Tratamiento antirretroviral. Efectos secundarios e interacciones

sumario
ABRIL-2001
El SIDA, epidemia temida que se iniciaba a finales del siglo XX, poco a poco va cediendo
terreno ante las nuevas pautas de tratamiento y gracias a los retos que se proponen
continuamente en cientos de laboratorios, unidades clínicas, centros de seguimiento,
asociaciones de pacientes e instituciones. No obstante, todavía deben mejorarse los modelos
terapéuticos ya disponibles y encontrar otros más eficaces, además de lograr una mejor
prevención y luchar contra los millones de afectados que hoy por hoy existen.
Tratamiento antirretroviral. Efectos
secundarios e interacciones
U
NA opinión comparti-
da por todos los expertos y más aún por
los propios pacientes
es la necesidad de implicar a este último en el tratamiento, de
manera que tras haber sido debidamente informado, pueda formar parte en la toma de decisiones en cuanto al momento de
iniciar el tratamiento, qué fármaco usar, si hacer o no interrupciones programadas o cuándo cambiar.
Por otro lado, es fundamental
una revisión actualizada de las
guías de tratamiento para poder
conseguir los objetivos que persigue el tratamiento en los
pacientes infectados: la prevención y reducción de las vías de
transmisión vertical, parenteral y
sexual; el diagnóstico lo antes
posible de nuevos casos y su
posterior seguimiento; y la
detección de personas que,
sabiéndose infectadas, todavía
no siguen un tratamiento; sin
olvidar la elección de un régimen ideal y específico, adecuado
a cada paciente, de forma que se
pueda garantizar una buena
adhesión.
Hace casi 5 años, en Vancouver, se iniciaba una nueva era en
el control de la infección por
VIH, con la irrupción del tratamiento antirretroviral de alta
actividad (HAART) que, si bien
presenta notables ventajas como
la restauración del sistema inmunológico, no deja de tener sus
límites, principalmente la elevada toxicidad crónica que produce. En la actualidad el tratamiento agresivo de los pacientes
pretende alcanzar la más alta
inhibición de la replicación viral
y mantener el ARN del VIH en
valores indetectables. En un gran
número de pacientes (en torno al
75%) se precisa el tratamiento
con triple terapia, y casi un 20%
va a necesitar de la utilización de
4 o más fármacos para controlar
la infección.
Otro dato a tener en cuenta en
los pacientes con infección por
VIH es la mayor probabilidad de
padecer infecciones oportunistas
y enfermedades concomitantes,
situaciones ambas que incrementan el número de fármacos que el
paciente debe tomar y, por tanto,
el riesgo de que se produzcan
interacciones, de forma que
según algunos estudios en casi la
mitad de enfermos tratados con
antirretrovirales se identifica al
menos una interacción potencial.
Tratamientos
antirretrovirales
En la Tabla I se exponen los
medicamentos antirretrovirales
de que se dispone en la actuali-
dad y que corresponden a tres
grupos: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de
nucleósidos, inhibidores de la
transcriptasa inversa no análogos
de nucleósidos, e inhibidores de
proteasa (IP). Como características generales de los grupos, los
inhibidores de la proteasa (IP) se
metabolizan en el hígado por el
citocromo P450 (CYP), siendo la
isoenzima que más participa en
su metabolismo el CYP3A4, sin
olvidar el CYP2C9 y CYP2D6.
Son inhibidores enzimáticos, es
decir, si se administran conjuntamente con otros medicamentos
que se biotransformen por vía
hepática se puede producir un
aumento de los valores plasmáticos y por tanto un incremento de
la toxicidad. Es importante resaltar también que la potencia inhibidora enzimática no es igual en
todos los fármacos del grupo, de
forma que en determinadas
situaciones el ritonavir (IP más
potente) estaría contraindicado
mientras que se podrían utilizar
el resto monitorizando al paciente. Saquinavir es el menos potente, mientras que indinavir y nelfinavir se consideran de potencia
inhibidora intermedia.
