Curso - UNAM

 SEMESTRE 2017-1
FORMATO PARA PROPONER CURSOS
1. Título del Curso Fundamental
Diseño de fármacos mediante métodos computacionales
2. Tutor responsable
Nombre completo Enrique García Hernández
Adscripción
Instituto de Química
Teléfono
56224424
Correo electrónico [email protected]
Horas impartidas
6.5 horas (práctica)
3. Profesores invitados
Nombre completo Xavier Barril Alonso
Adscripción
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España
Teléfono
Correo electrónico [email protected]
Horas impartidas
6 horas práctica y 5 de teoría
Nombre completo Axel Bidon-Chanal Badia
Adscripción
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España
Teléfono
Correo electrónico [email protected]
Horas impartidas
6 horas de práctica y 4 de teoría
Nombre completo Sergio Ruiz Carmona
Adscripción
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España
Teléfono
Correo electrónico [email protected]
Horas impartidas
6 horas de práctica y 4 de teoría
4. Introducción/justificación del Curso
El tratamiento farmacológico con moléculas orgánicas pequeñas ofrece importantes ventajas
médicas, económicas y prácticas respecto a otros enfoques terapéuticos. Sin embargo, tales
moléculas sólo pueden provocar el efecto deseado cuando se unen a un componente biológico
en el sitio apropiado y con una afinidad suficiente para modificar su comportamiento. En las
últimas décadas, las simulaciones moleculares han incidido cada vez de manera más significativa en
el campo del descubrimiento de fármacos. Es de esperar que esta tendencia continúe en el futuro
previsible, gracias al crecimiento de los recursos computacionales, algoritmos cada vez más rápidos
y precisos, y el desarrollo de métodos capaces de considerar la flexibilidad del blanco molecular y
su relación con el fenómeno de unión.
En este curso, se proveerá al alumno de las herramientas teóricas y prácticas para hacer uso de
diversos acercamientos modernos, basados en el uso de técnicas computacionales, para el diseño de
moléculas tipo fármaco dirigidas a blancos proteicos. Si bien el curso está diseñado para brindar un
panorama amplio sobre el diseño de fármacos basado en la estructura del receptor, se hará particular
énfasis en el uso de las técnicas de dinámica molecular para la caracterización conformacional de
proteínas blanco, el descubrimiento de sitios “drogables” novedosos alternativos al sitio activo de la
proteína, la identificación de potenciales moléculas pequeñas inhibidoras, y la predicción de su
potencia farmacológica.
Para un mejor aprovechamiento del curso, es deseable que previamente el alumno posea una
capacitación mínima en el manejo del sistema operativo Linux, técnicas de dinámica molecular,
quimioinformática y visualización de estructuras tridimensionales de proteínas. No obstante, se
ofrecerá una introducción a cada uno de estos aspectos, de manera que el alumno pueda hacer su
uso durante las sesiones prácticas.
IMPORTANTE:
1) Es altamente deseable que el alumno posea conocimientos sobre comandos básicos de
ambiente Linux, visualización de estructuras tridimensionales de proteínas, y conceptos
básicos sobre técnicas de dinámica molecular.
2) Previo a la inscripción, es indispensable que el interesado haga contacto con el tutor
responsable para reservar lugar en el curso.
5. Características para la impartición del Curso
Indique el lugar, días y horario en donde se realizará DGTIC, UNAM, 17 al 21 de
el Curso
Octubre, 9:00 a 19:00 hrs.
Número de sesiones y duración en horas por sesión
(mínimo 36 horas)
Disponibilidad de impartirlo por videoconferencia
Número total de alumnos que puede aceptar
Número de alumnos del PDCB que puede aceptar
6. Método de evaluación
5 sesiones de 7.5 hrs c/u. 37.5
hrs en total.
