Enfoque diagnóstico y manejo básico de las metástasis cerebrales

Mauricio Luján
Seminarios en urgencias oncológicas
Enfoque diagnóstico y manejo básico
de las metástasis cerebrales
Diagnostic evaluation and basic management of brain metastases
Mauricio Luján1
1 Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Resumen
Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más frecuentes. La mayoría de los pacientes que desarrollan
metástasis cerebrales tendrán una supervivencia corta que oscila entre 4 y 40 semanas según las alternativas terapéuticas.
Se realizó una revisión de los principales aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, pronósticos y terapéuticos de
las metástasis cerebrales. Se hizo especial énfasis en las opciones terapéuticas básicas en el servicio de urgencias como el
uso de corticoesteroides y anticonvulsivos. Se basó en una selección de los artículos de Medline y Bireme con las palabras
brain, metastases y evidence-based medicine.
Palabras clave: Metástasis Cerebrales, Metástasis de la Neoplasia, Radioterapia, Cirugía, Pronóstico
Abstract
Brain metastases are the most frequent intracranial tumors. Most of the patients with brain metastases will have a short
overall survival (between 4 and 40 weeks) depending on the treatment given. This is a review about the epidemiology,
physiopathology, clinical aspects, prognosis and treatment of brain metastases. Special emphasis was made in the treatment
options at emergency services, such as the use of steroids and anticonvulsants. The study is based in a selection of papers
from Medline and Bireme, with the terms “brain”, “metastases” and “evidence-based medicine”.
Key words: Brain metastases, Neoplasm Metastases, Radiotherapy, Surgery, Prognosis
Correspondencia:
Mauricio Luján, Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E.
Calle 1 No. 9-85, Bogotá, D.C., Colombia Teléfono: (571) 334 1111, extensión 552
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 02/02/2005; aceptado: 12/04/2005
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Enfoque diagnóstico y manejo básico de las metástasis cerebrales
Introducción
Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más frecuentes de los adultos; son diez veces
más comunes que los tumores cerebrales primarios.
La mayoría de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales tienen una supervivencia corta (1-4).
La frecuencia de las metástasis cerebrales ha
aumentado con el tiempo, lo cual se puede atribuir,
probablemente, a la mejoría en la terapia sistémica
que produce una supervivencia mayor, al aumento en
la incidencia de cáncer de pulmón y melanoma, y a
la mejoría en los procesos de imágenes neurológicas.
Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes
con cáncer tendrán metástasis cerebrales, aunque en
los estudios de autopsias se han encontrado metástasis cerebrales hasta en 20% a 40% de los pacientes.
Se deben sospechar metástasis cerebrales en todos
los pacientes con cáncer conocido, que presenten
síntomas neurológicos (5-7).
Las metástasis cerebrales se pueden desarrollar
de cualquier cáncer sistémico primario; algunos
sitios específicos tienen una predilección especial
para metastatizar al cerebro. La revisión de la literatura muestra al cáncer de pulmón como el cáncer
primario que con mayor frecuencia causa compromiso cerebral metastásico, 18% a 64%; seguido por
el de mama, 2% a 21%; el colorrectal, 2% a 12%; el
melanoma, 4% a 11%; el de riñón, 1% a 8%; el de
tiroides, 1% a 10%, y el primario desconocido, 1% a
18% (8). En el Instituto Nacional de Cancerología
de Bogotá, Colombia, los tumores primarios más
frecuentes son: mama, 34%; pulmón, 18%; primario
desconocido, 11%; melanoma, 7%, y cuello uterino,
7% (2,4).
Las metástasis cerebrales son más comunes de la
quinta a la séptima década de la vida. En la mayoría
de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales, el cáncer ha sido diagnosticado previamente
(presentación metacrónica), con períodos de latencia
que oscilan entre 6 meses —en pulmón— y hasta 2
años en mama y en melanoma (9,10).
Las metástasis son múltiples hasta en 75% de
los pacientes; la detección de un número mayor de
metástasis se debe al uso de la resonancia magnética.
Los tumores primarios de mama, colon, tiroides,
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adenocarcinoma de pulmón y renal, tienden a causar
metástasis únicas, mientras que los melanomas y
el tumor de células pequeñas producen metástasis
múltiples (2-6).
