillas se encuentran formadas por unidades contráctiles básicas denominadas sarcómeras (Fig. 1-3). A su vez en el interior de cada sarcómera se encuentran unos filamentos proteicos inicialmente responsables de la contracción: la actina y la miosina, que se interdigitan longitudinalmente entre sí. 1 Gal Iglesias Beatriz. Bases de la Fisiologia.2da edición. Editorial Tebar, 2007. pag 597 Biología Molecular y Celular Página 5 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Al deslizarse entre ellas producen acortamiento de la sarcómera y con ello la contracción muscular. Adyacentemente existen otras proteínas, la troponina y la tropomiosina, que actúan de reguladoras.2 Figura 1-2 Estructura de la placa motora. (Adaptado de http://anatomiaclinica.com/Neuro Anatomia/TecidoNervoso.htm) Figura 1-3 Estructura de la fibra muscular. ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR 3 L a unión neuromuscular es una estructura especializada formada por varios nervios motores asociados al músculo diana y visible con el microscopio óptico. En la unión neuromuscular intervienen (Fig. 1-4): Una neurona pre-sináptica (botón Pre-sináptico o botón terminal) Un espacio sináptico (hendidura sináptica) Una o más células musculares (célula diana) 2 http://tratado.uninet.edu/c090304.html De la Quintana Francisco, Compendio de Anestesiolología para Enfermería, 2da Edición España, Elsevier, 2006, pág. 57 Kierszenbaum Abraham, Histología y Biología Celular, 2da edición, España, Elsevier, 2008, pág. 205 3 Biología Molecular y Celular Página 6 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 1-4 Elementos que participan en la neuromuscular. unión (De http://4.bp.blogspot.com/_uc 7mjKjM578/Sm6IvSjKSmI/ AAAAAAAAAYQ/iUZF5 WiqxIU/s1600h/union+neuromuscular.jpg) 1. Neurona pre-sináptica (botón Pre-sináptico o botón terminal) Las motoneuronas se dirigen desde el asta anterior de la médula hasta la unión neuromuscular en forma de un axón largo y mielinizado. A medida que se acerca al músculo, pierde la mielina y se ramifica en varios haces para contactar con muchas células musculares y formar un grupo funcional que se denomina unidad motora, de forma que todas las células de una unidad motora son estimuladas por una única neurona y la estimulación del nervio provoca una contracción sincrónica de todas las células musculare de una unidad motora .El axón neuronal trasporta señales eléctricas desde la medula espinal hasta los músculos y todo el aparato bioquímico necesario para que la terminación nerviosa transforme la señal eléctrica en química. Todas las enzimas y las demás sustancias necesarias para que la terminación nerviosa sintetice, almacene en forma de vesículas y libere acetilcolina, se fabrican en el cuerpo neuronal y se trasladan hasta la terminación nerviosa. En la terminación nerviosa se obtienen localmente solo pequeñas moléculas, como la colina y el acetato, utilizadas para la síntesis de la acetilcolina. Biología Molecular y Celular Página 7 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular El axón termina formando varias ramas que poseen pequeñas regiones dilatadas llamadas terminales sinápticos o botones sinápticos. Los botones sinápticos poseen varios organelos, entre ellas numerosas mitocondrias y gran cantidad de vesículas (vesículas pre-sinápticas) que contienen acetilcolina y acetilcolinesterasa, entre otras sustancias. 2. Espacio sináptico o Hendidura sináptica El nervio está separado de la superficie del músculo por un espacio de unos 20nm denominado hendidura sináptica. Los botones sinápticos ocupan una depresión de la fibra muscular llamada hendidura sináptica primaria. En esta región el sarcolema se proyecta para formar los pliegues profundos de las uniones (hendiduras sinápticas secundarias). Los receptores de acetilcolina se localizan en las crestas de estos pliegues y en los canales de Na regulados por voltaje en la parte más profunda de los mismos. 3. Zona muscular o post-sináptica La zona de la fibra muscular que contacta con el nervio se modifica formando invaginaciones profundas, de forma que expone una gran superficie a la hendidura sináptica. Esta superficie está muy organizada y es rica en receptores; en cada unión neuromuscular existen 5.000.000 de receptores. La membrana está separada de los elementos contráctiles por una zona rica en mitocondrias y otros materiales especializados en recibir transmisiones desde el nervio y transformarlas en contracciones neuromusculares Acetilcolina4 La acetilcolina es un éster de colina y ácido acético que funciona como neurotransmisor. La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones axónicas por la enzima colina acetiltransferasa según la siguiente ecuación: Acetil-CoA + colina CoA + acetilcolina, y luego almacenada en las vesículas sinápticas de los botones axónicos. 4 Casis Luis, Fisiología y Psicología de la actividad física y el deporte, 1era edición, España, Elsevier, 2008, pág. 50 Biología Molecular y Celular Página 8 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular La Acetil-CoA es un intermediario metabólico habitual de toda las células y la colina proviene de la captación extracelular de la misma por medio de un proceso denominado “co-transporte simporte” asociado al flujo de sodio a favor del gradiente electroquímico (Fig. 1-5). La liberación de este neurotransmisor en la placa motora es el responsable del mantenimiento del tono muscular. Receptor de acetilcolina5 Un receptor de acetilcolina (AChR) es una proteína integral de membrana que responde a la unión del neurotransmisor acetilcolina. Se encuentra principalmente en las terminaciones neuromusculares y tanto en el sistema nervioso central como el periférico. El receptor de la acetilcolina es una proteína compuesta por cinco subunidades, denominadas alfa (dos de ellas), beta, gama y delta (α, β, γ y δ respectivamente) (Fig. 1-6). Figura 1-5 Metabolismo de la Acetilcolina. La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de los axones por la enzima colina acetil-transferasa y luego almacenada en las vesículas sinápticas de los botones axónicos. Captación extracelular de la colina por medio de simporte asociado al flujo de Na+ a favor del gradiente electroquímico 5 Berne y Levy, Fisiología, 4ta edición, España, Elsevier, 2006, pág. 54. Biología Molecular y Celular Página 9 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 1-6 Receptor de ACh (nicotínico) del pez torpedo (similar al humano), con 5 subunidades, dos de ellas (naranja) unidas a ACh (rojo). Se muestra el canal iónico central. (De David S. Goodsell de The Scripps Research Institute) Existen dos tipos de receptores El receptor para la acetilcolina en la unión neuromuscular es el receptor colinérgico nicotínico (Fig. 1-7), que se encuentran dispuestos de tal modo que en la zona central se forma un canal iónico. De manera tal que cuando las moléculas de acetilcolina se le unen este cambia de conformación y en consecuencia el canal iónico abre y permite el paso de cationes principalmente Na+ y Ca2+, el paso de los iones de un lado a otro de la membrana genera una corriente iónica neta que es la corriente sináptica, en consecuencia de esto se va a generar un cambio de potencial de membrana lento conocido como potencial de placa motora. Los receptores nicotínicos se encuentran en la membrana de la placa motora, en la membrana de las células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en muy diversas localizaciones del SNC. Las técnicas farmacológicas han demostrado la existencia de tres subtipos: - El NM o receptor nicotínico muscular, que se encuentra en la placa motriz, siendo sus antagonistas más específicos la tubocarina y la alfa-bungarotoxina. - El subtipo NN o receptor nicotínico neuronal periférico, que está presente en los ganglios vegetativos y en células cromafins de la médula suprarrenal, siendo su antagonista más específico el trimetafán. - El receptor nicotínico neuronal central, localizado en diversas zonas del SNC, siendo varios sus antagonistas con selectividad. Biología Molecular y Celular Página 10 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico está involucrado en varias funciones centrales, entre las cuales se incluyen: control voluntario del movimiento, memoria y atención, sueño y alerta, dolor y ansiedad Figura 1-7 Receptor nicotínico A) Estructura colinérgica de la de sinapsis la unión neuromuscular. B) Modelo de receptor nicotínico. C) Estructura esquemática del receptor nicotínico. (De Córdova, Fisiología Dinámica, 1era edición, 2003, pág. 67) Biología Molecular y Celular Página 11 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Aunque también existe otro tipo de receptores para la Ach como los muscarínicos (se encuentran en células cardiacas, el músculo liso y muchas células del cerebro) que están asociados a diversos tipos de proteínas G mediante las cuales activan sistemas efectores de diversa naturaleza; éstos consisten en proteínas individuales integrales que presentan siete dominios transmembrana, en su cara citoplásmica que interaccionan con proteínas G heterotriméricas. Estos receptores se pueden clasificar, según su afinidad por pirenzepina, en dos tipos, denominados como: M1, que son de alta afinidad y predominantes en el cuerpo estriado, el hipocampo y la corteza cerebral, y los de tipo M2, de baja afinidad y localizados en la corteza cerebral. Por su parte, los M3 han sido identificados mediante la utilización de [3H]4-DAMP. La autorradiografía de los M4 y M5 aún no ha sido desarrollada; sin embargo, se han realizado estudios de biología molecular, mediante los cuales se han identificado al menos cinco genes diferentes denominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para receptores muscarínicos. Los subtipos m1 y m2 parecen coincidir con los M1 y M2, caracterizados por su afinidad a pirenzepina. Los m3 y m5 presentan afinidad con [3H]-4DAMP, en tanto que el m4 es de alta afinidad a pirenzepina. Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número: - Receptor M1, abunda en el encéfalo (aumenta el IP3 y calcio). - Receptor M2, abunda en el corazón (disminuye el AMPc). - Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular y el músculo liso. - Receptor M4, abunda en el páncreas y el pulmón. - Receptor M5, se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar. Receptores M1 y M3 Los receptores M1 y M3 se acoplan con la unidad Gq y, en menor grado, a la unidad Gs intracelular. Acoplados a la subunidad Gq inducen la producción de otros segundos mensajeros: el 1, 4, 5-trifosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG), por estimulación de una fosfolipasa C (PLC), que cataliza la hidrólisis del 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2), un fosfolípido presente en la membrana celular. El sustrato principal de PLC, el 4, 5-difosfato fosfatidilinositol (PIP2), es un fosfolípido de membrana sintetizado por fosforilación secuencial del fosfatidilinositol, formado a partir Biología Molecular y Celular Página 12 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular de DAG e inositol por efecto de la enzima sinteasa de fosfatidilinositol. La PLC cataliza la hidrólisis del PIP2, dando lugar a una molécula hidrosoluble, el IP3, y un compuesto hidrofobico, el DAG. El IP3 se difunde en el espacio citoplasmático, y al unirse a receptores específicos localizados en depósitos intracelulares de Ca2+, promueve la liberación de estos iones. El receptor para IP3 (rIP3) es un canal iónico formado por cuatro subunidades proteicas, cuyos extremos carboxilo forman la pared del canal. Cuando el IP3 se une con sus receptores, estos experimentan un cambio conformacional que origina la apertura del canal. Cada subunidad del rIP3 tiene un sitio receptor para IP3 y algunos estudios han sugerido que el IP3 abre el canal en forma cooperativa al unirse secuencialmente con los cuatro sitios receptores; sin embargo, otros reportes indican que la unión con los diferentes sitios es independiente. En sinaptosomas, la respuesta máxima a IP3 alcanza un máximo a los 0.15 segundos, lo que indica la velocidad del proceso de liberación de Ca. Cabe destacar que la sensibilidad del IP3 a su agonista puede modificarse de dos maneras