cáncer de pulmón - Colegio Oficial de Farmacéuticos de Las Palmas

Julio 2015
CÁNCER DE PULMÓN
Sumario
- Introducción
- Biología fundamental del cáncer
- Epidemiología
- Aspectos clínicos
- Factores implicados y prevención
o Tabaquismo
o Factores ocupacionales
o Prevención y detección precoz
- Tratamiento
o ¿Cómo se mide la eficacia de un tratamiento
oncológico?
o Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
o Cáncer de pulmón microcítico (CPM)
o Tratamientos complementarios
- El papel del farmacéutico
o Participación en la prevención del cáncer de
pulmón
o Atención farmacéutica en pacientes con cáncer de
pulmón
- Bibliografía
Introducción
La Semana Europea del Cáncer de Pulmón se lleva a cabo en la segunda
semana de septiembre desde hace más de dos décadas. Debido a la
tardanza en el diagnóstico de esta enfermedad, la tasa de supervivencia
es inferior a la de otros cánceres. Sin embargo, a diferencia de la
mayoría de estos últimos, la principal causa – el tabaquismo activo y
pasivo – es bien conocida y puede ser combatida con eficacia. Por este
motivo, esta Semana Europea pretende llamar la atención sobre lo
imperioso que resulta evitar o abandonar el consumo de tabaco.
Asimismo, la prevención secundaria se inclina hacia el desarrollo de
políticas de salud pública enfocadas al diagnóstico y la detección precoz
de la enfermedad mediante programas de detección y control del tumor,
así como de campañas publicitarias que pongan a la población al
corriente de los síntomas que deben considerar para empezar a
sospechar respecto al cáncer de pulmón. Mediante diversas actividades
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Cáncer de pulmón
desarrolladas en los diferentes países de la Unión Europea, este día se
plantea como una apuesta por la concienciación para disminuir las
consecuencias que tiene una enfermedad cuya mortalidad, con un
enfoque multidisciplinar y con implicación de todos los sectores
sociales, podría descender de modo drástico. Asismismo, el día 17 de
noviembre de conmemora el Día Internacional del Cáncer de Pulmón.
Biología fundamental del cáncer
El cáncer no es propiamente una enfermedad, sino más bien un
concepto genérico que engloba a diversos tipos de neoformaciones que
pueden aparecer en casi todos los tejidos del organismo; esto incluye a
los carcinomas (originados en los epitelios), los sarcomas (tejido
conectivo), gliomas (células de la glía del sistema nervioso central),
leucemias y linfomas (tejidos hematopoyéticos), etc. Todas esas
neoformaciones comparten un comportamiento biológico común,
aunque su aparición, incidencia, curso y factores asociados pueden
variar sustancialmente. En términos generales, el cáncer implica un
proceso de pérdida progresiva de los mecanismos fisiológicos de control
sobre el crecimiento y la proliferación de las células, junto con la puesta
en marcha de mecanismos de angiogénesis para garantizar la llegada
de oxígeno y nutrientes a las nuevas células tumorales o neoplásicas,
facilitando también una vía de escape para el desarrollo de la invasión
de tejidos próximos o distantes.
Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis es característica la
alteración – mutación – de genes que tienen funciones críticas de
control del crecimiento celular; estas mutaciones se van acumulando a
lo largo del tiempo, provocando un desequilibrio de los sistemas de
control de la proliferación y división celulares, hasta el punto de impedir
la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva
acumulación. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular
participan diferentes procesos de señalización que, en condiciones
fisiológicas normales, facilitan el equilibrio entre los estímulos que
inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; en
consecuencia, la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe
a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado (Cuéllar, 2015).
Aunque es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos
experimenten alteraciones o lesiones, en el núcleo celular existe varios
sistemas de reparación de dichas lesiones; sin embargo, estos sistemas
no siempre son competentes y algunas de estas lesiones pueden llegar a
ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la
célula. En ese momento, se ponen en marcha un conjunto de
mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la
célula en cuestión; se trata, por tanto, de un auténtico suicidio
programado, denominado apoptosis. La importancia biológica de la
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apoptosis es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad
elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían
gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas
(Koff, 2015). Sin embargo, no todas las lesiones del ADN son lo
suficientemente importantes como para inducir la apoptosis celular.
Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir
directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana
son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos,
microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y
procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas).
Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se denominaron
oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la
proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de
activación de los oncogenes es muy variado: mutación, fusión génica,
translocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones
acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de
promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente
durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos
de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remodeladores
de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de
crecimiento y reguladores de la apoptosis.
Desde hace tiempo se viene reafirmando el papel fundamental de ciertas
proteína cinasas en la proliferación celular tumoral, en particular
aquellas cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB,
la cual está formada por varios receptores (Human Epidermic Receptor,
HER), entre ellos el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico
(EGFR, también denominado HER-1, erbB1 o c-erbB). Las anomalías en
el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis,
que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la
migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la
apoptosis. Los erbB están presentes en células de diversos tumores
sólidos; en concreto, se detecta en el 40-80% de los cánceres no
microcíticos de pulmón y, en particular, en el adenocarcinoma. Los
ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de Crecimiento
Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe
incluir el Factor de Crecimiento Transformante alfa (TGF-) y la
amfiregulina. Tanto el EGF como el TGF- son capaces de
desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos
citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular.
En última instancia, las vías de señalización aberrantes del ErbB
desencadenadas por mutaciones del receptor, por amplificación o por
sobreexpresión de ligandos del receptor son las que contribuyen al
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Cáncer de pulmón
comportamiento tumoral de las células implicadas, dando lugar a
diferentes subtipos moleculares de cáncer de pulmón.
Las principales mutaciones que experimenta el EGFR y que se
relacionan con el adenocarcinoma de pulmón consisten en deleciones
en el exón del cromosoma 19 (Del-19) o en cambios puntuales en el
codón 858 que determinan la sustitución de un aminoácido por otro,
como la L858R en la que sustituye leucina por arginina en la posición
858 de la estructura proteica del EGFR, provocando una
hiperactivación de éste (Mitsudomi, 2014).
Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores
tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten
controlar el crecimiento celular ejerciendo su función mediante la
regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es
el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al
daño en el DNA celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y
activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional
con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular,
la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres
décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante
de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián
del genoma; sin embargo, esta consideración ha sido cuestionada
recientemente y su papel parece ir perdiendo paulatinamente
relevancia; con todo, la biología del p53 sigue siendo un elemento
importante para la terapia del cáncer y la supresión tumoral (Speidel,
2015).
Epidemiología
Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer
(International Agency for Reasearch on Cancer, IARC), de la Organización
Mundial de la Salud, la incidencia1 de cáncer ha ido creciendo los
últimos años en prácticamente todos los países y, especialmente, en los
industrializados, donde el número de nuevos casos se ha duplicado en
las últimas dos décadas. Esto puede deberse a muchos y muy diversos
motivos, aunque aparecen como especialmente relevantes el
envejecimiento de la población y un diagnóstico más accesible y, por
tanto, frecuente.
A nivel mundial, se prevé que para 2015 el número de nuevos casos de
cáncer será de 15,2 millones, correspondiendo un 53,3% a varones y el
restante 46,7% a mujeres (Tabla 1)2. En Europa se registra el 26% de
todos los tumores, a pesar de que la población europea representa
1
La incidencia de una enfermedad se define como el número de casos nuevos que aparecen en una
determinada población en un periodo de tiempo (generalmente, un año) establecido en relación con la
población total viva en ese mismo periodo de tiempo.
2
Las tablas 1 y 2 han sido confeccionadas con datos procedentes de la International Agency for Reasearch on Cancer (IARC),
de la Organización Mundial de la Salud (GLOBOCAN)
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menos del 10% de la población mundial. En Europa, de los 3,9 millones
de nuevos casos previstos para 2015, 2,1 (53%) corresponden a varones
y 1,8 a mujeres (47%).