Fisiopatología
Se cree que las metástasis cerebrales se deben, principalmente, a diseminación hematógena de células
tumorales circulantes o a embolismos tumorales. Las
células tumorales se desprenden del tumor primario,
degradan la matriz extracelular para ganar acceso a la
corriente sanguínea, y llegan al sitio de localización
a través del suministro arterial (4).
Ciertos tipos de tumor como los melanomas y
los tumores de mama, usan factores derivados del
endotelio que permiten la penetración directa del
tumor a través de las paredes arteriales.
La localización más común de las metástasis es la
unión de la sustancia blanca y gris, debido al cambio
de tamaño de los vasos a este nivel que actúan como
una trampa para las células cancerígenas. La distribución de la metástasis sigue el flujo sanguíneo a las
diferentes áreas del cerebro; por esta razón, el 80%
se localizan en los hemisferios, 15% en el cerebelo
y 5% en el tallo cerebral, y son raras en los ganglios
basales, la glándula pineal y la hipófisis (11).
Los tumores pélvicos y los abdominales tienen
predilección por metastatizar a la fosa posterior, fenómeno que se ha tratado de explicar por la presencia del plexo venoso vertebral de Batson, aunque esta
hipótesis no puede explicar por qué estos pacientes
no tienen también, una alta incidencia de metástasis
espinales y craneales, ya que estas estructuras también son drenadas por el plexo de Batson (5-9).
Un segundo mecanismo implicado es la siembra
del cáncer por extensión directa a las meninges
adyacentes a la base del cráneo; este mecanismo es
más común en aquellas neoplasias con afinidad por
el hueso, como el de mama y el de próstata (2).
Presentación clínica
El desarrollo de metástasis es una de las complicaciones más devastadoras de la progresión tumoral debido a que el cráneo es un compartimiento rígido y, aun
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las pequeñas lesiones pueden tener efectos clínicos.
El cerebro es fisiológicamente distinto de los otros
órganos por virtud de la barrera hematoencefálica, la
autorregulación del flujo, la falta de drenaje linfático
y la incapacidad de regeneración (1,2,10).
altamente variables dependiendo, principalmente, de
la ubicación de la lesión; la hemiparesia es el signo
más común, 44%, seguida por alteraciones del estado
mental, 35%; papiledema, 10%; pérdida hemisensorial y ataxia del tronco, 13% (1-3).
Los signos y los síntomas de las metástasis cerebrales pueden ser ocasionados por el edema cerebral
o por el aumento de la presión intracraneala, dado
por el incremento del volumen de la lesión y la
hidrocefalia secundaria; o estar relacionados con la
compresión o destrucción local del tejido (7).
Se han descrito algunos síndromes clínicos inusuales que incluyen: oclusión del seno sagital debido
a metástasis en la duramadre u óseas a nivel del seno
sagital posterior, efusiones subdurales, metástasis
miliares —que producen un estado confusional
progresivo—, diabetes insípida por compromiso
de la región posterior hipotálamo-hipofisiaria y el
síndrome de la línea media cerebelosa que cursa con
ataxia, cefalea progresiva y somnolencia, debido a
hidrocefalia obstructiva (6).
Más del 70% de los pacientes con metástasis
cerebrales tiene algún tipo de síntoma neurológico;
los síntomas y los signos de presentación dependen
de la estructura neuroanatómica afectada; algunas
lesiones se presentan lentamente con cefalea leve y
disfunción cognitiva. Hasta el 10% de los casos se
presentan en forma aguda con convulsiones (8). El
sangrado dentro de las metástasis puede producir
cefalea intensa, súbita, y hallazgos neurológicos
focales. Los tumores particularmente susceptibles
de sangrar son los melanomas, los de células renales
y el coriocarcinoma.
Los síntomas más frecuentes de presentación son:
cefalea, 31% a 42%; cambios cognitivos o mentales,
31% a 34%; debilidad, 24% a 27%, y convulsiones,
20%. Hasta el 10% de los pacientes pueden estar
completamente asintomáticos (10-12).
