Folleto Médico Bondronat 50 mg
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April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL Bondronat Ácido ibandrónico _______________________________________________________________________ 1. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos de 50 mg Comprimidos recubiertos oblongos, de color blanco o blanquecino. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Ácido ibandrónico, sal monosódica, monohidrato. Comprimidos recubiertos de 50 mg Cada comprimido recubierto contiene 56,25 mg de ácido ibandrónico en la forma de sal monosódica, monohidrato equivalentes a 50 mg de ácido ibandrónico. 3. DATOS CLÍNICOS 3.1 Indicaciones terapéuticas Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. 3.2 Posología y forma de administración La dosis recomendada es de un comprimido recubierto de 50 mg una vez al día. Bondronat debe tomarse después de una noche en ayunas (ayuno de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día. De igual modo, antes de tomar los comprimidos de Bondronat debe evitarse la ingestión de otros medicamentos o de complementos (el calcio incluido). El estado en ayunas debe mantenerse al menos otros 30 minutos después de tomado el comprimido. Agua sola puede tomarse en cualquier momento durante el tratamiento con Bondronat. − Los comprimidos deben tragarse enteros acompañados de un vaso de agua sola (180240 ml), estando el paciente en posición erecta (sentado o de pie). El paciente no se podrá tumbar hasta transcurrida 1 hora desde la toma de Bondronat. 1 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg − Los comprimidos no deben masticarse ni chuparse, dado el riesgo de que se produzcan úlceras bucofaríngeas. − El agua (sola) es la única bebida que puede tomarse con Bondronat. Adviértase que ciertas aguas minerales pueden tener concentraciones elevadas de calcio y, por lo tanto, no deben utilizarse. Pacientes con insuficiencia hepática No se considera necesario ajustar la dosis (v. apartado 4.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). Pacientes con insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, con cifras de Clcr > 30 ml/min. En caso de Clcr < 30 ml/min, la decisión de administrar Bondronat se tomará en función de una valoración individual del índice riesgo/beneficio (v. apartado 4.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales). En estos casos se recomienda una dosis de 50 mg una vez a la semana. Ancianos No es necesario ajustar la dosis. Niños No se ha determinado la seguridad toxicológica ni la eficacia en los niños y los adolescentes menores de 18 años. 3.3 Contraindicaciones Bondronat está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia al ácido ibandrónico o a alguno de los excipientes. 3.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Antes de iniciar el tratamiento con Bondronat es preciso corregir la hipocalcemia y otros trastornos del metabolismo óseo y mineral. En todos los pacientes es importante que el consumo de calcio y vitamina D sea suficiente. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio o vitamina D cuando el consumo de estas sustancias con la alimentación sea insuficiente. Los bisfosfonatos orales se han asociado a disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes presten especial atención a las instrucciones posológicas (v. apartado 3.2. Posología y forma de administración). 2 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg Los médicos deben estar atentos a los signos o síntomas indicativos de una posible reacción esofágica durante el tratamiento. Además, debe advertirse a los pacientes de la necesidad de suspender el tratamiento con Bondronat y solicitar asistencia médica si presentan síntomas de irritación esofágica (p. ej.: aparición o empeoramiento de una disfagia, dolor al tragar, dolor retroesternal o pirosis). Dado que los AINE se asocian también a irritación gastrointestinal, deben extremarse las precauciones cuando se administren simultáneamente por vía oral con Bondronat. Aunque no se ha demostrado en los ensayos clínicos que la función renal se deteriore durante el tratamiento prolongado con Bondronat, se recomienda supervisar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio sérico de los pacientes tratados con este medicamento. 3.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones con los alimentos Los productos que contienen calcio y otros cationes multivalentes (p. ej.: aluminio, magnesio, hierro), como la leche y otros alimentos, pueden interferir con la absorción de Bondronat en comprimidos. Por lo tanto, hasta la ingestión de tales productos o alimentos deben transcurrir 30 minutos desde la última administración oral. Interacciones farmacológicas No se han observado interacciones con la administración simultánea de Bondronat y melfalano/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple. En otros estudios de interacciones en mujeres posmenopáusicas no se han descrito interacciones con el tamoxifeno ni con la estrogenoterapia restitutiva. En voluntarios sanos de sexo masculino y mujeres posmenopáusicas, la ranitidina i.v. aumentó la biodisponibilidad del ácido ibandrónico en torno al 20% (es decir, dentro del intervalo normal de biodisponibilidad del ácido ibandrónico), probablemente como resultado de la disminución de la acidez gástrica. En cualquier caso, no es necesario ajustar la dosis de Bondronat cuando se administre con antihistamínicos H2 u otros fármacos que eleven el pH gástrico. En cuanto a la disposición, no se consideran probables interacciones farmacológicas de importancia clínica. El ácido ibandrónico se elimina exclusivamente por secreción renal y no sufre ningún tipo de biotransformación. Parece que la vía de secreción no incluye los conocidos sistemas de transporte ácido o básico implicados en la excreción de otros fármacos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales enzimas hepáticas humanas del sistema P450, y tampoco induce este sistema enzimático en las ratas. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas, de modo que parece poco probable que el ácido ibandrónico desplace a otros fármacos. 