Tabla 1. Número de nuevos casos de
Pulmón
ESPAÑA 28.324 (12,5%)
Varones 23.119 (17,0%)
Mujeres 5.205 (5,7%)
EUROPA 470.466 (12,1%)
Varones 338.983 (16,4%)
Mujeres 131.483 (7,3%)
MUNDO 1.987.909
(13,1%)
Varones 1.356.530 (16,8%)
Mujeres 631.379 (8,8%)
cáncer previstos para 2015
TOTAL CÁNCER
227.076 (100%)
135.954 (100%)
91.122 (100%)
3.877.124(100%)
2.066.261 (100%)
1.810.863 (100%)
15.206.036 (100%)
8.057.665 (100%)
7.148.371 (100%)
Por lo que respecta a España, el número de nuevos casos de cáncer
previstos para 2015 es de unos 227 mil, 136 mil en varones (60%) y 91
mil en mujeres (40%). Los tumores más comunes globalmente en
España son el colorrectal (15,0%), próstata (13,0%), pulmón (12,5%) y
mama (11,6%); considerando específicamente cada género, el orden de
prelación es próstata (21,8%), pulmón (17,0%), colorrectal (15,0%) y
vejiga (9,0%) en los varones; por su parte, la prelación prevista de
nuevos casos de cáncer en mujeres para 2015 es de mama (28,8%),
colorrectal (15,0%), cuerpo uterino (5,9%) y pulmón (5,7%).
En cuanto el número de muertes asociadas al cáncer, se estima que
en 2015 será de 8,9 millones a nivel mundial, correspondiendo 5,1 a
varones (57%) y 3,8 a mujeres (43%, Tabla 2). En Europa se registra el
23% de todos los tumores a escala mundial (mientras que supone
apenas el 10% de la población mundial), donde se prevén 1,1 millones
de fallecimientos por este motivo entre los varones (56%) y 890 mil entre
las mujeres (44%).
Tabla 2. Mortalidad por cáncer prevista para 2015
PULMÓN
TOTAL CÁNCER
ESPAÑA
Varones
Mujeres
EUROPA
Varones
Mujeres
MUNDO
22.368 (20,6%)
18.481 (27,5%)
3.887 (9,4%)
407.619 (20,1%)
297.919 (26,2%)
109.700 (12,3%)
1.732.185
108.390 (100%)
67.129 (100%)
41.261 (100%)
2.026.026 (100%)
1.136.393 (100%)
889.633 (100%)
8.885.195 (100%)
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Cáncer de pulmón
Varones
Mujeres
(19,5%)
1.200.478
(23,7%)
531.707 (13,9%)
5.062.808 (100%)
3.822.387 (100%)
En España, el número de fallecimientos debidos al cáncer previstos
para 2015 es de unos 108 mil, 67 mil en varones (62%) y 41 mil en
mujeres (38%). Los tumores que más fallecimientos provocaron en los
varones españoles son los de pulmón (27,5%), colorrectal (13,7%),
próstata (8,6%), vejiga (6,4%) y estómago (5,2%); por lo que respecta a
las mujeres, los más mortales fueron los de mama (15,5%), colorrectal
(15,2%), pulmón (9,4%), estómago (5,2%) y ovario (4,8%).
El cáncer de pulmón es diagnosticado sobre todo en personas entre los
60 y los 65 años; menos del 15% lo son en menores de 30 años. La
asociación entre cáncer de pulmón y tabaquismo determina que la
mayor incidencia se produzca entre los varones, que históricamente se
han asociado más comúnmente con el tabaquismo, aunque la
prevalencia del cáncer de pulmón (aparición de nuevos casos por año)
va convergiendo paulatinamente entre ambos sexos a medida que se
igualan las tasas de fumadores. En este sentido, la prevalencia relativa
de varones:mujeres de cáncer de pulmón es de 4,4:1 en España, frente
a 2,6:1 en Europa y 2,1:1 a nivel mundial. Por lo que se refiere a la tasa
de mortalidad por cáncer de pulmón, el perfil es similar, siendo de 4,8:1
en España, de 2,7:1 en Europa y de 2,3:1 globalmente en el mundo.
Aspectos clínicos
Hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas
avanzadas, donde ya sólo es posible realizar tratamientos con
quimioterapia o exclusivamente tratamientos de soporte. Por ello, el
pronóstico general es desfavorable, con unas tasas globales de
supervivencia a un año de aproximadamente un 30%, que son del 1011% a los cinco años. No se ha podido demostrar ningún factor
responsable de la susceptibilidad genética, aunque cada día existe más
evidencia de la participación de factores genéticos y otros
biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de
pulmón (Cuéllar, 2014).
Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides,
etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde
a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células
epiteliales. Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en
dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde
provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se
llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el
origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer
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Cáncer de pulmón
de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta
distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un
comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas
entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen
características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen
como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes (Juárez, 2011).