Diagnóstico
Una vez sospechado el compromiso metastásico, se
deben practicar estudios imaginológicos. La resonancia magnética es la modalidad de elección, dado que
suministra mejor resolución que la tomografía (aun
la tomografía con doble dosis y contraste tardío) y
es especialmente útil para evaluar la fosa posterior.
La resonancia magnética con contraste puede detectar lesiones tan pequeñas como de 1,9 mm. Se
debe realizar una resonancia magnética cuando se
presentan lesiones únicas y se planea tratamiento
quirúrgico (9-11).
En la era anterior a la existencia de las imágenes
neurológicas, la cefalea era el síntoma más común
de presentación. Esta cefalea se caracteriza por dolor
matutino que se exacerba por la posición supina durante la noche; empeora con la maniobra de Valsalva
y se asocia a cambios de visión, vómito, confusión
o síncope, y es de localización bifrontal. Con el
advenimiento de la tomografía y de la resonancia
magnética, las metástasis se descubren más tempranamente y los cambios cognitivos son los síntomas
más frecuentes de presentación (3).
La tomografía se puede usar en la evaluación
aguda de pacientes con rápido deterioro clínico
para descartar hemorragia, hidrocefalia obstructiva
o efusión subdural. No existen características patognomónicas en la tomografía ni en la resonancia para
distinguir las metástasis cerebrales; sin embargo, la
localización periférica, en la unión de la sustancia
gris y la blanca, de forma esférica, con realce en
anillo y edema peritumoral prominente (las lesiones menores de 5 mm frecuentemente tienen
menos edema), y las lesiones múltiples, sugieren
metástasis (12).
Las convulsiones pueden ser focales o generalizadas y pueden ocurrir durante el curso de la enfermedad hasta en el 40% de los pacientes; son más comunes en los pacientes con metástasis múltiples situadas
cerca de la corteza cerebral de los hemisferios (9).
Los signos clínicos de las metástasis cerebrales son
La punción lumbar es innecesaria en el diagnóstico excepto cuando existen signos, síntomas o hallazgos imaginológicos que sugieran carcinomatosis
leptomeníngea, la cual puede coexistir con múltiples
lesiones pequeñas superficiales, alteraciones del
plexo coroideo, o adyacentes a los ventrículos.
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La biopsia está indicada cuando se requiere establecer el diagnóstico firmemente, cuando no existe
foco de tumor primario o en pacientes con enfermedad sistémica bien controlada, especialmente
cuando ha transcurrido un tiempo prolongado desde
el diagnóstico inicial de cáncer; también estaría indicada en pacientes con apariencia radiográfica atípica.
Con la disponibilidad de la biopsia estereotáxica, no
hay ninguna justificación para tratar una metástasis
cerebral presuntiva sin un diagnóstico histológico
de cáncer (4,6).
Cuando se descubre una masa cerebral sin diagnóstico previo de cáncer, es difícil determinar hasta
dónde se deben realizar investigaciones sistémicas;
en la mayoría de los casos, el cáncer primario está
localizado en el pulmón, y siempre se recomienda
una radiografía y tomografía del tórax; los pacientes
con metástasis cerebrales tienen cáncer pulmonar
primario hasta en 60% a 68% de los casos. La tomografía de abdomen ocasionalmente muestra un
cáncer que no se haya sospechado, de origen renal
o de colon (12).
Las búsquedas más agresivas del tumor primario
casi nunca son más productivas si no hay características en la historia y el examen físico del paciente. Los
diagnósticos diferenciales de las metástasis cerebrales
incluyen tumores primarios (principalmente gliomas
y linfomas) y procesos no neoplásicos como abscesos,
encefalitis herpética, granulomas, placas desmielinizantes, infartos o hemorragias (2,12).
Factores pronósticos
Múltiples estudios han identificado como favorables
los siguientes factores pronósticos: buen estado
funcional, metástasis única, ausencia de metástasis
sistémicas, tumor primario controlado, edad menor
de 65 años, intervalo entre el diagnóstico primario
y la aparición de metástasis mayor de 12 meses,
función cognitiva conservada y buena respuesta a
los corticoesteroides. El pronóstico no es diferente
entre los pacientes con cáncer primario conocido o
desconocido (4,6).