principales: Por el contenido de Ca del depósito, ya que la sensibilidad del receptor aumenta conforme el depósito se llena con iones de Ca. Por la concentración citosólica de Ca, ya que en ausencia de iones de Ca, el IP3 tiene poco efecto sobre el rIP3, y conforme se incrementa la presencia de Ca, hasta 300 nM, aumenta también la respuesta del receptor al IP3. Los iones Ca parecen, en consecuencia funcionar como agonista junto con IP3 para activar al receptor. Cuando los receptores M1 y M3 conducen a la activación de proteínas Gs, inducen a la producción del segundo mensajero AMPc por estimulación de la enzima adenilatociclasa, localizada en una membrana celular a partir del ATP. La concentración intracelular del AMPc es igual o menor de 100 nM (10-7 M) y se incrementa o disminuye en respuesta a la activación de receptores acoplados a proteínas G, a la estimulación o inhibición de una o varias adenilatociclasas. Una vez que se ha activado la vía metabólica acoplada a proteínas Gαs, los niveles basales de AMPc pueden aumentar hasta cinco veces en unos cuantos segundos. Los efectos funcionales del AMPc son: Activación de la PKC y fosforilación de proteína. La mayoría de los efectos funcionales del AMPc no se deben al nucleótido en sí, sino a la activación de una Biología Molecular y Celular Página 13 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular cinasa de proteína que se encuentra en todas las células animales y que es estimulada por AMPc, por lo que se le denomina PKC (proteína cinasa activada por AMPc). Esta enzima cataliza la transferencia de grupos fosfato del ATP a residuos específicos de serina o de treonina de ciertas proteínas. La unión covalente de dichos grupos fosfato regula, a su vez, la función de las proteínas blanco, las cuales pueden ser canales iónicos, enzimas, proteínas reguladoras de la expresión de genes, etc. En su estado inactivo, la PKC es un complejo de cuatro subunidades proteicas, dos de ellas con actividad catalítica y dos reguladoras. Las subunidades reguladoras contienen dos sitios de unión a AMPc, y el cambio conformacional ocasionado por la unión del nucleótido origina, a su vez, la disociación de las subunidades reguladoras del complejo, permitiendo la expresión de la actividad enzimática. Inhibición de fosfatasas. La acción de la PKA y de otras cinasas sobre proteínas con una función definida dentro de las células, puede ser potenciada por el propio AMPc mediante un proceso paralelo, que consiste en inhibir a las fosfatasas que removerían los grupos fosfato de proteínas previamente fosforiladas. Regulación directa de canales iónicos. Si bien un número importante de canales iónicos es regulado por fosforilación por la PKC, algunos canales son regulados de manera directa por el propio AMPc. Ejemplos de esta regulación son los canales catiónicos no selectivos, que muestran alta permeabilidad a Ca, presentes en las células sensoriales olfativas y visuales, y cuya apertura conduce a la desmoralización y a un aumento en la concentración intracelular de Ca. Regulación de la expresión de genes. Las subunidades catalíticas de la PKA pueden traslocarse al núcleo donde fosforilan una proteína nuclear denominada CREB (elemento de unión de respuesta de AMPc). La fosforilación de CREB estimula la transcripción de un número importante de genes, incluyendo aquellos que codifican las síntesis de ciertos neuropéptidos. Ciertos genes de respuesta temprana, como cfos y Zif/268 son también activadas por procesos que dependen de AMPc. Estos genes codifican factores de transcripción, que a su vez regulan la expresión de otros genes de respuesta tardía. Biología Molecular y Celular Página 14 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular En ambos casos los receptores M1 y M3, ya sean unidos a proteínas Gq o a Gs tienen por finalidad el aumento de la concentración de Ca y la disminución de K produciéndose por ende una despolarización de la membrana postsináptica. Receptores M2 y M4 Estos receptores se encuentran acoplados a proteínas Gi, que inhiben a la enzima adenilatociclasa y activan los canales de K, aumentando su concentración y por ende disminuyendo la del Ca produciendo una hiperpolarización de la membrana postsináptica. La señalización mediada por los receptores M2 y M está definida por la unión de la acetilcolina a un sitio de unión sobre el receptor y termina con la expresión de genes de factores de transcripción del ADN, como el Egr-1, los cuales a su vez, inician la transcripción de proteínas celulares. No se han aclarado las aplicaciones clínicas de la comunicación mediada por el receptor M4.[1] Se sabe, por ejemplo, que la concentración de los receptores M4 y M2 están disminuidos en el giro temporal superior del lóbulo temporal en pacientes con esquizofrenia. Los efectos del receptor M4 son bloqueados por la atropina Biología Molecular y Celular Página 15 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Panel 1-1 Unión neuromuscular (Kierszenbaum Abraham, Histología y Biología Celular, 2da edición, 2008, pág. 205) Biología Molecular y Celular Página 16 Seminario IV BIOLOGÍA Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular MOLECULAR DE LA FORMACIÓN Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA La acetilcolina está formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la acción de al acetilcolina transferasa, esta reacción tiene lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos más que en otras regiones neuronales. La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es exclusivo de neuronas colinérgicas y dependiente del Sodio extracelular. El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato-deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil-CoA. La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de la síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control. Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato6. En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina. Como la unión neuromuscular es lo suficientemente grande como para poderla estudiar con facilidad, es una de las pocas sinapsis del sistema nervioso en la que se han estudiado la mayor parte de los detalles de la transmisión química. La formación y la liberación de acetilcolina en esta unión se producen en las siguientes fases7: 1. Se forman vesículas pequeñas, de aproximadamente 40 nm de tamaño, en el aparato de Golgi del cuerpo celular de la motoneurona de la médula espinal. Estas vesículas son transportadas después 6 7 http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/acetilcolina.htm Fisiología Médica, Arthur C. Guyton - John E. Hall, Elsevier, España, 2006, pág. 88 Biología Molecular y Celular Página 17 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular por el axoplasma que “fluye” a través del núcleo del áxón desde el cuerpo celular central en la médula espinal hasta la unión neuromuscular en las terminaciones de las fibras nerviosas periféricas. Se acumulan aproximadamente 300,000 de estas pequeñas vesículas en las terminaciones nerviosas de una única placa terminal del músculo esquelético. 2. La acetilcolina se sintetiza en el citosol de la terminación de la fibra nerviosa, aunque se transporta inmediatamente a través de la membrana de las vesículas hasta su interior, donde se almacena en una forma muy concentrada, aproximadamente 10 000 moléculas de acetilcolina en cada vesícula. 3. Cuando un potencial de acción llega a la terminación nerviosa, abre muchos canales de calcio en la membrana de la terminación nerviosa porque esta terminación tiene muchos canales de calcio activados por voltaje. En consecuencia, la concentración de iones calcio en el interior de la mebrana terminal aumenta aproximadamente 100 veces, lo que a su vez aumenta la velocidad de fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana terminal aproximadamente 10,000 veces. Esta fusión hace que muchas de las vesículas se rompan, permitiendo la exocitosis de la acetilcolina hacia el espacio sináptico. Con cada potencial de acción, habitualmente se produce la lisis de aproximadamente 125 vesículas. Posteriormente, después de algunos milisegundos, la acetilcolina es escindida por la acetilcolinesterasa e ión de acetato y colina, y la colina se reabsorbe activamente en la temrinación neural para ser reutilizada para formarde nuevo acetilcolina. Esta secuencia de acontecimientos se produce en un período de 5 a 10 milisegundos. 4. El número de vesículas disponibles en la terminación nerviosa es suficiente para permitir la transmisión de sólo algunos miles de impulsos desde el nervio hacia el músculo. Por tanto, para la función continua de la unión neuromuscular se debe volver a formar rápidamente nuevas vesículas. En un plazo de algunos segundos después de que haya terminado cada uno de los potenciales de acción, aparecen "hendiduras revestidas" en la membrana de la temrinación nerviosa, producidas por las proteínas contráctiles de la terminación nerviosa, especialmente la proteína clatrina, que está unida a la membrana en las zonas de las vesículas originales. En un plazo de aproximadamente 20 segundos, las proteínas se contraen y hacen que las hendiduras se rompan hacia el interior de la membrana, formando de esta manera nuevas vesículas. En un plazo de algunos segundos, la acetilcolina es transportada hacia el interior de estas vesículas y ya están dispuestas para un nuevo ciclo de liberación de acetilcolina (Fig. 2-1). Biología Molecular y Celular Página 18 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 2-1 Mecanismo de formación y liberación de la acetilcolina. Biología Molecular y Celular Página 19 Seminario IV ETAPAS Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR8 SECRECIÓN DE ACETILCOLINA 1. Síntesis de acetilcolina La acetilcolina que existe en las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la colina y de la acetilcoenzima A (acetil-CoA) mediante la acción de la enzima colinoacetiltransferasa (CAT) 2. Almacenamiento y liberación de acetilcolina (Fig. 3-1) Una vez sintetizada, la acetilcolina es almacenada fundamentalmente en el terminal colinérgico presináptico. En su interior, existen tres formas de depósito: De forma libre, disuelta en el citoplasma En el interior de vesículas sinápticas, en ocasiones asociada a otro neurotransmisor (p. ej., galanina) Asociada lábilmente a membranas y susceptible, por lo tanto, a desprenderse con facilidad La acetilcolina recién sintetizada pasa a ocupar alguno o algunos de estos tres compartimientos. En condiciones de reposo, las moléculas de acetilcolina pueden liberarse espontáneamente al espacio sináptico, en forma molecular o en forma cuántica, originando los «potenciales miniatura (MEPP) en la membrana postsináptica, cuya magnitud está considerablemente por debajo de la necesaria para descargar el potencial de acción. Las vesículas sinápticas son la base morfológica de la descarga cuántica, de modo que en su interior está contenida la cantidad mínima de moléculas de acetilcolina necesarias para producir los MEPP que se observan espontáneamente en la membrana postsináptica. Las vesículas sinápticas se encuentran en mayor número en la proximidad de unas bandas gruesas de la membrana plasmática presináptica. El almacenamiento de la acetilcolina en el interior de las vesículas sinápticas se realiza mediante un transportador cuya estructura primaria está compuesta por doce dominios transmembranales con los dominios aminoterminal y carboxiloterminal en el citoplasma. 