El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico
(CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición
de metástasis más precoces, aunque solo supone el 15-20% de todos
los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de
pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden
definir cuatro variantes, que acumulan prácticamente el 80-85% de
todos los cánceres pulmonares:
- Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente
(30-35% de todos los cánceres de pulmón) y se localiza
preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o
subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo
de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente hay
necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de
células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más
lentamente que los otros tipos de cáncer pulmonar.
- Adenocarcinomas: representan otro 30% de los carcinomas de
pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se
suelen originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría
de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al
hábito de fumar cigarrillos, sin embargo entre aquellos que nunca
han fumado en sus vidas o dejaron de fumar hace varias décadas, es
la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de
adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con
más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y
generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las
respuestas a los tratamientos. Otros adenocarcinomas pulmonares
son el carcinoma adenoescamoso, el adenocarcinoma papilar, el
carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma adenoide quístico.
- Los carcinomas de células grandes representan un 10-15% de todos
los cánceres de pulmón; son tumores que crecen con rapidez cerca
de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente
diferenciadas y tienden a metastatizar pronto
- El carcinoma de células gigantes y estrelladas supone menos del 1%
de todas las formas de cáncer de pulmón.
La estadificación del cáncer de pulmón (de I a IV) permite enfocar
adecuadamente y comparar los resultados del tratamiento. Como se
aprecia en la tabla 3, combina tres criterios básicos, como ocurre en
otros tumores sólidos: tamaño del tumor primario (T), afectación de
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Cáncer de pulmón
ganglios linfáticos regionales (N) y existencia de metástasis a distancia
(M).
Tabla 3. Estadificación del cáncer de pulmón
Tumor ≤ 2 cm en su mayor diámetro
Tumor > 2 cm pero ≤ 3 cm en su mayor diámetro
Tumor > 3 cm pero ≤ 5 cm en su mayor diámetro
Tumor >5 cm pero ≤ 7 cm en su mayor diámetro
Tumor > 7 cm o de cualquier tamaño que invada directamente cualquiera de las
siguientes estructuras: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura
mediastínica, pericardio parietal; o un tumor a menos de 2 cm de la carina
principal pero sin invadirla; o asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva del
pulmón entero o existencia de nódulo(s) del tumor primario, en su mismo lóbulo
Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras:
mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio recurrente laríngeo,
esófago, cuerpo vertebral, carina; o existencia de nódulo(s) tumorale(s)
separado(s) del tumor primario, en un lóbulo diferente del pulmón homolateral
Existencia de nódulo(s) tumorale(s) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo
del pulmón contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural (o
pericárdico) maligno
Existen metástasis a distancia
T
T1a
T1b
T2a
T2b
T3
N0
IA
IA
IB
IIA
IIB
N1
IIA
IIA
IIA
IIB
IIIA
N2
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
N3
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
T4
IIIA IIIA IIIB IIIB
M1a IV
IV
IV
IV
M1b IV
IV
IV
IV
N: afectación ganglionar; N0: sin afectación ganglionar; N1: metástasis en los ganglios peribronquiales y/o hilares ipsilaterales,
incluyendo la extensión directa; N2: metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales; N3: metástasis en los
ganglios mediastínicos contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsi/contralaterales); T: tamaño
Entre los síntomas iniciales relacionados con el tumor primario se
encuentran la tos (presente en el 45- 75% de los casos), la
expectoración, que con cierta frecuencia (25-35%) contiene sangre
(hemoptisis), y el dolor torácico (25-50%), sobre todo en los casos en los
que existe invasión del mediastino. La disnea es muy frecuente (4060%) y otros síntomas, como la pérdida de peso (20-70%), pueden
apreciarse tanto en casos de enfermedad localizada como extendida.