Tabla 1. Clasificación pronóstica de las metástasis cerebrales
Clase
Criterios
I
Índice de Karnofsky mayor
o igual a 70, edad menor
de 65 años, tumor primario
controlado, sin metástasis
sistémicas
7,1
II
Índice de Karnofsky mayor
o igual a 70 y, al menos,
uno de los siguientes: edad
mayor de 65 años, tumor
primario no controlado,
metástasis sistémicas.
4,2
III
Índice de Karnofsky menor
de 70
2,3
Tratamiento
Las metas del tratamiento son aliviar los síntomas neurológicos y mejorar la calidad de vida; el
tratamiento es curativo en contadas ocasiones. La
supervivencia media sin tratamiento se estima en
4 semanas (3).
Las opciones terapéuticas varían desde: ningún
tratamiento a pacientes con enfermedad extensa y
diseminación sistémica progresiva, a tratamiento de
emergencia para corregir la hidrocefalia, la elevación
de la presión intracraneana o la hemorragia de la fosa
posterior y estrategias para controlar las metástasis.
Las metas del tratamiento son diferentes para las
metástasis solitarias y las múltiples; para las lesiones
solitarias el objetivo es la resección y posible cura,
mientras que para las metástasis múltiples el tratamiento es básicamente paliativo.
En la Tabla 2 se resumen las opciones de tratamiento para las metástasis cerebrales (9-13).
Tabla 2. Opciones de tratamiento para las metástasis
cerebrales
Sintomático
Corticoesteroides
Anticonvulsivos
Definitivo
Se ha desarrollado un árbol pronóstico basado
principalmente en la escala funcional según el índice
de Karnofsky del paciente, el cual permite predecir
la supervivencia media y definir algunas conductas
terapéuticas (Tabla 1).
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Supervivencia
media (meses)
Radioterapia holoencefálica
Cirugía
Radiocirugía estereotáxica
Quimioterapia
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Tratamiento sintomático
Corticoesteroides. Todos los pacientes con metástasis
sintomáticas se deben tratar con corticoesteroides,
ya que producen una rápida mejoría de los síntomas
que se puede notar en las 6 primeras horas, con un
efecto máximo entre el tercer y el séptimo día. Este
beneficio es temporal y la supervivencia media de
estos pacientes es de 2 meses (7).
Los corticoesteroides tienen efectos antiedematosos, al disminuir la permeabilidad capilar
y aumentar la absorción de líquido extracelular.
El corticoesteroide preferido es la dexametasona
debido a su efecto mínimo mineralocorticoide y
a menores tasas de psicosis. No existe consenso
sobre la dosis que se debe utilizar; algunos autores sugieren un bolo de 10 a 24 mg seguido por
una dosis diaria entre 2 y 6 mg cada 6 horas; el
estudio que compara 4 mg por día contra 8 y 16
mg por día demostró el mismo beneficio paliativo
y menos complicaciones. La recomendación es
utilizar las dosis más altas en los pacientes con
cefalea intensa, déficit focal o compromiso del
estado de conciencia y disminuir gradualmente
hasta la dosis mínima necesaria para controlar los
síntomas neurológicos del paciente o hasta que el
paciente reciba un tratamiento definitivo tal como
cirugía, radioterapia o quimioterapia. Cualquier
corticoesteroide es efectivo si se utilizan dosis
equipotenciales (3-5).
Es importante tener en cuenta los efectos adversos como hiperglucemia, sangrado gastrointestinal,
perforación intestinal, psicosis, miopatías, infecciones
oportunistas y supresión suprarrenal.
Anticonvulsivos. Los pacientes que presentan
convulsiones requieren anticonvulsivantes y se
recomienda el uso de anticonvulsivantes estándar
como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y
ácido valproico; este último se prefiere cuando
el paciente recibe quimioterapia concomitante,
ya que presenta menos complicaciones. No se
recomienda el uso profiláctico de anticonvulsivos.
En un metanálisis de 12 estudios, 10 de los cuales
incluyeron pacientes con metástasis cerebrales,
ninguno demostró la utilidad del uso profiláctico
de anticonvulsivos, los cuales se asociaron, por
el contrario, a efectos adversos y a interacciones
medicamentosas, e hicieron menos efectiva la
acción de la quimioterapia y de los corticoesteroides (5,9).
