Tratamiento de la recaída del cáncer de ovario en pacientes no candidatas a platino Ana Santaballa Bertrán, MD, PhD Servicio Oncología Médica, Hospital Universitario y Politécnico la Fe, Valencia Caso clínico • 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. • Dolor pélvico y urgencia miccional. Caso clínico Caso clínico 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. Noviembre 2013 • Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica • Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD) Carcinoma ovárico seroso de alto grado Estadio IV de la FIGO Caso clínico 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. Noviembr 2013 • Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica • Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD) •Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos •Neurotoxicidad grado 2 Enero – Abril 2014 Caso clínico 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. Noviembr 2013 Enero – Abril 2014 • Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica • Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis hepática en segmento 7 de LHD) •Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos •Neurotoxicidad grado 2 •Respuesta COMPLETA •Mantenimiento con bevacizumab, 12 meses Mayo 2014Enero 2015 Caso clínico 67 años, hipertensa, tía materna con cáncer de mama a los 50 años. • Laparotomía con HT, DA, peritonectomía, omentectomía, apendicectomía, esplenectomía, linfadenectomía pélvica y paraaórtica Noviembr • Enfermedad residual > 1cm ( siembra miliar en meso intestinal y metástasis 2013 hepática en segmento 7 de LHD) Enero – Abril 2014 Mayo 2014Enero 2015 •Carboplatino-paclitaxel- bevacizumab, 6 ciclos •Neurotoxicidad grado 2 •Mantenimiento con bevacizumab, 12 meses • 11 meses después de la última dosis de platino y dos meses después de la última dosis de bevacizumab. Abril 2014 • Asintomática • Aumento de CA 125 de normal a 85 ¿Qué estrategia terapéutica elegiría en este caso? 1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 3. Quimioterapia de entrada. 4. Tratamiento de soporte 1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia AGO-DESKTOP I Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Ann Surg Oncol 2006 Bristow RE, Puri I, Chi DS. Gynecol Oncol 2009 2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia SCORE AGO Harter P. Int J Gynecol Cancer 2011 2.Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia ¿PODEMOS CONSEGUIR UN R0 EN NUESTRA PACIENTE? A FAVOR DE LA CIRUGÍA EN CONTRA DE LA CIRUGÍA PS Cirugía inicial con resto macroscópico Ausencia de ascitis Enfermedad en el meso intestinal NO ¿Qué estrategia terapéutica elegiría en este caso? 1. Cirugía aunque no sea de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 2. Cirugía citorreductora de máximo esfuerzo seguida de quimioterapia 3. Quimioterapia de entrada. 4. Tratamiento de soporte ¿Cuáles de estos factores son importantes para la elección de tratamiento sistémico en este caso? 1. Duración y tipo de respuesta a la primera línea con platino 2. PS y toxicidades residuales 3. 1 y 2 son importantes 4. Ninguna de las anteriores Factores a considerar en la elección del tratamiento Duración de la respuesta a platino Sensibilidad a platino 6 meses 12 meses QUIMIOTERAPIA 1ª linea Sensibilidad a platino Probabilidad de respuesta a una segunda línea de platino Refractaria Resistente Parcialmente sensible Sensible 0% 10% 30% 50% Adaptado de : Tapia G, Diaz-Padilla I. In: Diaz-Padilla I, ed. Ovarian Cancer: A Clinical and Translational Update. 1st ed. Rijeka, Croatia: InTech; 2013; Chapter 10. Factores a considerar en la elección del tratamiento Duración de la respuesta a platino Subtipo histologico Preferencias de la paciente Performance status Status de BRCA Tratamientos previos Toxicidades ¿Cuáles de estos factores son importantes para la elección de tratamiento sistémico en este caso? 1. Duración y tipo de respuesta a la primera línea con platino 2. PS y toxicidades residuales 3. 1 y 2 son importantes 4. Ninguna de las anteriores ¿Qué tratamiento le ofrecería a esta paciente? 1. QT de combinación con platino 2. QT de combinación con platino y bevacizumab 3. QT de combinación con platino y mantenimiento con olaparib 4. QT de combinación sin platino: doxorrubicina liposomial + trabectedina 1. QT de combinación con platino carbo-paclitaxel carbo-gemcitabina carboplatino-doxorrubicina liposomial Raja FA et al. Ann Oncol. 2013;24:3028-3034. Toxicidad combinaciones platino Paclitaxel-carbo vs combinaciones carboplatino (ICON4 AGO OVAR) 1 Gemcitabina-carbo vs carboplatino (AGO-OVAR 2.5) 2 DLP-carbo vs paclitaxel-carbo (Calypso) 3 Hematológica (neutropenia) 29% 68 vs 30% 35 vs 45% Neurotoxicidad 20% < 5% 5 vs 27% Alopecia 86% 14 vs 2% Otros % discontinuación tratamiento 12 vs 5%(1) 30% 15% 6 vs 15% (1) Mucositis; En todos los casos la tasa de fiebre neutropenica < 10% 1.Parmar MK.Lancet.2003;36:2099-106. 2. Pfisterer J. J Clin Oncol 2006; 24:4699- 4707 3.Pujade-Lauraine. J Clin Oncol. 2010; 28:3323-9. Incidencia de reacciones de hipersensibilidad en retratamientos con platino Autor N Pacientes con RHS,% Mediana de ciclos hasta primer episodio Gaducci1 69 21.7 Mayoritariamente en el 2º ciclo del retratamiento Gómez 2 54 20 11 ciclos 777 17 2º ciclo o siguientes 15.5 (C-PLD) 33.1 (CP) Mayoritariamente en el 2º ciclo del retratamiento O’Cearbhaill3 Joly 4 466 (C-PLD) 502 (CP) 1. Gaducci A et al. Int J Gynecol Cancer. 