En el cáncer localmente avanzado pueden encontrarse las siguientes
alteraciones: a) ronquera, indicativa de la invasión del nervio laríngeo
izquierdo recurrente, que discurre por la parte inferior del arco aórtico;
b) parálisis del nervio frénico, que recorre el pericardio y provoca la
elevación del hemidiafragma, sobre todo en el lado izquierdo; c) disfagia,
por compresión del esófago; d) estridor, debido a un estrechamiento de
la tráquea, ya sea por invasión tumoral directa o por parálisis de ambas
cuerdas vocales; e) derrame pleural (15% de los casos); f) derrame
pericárdico (5-10%); g) síndrome de vena cava superior, que se produce
por compresión de la misma por adenopatías paratraqueales derechas o
invasión directa por el propio tumor; h) síndrome de Pancoast, que
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Cáncer de pulmón
provoca dolor en el hombro y en la pared torácica superior, como
consecuencia de un tumor localizado en el ápex pulmonar que invade
estructuras adyacentes; i) síndrome de Horner (que se caracteriza por la
tríada de ptosis, miosis y anhidrosis) por afectación del ganglio superior
cervical; y j) linfangitis carcinomatosa, que indica una invasión del
parénquima pulmonar por las propias células tumorales a través de las
vías linfáticas (Juárez, 2011).
Las manifestaciones clínicas asociadas a la existencia de metástasis a
distancia dependen de los órganos diana que estén afectados. En este
sentido, las localizaciones en las que más frecuentemente metastatiza el
cáncer de pulmón son el cerebro – sobre todo el tipo microcítico –, los
huesos – principalmente el tipo no microcítico – en los que el síntoma
más importante es el dolor, el hígado – astenia y pérdida de peso –, las
glándulas suprarrenales – síndrome de Cushing paraneoplásico – y la
piel.
Los síndromes paraneoplásicos son un conjunto de manifestaciones
sistémicas que se asocian a diversas enfermedades malignas – entre
ellas, la de pulmón – y que son provocados por sustancias
biológicamente activas, producidas por el propio tumor o en respuesta a
éste; en algunas ocasiones, de hecho, suponen la primera manifestación
de un tumor primario pulmonar. Entre ellos se encuentra el síndrome
de Cushing (exceso de hormona adrenocorticotropa, ACTH, producida
de forma ectópica), el síndrome carcinoide (debido a una secreción
excesiva de serotonina), la secreción inadecuada de la hormona
antidiurética ADH (producida de forma ectópica y se acompaña de
hiponatremia) y la hipercalcemia (ligada principalmente a los procesos
líticos metastásico óseos).
Factores implicados y prevención
El cáncer se ha asociado a determinados factores y circunstancias.
Algunos de ellos – como la edad o el sexo de las personas – son
imposibles de modificar, pero otros muchos sí pueden ser evitados. Por
otro lado, aunque es obvio que determinadas formas de cáncer están
directamente ligadas al sexo – mama, próstata, útero, ovario, testículos,
etc. –, también pueden observarse diferentes incidencias de otros tipos
tumorales según el sexo. Por ejemplo, el número de casos de cáncer de
pulmón previstos para 2015 son 4,4 veces más elevado entre los
varones que entre las mujeres en España, mientras que las
correspondientes proporciones para el cáncer de estómago y el
colorrectal son de 1,7 y 1,5. Obviamente, esto tiene que ver con los
hábitos establecidos y ciertos roles sexuales; por ejemplo, el tabaquismo
es más común entre los varones que entre las mujeres, aunque
actualmente esta diferencia está disminuyendo rápidamente en España,
lo que está modificando la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres.
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Cáncer de pulmón
En este sentido, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón en
2012 entre las mujeres fue de 4.935, mientras que se prevén 5.205 en
2015 (+5,5%), mientras que las previsiones sugieren una disminución
de 23.119 a 21.780 casos en los varones (-5,8%). Aunque se ha
sugerido que existen ciertas diferencias fisiológicas ligadas al sexo en
algunos procesos de destoxificación, es improbable que estas solas den
cuenta de toda la magnitud de las diferencias observadas.
Los factores relacionados con lo que se ha dado en llamar estilo de
vida son evitables y, en general, mucho más relevantes que la edad, el
sexo u otros factores no modificables. Se trata de un conjunto de
circunstancias que se asocian con el consumo de determinados
productos o con la realización – o la carencia – de determinadas
actividades. Sin duda alguna, el tabaquismo (incluyendo el pasivo) y la
dieta alimentaria son los más relevantes, habiéndose estimado que
entre ambos podrían responsabilizarse hasta de un 60% de todas las
muertes inducidas por cáncer.