Tratamiento definitivo
Sin tratamiento, la supervivencia media de los pacientes con metástasis cerebrales es de 4 semanas
aproximadamente, con corticoesteroides se extiende
a 8 semanas. El uso de radioterapia prolonga la supervivencia a 16 semanas, y la cirugía más radioterapia,
hasta 40 semanas (3,5,8).
Radioterapia holoencefálica. Permanece como
la principal modalidad terapéutica; se ha demostrado en varios estudios la utilidad para mejorar
la supervivencia y la función neurológica hasta
en 90% de los pacientes. Se han reportado casos
de curación posteriores a la radioterapia con una
supervivencia prolongada. Es el tratamiento de
elección en pacientes con lesiones únicas que no son
candidatos a cirugía o radiocirugía, especialmente,
aquéllos con enfermedad sistémica activa y extensa,
o en pacientes con lesiones múltiples. Los tumores
radiosensibles, como los de mama, responden mejor
que los radioresistentes (colon, riñón, melanoma).
Hasta el momento no se ha demostrado ningún
beneficio con la adición de sustancias radiosensibilizadoras (9-12).
Cirugía. Se recomienda la cirugía en casos
de lesiones únicas en pacientes con enfermedad
sistémica controlada o controlable; o en casos de
múltiples lesiones para remover la lesión dominante que esté causando compromiso neurológico
importante. Algunos autores sugieren la cirugía
en casos de hasta dos o tres lesiones en pacientes
con buen estado funcional y enfermedad sistémica
controlada (7).
Radiocirugía esterotáxica. Este procedimiento
permite la administración de una alta dosis única de
radiación usando una fuente de cobalto o un acelerador lineal a través de un elemento estereotáxico a
lesiones de hasta 3,5 cm de diámetro. Este tratamiento produce una mejoría en los síntomas, con tasas
de respuesta del 80% al 90% y supervivencia media
de 7 a 12 meses. Es una alternativa en pacientes con
contraindicaciones médicas o técnicas para la cirugía,
o en pacientes con recurrencia luego de radioterapia
holoencefálica convencional. Se realiza bajo anestesia
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local de manera ambulatoria u hospitalizaciones
cortas, con pocos efectos adversos y ha demostrado
ser rentable, en relación con la cirugía (4).
Radioterapia posoperatoria o posterior a
radiocirugía. La cirugía puede liberar depósitos
micróscopicos celulares así como pueden ya existir
microdepósitos que no son visibles en las imágenes.
Estas consideraciones favorecen el uso empírico de
la radioterapia posoperatoria. El uso de radioterapia
posoperatoria produjo un aumento en el control de
la lesión y reducción de la mortalidad por causas
neurológicas sin afectar la mortalidad general ni la
independencia funcional. Además, se asocia con múltiples efectos adversos tempranos y neurotoxicidad
tardía (leucoencefalopatía y deterioro cognitivo).
Se reserva su uso a terapia de rescate cuando existe
recurrencia posquirúrgica (3-10).
Quimioterapia. La quimiosensibilidad es el
factor crítico para la respuesta de la las metástasis
cerebrales a la quimioterapia. Las metástasis cerebrales son tan sensibles como el tumor primario
y se obtienen mayores respuestas en tumores que
nunca han recibido quimioterapia, además, es
menor a terapias de segunda y tercera línea. Las
mejores respuestas se obtienen en las metástasis del
carcinoma de células pequeñas del pulmón (21%
a 76%), el carcinoma de células no pequeñas de
pulmón (27% a 50%) y el cáncer de mama (35% a
60%). El cisplatino más etopósido, el topotecan y la
temozolamida parecen ser las drogas más efectivas
(6,8). La quimioterapia representa el tratamiento
de entrada (seguida por la radioterapia holoencefálica) solamente en pacientes con metástasis de
cáncer de pulmón de células pequeñas y tumores
de células germinales.
Tabla 3. Supervivencia media de los pacientes con metástasis cerebrales según el tratamiento
Opción
66
Supervivencia
media
Sin tratamiento
4 semanas
Corticoesteroides
8 semanas
Radioterapia holoencefálica
16 semanas
Cirugía
40 semanas
Cirugía más radioterapia
>40 semanas
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