SI
NO X
30
10
Por favor incluya en este apartado él % de la contribución relativa de:
Exámenes (número)
40 % (1)
Participación en clase
20 %
Presentación de un proyecto 40 %
Trabajos
Otros
7. Temario del Curso Fundamental
Identifique para cada profesor el tema que impartirá y las horas asignadas
Horario 9:00-­‐
10:00 10:00-­‐
11:00 11:30-­‐
13:00 15:30-­‐
16:30 17:00-­‐
19:00 Lunes 17 Martes 18 Miércoles Jueves Viernes T1: Introducción T4: HitID (3) T7: Deserción en la clínica T10: Docking T12: MD (1) TEORIA PRACTICAS T2: HitID (1) T5: H2L T8: Validación de dianas T11: Farmacóforos T13: MD (2) P1: web -­‐ chem P2: web -­‐ patentes P3: web -­‐ bio P4: web -­‐ PDB P10: MD (1) T3: HitID (2) T6: LO T9: Structura P7: Docking P11: MD (2) P4: Quimiinformática P5: QSAR P6: Visualización de estructuras P7: Docking (cont) P12: MD (3) PAUSA Teoría: (Todas las clases duran 1 hora. Se ilustrará cada tema con ejemplos de la literatura y se pondrá énfasis en la parte computacional) T1 Descubrimiento de fármacos: una visión global T2 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (1): HTS, DNA Encoded Libraries, X Display T3 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (2): Ensayos fenotípicos, Reposicionamiento, Fragment Screening T4 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (3): Virtual Screening T5 Proceso de optimización de compuestos activos (1): Hit to Lead T6 Proceso de optimización de compuestos activos (2): Lead Optimization T7 La fase clínica: Causas principales de fracaso T8 Identificación de dianas terapéuticas T9 Diseño basado en estructura: tipos de datos experimentales T10 Docking T11 Farmacóforos T12 Dinámica Molecular (1): Conceptos básicos T13 Dinámica Molecular (2): Aplicaciones válidas para descubrimiento de fármacos Prácticas: Se combinará presentación y ejercicios
Recursos necesarios
Duración (h)
P1
Recursos web: DrugBank, Pubchem, ChEMBL
Web Browser
1.5
P2
Recursos web para patentes: SciFinder, Google Patents, Esp@cenet,
Web Browser
1.5
SureChEMBL
P3
Recursos web para validación de dianas y biología de sistemas
Web Browser
1.5
P4
Recursos web para estructuras: PDB y otros
Web Browser + Pymol
1.5
P5
Quimioinformática: SMILES, SMARTS, FingerPrints, similitud,
Web Browser
2
bases de datos de compuestos
P6
P7
P8
P10
P11
P12
QSAR y Métodos de aprendizaje
Visualización e interpretación de estructuras y complejos ligando-proteína
Docking
MD: puesta a punto
MD: Ejecución
MD: Análisis, con énfasis en solventes
MOE (licencia educación)
Pymol
Linux+rDock
Linux+AmberTools+pyMDmix
Linux+AMBER
Linux+AmberTools+PyMDmix
2
2
3
1.5
1
2
8. Bibliografía
Alvarez-Garcia, D., & Barril, X. (2014). Molecular simulations with solvent competition
quantify water displaceability and provide accurate interaction maps of protein binding sites.
Journal of Medicinal Chemistry, 57(20), 8530–8539.
Case, D. A., Berryman, J. T., Betz, R. M., Cerutti, D. S., Cheatham, III, T. E., Darden, T. A.,
… Kollman, P. A. (2014). AMBER 2014. San Francisco: University of California.
Humphrey, W., Dalke, A., & Schulten, K. (1996). VMD: visual molecular dynamics. Journal
of Molecular Graphics, 14(1), 33–38.
Gohlke, H. (2012) Protein-Ligand Interactions, Volume 53. Methods and Principles in
Medicinal Chemistry Series. Wiley.
Köhler, V. (2014) Protein Design: Method and Applications. Humana Press; 2nd ed.
Schlick T (2010) Molecular modeling and simulation: an interdisciplinary guide
(Interdisciplinary Applied Mathematics). Springer
Schmidtke, P., Luque, F. J., Murray, J. B., & Barril, X. (2011). Shielded hydrogen bonds as
structural determinants of binding kinetics: application in drug design. Journal of the American
Chemical Society, 133(46), 18903–10.
The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.7.4 Schrödinger, LLC. (1999). San
Carlos, CA, USA: LLC, DeLano Scientific.