3 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg Se recomienda precaución cuando se administre bifosfonatos con aminoglicósidos, ya que ambos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos prolongados. Se debe presentar atención a la posible existencia de hipomagmasemia simultánea. En los estudios clínicos, Bondronat se ha administrado junto con antineoplásicos, diuréticos, antibióticos y analgésicos de uso habitual sin que se observaran interacciones clínicas. 3.6 Embarazo y lactancia Bondronat no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia. No se dispone de datos adecuados sobre el uso del ácido ibandrónico en embarazadas. Los estudios en ratas han puesto de manifiesto alguna toxicidad reproductiva (v. 4.2.6 Toxicidad en la reproducción). El riesgo potencial para el ser humano no se conoce. Se ignora si el ácido ibandrónico pasa a la leche materna humana. Los estudios con ratas lactantes han demostrado la presencia de concentraciones bajas de ácido ibandrónico en la leche tras la administración intravenosa. 3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos de Bondronat en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. 3.8 Reacciones adversas El perfil de seguridad de los comprimidos recubiertos de Bondronat se basa en los resultados de estudios clínicos controlados sobre la indicación aprobada y con la administración oral de Bondronat en la dosis recomendada. Reacciones adversas cabe esperar en el 27%, aproximadamente, de los pacientes. El tratamiento se acompaña habitualmente de hipocalcemia (9,4%) y dispepsia (7,0%). 3.9 Sobredosis Hasta el presente, no se ha notificado ningún caso de una sobredosificación con Bondronat en comprimidos recubiertos. No se tienen datos concretos sobre el tratamiento de sobredosis de Bondronat. No obstante, cabe decir que las sobredosis puedan causar efectos secundarios de tipo digestivo alto, como malestar gástrico, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera gástrica. 4 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg Puede administrarse leche o antiácidos para fijar Bondronat. Dado el riesgo de irritación esofágica, se desaconseja la provocación del vómito y se aconseja mantener al paciente en posición totalmente erecta. 4. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 4.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo fármaco-terapéutico: bisfosfonatos; código ATC: M05B A 06 El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bisfosfonatos, compuestos de acción específica sobre el hueso. La acción selectiva sobre el tejido óseo de los bisfosfonatos obedece a su alta afinidad por los minerales óseos. Los bisfosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, pero no se conoce su mecanismo exacto de acción. In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente, causada por el bloqueo de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena está documentada en estudios de farmacocinética con Ca45 y de liberación de tetraciclinas radiactivas previamente incorporadas al esqueleto. En dosis muy superiores a las farmacológicamente activas, el ácido ibandrónico no tenía ningún efecto en la mineralización ósea. La resorción ósea de origen neoplásico se caracteriza por un exceso de resorción ósea no compensado por una adecuada formación de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad osteoclástica reduciendo la resorción ósea y, de este modo, las complicaciones óseas de la enfermedad neoplásica. Los estudios clínicos en pacientes con osteopatía metastásica han revelado un efecto inhibidor de la osteólisis en función de la dosis, expresado a través de marcadores de la resorción ósea, y un efecto en las reacciones esqueléticas dependiente también de la dosis. Se observó un descenso estadística y clínicamente relevante de la incidencia de efectos secundarios de tipo óseo, determinada por la tasa de períodos de morbilidad esquelética ajustada por el tiempo (SMPR), en los pacientes con osteopatía mestastásica tratados con Bondronat en comparación con los que habían recibido placebo. Se observó una disminución estadísticamente significativa de los acontecimientos que requerían radioterapia o cirugía ósea en comparación con el grupo de placebo. Un análisis multifactorial mostró que con Bondronat el riesgo de efectos secundarios óseos había decrecido de manera estadística y clínicamente significativa en comparación con placebo. También se registraron mejoras estadísticamente significativas en la calidad general de vida, así como en las puntuaciones del dolor óseo y descenso en el consumo de analgésicos. El estado general según la OMS se deterioró más rápidamente en los pacientes que recibieron placebo que en los tratados con Bondronat, y la diferencia era estadísticamente significativa. Se produjo una marcada depresión de uCTx, un marcador de la resorción ósea, de grado estadísticamente significativo en comparación con placebo. 5 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 4.2 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg Propiedades farmacocinéticas 4.2.1 Absorción Tras su administración por vía oral, el ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en los primeros tramos del tubo gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzaron entre 0,5 y 2 h (mediana: 1 h) después de la dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta era del 0,6% aproximadamente. El grado de absorción disminuye cuando el ácido ibandrónico se administra con alimentos sólidos o líquidos (excepto el agua sola). Cuando el ácido ibandrónico se administra con un desayuno normal, su biodisponibilidad disminuye en torno al 90% con respecto a la alcanzada en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de una comida, la reducción de la biodisponibilidad es del 30% aproximadamente. No se aprecia ninguna disminución importante de la biodisponibilidad cuando el ácido ibandrónico se administra 60 minutos antes de una comida. Las concentraciones plasmáticas de ácido ibandrónico son proporcionales a la dosis administrada hasta una dosis oral de 50 mg. 4.2.2 Distribución Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se elimina con la orina. En el ser humano, el volumen terminal aparente de distribución es de 90 L como mínimo, y la cantidad de fármaco que llega al tejido óseo se calcula en un 40-50% de la dosis circulante. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente del 85% en concentraciones terapéuticas), de modo que el riesgo de interacciones farmacológicas por desplazamiento es pequeño. 4.2.3 Metabolismo No hay indicios de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o el ser humano. 4.2.4 Eliminación La fracción de ácido ibandrónico sistémicamente biodisponible desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%) y el resto se elimina de forma inalterada por los riñones. La fracción no absorbida de ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada con las heces. Se ha observado un amplio intervalo de valores de semivida aparente de eliminación, según la dosis y la sensibilidad del análisis utilizado, pero la semivida terminal aparente suele situarse entre 10 y 60 horas. No obstante, las concentraciones plasmáticas iniciales 6 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg descienden hasta un 10% de los valores máximos en sólo 3 horas, tras la administración intravenosa, u 8 horas, tras la administración oral. El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo, con valores medios que oscilan entre 84 y 160 ml/min. El aclaramiento renal (aproximadamente 60 ml/min en las mujeres sanas posmenopáusicas), que representa entre el 50% y el 60% del aclaramiento total, está relacionado con el aclaramiento de la creatinina. La diferencia entre el aclaramiento renal y el aclaramiento total aparente se atribuye a la captación ósea. 4.2.5 Sexo Farmacocinética en poblaciones especiales La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en los hombres y las mujeres. Raza No existen indicios de diferencias interétnicas con trascendencia clínica entre los asiáticos y las personas de raza blanca en cuanto a la disposición del ácido ibandrónico. Los datos disponibles en pacientes de raza negra son muy escasos. Pacientes con insuficiencia renal El aclaramiento renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con el aclaramiento de la creatinina (Clcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (Clcr > 30 ml/min). Las personas con insuficiencia renal grave (Clcr ≤ 30 ml/min) tratadas con 10 mg diarios de ácido ibandrónico por vía oral durante 21 días, presentaron concentraciones plasmáticas 2-3 veces mayores que las personas con normofunción renal. El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo a 44 ml/min en las personas con insuficiencia renal grave. Tras la administración de 0,5 mg por vía i.v., las cifras de aclaramiento disminuyeron en un 67%, un 77% y un 50% en las personas con insuficiencia renal grave. El consiguiente aumento de la exposición no comportó, sin embargo, una reducción de la tolerabilidad. El índice riesgo/beneficio debe evaluarse individualmente en los pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con insuficiencia hepática No existen datos farmacocinéticos disponibles sobre el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática grave. El hígado no desempeña ninguna función importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico, que no se metaboliza, sino que desaparece de la sangre mediante excreción renal y captación ósea. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. Además, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas (85%), es 7 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg poco probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves pueda dar lugar a aumentos clínicamente importantes de la concentración plasmática de fármaco libre. Ancianos En un análisis estadístico multifactorial, la edad no fue un factor independiente para ninguna de las variables farmacocinéticas estudiadas. Dado que la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que debe tomarse en consideración (véase más arriba el apartado Pacientes con insuficiencia renal). Niños No existen datos sobre el uso de Bondronat en niños y adolescentes menores de 18 años. 4.2.6 Datos preclínicos sobre seguridad Como sucede con otros bisfosfonatos, se ha identificado el riñón como el órgano preferente de toxicidad general. En los animales de experimentación, efectos tóxicos sólo se observaron con exposiciones suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que era indicativo de escasa trascendencia para el uso clínico. Mutagenicidad/carcinogenicidad No se ha observado ningún indicio de potencial carcinógeno. Las pruebas de genotoxicidad no han revelado ningún signo de actividad genética del ácido ibandrónico. Toxicidad en la reproducción No se observaron signos de teratogenia ni toxicidad fetal directa en las ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía oral, ni tampoco efectos adversos sobre el desarrollo en la descendencia (primera generación, F1) en ratas con una exposición extrapolada netamente superior a la prevista en el ser humano. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad reproductiva en ratas fueron idénticos a los observados con los bisfosfonatos como grupo terapéutico. Entre ellos se cuentan la disminución del número de sitios de implantación, la interferencia con el parto natural (distocia) y el aumento de las variaciones viscerales (síndrome ureteropielorrenal). 5. DATOS FARMACÉUTICOS 5.1 Lista de excipientes Núcleo de los comprimidos: Lactosa monohidrato, polividona, celulosa rnicrocristalina, crospovidona, ácido esteárico purificado, dióxido de silicio coloidal anhidro. Recubrimiento de los comprimidos. hipromelosa, dióxido de titanio E171, talco, macrogol 6000 8 Product Information SAMKA April 2003 Ro 200-5450 5.2 Product Information SAMKA Bondronat, tablets 50mg Estabilidad 5.2.1 Precauciones especiales de conservación No se requieren condiciones especiales. Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. 6. PRESENTACIÓN Comprimidos recubiertos de 50 mg 28, 84 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de abril de 2003 Fabricado en Suiza por F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea 9 Product Information SAMKA