8 Tratado de Fisiología Médica, Arthur C. Guyton, y Jhon E. Hall, 11va edición, págs.85 - 88 Biología Molecular y Celular Página 20 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 3-1 Esquema de sinapsis colinérgica en que se aprecian los procesos de síntesis, metabolismo, captación vesicular, recaptación presináptica y activación de receptores pre y postsinápticos. HSCoA: sulfhidrilo-CoA; NVP: 4, (1-naftilvinil) piridina. (Modificada de Feldman et al., 1997) El proceso de acumulación en el interior vesicular del sustrato se realiza mediante un proceso de intercambio protónico dependiente de la acción de una ATPasa H+-dependiente, quien crea el gradiente químico y eléctrico por acumulación de protones en el interior de la vesícula que serán intercambiados por el transportador, por acetilcolina y ATP. Este proceso de captación es inhibido Biología Molecular y Celular Página 21 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular estereoespecíficamente por el vesamicol, por fármacos que inhiben la ATPasa H+-dependiente como la N-metilmaleimida, tributilina o bafilomicina y por fármacos que disipan el gradiente protónico intracelular. El gen del transportador vesicular de acetilcolina (VACT) se encuentra situado en el primer intrón del gen que codifica la CAT en el cromosoma 10q11.2. Además presentan motivos estructurales y reguladores comunes, lo que sugiere la existencia de un mecanismo de coexpresión de CAT y VACT. Cuando un potencial de acción despolariza la terminación colinérgica, provoca de forma rápida y pasajera la abertura de canales de Ca2+ en la membrana presináptica, con lo que el Ca2+ penetra en el interior a favor del gradiente electroquímico. El aumento de Ca2+ en el interior del terminal desencadena la movilización de la acetilcolina, tanto de la fracción que está en forma libre como de la asociada a las vesículas sinápticas. Éstas interactúan con la membrana presináptica y descargan su contenido en el espacio sináptico; posteriormente retornan y se recuperan (reciclaje). Si la estimulación nerviosa es muy prolongada, disminuye el número de vesículas del terminal, pero su síntesis se recupera con mayor rapidez que la de la propia acetilcolina. De forma muy breve, el ciclo sináptico comienza con el anclaje de las VS (vesículas sinápticas) en la zona activa, en cuyo proceso están implicadas principalmente la sinaptobrevina en la VS, junto con sintaxina en la membrana celular. A continuación se produce un proceso de primado, en el cual la VS se vuelve competente para la rápida fusión de membrana calcio-dependiente. En este proceso, al parecer están implicadas SNAP25, NSF y SNAP a/b/g. Estas vesículas primadas son entonces susceptibles de ser estimuladas por el calcio durante el desarrollo del potencial de acción, resultando la exocitosis del neurotransmisor (Fig. 3-2). Figura 3-2 Liberación de acetilcolina desde las vesículas sinápticas en la membrana neural neuromuscular. de la unión Obsérvese la proximidad de los puntos de liberación de la membrana neural con los receptores de acetilcolina de la membrana muscular, en las aberturas de las hendiduras subneurales. Biología Molecular y Celular Página 22 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular EFECTO DE LA ACETILCOLINA SOBRE LA MEMBRANA POSTSINAPTICA PARA ABRIR LOS CANALES IONICOS REGULADOS POR ACETILCOLINA Receptores de ACh en la membrana muscular Los canales iónicos activados por acetilcolina se encuentran localizados casi totalmente cerca de las aberturas de las hendiduras subneurales que están inmediatamente debajo de las zonas de las barras densas, donde se libera la acetilcolina hacia el espacio sináptico. Cada receptor es un complejo proteico que está formado por cinco sub unidades proteicas, dos proteínas alfa y una proteína beta, una delta y una gamma. Estas moléculas proteicas atraviesan la membrana y están dispuestas en círculo para formar un canal tubular. El canal permanece cerrado, hasta que dos moléculas de acetilcolina se unen respectivamente a las dos subunidades proteicas alfa. Esto produce un cambio conformacional que abre el canal (Fig. 3-3). El canal de acetilcolina abierto tiene un diámetro de aproximadamente 0.65 nm, que es lo suficientemente grande como para permitir que los iones positivos importantes (sodio [Na+], potasio [K+] y calcio [Ca2+] ) se muevan con facilidad a través de la abertura (Fig. 3-4). Por el contrario los iones negativos como los iones cloruro, no lo atraviesan debido a las intensas cargas negativas de la abertura del canal que las repelen. Figura 3-3 Canal de acetilcolina A. Estado cerrado. B. Después de la unión de acetilcolina (Ach) y de que un cambio conformacional haya abierto el canal, permitiendo que los iones sodio entren a la fibra muscular y produzcan la contracción. Obsérvese las cargas negativas en las embocaduras del canal, que impiden el paso de iones negativos como los iones cloruro Biología Molecular y Celular Página 23 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular En la práctica fluyen mas iones sodio a través de los canales de acetilcolina que de cualquier otro tipo, esto se debe a dos motivos. Primero, solo hay dos iones positivos en concentraciones grandes: iones sodio en el líquido extra celular e iones potasio en el líquido intracelular. Segundo, el potencial muy negativo del interior de la membrana muscular, de -80 a -90 mV, arrastra los iones sodio de carga positiva hacia el interior de la fibra, a la vez que impide de manera simultánea la salida de los iones potasio de carga positiva cuando intentan pasar hacia el exterior. El principal efecto de la apertura de los canales activados por la acetilcolina es permitir que grandes cantidades de iones sodio entren al interior de la fibra, desplazando con ellos grades números de cargas positivas. Esto genera un cambio de potencial positivo local en la membrana de la fibra muscular, denominado potencial de la placa terminal. A su vez, este potencial de la placa terminal inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana muscular y de esta manera produce contracción muscular. Figura 3-4 Paso de iones a través de la membrana, en el estado abierto, gracias a la unión acetilcolina, posterior de y cerrado su y desensibilización. DESTRUCCIÓN POR LA ACETILCOLINESTERASA DE LA ACETILCOLINA LIBERADA9 Una vez que se ha liberado hacia el espacio sináptico, la acetilcolina sigue activándolos receptores de acetilcolina mientras persista en el espacio. Sin embargo, se elimina rápidamente por dos medios: La mayor parte de la acetilcolina es destruida por la enzima acetilcolinesterasa, que está unida principalmente a la capa esponjosa de tejido conjuntivo fino que llena el espacio sináptico entre la terminación nerviosa pre sináptica y la membrana muscular postsináptica 9 http://www2.uah.es/tejedor_bio/bioquimica_ambiental/BA-RES-12.pdf Biología Molecular y Celular Página 24 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Una pequeña cantidad de acetilcolina difunde hacia el exterior del espacio sináptico y ya no está disponible para actuar sobre la membrana de la fibra muscular. El breve espacio de tiempo que permanece la acetilcolina en el espacio sináptico (algunos milisegundos como mucho) normalmente es suficiente para excitar la fibra muscular. Después, la rápida eliminación de la acetilcolina impide la re-excitación muscular continuada después de que la fibra muscular se haya recuperado de su potencial de acción inicial. Mecanismo de acción de la acetilcolinesterasa (Fig. 3-5) La acetilcolinesterasa (AChEasa), enzima presente en la terminación postsináptica, hidroliza rápidamente a la ACh, lo que conlleva la re polarización de la membrana o de la placa basal (en las conexiones neuromusculares) y las prepara para la llegada de un nuevo impulso. Así pues la función normal de la ACh depende de su rápida hidrólisis por la AChEasa, que permite la brevedad y unidad de los impulsos propagados sincrónicamente. El ácido acético liberado pasa a sangre, mientras que la colina es recuperada por las neuronas para la síntesis de nuevas moléculas de neurotransmisor. Figura 3-5 La acetilcolinesterasa cataliza la hidrólisis de la acetilcolina Biología Molecular y Celular Página 25 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular POTENCIA DE PLACA MOTORA Y EXCITACIÓN DE LA FIBRA MUSCULAR ESQUELETICA La llegada de iones de sodio al interior de la fibra muscular, cuando se abren los canales de acetilcolina, hace que el potencial de membrana interno en la zona de la placa motora se eleve hasta la positividad unos 50 a 75 milivoltios, generando un potencial local que se denomina potencial de placa motora. Si recordamos que un aumento brusco del potencial de membrana de más de 20 a 30 milivoltios basta normalmente para iniciar el efecto de retroalimentación positiva de la activación de los canales de sodio, suficiente para iniciar un potencial de acción en la fibra muscular (Fig. 3-6). Figura 3-6 Potenciales de placa terminal (en milivoltios). A. Potencial de la placa terminal debilitado registrado en un músculo curarizado, demasiado débil como para generar un potencial de acción. B. Potencial normal de la placa terminal que desencadena un potencial de acción muscular. C. Potencial de la placa terminal debilitado producido por la toxina botulínica , que reduce la liberación de acetilcolina en la placa terminal, y es demasiado débil para generar potencial de acción muscular La figura anterior muestra el principio del inicio del potencial de acción por un potencial de la placa terminal. Se observan 3 potenciales distintos: Los potenciales de la placa terminal A y C son demasiado débiles para producir un potencial de acción, aunque sí producen cambios locales débiles del voltaje de la placa terminal, como se muestra. Por el contrario, el potencial de placa terminal B es mucho más intenso y hace que se abra un número suficiente de canales de sodio, de modo que el efecto autorregenerativo del flujo cada vez mayor de iones sodio hacia el interior de la fibra inicia un potencial de acción. La debilidad del potencial de la placa terminal del punto A estaba producida por intoxicación de la fibra muscular con curare (un fármaco que bloquea la acción activadora de la acetilcolina sobre los canales de acetilcolina compitiendo con los puntos del receptor de acetilcolina. La debilidad del potencial de placa terminal del punto C se debió al efecto de la toxina botulínica, un veneno bacteriano que reduce la magnitud de la liberación de acetilcolina por las terminaciones nerviosas. Biología Molecular y Celular Página 26 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular CONTRACCION DE LA FIBRA MUSCULAR La unión de la acetilcolina a sus receptores inicia la respuesta eléctrica de la membrana celular muscular. La apertura de los canales solo depende de la presencia del neurotransmisor y no del potencial de membrana existente en la fibra muscular. Cuando se activa el número suficiente de receptores colinérgicos, se produce la entrada de Na+ y la salida de K+ ya que ambos iones comparten el mismo canal, predominando la corriente de entrada de Na+ debido a que la fuerza de conducción para en Na+ es mucho mayor que para el K+. La entrada de sodio por los canales iónicos permite generar un cambio de potencial en la membrana de la fibra muscular, causando una despolarización de la membrana la que se conoce como potencial de placa motora. Este potencial inicia un potencial de acción en la membrana muscular, la que generara la contracción muscular. La corriente se transmite a las regiones adyacentes de la membrana mediante un flujo como el descrito para la conducción de los potenciales locales en la membrana neuronal, provocando la despolarización de ésta y la apertura de los canales de Na+ dependientes del voltaje. En condiciones normales, se alcanza siempre el umbral y hay una gran posibilidad de generar un potencial de acción muscular. La liberación de acetilcolina también puede ocurrir sin la llegada de potencial de acción de la fibra nerviosa. Existe una liberación espontanea (pequeña) de vesículas sinápticas individuales, que originan la exocitosis de un cuanto de neurotransmisor. Se producen así pequeñas despolarizaciones espontaneas conocidas como potenciales miniatura de la placa motora. Aparecen aleatoriamente sin frecuencia fija y aproximadamente uno por segundo. Su amplitud es muy pequeña, tan sólo de 0,4 mV, sin ninguna posibilidad de desencadenar un potencial de acción. Su desarrollo temporal es similar al potencial de placa motora, y tanto uno como otro resultan prolongados por la acción de productos que inhiben la acetilcolinesterasas. Biología Molecular y Celular Página 27 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular FACTOR DE SEGURIDAD PARA LA TRANSMISIÓN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR; FATIGA DE LA UNIÓN: Habitualmente cada impulso que llega a la unión neuromuscular produce un potencial de