Tabaquismo
A estas alturas nadie debería alegar desconocimiento sobre la relación
entre tabaquismo y cáncer, en especial de pulmón. En el humo del
tabaco se han identificado alrededor de 4.000 agentes químicos, de los
que al menos 50 son carcinógenos conocidos, todos ellos procedentes de
la combustión del tabaco y, en su caso, del papel.
Se ha valorado el efecto del consumo de cigarrillos con bajos o muy
bajos contenidos de alquitrán sobre el riesgo de mortalidad por cáncer
de pulmón en los fumadores, en un seguimiento longitudinal de seis
años en el que participaron 364.239 hombres y 576.535 mujeres. Los
cigarrillos fueron clasificados como de contenido de alquitrán muy bajo
(=7 mg), bajo (8-14 mg), medio (15-21 mg) y alto (=22 mg).
Tomando como población de referencia los fumadores de cigarrillos con
filtro y niveles medios de alquitrán, los fumadores de marcas de
cigarrillos sin filtro y con altos contenidos de alquitrán presentan un
riesgo relativo de 1,44 (IC95% 1,20 a 1,73) y 1,64 (IC95% 1,26 a 2,15) en
hombres y mujeres, respectivamente, constituyendo el grupo de
mayores riesgos. Comparados con los fumadores de cigarrillos con
niveles medios de alquitrán, no se observan diferencias en los riesgos de
los fumadores de marcas de cigarrillos con niveles bajos: 1,02 (IC95%
0,90 a 1,16) en hombres y 0,95 (IC95% 0,82 a 1,11) en mujeres, o muy
bajos: 1,17 (IC95% 0,95 a 1,45) en hombres y 0,98 (IC95% 0,80 a 1,21) en
mujeres. En definitiva, el incremento del riesgo de cáncer de pulmón en
los fumadores es similar para los consumidores de marcas con filtro y
contenidos de alquitrán medios, bajos o muy bajos. Este incremento es
incluso mayor en hombres y mujeres que fuman cigarrillos sin filtro y
con niveles de alquitrán altos (Portillo, 2015).
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Cáncer de pulmón
El tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de
pulmón que ocurren en la población masculina y del 60 al 80% de los
que suceden en la femenina. La relación con el cáncer de pulmón está
directamente ligada a la cuantía del consumo de tabaco. Por ejemplo,
los fumadores que consumen entre 1 y 14 cigarrillos al día tienen hasta
8 veces mayor riesgo de padecer un cáncer de pulmón a lo largo de su
vida; si el consumo es superior de 25 cigarrillos/día el riesgo aumenta
hasta 25 veces. Tras 10 años de haber dejado de fumar, el riesgo de
aparición de un cáncer broncopulmonar desciende en un 50% y casi en
un 90% tras haber transcurrido 15 años, si bien algunas personas
pueden desarrollarlo incluso transcurridos más años.
En cuanto al tabaquismo pasivo, se ha sugerido que 1 de cada 4 casos
de cáncer de pulmón diagnosticados en individuos no fumadores puede
atribuirse a este factor (Albert, 2003). Además, al igual que existen
estudios que relacionan la intensidad y la duración de la exposición al
humo del tabaco con el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores
activos (Samet, 2004), también los hay en el caso del tabaquismo pasivo. También en este caso se ha comprobado que las personas que han
dejado de estar expuestas de forma pasiva al humo del tabaco,
presentan una disminución progresiva del riesgo de padecer un cáncer
de pulmón.
Además de las neoplasias de pulmón, el tabaquismo se ha asociado a
un incremento de la incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago,
estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de
diversas formas de leucemia.
Aunque dentro de una misma población, la relación entre el tabaquismo
y el cáncer de pulmón (y otras formas de cáncer) es indiscutible, las
comparaciones entre poblaciones diversas resultan un tanto confusas
cuando se comparan exclusivamente las tasas de tabaquismo y la
mortalidad por cáncer de pulmón, sin considerar otros aspectos
relevantes como las diferencias étnicas o raciales (ligadas
fundamentalmente a la genética), los hábitos de vida (alimentación,
actividad laboral y física, salubridad, etc.), el medio (clima, distribución
demográfica, asistencia sanitaria, etc.), etc. De hecho, algunos países
con bajas tasas relativas de tabaquismo entre la población, muestran
sin embargo elevados niveles de mortalidad por cáncer de pulmón.
La Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo
(Organization for Economic Cooperation and Development; OECD, 2013),
ha realizado un estudio determinando el cociente entre porcentaje de
población fumadora y tasa de mortalidad por cáncer de pulmón
estandarizada por edad y por 100.000 habitantes. Los resultados
muestran que algunos de los países con menores tasas de tabaquismo
presentan elevadas tasas de mortalidad por cáncer de pulmón, como
Estados Unidos (5,6) con una tasa de tabaquismo del 14,8% o Islandia
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Cáncer de pulmón
(5,1) con un 14,3%. Por el contrario, algunos países con altas tasas de
tabaquismo muestran un baja correlación con la mortalidad por cáncer
de pulmón, como Chile (1,0) con una 29,8% de población fumadora,
Japón (2,2) con un 20,1% o Francia (2,2) con un 23,3%. Esto pone de
relieve que, aunque el tabaquismo es un evidente factor de riesgo, no es
el único relevante.
El sexo parece afectar de forma significativa al riesgo de cáncer de
pulmón asociado al tabaquismo. Eso es al menos lo que parece
traducirse de algunos estudios epidemiológicos (Siegfried, 2007). En
Estados Unidos, el cociente entre la mortalidad asociada al cáncer de
pulmón en varones y mujeres fumadoras es de 2,1, mientras que el
cociente correspondiente a los no fumadores es de 1,3; es decir, el sexo
femenino (posiblemente, el componente estrogénico) parece ejercer un
cierto efecto protector frente al cáncer de pulmón, que resulta
particularmente manifiesto entre las fumadoras. Cifras similares se han
obtenido en Corea del Sur, con tasas varones/mujeres de 3,3 entre los
fumadores y de 1,7 entre los no fumadores. En todos ellos, no obstante
se apreció un manifiesto incremento de la mortalidad por cáncer de
pulmón asociado al tabaquismo: 22,1 veces mayor en varones
fumadores que los varones no fumadores en Estados Unidos y 4,4 veces
en Corea del Sur, frente a 13,5 (EEUU) y 2,3 (Corea) veces en las
mujeres fumadores y no fumadoras, respectivamente.
Por si no fuera suficiente la incuestionable evidencia de los nefastos
efectos del tabaquismo en términos de incremento de la prevalencia y
mortalidad por cáncer (en especial, de pulmón), existen otros
numerosos motivos para actuar enérgicamente en la erradicación del
tabaquismo; se trata de los trastornos cardiovasculares y
respiratorios asociados al mismo.
Un reciente meta-análisis de los datos procedentes de 25 cohortes que
participan en el consorcio CHANCES ha permitido investigar el impacto
del consumo de tabaco y del abandono del mismo sobre la mortalidad
cardiovascular, la incidencia de eventos coronarios agudos y de
accidentes cerebrovasculares en personas de 60 años o más (Mons,
2015). En total, 503.905 participantes de 60 años o más fueron
incluidos en este estudio, de los cuales 37.952 murieron a causa de
enfermedades cardiovasculares. El meta-análisis de los datos estimó
que el riesgo de muerte cardiovascular aumenta al doble (+107%) por el
tabaquismo (RR=2,07; IC95% 1,82 a 2,36) para los fumadores actuales y
en un 37% (RR=1,37; IC95% 1,25 a 1,49) para los ex fumadores, en
comparación con los no fumadores.
El exceso de riesgo en los fumadores aumenta con el consumo de
cigarrillos de una manera directamente proporcional y disminuye
también de forma proporcional cuanto mayor es el tiempo que ha
transcurrido desde que se ha dejado de fumar por parte de los ex
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
fumadores. Aunque las estimaciones de riesgo relativo para los eventos
coronarios agudos y para los accidentes cerebrovasculares fueron algo
inferiores a los de la mortalidad cardiovascular, los patrones fueron
similares. En definitiva, este estudio viene a corroborar y ampliar la
evidencia de estudios previos que muestran que el tabaquismo es un
factor independiente de riesgo de eventos cardiovasculares y de la
mortalidad, incluso en la edad avanzada, acortando la vida – en
términos de mortalidad cardiovascular – en más de cinco años, y la
demostración de que dejar de fumar en estos grupos de edad es
beneficioso en la reducción del riesgo.