Por su parte, los inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos
de los nucleósidos (ITIAN) son
inductores enzimáticos, por lo
que pueden disminuir las concen-
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traciones plasmáticas de otros
fármacos utilizados de forma
concomitante, pudiéndose hacer
perder su efecto. El efavirenz,
inhibidor de la transcriptasa no
análogo, se comporta también
como un inhibidor enzimático, lo
que dificulta poder establecer
predicciones de interacciones farmacológicas cuando se utiliza
junto a otros medicamentos.
Las estrategias en el tratamiento antirretroviral pueden
variar en función del tipo de
paciente, pero parece lógico asumir que el tratamiento debiera
iniciarse al diagnóstico, si bien
algunos grupos propugnan un
tratamiento conservador hasta
que las CD4+ desciendan por
debajo de 500/ml. En cuanto al
fármaco que se debe utilizar al
principio, si se pretende un tratamiento agresivo se administrará
AZT más lamivudina más IP, y
en caso de tratamiento conservador existen diferentes combinaciones (AZT más didanosina,
AZT más lamivudina, didanosina más estavudina, o estavudina
más lamivudina). Si el tratamiento inicial elegido ha sido
agresivo, se deberá cambiar la
pauta terapéutica cuando se produzca un incremento de la carga
viral de 0,5 log o un descenso
del 10% en los CD4, mientras
que si se eligió el tratamiento
conservador, será preciso cambiar la pauta si los CD4 disminuyen por debajo de 200/ ml. En el
tratamiento agresivo el cambio
se realizará a dos nuevos nucleósidos o a un nucleósido y un no
nucleósido más un nuevo IP; y
en el tratamiento conservador se
utilizarán dos nuevos necleósidos más un IP.
Efectos adversos
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La aparición de efectos adversos va a condicionar en muchos
casos el abandono del tratamiento por parte del paciente, por lo
que es fundamental que el
paciente conozca y asuma los
posibles efectos secundarios
antes de iniciar el tratamiento, y
sólo lo abandone en caso de que
sean efectos graves.
Los efectos adversos de los
inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de nucleósidos son fundamentalmente tipo
cutáneo y consisten en la aparición de un exantema en el 2030% de los casos (algo superior
con la delavirdina), y aumento
de la GGT y la FA con la neviparina.
En el grupo de inhibidores de
la transcriptasa inversa análogos
de nucleósidos, la lamivudina es
el que menos efectos adversos
origina (cefaleas, molestias
digestivas, insomnio, nerviosismo, neuropatía periférica, anemia, leucopenia y exantema
cutáneo). La zidovudina origina
fundamentalmente efectos de
tipo hematológico: macrocitosis,
anemia grave y neutropenia;
pero también ocasiona cefalea (>
50%), astenia (> 50%) anorexia,
náuseas, pirosis e hiperpigmentación ungueal. La didanosina
produce diarrea (30 %), náuseas
(6 %), sequedad de boca, dolor
abdominal, cefalea, alteraciones
del gusto y pancreatitis (2-6%)
que puede llegar a ser mortal en
un 0,3%, hiperamilasemia asintomática en un 20%, neuropatía
periférica (1–13%), fiebre (12
%), exantema cutáneo, cefalea e
hiperuricemia. La zalcitabina
puede originar neuropatía periférica (20-35%), estomatitis ulcerativa (13%), exantema cutáneo,
cefalea, dolor abdominal y nerviosismo. Finalmente, la estavudina puede dar lugar a neuropatía periférica (15–20%), náuseas,
vómitos, dolor abdominal, diarrea, alteraciones del sueño y
nerviosismo.
Por lo que respecta al grupo
de inhibidores de la proteasa
(IP), el ritonavir origina efectos
secundarios con bastante frecuencia (20–50%) y entre los
efectos destacan: náuseas, vómitos, diarrea, alteraciones del gusto, parestesias periorales y alteraciones analíticas (aumento de
triglicéridos y colesterol, CPK y
transaminasas). El saquinavir
produce pocos efectos secundarios, aumento de la CPK y transaminasas, pero su inconveniente es la baja potencia inhibitoria.