la placa terminal aproximadamente tres veces mayor que el necesario para estimular la fibra nerviosa. Por tanto, se dice que la unión neuromuscular normal tiene un elevado factor de seguridad. Sin embargo, la estimulación de la fibra nerviosa a frecuencias mayores de 100 veces por segundo durante varios minutos con frecuencia disminuye tanto el número de vesículas de acetilcolina que los impulsos no pueden pasar hacia la fibra nerviosa. Esto se denomina fatiga de la unión neuromuscular y es el mismo efecto que produce fatiga de la sinapsis en el sistema nervioso central cuando las sinapsis son sobreexcitadas. En condiciones normales de funcionamiento, raras veces se produce una fatiga medible de la unión neuromuscular, e incluso en estos casos sólo se ve con los niveles más intensos de actividad muscular. Biología Molecular y Celular Página 28 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular FÁRMACOS QUE ALTERAN LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR ACETILCOLINA La acetilcolina (ACh) es una molécula muy simple sintetizada a partir de la colina y de la acetil-CoA por la acción de la colino-acetiltransferasa. Las neuronas que sintetizan y liberan ACh se llaman neuronas colinérgicas. Cuando un potencial de acción llega hacia el botón terminal de una neurona pre-sináptica se abre un canal de calcio. El ingreso de iones de calcio, Ca2+, estimula la exocitosis de las vesículas presinápticas que contienen ACh, la cual consecuentemente es liberada hacia la brecha sináptica. Una vez liberada, la ACh debe ser retirada rápidamente para permitir la repolarización; aquí, la hidrólisis de la ACh es llevada a cabo por la enzima acetilcolinesterasa. La acetilcolinesterasa, que se encuentra en las terminales nerviosas, está anclada a la membrana plasmática a través de un glicolípido (Fig. 4-1). Figura 4-1 Acción de la acetilcolina Los receptores de la ACh son canales de cationes compuestos de cuatro diferentes subunidades polipeptídicas dispuestas en la siguiente manera [(α2)(β)(γ)(δ)]. Dos clases principales de receptores de ACh han sido identificados en base a su respuesta al alcaloide de las heces fecales de rana, muscarina y nicotina, respectivamente: los receptores muscarínicos y los receptores nicotínicos. Ambas clases de receptores existen con abundancia en el cerebro humano. Los receptores nicotínicos eventualmente son divididos en receptores que se encuentran en las uniones neuromusculares y aquellos que se encuentra en las sinapsis neuronales. La activación de los receptores de la ACh por la unión a su ligando lleva a un Biología Molecular y Celular Página 29 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular ingreso de Na+ a la célula y una salida de K+, resultando en una despolarización de la neurona possináptica y el inicio de un nuevo potencial de acción. Agonistas y Antagonistas Colinérgicos Varios compuestos han sido identificados como agonistas o antagonistas de las neuronas colinérgicas. La acción principal de los agonistas colinérgicos es la excitación de células efectoras autonómicas que están inervadas por neuronas posganglionares parasimpáticas, por lo tanto son conocidas como agentes parasimpatomimeticos. Los agonistas colinérgicos incluyen esteres de colina (tal como la ACh) al igual que proteínas o compuestos de base alcaloide. Muchos compuestos que ocurren naturalmente han demostrado afectar las neuronas colinérgicas en formas positivas o negativas. Las respuestas de las neuronas colinérgicas también pueden ser promovidas por la administración de inhibidores de la colinesterasa (ChE). Los inhibidores ChE han sido usados como componentes de gases nerviosos pero también tienen una aplicación medica significativa en el tratamiento de desordenes tales como el glaucoma y la miastenia gravis, al igual que en la interrupción de los efectos de agentes bloqueantes neuromusculares como la atropina. Distintos agentes como fármacos, toxinas, o incluso iones pueden alterar la transmisión en la sinapsis neuromuscular al actuar, bien a nivel presináptico o a nivel postsináptico. A nivel presináptico se puede destacar la acción de10: Hemicolinium-3 (HC-3): interfiere en la síntesis de la Ach en el terminal presináptico. Alfa - latrotoxina: veneno de la araña viuda negra, que produce una disminución masiva de neurotransmisor en el terminal presináptico fallando este en posteriores activaciones sinápticas. Toxina botulínica: producida por el Clostridium botulinum que bloquea la fusión de las vesículas sinápticas al terminal y por tanto la secreción de Ach. Metales pesados (Pb2+, Cd2+): bloquean la entrada de Ca2+ en el terminal presináptico impidiendo la liberación de neurotrasmisor. A nivel postsináptico se puede destacar la acción de: 10 Bases de la fisiología, Beatriz Gal Iglesias, Editorial Tebar, 2007, pág. 601 Biología Molecular y Celular Página 30 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Nicotina y decametonio: son agonistas del recptor nicotínico (median una acción semejante a la Ach), pero como no son hidrolizadas por la acetilcolinesterasa su permanencia en la sinápsis hace que los receptores desensibilicen y dejen de responder tras una activación inicial, por lo que el resultado final es una parálisis neuromuscular. Curare (veneno utilizado en la punta de las flechas de los indios del Amazonas) y alfa-bungarotoxina (veneno de un tipo de cobra): Se une al receptor colinérgico e impiden la acción de la Ach en él, produciendo una parálisis muscular. Organofosforados (gas nervioso, insecticidas, etc.): bloquean la colinesterasa haciendo que la Ach permanezca en la hendidura sináptica y el receptor a Ach desensibilice dejando de responder a ella. Un gran número de drogas son capaces de interferir con el receptor de acetilcolina, por mecanismos diversos, influyendo así sobre la contracción muscular. Los posibles mecanismos de acción son los siguientes (Dryer, 1982)11: Ocupando los sitios específicos del receptor de acetilcolina, lo cual resulta en activación, o bien en desensibilización del receptor (agonistas como la succinilcolina). Ocupando los sitios específicos del receptor previniendo su activación (antagonistas como el vercuronio y el pancuronio). Bloqueo del canal iónico tanto en su estado abierto como en el cerrado (algunos antagonistas, barbitúricos, anestésicos, amantadina, antibióticos). Alterando el medio ambiente lipídico del receptor (anestésicos inhalados, alcohol). Muchos de los antagonistas de los receptores de acetilcolina, no sólo bloquean el receptor específico de las subunidades alfa, sino que también taponan los canales iónicos. Por ejemplo, la tubocurarina a bajas concentraciones ejerce su efecto primario sobre el receptor, pero a dosis mayores tiene un efecto bloqueador sobre e los canales ya sea que estén éstos en su configuración abierta o cerrada (Lambert, e. a. 1980; Shaker, e. a. 1982). Las drogas que bloquean el canal iónico en su estado abierto tienen un mayor efecto sobre la transmisión neuromuscular, cuando se promueve que el canal esté en su estado abierto. Esto ocurrirá en presencia de relajantes musculares despolarizantes, inhibidores de la colinesterasa o bien, con estimulación nerviosa de alta frecuencia (Dryer, 1982). 11 http://www.comexan.com.mx/revista/anteriores/1988/num4/fisiologia.pdf, Revista Mexicana de Anestesiología, Dr. Leo H. D. Booij, 1988, pág. 198 Biología Molecular y Celular Página 31 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular De acuerdo a los hechos antes mencionados debe quedar claro que son muchas las drogas que producen cambios en la transmisión neuromuscular y por lo tanto, la interferencia con la contractilidad muscular durante la anestesia es muy complicada. El conocimiento de la anatomía, fisiología y farmacología de la transmisión neuromuscular es una necesidad para todo anestesiólogo clínico. EL RECEPTOR NICOTÍNICO DE LA ACETILCOLINA (Fig. 4-2)12 Se han identificado receptores de acetilcolina en músculo esquelético, el sistema nervioso central y periférico, y en los ganglios del sistema nervioso autónomo. Se conocen al menos tres tipos de receptores en la unión neuromuscular: los receptores presinápticos que se encuentran en la terminal nerviosa y dos receptores postsinápticos en el músculo, que según su ubicación se clasifican en intrasinápticos y extrasinápticos (también conocidos como unionales y extraunionales). Se acepta que los receptores preunionales son de tipo muscarínico y nicotínico. La densidad de los receptores es aproximadamente de 50 millones por cada placa motora. Receptores extrasinápticos: Estos sufren una involución progresiva luego del nacimiento; desaparecen aproximadamente a los 20 meses, siempre que no haya lesiones nerviosas, falta de movimiento o miopatías que determinen su permanencia por más tiempo. Los receptores extrasinápticos aun cuando no están usualmente presentes en el músculo de adultos normales, son importantes en la medida en que aparecen en los músculos que reciben una estimulación nerviosa menor que la normal. Estos receptores inmaduros están presentes también en infantes, neonatos y pacientes con déficit neuronal, son mucho más sensibles que los intrasinápticos a los agentes despolarizantes pero menos sensibles a los agentes no despolarizantes y por lo tanto estos pacientes pueden tener una respuesta anormal a estos relajantes. Receptores presinápticos: Hay suficiente evidencia de la existencia de receptores nicotínicos en la membrana presináptica con morfología diferente a los receptores postsinápticos, pero en vez de proporcionar retroalimentación positiva y aumentar la cantidad de acetilcolina disponible para ser liberada, es probable que funcionen movilizando los depósitos y aumentando la síntesis del neurotransmisor. Por tanto, la acetilcolina aumenta su propia síntesis y movilización. El bloqueo de estos receptores por agentes no despolarizantes es la causa del debilitamiento de la respuesta al estímulo tetánico y al tren de cuatro. Se ha concluido que los receptores presinápticos están implicados en el debitamiento postetánico porque la bungarotoxina, un bloqueante postsináptico puro, no lo 12 http://www.anestesianet.com/unal/rnm.htm#_edn12 Biología Molecular y Celular Página 32 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular produce. La liberación de acetilcolina normalmente disminuye durante la estimulación de alta frecuencia porque los depósitos disminuyen más rápido de lo que pueden reponerse. Sin embargo, esto no tiene consecuencias debido al margen de seguridad. Fisiológicamente, el requerimiento de acetilcolina para la estimulación repetida sugiere que hay un gran exceso de neurotransmisor almacenado en la terminal nerviosa, suficiente quizá para 104 estímulos. En otras palabras, la cantidad de acetilcolina liberada durante el estímulo de alta frecuencia es más que suficiente para despolarizar la placa motora. Durante el bloqueo parcial esta reducción de la cantidad de neurotransmisor produce debilitamiento, o sea una progresiva reducción de la respuesta muscular con cada estímulo. Además, la presencia de RMND acentúa la reducción de la liberación de acetilcolina con estímulos de alta frecuencia produciendo más debilitamiento. Este efecto es mediado probablemente por los receptores presinápticos. Receptores postsinápticos: El receptor es un pentámero compuesto por 5 subunidades proteicas dispuestas en forma circular que forman un canal iónico en el centro; cada subunidad contiene 4 dominios denominados M1, M2, M3 y M4. El receptor fetal y el extraunional contiene 5 subunidades: dos α, una β, una γ y una δ, mientras que el receptor desarrollado o adulto está formado por dos subunidades α, una β, una γ y una ε (Fig. ). Sólo las subunidades α contienen la secuencia que reconoce la acetilcolina, aunque los mismos sitios pueden ser ocupados también por antagonistas reversibles como la dTC, e irreversibles como la α bungarotoxina. Todas las subunidades tienen una conformación geométrica molecular muy semejante, y vistas en conjunto tienen una estructura en forma de embudo. Cada uno de los dominios tiene forma helicoidal en algunos segmentos, unidos entre sí por cadenas proteicas en forma de asa. Los dominios M2 de cada una de