2008;18:615-620. 2. Gomez R et al. Int J Gynecol Cancer. 2009;19:1284-1287. 3. O'Cearbhaill R et al. Gynecol Oncol. 2010;116:326-331. 4. Joly F et al. Gynecol Oncol. 2011;122:226-232. 2. QT de combinación con platino + bevacizumab OCEANS: Ensayo fase III multicéntrico aleatorizado controlado con placebo que evalúa la eficacia de bevacizumab con gemcitabina/carboplatino (GC) comparado con GC en pacientes con recaída platino sensible Mediana PFS m HR (IC 95%) GC +BEV GC 12.4 8.4 0.48 (0.39-0.61) p< 0.0001 No tratadas con antiangiogénicos No se ha demostrado beneficio en supervivencia global Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039-2045 Aghajanian C et al. Gynecol Oncol 2015; 139:10-6. 3. QT de combinación con platino y mantenimiento con olaparib Estudio 19: Estudio fase II aleatorizado que evalúa la eficacia de olaparib en pacientes con recaída sensible a platino que responden a una combinación con platino Pacientes BRCA wild type Mediana PFS m HR (IC 95%) Olaparib Placebo 7.4 5.5 0.54 (0.34-0.85) p< 0.0075 Lederman J. Lancet Oncol 2014;15:852-61 Estudio 19: Estudio fase II aleatorizado que evalúa la eficacia de olaparib en pacientes con recaída sensible a platino que responden a una combinación con platino Pacientes con BRCA mutado Mediana PFS m HR (IC 95%) Olaparib Placebo 11.2 4.3 0.18 (0.10-0.31) p<0.0001 Pacientes BRCA wild type Mediana PFS m HR (IC 95%) Olaparib Placebo 7.4 5.5 0.54 (0.34-0.85) p< 0.0075 Lederman J. Lancet Oncol 2014;15:852-61 4. Combinación de QT sin platino Combinaciones sin platino OVA 301: Ensayo fase 3, abierto, aleatorizado que compara trabectedina + PLD con PLD como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de ovario en recaída Monk BJ et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114 SLP con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301) SLP. Pacientes sensibles SLP. Pacientes parcialmente sensibles Monk BJ et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114. Poveda A et al. Ann Oncol. 2011:22;39-48. SG con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301) Supervivencia global todas las pacientes Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48 SG con trabectidina/DLP según sensibilidad a platino (OVA 301) Supervivencia global todas las pacientes Supervivencia global grupo parcialmente sensibles Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48 Perfil de toxicidad PLD n = 330 (%) Trabectedin + PLD n = 333 (%) 22/2 63/7 Thrombocytopenia 2 18 Anemia 6 14 Alanine aminotransferase increased 1 31 Aspartate aminotransferase increased 1 7 2/2 10/9 Fatigue 3 6 Hand-foot syndrome 20 4 Mucosal inflammation/stomatitis 6/5 2/1 44 (13) 40 (12) Grade 3-4 AEs >5% Incidence Clinically relevant Hematologic Neutropenia/febrile neutropenia Nonhematologic Vomiting/nausea Other events of interest: alopecia (any grade 2) Monk B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114. Perfil de toxicidad PLD n = 330 (%) Trabectedin + PLD n = 333 (%) 22/2 63/7 Thrombocytopenia 2 18 Anemia 6 14 Alanine aminotransferase increased 1 31 Aspartate aminotransferase increased 1 7 2/2 10/9 Fatigue 3 6 Hand-foot syndrome 20 4 Mucosal inflammation/stomatitis 6/5 2/1 44 (13) 40 (12) Grade 3-4 AEs >5% Incidence Clinically relevant Hematologic Neutropenia/febrile neutropenia Nonhematologic Vomiting/nausea Other events of interest: alopecia (any grade 2) No reacciones de hipersensibilidad, ni neurotoxicidad Monk B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3107-3114. OVA 301 Tiempo desde la aleatorización hasta la siguiente línea basada en platino en pacientes parcialmente sensibles Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48 Supervivencia global desde la reintroducción del platino en pacientes parcialmente sensibles Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48 Supervivencia global desde la reintroducción del platino en pacientes parcialmente sensibles Poveda et al. Ann Oncol 2011;22:39-48 The question is,…. Doxorrubicina liposomial + trabectedina Combinación con platino Check-list de la recaída del cáncer de ovario 1. Duración respuesta a platino y tipo: 12 meses, respuesta completa ✔ 2. Histología: seroso- de alto grado ✔ 3. Status mutacional de BRCA: Negativo ✔ Tratamientos previos: Carboplatino, paclitaxel, bevacizumab ✔ 4. Toxicidad residual: Neurotoxicidad grado 1 ✔ 5. PS : 0 ✔ 6. Preferencias de la paciente ✔ ¿Qué tratamiento le ofrecería a esta paciente? 1. QT de combinación con platino 2. QT de combinación con platino y bevacizumab 3. QT de combinación con platino y mantenimiento con olaparib 4. QT de combinación sin platino: doxorrubicina liposomial + trabectedina Doxorrubicina liposomial + trabectedina: Neurotoxicidad previa Evitar reacciones de hipersensibilidad Eficacia de la combinación (6-12m) PLD 30 mg/m2 + trabectedina 1.1mg/m2 cada 3 semanas • La paciente completó 6 ciclos con respuesta parcial tras el 3º y progresión de enfermedad en la evaluación tras el 6º ciclo . • Presentó como toxicidad reseñable: neutropenia grado 3 que se manejó con retrasos y un nivel de reducción de dosis y soporte de G-CSF. • Tras la progresión ha iniciado tratamiento con carboplatino y gemcitabina. [email protected]