El nelfinavir origina diarrea en
un 10-30% de los casos, hipertransaminemia, astenia y náuseas. Por último, el indinavir
produce nefrolitiasis en un 3-4%,
náuseas, alteraciones del gusto,
piel seca, exantema cutáneo,
lipodistrofia benigna, e hiperbilirrubinemia asintomática (10%).
Interacciones
medicamentosas
Las interacciones medicamentosas varían en función del grupo
de antirretrovirales.
Inhibidores de la proteasa
La mayoría de benzodiacepinas sufren biotransformación
hepática, por lo que cuando se
utilizan conjuntamente con los
IP pueden aumentar sus valores
plasmáticos dando lugar a sedación prolongada, confusión y
depresión respiratoria, por lo que
cuando sean necesarias se recomienda utilizar benzodiacepinas
de acción corta, como loracepam
u oxacepam.
Debe prestarse especial atención a los antipsicóticos que
sufren en general metabolismo
hepático intenso, cuando se utilicen asociados a ritonavir. Con
dicho fármaco la primocida y
clozapina están contraindicados,
y si se usa junto a clorpromacina, haloperidol, olanzapina, perfenacina, risperidona o tioridacina se recomienda empezar con la
mitad de dosis usual y monitorizar al paciente.
Con el resto de IP no es necesario el ajuste de dosis dada su
menor potencia inhibidora.
Por lo que respecta a los antidepresivos, los IP también pueden aumentar los niveles plasmáticos de los antidepresivos
tricíclicos hasta tres veces y de
los inhibidores selectivos de la
recaptación de la serotonina que
se metabolizan por las isoenzimas del citocromo P450. Con
ritonavir está contraindicado el
upropión, junto a nefazodona y
sertralina.
La utilización conjunta de IP
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con antiepilépticos como carbamacepina, fenitoína o fenobarbital hace aumentar los niveles de
antiepilépticos y disminuir los
IP. Como alternativas se pueden
utilizar la gabapentina que no
sufre metabolismo hepático, o
bien el ácido valproico o la
lamotrigina que son sustratos de
la glucuronil transferasa y no del
citocromo P450.
Algunos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) como el
piroxicam y análgesicos opioides
(tramadol o dextropropixifeno)
no se deben utilizar junto a ritonavir, pudiéndose emplear en su
lugar AAS, buprofeno o paracetamol. En cuanto a la deshabituación con metadona, las necesidades del opioide estarán
aumentadas si se utiliza ritonavir
o nelfinavir, y estarán reducidas
con el indinavir.
Por la posibilidad de inducir
arritmias graves, los IP no deben
utilizarse junto con terfenadina o
astemizol, siendo recomendable
el uso de cetiricina o loratadina.
Si se utilizan conjuntamente con
los antihistamínicos H2 y los
antiácidos, por su posible interferencia con la absorción de indinavir, se recomienda su administración una hora antes o 2 horas
después de la toma del IP.
En cuanto a los fármacos cardiovasculares, se han descrito
interacciones de los IP concretamente con warfarina pero los
resultados deben hacerse extensibles a otros anticoagulantes
orales como el acenocumarol
puesto que los IP inhiben el sistema enzimático responsable del
metabolismo de los anticoagulantes orales. Los IP inhiben
también el metabolismo de los
antiarrítmicos, lo que aumenta el
riesgo de aparición de arritmias e
hipotensión, estando absolutamente contraindicados la amiodarona y la quinidina. Cabría
esperar igualmente un aumento
de las concentraciones de los
antagonistas del calcio puesto
que son metabolizados por el
CYP, por lo que se recomienda
una reducción de la dosis y la
vigilancia de posibles efectos
adversos.