las 5 subunidades se disponen de tal forma que se unen en el centro del receptor para formar el canal iónico. Biología Molecular y Celular Página 33 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 4-2 Composición de las unidades del receptor nicotínico de la acetilcolina en la superficie de la placa terminal del músculo estriado. Este receptor es una proteína intrínseca de la membrana con 5 subunidades diferentes. Cada subunidad contiene 4 dominios helicoidales (M1 a M4). El dominio M2 forma el poro del canal. (A) La estructura pentamérica del receptor del músculo. El extremo NH2 terminal de dos subunidades hace parte de dos sitios de unión diferentes para la acetilcolina. Estos sitios están ubicados en la interfaces de las subunidades α - ε y α - δ. El dominio M2 de cada subunidad recubre el canal iónico. (B) Ensamblaje de los cuatro dominios que forman una subunidad. (C) Esquema abierto de una subunidad α con sus extremos terminales NH2 y COOH en la superficie extracelular de la membrana bilipídica. Entre los dos terminales, la subunidad α formada por 4 dominios helicoidales (M1, M2, M3 y M4) que abarcan toda la membrana muscular. El receptor nicotínico de la acetilcolina existe en 3 estados funcionales: cerrado, abierto y desensibilizado; en el estado abierto conduce iones y cuando está cerrado o desensibilizado no los conduce. Durante el ciclo de transición entre uno y otro estado los receptores, estando en estado de reposo, se unen a dos moléculas de acetilcolina y se isomerizan al estado abierto; si continua la unión con la acetilcolina u otro ligando agonista, se desensibilizan y el canal permanece cerrado. El papel de la Biología Molecular y Celular Página 34 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular desensibilización en la transmisión colinérgica en condiciones fisiológicas es incierto, pero es evidente bajo algunas condiciones patológicas y en la neurotransmisión con otros neurotransmisores. Cada receptor tiene dos sitios de unión para el ligando, que están ubicados en la conexión de las subunidades α - ε y α - δ. La forma del canal es más amplia en el vestíbulo extracelular y se estrecha hasta tomar dimensiones iónicas en su base. Los residuos proteicos esenciales para la selectividad iónica se encuentran en las capas más cercanas al extremo que está en contacto con el citoplasma del segmento M2. La unión de las dos moléculas de acetilcolina con los dos sitios del receptor de las dos subunidades α ocasiona un cambio en la conformación geométrica del receptor, que es responsable tanto de la selectividad por determinados iones como de la apertura de la compuerta del canal después de la unión con el ligando. Aunque el canal está cerrado en los estados de reposo y de desensibilización, la evidencia indica que la estructura en ambos estados es diferente, siendo más amplia la compuerta en el estado desensibilizado que en el de reposo. La ausencia de acetilcolina en los sitios de unión hace que las cinco subunidades se acoden para cerrar el canal en la cara interna de la membrana, y la presencia de este ligando hace que las subunidades se rectifiquen para abrir paso a los iones de Na+ y K+. CLASES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR El conocimiento de la fisiología de la placa motora y los receptores nicotínicos son la base para la comprensión de los diferentes tipos de bloqueo neuromuscular. Estos son: Bloqueo no competitivo, despolarizante o de Fase I Bloqueo competitivo o no despolarizante Bloqueo dual, de Fase II o de desensiblización BLOQUEO NO COMPETITIVO, DESPOLARIZANTE O DE FASE I El bloqueo despolarizante ocurre cuando dos moléculas de succinilcolina, o bien una de succinilcolina y otra de acetilcolina, se unen a las dos subunidades α del receptor. De esta manera la succinilcolina imita la acción de la acetilcolina ocasionando la despolarización de la membrana postsináptica. Inicialmente, la despolarización genera un potencial de acción que ocasiona contracciones musculares asincrónicas que clínicamente se observan como fasciculaciones. Puesto que la succinilcolina no es destruida por la acetilcolinesterasa y su hidrólisis es más lenta que la de la acetilcolina, el estado de despolarización persiste hasta cuando el agente sea eliminado de la unión neuromuscular. La interrupción de la Biología Molecular y Celular Página 35 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular transmisión nerviosa en la unión neuromuscular ocurre porque la membrana despolarizada no responde a la acetilcolina que se sigue liberando. La repolarización de la célula muscular no es posible hasta que la colinesterasa plasmática (pseudocolinesterasa) hidrolice la molécula de succinilcolina, por tanto, el bloqueo despolarizante ocasiona la apertura sostenida del canal del receptor. Se necesita que las moléculas de succinilcolina ocupen sólo el 20% de los receptores de acetilcolina para que se establezca un bloqueo neuromuscular (BNM) del 95%. El canal abierto en forma sostenida y la despolarización de la membrana postsináptica permiten el paso de K+ hacia el exterior, ocasionando un aumento de la concentración del K+ sérico de aproximadamente 0.5 mEq/L. El bloqueo despolarizante se potencia al administrar anticolinesterásicos puesto que éstos inhiben tanto la acetilcolinesterasa como la pseudocolinesterasa, impidiendo así el metabolismo de la succinilcolina. Cuando se administra un relajante muscular no despolarizante después de la succinilcolina, el resultado es el antagonismo del bloqueo neuromuscular despolarizante, aunque esta acción no es lo suficientemente efectiva para producir movimiento muscular, pero sí se observa con el estimulador de nervio periférico. La hiperkalemia, la hipermagnesemia y la hipotermia potencian la acción de los agentes despolarizantes, mientras que la hipokalemia y la hipomagnesemia reducen su actividad. El número de dibucaína: la dibucaína es un anestésico local no utilizado en clínica que inhibe la colinesterasa plasmática y se usa para detectar la presencia de una variante genética anormal de pseudocolinesterasa (pseudocolinesterasa atípica). Esta variante anormal responde a la dibucaína en forma diferente que la pseudocolinesterasa normal. El número de dibucaína significa el porcentaje de actividad de la colinesterasa plasmática inhibida por la dibucaína. La pseudocolinesterasa normal es inhibida en un 80% mientras que la variante lo es en un 20%. En consecuencia, un paciente con número de dibucaína de 70 – 80 tiene una pseudocolinesterasa normal (homozigota típica). Un paciente con número de dibucaína de 20 – 30 tiene una pseudocolinesterasa homozigota atípica y presenta una respuesta prolongada a la administración de succinilcolina (4-8 horas). (Anesthesia, Miller, p. 420-1) Números intermedios indican variantes heterozigotas. BLOQUEO DUAL, DE FASE II, O POR DESENSIBILIZACION Se manifiesta como la transformación de un bloqueo de fase I a fase II. Durante la exposición prolongada del receptor a un agonista, tal como la acetilcolina o la succinilcolina, los receptores se desensibilizan y no es posible la apertura del canal. Si la desensibilización tiene lugar por la Biología Molecular y Celular Página 36 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular administración de succinilcolina a dosis altas –ya sea por bolos repetidos o por infusión–, tiene lugar el bloqueo de fase II, que se caracteriza por la prolongación de bloqueo neuromuscular más allá del tiempo previsto para el metabolismo de la succinilcolina, y porque las respuestas musculares al estímulo eléctrico son similares a las del bloqueo no despolarizante. Lo mismo que éste, puede ser revertido con anticolinesterásicos, pero los efectos de la neostigmina en presencia de actividad atípica de la colinesterasa plasmática son impredecibles y pueden llevar a intensificación del bloqueo. El bloqueo de fase II puede ser potenciado por los agentes anestésicos inhalatorios. El mecanismo de transición de Fase I a Fase II está aún en estudio. Este tipo de bloqueo también se observa cuando el paciente presenta actividad atípica de la colinesterasa plasmática. BLOQUEO COMPETITIVO O NO DESPOLARIZANTE Este tipo de bloqueo resulta de la administración de un relajante muscular no despolarizante (RMND). El relajante muscular tiene un mecanismo de acción competitivo con la acetilcolina al unirse a una de las subunidades α de los receptores nicotínicos de la membrana postsináptica, pero no activa los receptores. La despolarización es inhibida y el canal iónico permanece cerrado. La ocupación del 70% de los receptores por un relajante muscular no despolarizante no produce evidencia de bloqueo neuromuscular, según lo indica la respuesta muscular a un estímulo único con el estimulador de nervio periférico. Sin embargo, la ocupación de más del 80% de los receptores bloquea la transmisión neuromuscular. Esto confirma el amplio margen de seguridad de la transmisión neuromuscular y constituye la base para el monitoreo del bloqueo neuromuscular. El factor de seguridad consiste en un exceso de receptores que garantiza la formación de un potencial de placa terminal suficiente para propagar un potencial de acción. Para iniciar un potencial de acción muscular (PAM) deben abrirse como mínimo entre un 5% y un 20% de los canales de la unión neuromuscular. Gracias al factor de seguridad, la amplitud del PPT debe ser menor que el 70% de su valor inicial para que el relajante muscular bloquee la propagación del potencial de acción. Entre los factores que aumentan el bloqueo neuromuscular con los RMND están: hipotermia, acidosis respiratoria, hipokalemia, hipocalcemia, hipermagnesemia, función adrenocortical reducida, pacientes gravemente enfermos. También algunas drogas tales como anestésicos volátiles; antibióticos aminoglicósidos, clindamicina, estreptomicina, polimixina A y B, anestésicos locales; antiarrítmicos cardiacos como lidocaina, quinidina, procainamida, bloqueantes de los canales de calcio; diuréticos de Biología Molecular y Celular Página 37 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular asa, furosemida, azatioprina, tiazidas; magnesio; litio, clorpromazina, fenitoína y bloqueantes ganglionares. Las penicilinas, el cloramfenicol y las cefalosporinas no producen alteraciones del bloqueo neuromuscular. La disminución del flujo sanguíneo y el shock de cualquier etiología aumentan el tiempo de latencia y prolongan la acción de los RMND. Reducen la magnitud del bloqueo neuromuscular no despolarizante los siguientes factores: hiperkalemia, hipertermia, quemaduras de más del 35%, paresia o hemiplejia. La evaluación del BNM depende de los patrones característicos de respuesta a las diferentes clases de relajantes musculares, que se presentan en la siguiente tabla (ver monitoreo de la RNM): RELAJANTES MUSCULARES Todo paciente que requiera relajación muscular debe estar primero bajo el efecto de hipnóticos y analgésicos para evitar la ansiedad y el dolor, ya sea para ventilación mecánica o para cirugía. Los relajantes musculares se clasifican en despolarizantes y no despolarizantes de acuerdo con su acción en los receptores. El único relajante despolarizante en uso es la succinilcolina. Los relajantes musculares no despolarizantes (RMND) son amonios cuaternarios, que se clasifican en dos grandes grupos: los esteroideos y las benzilisoquinolinas. RELAJANTES MUSCULARES DESPOLARIZANTES SUCCINILCOLINA (Suxametonio) Es el relajante muscular de menor tiempo de latencia –de 30 a 60 s –; es ideal para facilitar la intubación endotraqueal y para procedimientos quirúrgicos cortos; la duración de su acción es de 2 a 6 minutos después de la administración de 1 mg/kg. La succinilcolina imita la acción de la acetilcolina en la unión neuromuscular pero la hidrólisis es mucho más lenta. Por tanto, la despolarización es prolongada y se produce el bloqueo neuromuscular. A diferencia de los RMND su acción no puede ser revertida y la recuperación es espontánea, mediante la pseudocolinesterasa plasmática. Los anticolinesterásicos tales como la neostigmina potencian el bloqueo neuromuscular. La succinilcolina se administra en la inducción de la anestesia, después de que el paciente pierda la conciencia. En adultos, la administración de una dosis única puede causar taquicardia, pero con dosis repetidas puede ocurrir bradicardia; en niños la bradicardia se observa con la primera dosis. Con dosis mayores a 2 mg/kg o dosis repetidas puede Biología Molecular y Celular Página 38 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular desarrollarse un bloqueo dual, que se traduce en parálisis prolongada y es causado por la transformación del bloqueo de fase I en bloqueo de fase II. Para confirmar el diagnóstico de bloqueo dual o de fase II se puede utilizar edrofonio. Los individuos con miastenia gravis son resistentes a la succinilcolina pero pueden desarrollar bloqueo dual. La parálisis muscular prolongada puede ocurrir también cuando existe colinesterasa plasmática atípica. La ventilación mecánica debe continuar hasta cuando se restaure la función muscular espontánea. La dosis en de 1-2 mg/kg IV. La administración de una pequeña dosis (10%) de un RMND (pretratamiento) es profiláctica de las fasciculaciones inducidas por succinilcolina y, posiblemente, para las mialgias postoperatorias. El pretratamiento más usado era con 0.07 mg/kg d-tubocurarina, y que 0.05 mg/kg de rocuronio previenen también las fasciculaciones. CONTRAINDICACIONES: quemaduras recientes, trauma medular con paraplejia o cuadriplejia entre los días 2 y 100 después de la lesión; hiperkalemia (nivel plasmático de potasio es mayor de 5.5 mEq/L), trauma muscular severo, insuficiencia renal, colinesterasa plasmática atípica e historia familiar de hipertermia maligna. Debe ser usada con precaución en enfermedades musculares puesto que existe propensión a la hipertermia maligna. EFECTOS METABÓLICOS: el nivel de K+ se incrementa en 0.5 mEq/l (1 mmol/l); por tanto, es necesario tener precaución en los pacientes hiperkalémicos. METABOLISMO: La succinilcolina es metabolizada en 5 a 10 minutos por la colinesterasa plasmática a succinil-monocolina (cuyas propiedades relajantes musculares despolarizantes son clínicamente insignificantes) y en un paso posterior, sufre hidrólisis alcalina más lentamente en el plasma a ácido succínico y colina, ambos inactivos. Cerca del 10% del medicamento se excreta inmodificado en la orina. DECAMETONIO Es un agonista de los receptores colinérgicos postsinápticos, al igual que la acetilcolina, el carbacol y la succinilcolina. No es destruido por la colinesterasa plasmática, por lo cual tiene un efecto más prolongado que la succinilcolina. En la actualidad no se emplea en clínica. RELAJANTES MUSCULARES NO DESPOLARIZANTES Después de la administración intravenosa la debilidad muscular progresa rápidamente a parálisis flácida. Los músculos pequeños como los extraoculares y los de los dedos se afectan primero que los de los miembros, el cuello y el tronco. Posteriormente se relajan los músculos intercostales y por último el diafragma. La recuperación de la función ocurre en orden inverso. Biología Molecular y Celular Página 39 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Los relajantes musculares no despolarizantes se clasifican en dos categorías farmacológicas: 1. Benzilisoquinolinas: derivados de la d-Tubocurarina. Pueden causar liberación de histamina a dosis terapéuticas. No tienen efectos vagolíticos. D-Tubocurarina, Alcuronio, Cis-atracurio, Atracurio, Mivacurio, Doxacurio 2. Aminoesteroides: derivados del pancuronio. No liberan histamina. El pancuronio tiene efecto vagolítico. Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Pipecuronio, Rapacuronio Una segunda clasificación depende de la duración de su acción: Muy corta (< 8 min): Rapacuronio Corta (8 – 20 min): Mivacurio Intermedia (20 – 50 min): D-Tubocurarina, atracurio, cis-atracurio, vecuronio, rocuronio Larga (> 50 min): Pancuronio, pipecuronio, doxacurio En la tabla se presentan algunos de los relajantes de uso común. La dosis efectiva 95 (DE95) es la dosis media para producir una depresión de la respuesta muscular del 95% (bloqueo neuromuscular) en el músculo aductor del pulgar. La dosis estándar de intubación se toma como 2 veces la DE95 para paralizar el diafragma y la musculatura de la vía aérea. D-TUBOCURARINA Es el ejemplo clásico de los antagonistas competitivos en la unión neuromuscular. Es una benzilisoquinolina. El bloqueo de los receptores colinérgicos no es selectivo sobre la unión neuromuscular y el bloqueo de los ganglios autónomos simpáticos produce hipotensión. Puede liberar histamina a dosis de uso corriente. Produce bloqueo simpático. La aparición de drogas que no tienen estos efectos secundarios ha limitado el uso de la d-Tubocurarina a la precurarización para reducir en un 30% la incidencia de fasciculaciones y mialgias causadas por la succinilcolina. La dosis de precurarización es de 0.07 mg/k. Tiempo de latencia: 3 – 5 minutos. Produce un bloqueo neuromuscular profundo a dosis de 0.3 mg/kg, con una duración de 70 - 90 minutos. ATRACURIO El besilato de atracurio es un relajante muscular del tipo de las benzilisoquinolinas con duración de acción intermedia. El atracurio experimenta un extenso metabolismo seguido a la inyección intravenosa, Biología Molecular y Celular Página 40 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular con menos del diez por ciento excretado sin cambios en la orina. El atracurio es metabolizado por dos mecanismos diferentes: la eliminación de Hoffman y la hidrólisis éster, siendo la laudanosina el metabolito de ambas reacciones. La eliminación de Hoffman es una degradación espontánea no enzimática a temperatura y pH fisiológicos, que ocurre en el nitrógeno cuaternario del lado alifático de la molécula de atracurio y cis-atracurio. La hidrólisis éster es mediada por esterasas no específicas no relacionadas con la colinesterasa plasmática. Ambas vías para la eliminación son independientes de la función renal y hepática, hecho que permite su uso en pacientes con deterioro en la función de estos órganos. El atracurio se relaciona con reacciones adversas en un 0.01-0.02 % de los pacientes; la mayoría se deben a liberación de histamina. Los efectos adversos incluyen anafilaxia, hipotensión (2%), vasodilatación, flushing (5%), taquicardia (2%), disnea, broncoespasmo (0.2%), laringoespasmo, rash y urticaria (0.1%). La laudanosina, de excreción renal, ocasiona convulsiones a concentraciones altas; por este motivo se deben evitar infusiones por largo tiempo en pacientes con enfermedad renal. Su duración corta y la escasez de efectos cardiovasculares secundarios hace del atracurio una droga adecuada para pacientes con falla renal y hepática, enfermedad cardiovascular y cirugía ambulatoria. Dosis: 0.3 -0.6mg/kg. Duración de la acción: 30 minutos. Dosis suplementarias: 5 a 10 mg. Dosis de infusión: 5-10 µg/kg/min. Ampollas de 50 mg. CIS-ATRACURIO El cis-atracurio es uno de los isómeros del atracurio. Pertenece a las benzilisoquinolinas. Produce menos liberación de histamina que el atracurio, por tanto ocasiona menos efectos secundarios hemodinámicos a dosis elevadas. Es más potente y la duración de su acción el ligeramente mayor que la del atracurio. El cisatracurio es metabolizado en el plasma por la vía de Hoffman, independientemente de la función hepática y renal. La vía metabólica mediada por las esterasas plasmáticas tiene un papel limitado. La vida media de degradación del cis-atracurio en el plasma es de 29 minutos. Los metabolitos terminales son la laudonosina y un alcohol sin efecto relajante. El cisatracurio es de 4 a 5 veces más potente que el atracurio. Utilizado en infusión durante 24 horas la concentración de laudonosina es de 3 a 4 veces menor que con el atracurio a dosis equipotentes. La vida media de eliminación es de 22 - 25 minutos. A dosis DE95 la liberación de histamina es muy inferior al atracurio. La dosis recomendada para la intubación es 150mg/kg. Esta dosis produce una iniciación de la relajación similar al vecuronio y atracurio, pero de mayor duración. La dosis de mantenimiento de la curarización Biología Molecular y Celular Página 41 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular puede ser en bolos de 30mg/kg cada 20 minutos aproximadamente, o en infusión continua a 1.5 mg/kg/minuto. MIVACURIO Es una benzilisoquinolina, tiene duración de acción corta. Es metabolizado por la colinesterasa plasmática. No se asocia con actividad vagolítica ni bloqueo ganglionar. Puede ocurrir liberación de histamina, especialmente en inyección rápida. La neostigmina acelera la recuperación de la curarización por mivacurio. El mivacurio produce liberación de histamina, como el atracurio. La dosis en bolos de 100 mg/kg tiene una duración de 10 minutos. La dosis recomendada es de 150 µg/kg. Dosis de 200 mg/kg tienen una duración de 15-20 minutos. El tiempo de latencia disminuye aumentando la dosis. Infusión: Las dosis para la infusión son de 6 - 8 mg/kg /minuto con monitoreo de la curarización. ROCURONIO Ejerce su efecto a los 2 minutos; es el RMND de latencia más rápida. Es un aminoesteroide de acción intermedia. Tiene mínimos efectos de liberación de histamina y cardiovasculares; a dosis altas tiene moderada actividad vagolítica. Es captado por el hígado para ser eliminado por la bilis no metabolizado. Menos del 30% se encuentra en la orina. La vida media de eliminación es de 131 minutos. Un metabolito del Rocuronio, el 17-desacetil rocuronio, rara vez se ha encontrado en el plasma o en la orina después de una dosis de 0.5 mg/kg a 1.0 mg/kg, con o sin infusión subsecuente hasta por 12 horas. Este metabolito tiene una actividad bloqueante muscular aproximada de 1/20 de la del rocuronio. Una dosis de 600 mg/kg permite buenas condiciones de intubación en 60 - 90 s con una duración clínica de 30 minutos. Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial (150 mg/kg). Dosis de infusión: 5 - 10 mg/kg/minuto. Es indispensable la monitorización de la relajación. PANCURONIO Es un relajante muscular aminoesteroideo, no despolarizante de larga acción. Compite con la acetilcolina en los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. Antagoniza competitivamente los receptores autonómicos colinérgicos y causa estímulo del sistema nervioso simpático y bloqueo vagal cardiaco selectivo. Produce una elevación del 10 al 15% en la frecuencia cardiaca, la presión arterial media y el gasto cardíaco. No libera histamina. En pacientes con isquemia miocárdica se debe evitar la taquicardia. Generalmente se usa para la ventilación mecánica prolongada en las unidades de cuidados intensivos, o en cirugías de larga duración. Biología Molecular y Celular Página 42 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Dosis: 0.1 mg/kg. Dosis de intubación: 0.15 mg/kg. Duración: 40 – 60 minutos. La excreción es renal en un 80% sin cambios en la estructura, y biliar en un 5 – 10% sin cambios. La degradación es por desacetilación hepática en un 10 a 40%. La vida media de eliminación es 2.4 horas. VECURONIO El vecuronio es un relajante muscular esteroideo derivado del pancuronio, de duración intermedia. No produce liberación de histamina y no tiene efectos cardiovasculares. El vecuronio ha sido propuesto para la curarización en el insuficiente renal severo por su eliminación predominantemente hepática. Es metabolizado en el hígado por desacetilación. La eliminación renal tiene un papel menos importante. Se elimina del 20 al 30 % por la orina. La vida media de eliminación del vecuronio es de 116 minutos con una duración de acción comparable al atracurio. Debe utilizarse en el shock, pacientes coronarios, hipertensión arterial y en alérgicos. En pacientes con insuficiencia hepática y colestasis debe utilizarse con prudencia y siempre con monitorización. La liberación de histamina es casi nula. A dosis 10 veces superiores a las curarizantes no tiene efectos gangliopléjicos. No tiene efectos simpaticomiméticos. Los efectos hemodinámicos son discretos. Se han descritos casos de bradicardia importantes en la inducción posiblemente por la utilización de altas dosis de opiáceos. Dosis: Adulto: 0.07 – 0.1 mg/kg. Produce una duración de unos 40 minutos. Mantenimiento: Bolos de 1/4 de la dosis inicial. Infusión: 1 - 2 mg/kg/minuto. Se recomienda el uso de monitoreo de la curarización. El vecuronio es fácilmente antagonizado por la neostigmina. RAPACURONIO