Un hecho un tanto preocupan-
Tabla I. Fármacos retrovirales y dosis
Inhibidores de
transcriptasa
inversa análogos
de nucleósidos
Inhibidores de
transcriptasa
inversa no análogos
de nucleósidos
Inhibidores de
proteasa
Abacavir
300 mg/12 horas
Efavirenz
600 mg/24 horas
Indinvir
800 mg/8 horas
1.200 mg/12 horas
Didanosina, ddI
125-200 mg/12 horas
250-4000 mg/24 horas
Nevirapina
200 mg/12 horas
Nelfinavir
750 mg/8 horas
1.250 mg/12 horas
Estavudina, d4T
30-40 mg/12 horas
Ritonavir
600 mg/12 horas
Lamivudina, 3TC
150 mg/24 horas
Saquinavir*
600 mg/8 horas
Zalcitabina, ddC
0,75 mg/24 horas
Saquinavir**
1.200 mg/8 horas
Zidovudina, AZT
250-300 mg/12 horas
* Cápsulas de gelatina dura. **Cápsulas de gelatina blanda.
te es la posibilidad de ineficacia
del tratamiento antituberculoso o
antirretroviral con el uso concomitante de ambos grupos farmacológicos, así como la posibilidad de que se incremente el
número de efectos adversos. Por
ello, en ese tipo de pacientes la
terapia debe instaurarla un médico experimentado, aunque existen una serie de premisas que
indefectiblemente deben cumplirse.
Así, están contraindicadas
rifampicina y rifapentina por ser
potentes inductores enzimáticos,
y la ifabutina si el IP empleado
fuera ritonavir. No obstante, en
caso de tuberculosis activa en un
paciente VIH+ con tratamiento
antirretroviral, utilizar una asociación que no contenga una
rifampicina no es recomendable,
y se aconseja el empleo de
rifampicina en circunstancias
muy concretas, o de rifabutina,
reduciendo la dosis del fármaco
antituberculoso a 150 gr. 2 ó 3
veces por semana si se utiliza
saquinavir o a la mitad de la
dosis usual diaria en caso de tratar con indinavir o nelfinavir.
Los valores de cisaprida pue-
den aumentar si se utiliza conjuntamente con los IP, aumentando el riesgo de prolongación
QT y arritmias, por lo que es
preferible la utilización de metoclopramida o domperidona.
Tanto el ritonavir como otros
IP han demostrado reducir valores plasmáticos de etinilestradiol
y por tanto su eficacia anticonceptiva, por lo que no se recomienda la utilización de anticonceptivos orales como medida
anticonceptiva única. Finalmente, si se precisa el uso concomitante con sildenafilo deben
extremarse las precauciones por
la posibilidad de que se produzca una potenciación de efectos
adversos y no se debe sobrepasar la dosis de 25 g. cada 48
horas.
Inhibidores de la
transcriptasa inversa no
análogos de los nucleósidos
Ambos, efavirenz y neviparina, son potentes inductores enzimáticos, si bien efavirenz puede
comportarse también como un
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sumario
inhibidor enzimático, lo que
hace difícil poder establecer
determinadas interacciones farmacológicas.
Junto con el efavirenz no
debe utilizarse astemizol ni
cisaprida, recomendándose en
su lugar, respectivamente, cetiricina o loratadina como antihistamínico H1 y metoclopromida
o domperidona como procinéticos.
No es aconsejable tampoco el
uso de ergotamina y sus derivados, debiendo ser sustituidas
por paracetamol o sumatriptán,
y debe tenerse cuidado con la
anticoncepción oral y la metadona, los anticoagulantes orales,
los bloqueadores beta, cimetinida, antagonistas de los canales
de calcio, ketoconazol y quinidina.
Las reacciones cutáneas, uno
de los posibles efectos adversos
de neviparina, pueden aparecer
con mayor probabilidad si se
asocia tratamiento con macrólidos, puesto que, al igual que los
IP, los inhibidores no análogos
alteran la absorción.
En lo que a fármacos antituberculosos se refiere, datos
recientes hablan de la posibilidad de utilizar conjuntamente
inhibidores de la transcriptasa
inversa con rifabutina, pero para
ello se debe aumentar la dosis a
450-600 mg. al día.
Neviparina no debe administrarse junto con inductores del
CYP3A4, como carbamapecina,
fenitoína y fenobarbital, ya que
pueden disminuir sus concentraciones plasmáticas y reducir su
eficacia. Como alternativas sin
riesgo de interacción pueden
emplearse ácido valproico, lamitrigina, o gabapentina.