Es el único RMND que tiene corto tiempo de latencia y corta a intermedia duración de acción. Su tiempo de latencia es muy similar al de la succinilcolina, y la duración de acción es comparable a la del mivacurio. Las reacciones adversas son el broncoespasmo en los adultos, taquicardia en los niños, y la hipotensión en los ancianos. Puede ser revertido precozmente a partir de un bloqueo profundo, lo que le da una duración clínica similar a la succinilcolina. Aunque ha sido diseñado para reemplazar a la succinilcolina, no hay problema para usarlo como agente único con dosis de repetición, teniendo en cuenta que se transforma en un relajante con espectro de duración intermedia. Biología Molecular y Celular Página 43 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Representa una alternativa verdadera para la substitución definitiva de la succinilcolina en aquellos procedimientos que requieren de un corto de inicio de acción (estómago lleno, cesárea, heridas perforantes oculares etc.), y para usar como relajante único en procedimientos que requieren de un corto período de relajación (reducción ortopédica de fracturas y luxaciones, electroshock, etc.) . La dosis de intubación recomendada es 1.5 mg/k. El tiempo de latencia es 55 a 70 s. La recuperación espontánea con T1 del 25% (Primera contracción: 25% del control) es de 14 min y el intervalo T1 25% TDC = 0.8 toma 19 minutos. Si se requieren tiempos de recuperación más cortos se debe revertir con anticolinesterásicos. INTERACCIONES Antibióticos Los antibióticos que potencian el bloqueo neuromuscular son estreptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, clindamicina, polimixina A y B, y tetraciclina. Los aminoglucósidos reducen la liberación de la acetilcolina de las terminales presinápticas al competir por el Ca2+ y, por tanto, este efecto se puede revertir con cloruro o gluconato de Ca2+; la tetraciclina causa los mismos efectos debido a la quelación del Ca2+; la lincomicina y la clindamicina bloquean físicamente los canales abiertos. Otros antibióticos actúan en la membrana presináptica o postsináptica. Los antibióticos que no tienen ninguna actividad sobre la unión neuromuscular son las penicilinas, las cefalosporinas y el cloramfenicol. Anestésicos locales y antiarrítmicos Estos agentes potencian la acción de los dos grupos de relajantes musculares. Los mecanismos son: la reducción de la liberación neuronal de acetilcolina, la estabilización de la membrana postsináptica y se cree que la reducción de la duración del estado abierto del canal. Los mecanismos de acción de la fenitoína son similares a los de los anestésicos locales. La procainamida y la quinidina potencian la acción de los bloqueantes neuromusculares posiblemente por estabilizar la membrana postsináptica. Los bloqueantes de los canales del calcio potencian la acción de los relajantes musculares posiblemente por la reducción de la entrada del Ca2+ a la terminal nerviosa. Biología Molecular y Celular Página 44 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Diuréticos La furosemida tiene efectos de acuerdo con la dosis: a dosis bajas inhibe las protein-kinasas y a dosis altas inhibe la fosfodiesterasa. El aumento del Ca2+ en la terminal nerviosa es mediado por la fosforilación del canal dependiente del AMPc, por tanto, los inhibidores de la fosfodiesterasa aumentan la liberación de acetilcolina y antagonizan el bloqueo competitivo. La furosemida tiene efectos bimodales: a dosis bajas potencian la dTC y a altas dosis antagonizan la liberación de acetilcolina. Estos efectos son clínicamente significativos. Las tiazidas y el ácido etacrínico también potencian los efectos de los relajantes musculares, posiblemente por la alteración del volumen de distribución y el balance electrolítico secundario a la diuresis. MONITOREO DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR El monitoreo de la función neuromuscular tiene las siguientes utilidades: (a) administración de la dosis óptima individual de relajantes musculares y sus antídotos, (b) administración de estos medicamentos en el momento adecuado e identificar el momento de revertir su acción, (c) identificación del tipo de relajante en caso de bloqueo residual. Por tanto, se evita la sobredosis, se previene el riesgo de subdosificación –que puede ser de graves consecuencias en neurocirugía o en cirugía de cámara anterior del globo ocular abierta, entre otras–, permite administrar el anticolinesterásico en el momento adecuado, se utiliza menor cantidad de medicamento, se evita el riesgo de relajación prolongada, y en consecuencia la recuperación es más rápida. 1) El monitoreo clínico es el punto de partida cualitativo para determinar el grado de relajación. Éste tipo de monitoreo utiliza pruebas con movimientos musculares voluntarios que evalúan el estado de relajación. Los músculos extraoculares son los últimos en recuperarse de los efectos de los relajantes musculares, mientras que diafragma es el primer músculo que se recupera puesto que sólo necesita tener libres el 10% de los receptores para contraerse. El examen clínico debe incluir: Apertura ocular Reflejos laríngeos y rechazo al tubo endotraqueal Fuerza al apretar la mano del anestesiólogo durante 5 a 10 s Capacidad para levantar activamente la cabeza Biología Molecular y Celular Página 45 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Profundidad de la inspiración forzada Efectividad de la tos Cuantificación de la presión negativa inspiratoria al ocluir la entrada de gas al balón; ésta debe ser al menos de 20 cm de H2O Calidad de los movimientos ventilatorios: deben ser suaves, efectivos, sin jadeos Presión de CO2 en gas espirado 2) El monitoreo instrumental de la función neuromuscular consiste en la aplicación de corriente eléctrica sobre el territorio de un nervio periférico para provocar un potencial de acción; el grado de la respuesta muscular evocada por la corriente cuantifica en forma aproximada la cantidad de receptores unidos al relajante muscular. Para que las respuestas obtenidas sean confiables y repetibles, el estímulo debe de reunir ciertas características: forma rectangular, duración inferior al periodo refractario e intensidad supramáxima. Bajo anestesia se utilizan las respuestas evocadas con el estimulador de nervio periférico. Cuando se estimula el nervio cubital, la intensidad requerida no excede los 50 mA, pero si la distancia entre el electrodo y el nervio está aumentada por obesidad o edema, la resistencia estará aumentada, y se necesitarán intensidades entre 50 y 70 mA. La posición de los electrodos sobre la piel puede modificar la respuesta motora debido a la distancia del trayecto del nervio. Los electrodos deben contener gel electroconductivo. Al estimular un nervio es conveniente que la respuesta observada corresponda a un solo músculo. Los nervios más utilizados son el cubital, cuyo estímulo ocasiona la contracción del músculo aductor del pulgar; el nervio facial, que permite la contracción del músculo orbicular de los párpados; si la posición requerida por la cirugía impide el monitoreo de estos nervios también se pueden utilizar el tibial posterior, el poplíteo lateral, el mediano, y otros nervios periféricos de trayecto superficial. REVERSIÓN DE LA RELAJACIÓN MUSCULAR La reversión espontánea de los relajantes musculares ocurre cuando el medicamento se separa del receptor nicotínico por redistribución, metabolismo y difusión. La reversión de los RMND se puede acelerar con los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, neostigmina o edrofonio que antagonizan el bloqueo no despolarizante. Al disminuir la hidrólisis de acetilcolina se aumenta la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica desplazando los relajantes musculares de los receptores. Biología Molecular y Celular Página 46 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Los anticolinesterásicos tienen efectos nicotínicos –que son los que se buscan para revertir los relajantes musculares–, pero también tienen efectos muscarínicos que siempre se deben antagonizar. Estos efectos son: bradicardia, broncoespasmo, aumento de las secreciones traqueobranquiales, aumento del tono y las secreciones intestinales y aumento de la sudoración. En los pacientes con tono vagal aumentado, como ancianos, niños y deportistas los anticolinesterásicos se deben administrar con monitoreo cuidadoso de la frecuencia cardiaca. Los anticolinesterásicos están contraindicados en pacientes con asma, EPOC, y transtornos de la conducción cardíaca. Para antagonizar los efectos muscarínicos se utilizan anticolinérgicos como la atropina o el glicopirrolato en mezcla con el anticolinesterásico, o administrados previamente. La mezcla es ampliamente usada puesto que el tiempo de latencia de la atropina es menor y el del glicopirrolato semejante al del anticolinesterásico. Al administrarse con neostigmina, la dosis de atropina es de 15 µg/kg y la del glicopirrolato es de 7 µg/kg. La mezcla glicopirrolato-neostigmina ocasiona menos taquicardia que la atropina-neostigmina. Para la reversión farmacológica se debe tener en cuenta lo siguiente: Farmacocinética y farmacodinamia del agente bloqueante neuromuscular Tiempo del bloqueo (duración administración del relajante) Profundidad del bloqueo Balance térmico Estado ácido-base del paciente y trastornos hidro-electrolíticos Estado físico del paciente (patología) Fármacos asociados (interacciones medicamentosas) Normas para la reversión de los RMND Todos los RMND deben ser revertidos farmacológicamente antes de la extubación, con la posible excepción del mivacurio. Los signos clínicos más confiables para diagnosticar la adecuada restauración de la función neuromuscular son: sostener la cabeza elevada durante 5 segundos, capacidad de apretar la mano de otra persona durante 5 s, contracción sostenida de los maseteros, presión negativa inspiratoria ≥ 50 cm H20. El bloqueo no puede ser revertido si no hay contracciones visibles con el TDC La reversión no debe intentarse antes de que existan al menos 2 contracciones visibles con el TDC. Biología Molecular y Celular Página 47 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular El signo más confiable de reversión muscular adecuada es cuando no hay debilitamiento detectable de la contracción, en el monitoreo con doble ráfaga. AGENTES ANTICOLINESTERASICOS DE USO EN ANESTESIA NEOSTIGMINA Es la droga específica para la reversión de los agentes no despolarizantes. Actúa en el primer minuto de su administración y su efecto dura 20 a 30 minutos. La neostigmina se debe administrar antes o con atropina o glicopirrolato para evitar los efectos muscarínicos de los anticolinesterásicos, como aumento de las secreciones traqueobronquiales, bradicardia, salivación y otros del sistema gastrointestinal. Dosis: 0.05 – 0.07 mg/kg IV (máximo 5 mg) con atropina 0.01 mg/kg o con glicopirrolato 0.08 – 0.1 mg/kg. Nombre comercial: Prostigmina ®. Existe una preparación que contiene 2.5 mg de neostigmina con 0.5 mg de glicopirrolato por mililitro (Robinul®), para administrar 0.02 ml/kg. EDROFONIO Es un inhibidor muy débil y de acción muy corta que se une de manera electrostática y reversible con el sitio aniónico de la acetilcolinesterasa. Esto hace que la magnitud y duración de su efecto sea menor. Es útil para diagnosticar la miastenia gravis y evaluar la terapia, y para diagnosticar el bloqueo dual con succinilcolina. Se puede utilizar para la reversión de los relajantes musculares, pero su uso no es común. Dosis: 0.5 – 0.7 mg/kg IV, después o con sulfato de atropina 0.01 mg/kg. PIRIDOSTIGMINA Es cuatro veces menos potente que la neostigmina y se usa principalmente para el tratamiento de la miastenia gravis. Sin embargo, en presentación parenteral se puede utilizar para la reversión del bloqueo neuromuscular no despolarizante. Puede usarse también en el tratamiento de la intoxicación con escopolamina. Biología Molecular y Celular Página 48 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular EFECTO DE LA DENERVACIÓN Y OTRAS ENFERMEDADES EN EL FUNCIONAMIENTO DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR La sección o denervación del nervio conlleva inicialmente una parálisis muscular y a largo plazo la atrofia muscular. Por otro lado, existen enfermedades autoinmunes en las que el individuo crea autoanticuerpos contra sus receptores ACh (miastenia gravis) haciendo que las respuestas a la ACh sean menores de lo habitual, originando cansancio y debilidad muscular. Los mismos síntomas se observan si los anticuerpos se generan contra los canales de Ca2+ dependientes de voltaje que median en el terminal presináptico la entrada de Ca2+, con lo que la liberación de ACh ante un determinado estímulo disminuye (síndrome de miastenia de Lambert-Eaton). Además existen enfermedades congénitas que afectan el funcionamiento normal de la unión neuromuscular, como ocurre con la deficiencia congénita de acetilcolinesterasa de la placa motora, lo que inicialmente hace que los músculos se hagan hiperexcitables, pero a lo largo del plazo conlleva a la parálisis muscular y, por la inactividad, atrofia muscular. Trastornos de la unión neuromuscular La comunicación entre los nervios y los músculos se realiza en la unión neuromuscular. El músculo se contrae cuando el nervio estimula el músculo en la unión neuromuscular. Los trastornos de la unión neuromuscular son: Miastenia grave (Miastenia gravis) Síndrome de Eaton-Lambert Botulismo MIASTENIA GRAVE13 La miastenia grave es una enfermedad autoinmune caracterizada por la aparición de episodios de debilidad muscular como consecuencia de un funcionamiento anormal de la unión neuromuscular. En la miastenia grave el sistema inmune produce anticuerpos que atacan a los receptores situados en el lado del músculo de la unión neuromuscular. Los receptores que presentan una disfunción son los que reciben la señal nerviosa por la acción de la acetilcolina (Fig. 5-1 y 5-2). 13 http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_06/seccion_06_070.html Biología Molecular y Celular Página 49 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Figura 5-1 Miastenia grave. Destrucción de los receptores de acetilcolina. (De http://www.childrenscentralc al.org/Espanol/HealthS/P057 17/P05726/Pages/P05722.as px) Figura 5-2 Anticuerpos séricos contra receptores de acetilcolina (De http://neurolocos.blogspot.c om/2008/09/anticuerpossricos-contra-receptoresde.html) Se desconoce el episodio desencadenante que lleva al cuerpo a la producción de anticuerpos para atacar a los receptores de su propia acetilcolina, pero la predisposición genética desempeña un papel esencial en esta anormalidad inmune. Dado que los anticuerpos circulan por la sangre, las madres con miastenia pueden pasarlos al feto a través de la placenta. Esta transferencia de anticuerpos produce la miastenia neonatal, que se caracteriza por la aparición de debilidad muscular en el bebé, la cual desaparece al cabo de algunos días o semanas posteriores al nacimiento. Síntomas La enfermedad tiene mayor incidencia en las mujeres que en los hombres y por lo general se inicia entre los 20 y los 40 años de edad, aunque podría aparecer a cualquier edad. Los síntomas más frecuentes son Biología Molecular y Celular Página 50 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular debilidad en los músculos elevadores de los párpados (párpados caídos, Fig. 5-3), visión doble por la debilidad de los músculos de los ojos y fatigabilidad excesiva de determinados músculos después del ejercicio. Los músculos oculares se afectan desde el inicio en el 40 por ciento de las personas con miastenia grave, y con el transcurso del tiempo el 85 por ciento presentan este problema. Son frecuentes la dificultad para articular el lenguaje y la deglución y la debilidad de los brazos y piernas (Fig. 5-4). Figura 5-3 Párpados caídos, debido a la debilidad de los músculos elevadores de los párpados. (De http://journalmex.wordpress.com/ 2008/12/05/miastenia-gravis-unarara-enfermedad-neuromuscular/) Figura 5-4 Debilidad de brazos, debido a la atrofia muscular en el bíceps. http://www.mdconsult.com/das/pa tient/body/2121383252/0/10041/34923.html Característicamente el músculo se torna cada vez más débil, y, por ejemplo, alguien que antes podía utilizar un martillo ahora se siente demasiado débil para usarlo repetidamente. Las manifestaciones de debilidad muscular fluctúan de intensidad en el transcurso de horas o días. La enfermedad no sigue un curso estable y son frecuentes las exacerbaciones. En los episodios (brotes) graves, las personas con miastenia grave pueden quedar virtualmente paralizadas, pero aun en esa situación, no pierden la sensibilidad. En aproximadamente el 10 por ciento de las personas con esta enfermedad se produce una afectación de los músculos respiratorios que pone en peligro su vida (crisis miasténica). Diagnóstico El médico sospecha la posibilidad de una miastenia grave en cualquier persona que presente una debilidad generalizada, especialmente cuando ésta afecta a los músculos de los párpados o de la cara, o si empeora con el uso de la musculatura afectada y remite con el reposo. Debido a que los receptores de Biología Molecular y Celular Página 51 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular acetilcolina están bloqueados, resultan útiles los fármacos que aumentan la cantidad de acetilcolina y una prueba utilizando alguno de estos fármacos suele confirmar el diagnóstico. El edrofonio es el que se utiliza con mayor frecuencia como fármaco de prueba; cuando se administra por vía intravenosa produce una mejoría temporal de la fuerza muscular en las personas con miastenia grave. Otras pruebas diagnósticas consisten en medir la función de los nervios y de los músculos mediante un electromiograma y realizar análisis de sangre para detectar anticuerpos frente a la acetilcolina. Electromiograma (EMG)14 Registro de la actividad eléctrica intrínseca del músculo esquelético. Estos datos facilitan el diagnóstico de los trastornos neuromusculares y se obtienen aplicando un electrodo de superficie o insertando un electrodo de aguja en el interior del músculo y observando la actividad eléctrica. El proceso usado para obtener un electromiograma es llamado Electromiografía (Fig. 5-5) Figura 5-5 Electromiografía. Se colocan dos electrodos adheridos a la piel sobre el músculo correspondiente. También se coloca un electrodo neutro, que corresponde a la toma de tierra. Estos electrodos se conectan a un aparato amplificador, que esencialmente es un voltímetro muy sensible, y que mide la diferencia de potencial eléctrico entre los dos electrodos. (Dehttp://www.uam.es/personal_pdi/medicina/algvilla//seminarios/mú sculo.html) Algunas personas con miastenia grave presentan un tumor en la glándula del timo (timoma), que puede ser el causante de la disfunción del sistema inmune. Una tomografía computadorizada (TC) del tórax permite detectar la presencia de un timoma (Fig. 5-6, 5-7). Figura 5-6 Localización del timo en el ser humano. Figura 5-7 Timoma. 14 A Córdova, Fisiología dinámica, Elsevier, España, 2003, pág. 71 Diccionario Mosby Pocket de Medicina, Enfermeria y Ciencias de la salud, Elsevier, España, 2004, pág. 463 Biología Molecular y Celular Página 52 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular Tratamiento El abordaje terapéutico se puede realizar con fármacos que aumentan los valores de aceticolina, como la piridostigmina o la neostigmina por vía oral. El médico puede aumentar la dosis durante las crisis en que los síntomas empeoran. Existen cápsulas de acción prolongada que pueden usarse por la noche en los pacientes que por la mañana despiertan con una debilidad intensa o en los que experimentan dificultades para deglutir. Pueden necesitarse otros medicamentos para contrarrestar los calambres abdominales y la diarrea que con frecuencia aparecen al usar la piridostigmina o la neostigmina. Si la dosis del fármaco proveedor de acetilcolina es demasiado elevada, el propio fármaco puede ocasionar debilidad, lo cual dificulta la apreciación por parte del médico para diferenciarlo de la miastenia. Por otra parte, estos fármacos pueden perder su eficacia con el uso prolongado y por ello el médico tiene que reajustar la dosis. Así pues, si se trata de un aumento de la debilidad o una disminución de la efectividad del fármaco, es una cuestión que requiere la intervención de un médico experto en el tratamiento de la miastenia grave. Para las personas que no responden totalmente a la medicación con piridostigmina o neostigmina, el médico puede prescribir corticosteroides, como la prednisona, o azatioprina. Los corticosteroides pueden producir una mejoría en el transcurso de pocos meses. Actualmente los corticosteroides se utilizan en días alternos para suprimir la respuesta autoinmune. En algunos casos se obtienen efectos beneficiosos con la azatioprina, un fármaco que ayuda a suprimir la producción de anticuerpos. Si no se observa una mejoría con la medicación o si la persona sufre una crisis miasténica, se puede recurrir a la plasmaféresis. La plasmaféresis es un procedimiento caro mediante el cual se extraen de la sangre las sustancias tóxicas (en este caso, el anticuerpo anormal). En personas con miastenia grave generalizada está indicada la extirpación quirúrgica de la glándula del timo, ya que la enfermedad remite en el 80 por ciento de los casos. OTROS TRASTORNOS DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR15 El síndrome de Eaton-Lambert es similar a la miastenia grave en que se trata también de una enfermedad autoinmune y en que produce debilidad. Sin embargo, el síndrome de Eaton-Lambert está ocasionado por una alteración de la liberación de acetilcolina y no por anticuerpos anormales contra los 15 http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_06/seccion_06_070.html Biología Molecular y Celular Página 53 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular receptores de acetilcolina. El síndrome de Eaton-Lambert puede aparecer esporádicamente, pero por lo general suele ser un efecto secundario de algunos cánceres, en especial del cáncer de pulmón. El botulismo es un trastorno causado por la ingesta de alimentos que contienen sustancias tóxicas producidas por la bacteria Clostridium botulinum. Las toxinas paralizan los músculos inhibiendo la liberación de acetilcolina de los nervios. La persona afectada está despierta y sin fiebre. Los síntomas neurológicos más frecuentes son boca seca, visión doble, dificultad en la visión cercana, dificultad para tragar y para pronunciar las palabras. Suele haber síntomas abdominales previos o acompañando a los neurológicos, como náuseas, vómitos, retortijones y diarrea. La unión neuromuscular puede resultar afectada a causa de muchos fármacos, ciertos insecticidas (organofosfatos) y también debido a los gases nerviosos utilizados en la guerra química. Algunas de estas sustancias impiden la descomposición natural de la acetilcolina después de haberse transmitido el impulso nervioso al músculo. Algunos antibióticos a dosis muy elevadas pueden causar debilidad a través de un mecanismo similar. Biología Molecular y Celular Página 54 Seminario IV Comunicación Neuromuscular y Respuesta Celular CONCLUSIONES La sinapsis neuromuscular es un elemento crucial en la capacidad de movimiento de los seres vivos, en la cual influyen cada una de sus etapas y elementos de manera significativa. La ACh, acetilcolina, se libera de las vesículas sinápticas por la fusión de éstas con la membrana plasmática neural; liberándose así hasta la hendidura entre neurona y placa motora. Los receptores colinérgicos se dividen en dos categorías: muscarínicos y nicotínicos. Esta diferenciación se acompañaba de respuestas celulares y mecanismos moleculares completamente distintos. Una alteración en estos receptores es perjudicial para el funcionamiento de la Célula de los ornaos donde actúan. Existen muchos factores que afectan la unión neuromuscular, entre ellos tenemos a las toxinas y los fármacos, estos son importantes porque van a determinar el nivel de contracción y relajación de los músculos, es decir su función es la de regular este proceso celular. La importancia del conocimiento de estos parte del hecho de que una alteración en las proporciones de estos factores en el cuerpo puede desencadenar procesos patológicos, como parálisis e incluso la muerte. Biología Molecular y Celular Página 55