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ITIAN conjuntamente con estavudina se deberá estar atento a la
aparición de síntomas relacionados con la neuropatía periférica
si se asocian además a fármacos
neurotóxicos como cisplatino,
etambutol, etinamida, fenitoína,
fenobarbital, metronizadol,
nitrofurantoína, talidomida, y
alcaloides de la vinca (vimblastina, vincristina, vindesina).
Con lamivudina se recomienda controlar la posible aparición
de neutropenia, especialmente
cuando se asocia a pentamidina
y cotrimoxazol.
La utilización de zalcitabina
implica la necesidad de un control especial de la posible aparición de neuropatía periférica y
hepatotoxicidad si se asocia con
otros fármacos potencialmente
neurotóxicos.
Por lo que respecta a la zidovudina, debe cuidarse la posible
aparición de anemia, granulocitopenia e hipertrigliceridemia si
se utiliza conjuntamente con ácido valproico, aciclovir, anfotericina B, eritromicina, cotrimoxazol, fenitoína, fluconazol,
indometacina, interferón alfa y
beta, metadona, paracetamol y
probenecid, entre otros. Está
contraindicada la utilización de
ribavirina.
Por último, el uso de la didanosina implica prestar una
mayor atención a la aparición
de hepatotoxicidad y neurotoxicidad, especialmente si se utiliza con fármacos capaces de originar toxicidad a dichos niveles.
Por otro lado, el tampón que
contiene su excipiente puede
reducir la absorción y la eficacia de quinolonas, tetraciclinas,
fluconazol, itraconazol y ketoconazol. Para evitarlo deben
separarse las tomas al menos 2
horas.
Inhibidores de la
transcriptasa inversa
análogos de los nucleósidos
Perspectivas futuras de
tratamiento
El riesgo de aparición de
interacciones con los fármacos
ITIAN es fundamentalmente de
índole farmacodinámica.
En el caso de utilizarse los
El advenimiento de los nuevos tratamientos antirretrovirales
de alta actividad (HAART) pasa
por implicar al paciente en la
toma de decisiones, estudiando
con minuciosidad los posibles
nuevos signos o síntomas descritos por el paciente, y hacer a éste
partícipe de las posibilidades de
tratamiento.
En el último año han ido apareciendo nuevos fármacos antirretrovirales, algunos en fase de
investigación clínica, otros aprobados por la FDA norteamericana, pero todavía no autorizados
en España, y otros que ya están a
disposición de los pacientes. Hay
que destacar la presentación
reciente de una nueva familia,
los inhibidores de la fusión T-20
y T-1.249, que actúan en una
fase distinta del ciclo de vida del
VIH.
En la conferencia intercientífica celebrada en Toronto
(Cánadá) se presentaba el primer
inhibidor de la proteasa de una
sola toma diaria que responde al
nombre de BMS–232632 que
todavía no ha sido aprobado. Por
otro lado, formulaciones que sí
han sido aprobadas por la FDA
son una combinación de lopinavir y ritonavir; y la nueva formulación de la didanosina o ddI
de una sola toma diaria. En
cuanto a Europa, en octubre del
pasado año se autorizaba el
amprenavir.
Finalmente, por lo que respecta a nuevos regímenes terapéuticos, en la Reunión de la
Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas celebrada
en Nueva Orleans, se presentaban prometedores resultados con
un régimen terapéutico de una
sola toma diaria consistente en
cinco píldoras administradas al
acostarse y que incluyen tres
fármacos: ddI, efavirenz y emtricitabina. Son igualmente esperanzadores los resultados obtenidos con la terapia interrumpida
de forma estructurada, y que
consiste en dejar de administrar
los fármacos cuando la carga viral del paciente es indetectable,
y volverla a administrar al cabo
de un tiempo. Por último, señalar que la administración intermitente de interleucina-2 ha demostrado reforzar el efecto de la
terapia antirretroviral al conseguir estimular el sistema inmune.