Otro reciente estudio prospectivo de cohorte ha analizado las
características y el pronóstico de fumadores y no fumadores con asma
(Çolak, 2015). El estudio incluyó a 94.079 individuos con edades
comprendidas entre los 20 y los 100 años, procedentes de los registros
de la ciudad de Copenhague (Dinamarca), entre los cuales un 6%
padecía asma. Entre estos pacientes asmáticos, un 40% nunca había
fumado, un 43% eran exfumadores y el 17% restante continuaban
siendo fumadores.
En comparación con los no fumadores sin asma, las personas con asma
tenían más síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo y niveles
más altos de biomarcadores inflamatorios y alérgicos, que eran más
pronunciados en los fumadores. Entre las personas con asma en
comparación con los no fumadores sin asma, la tasa de riesgo para las
exacerbaciones de asma fueron de 11 (IC95% 5,8 a 22) en los no
fumadores, de 13 (IC95% 6,2 a 29) en los exfumadores y de 18 (IC95% 8,2
a 39 en los fumadores. Por su parte, los valores correspondientes para
las exacerbaciones de la EPOC fueron de 8,9 (IC95% 2,1 a 38), de 23
(IC95% 8,8 a 58) y de 36 (IC95% 12 a 105); las correspondientes tasas de
riesgo para neumonías fueron de 1,5 (IC95% 0,9 a 2,2), de 1,6 (IC95% 1,0
a 2,4) y de 2,4 (IC95% 2,4 a 3,7). Para el cáncer de pulmón fueron de 0,6
(IC95% 0,1 a 5,1), de 4,0 (IC95% 1,3 a 12) y 13 (IC95% 4,3 a 41); para la
enfermedad isquémica coronaria fueron de 1,2 (IC95% 0,9 a 1,6), 1,5
(IC95% 1,2 a 2,0) y 2,0 (IC95% 1,4 a 2,9); para el accidente
cerebrovascular isquémico de 1,4 (IC95% 0,9 a 2,1), de 1,2 (IC95% 0,8 a
1,9) y de 3,0 (IC95% 1,7 a 5,3). En definitiva, el riesgo de muerte por
cualquier causa fue, comparativamente, de 0,9 (IC95% 0,6 a 1,3), de 1,5
(IC95% 1,1 a 2,0) y de 2,7 (IC95% 1,9 a 3,7).
Factores ocupacionales
Entre los grupos laborales con más riesgo de padecer un cáncer de
pulmón cabe destacar a los trabajadores de la construcción, la minería,
la hostelería, los astilleros, la agricultura, las fundiciones de metales,
las industrias químicas y la fabricación de automóviles. De hecho, se ha
confirmado un efecto sinérgico entre el consumo de tabaco y la
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Cáncer de pulmón
exposición a otros factores ambientales como el arsénico, el asbesto o el
radón para el cáncer broncopulmonar; también con el alcohol, en el
cáncer de la cavidad oral, la faringe, la laringe y el esófago; y con el
virus del papiloma en el caso del cáncer de cérvix. No obstante, también
se ha sugerido la existencia de factores protectores como, por ejemplo,
la dieta rica en frutas y verduras, por sus propiedades antioxidantes y
antiproliferativas. Sin embargo, aún no se dispone de datos firmes que
avalen claramente esta relación (WHO, 2005).
Prevención y detección precoz
Por el momento, no existe ninguna prueba de cribado de cáncer de
pulmón que disminuya efectivamente la mortalidad ni aumente la
proporción de curaciones, por lo que no se recomienda actualmente
realizar un programa de cribado general para el cáncer de pulmón,
salvo que se realice selectivamente en fumadores; para ello, de todas las
pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas para este
objetivo y, en particular, la tomografía axial computarizada (TAC) es la
que ofrece mayor sensibilidad y especificidad. No obstante, debe tenerse
presente que esta prueba supone exposición a la radiación ionizante
(Fernández, 2009).
Tratamiento
¿Cómo se mide la eficacia de un tratamiento oncológico?
La eficacia de los tratamientos oncológicos se mide mediante la
determinación de diversas variables. Unas son similares a las utilizadas
en otras patologías, como la tasa de respuesta completa o parcial
(porcentaje de pacientes que experimentan la desaparición o una
reducción sustancial predeterminada de la masa tumoral o del recuento
porcentual de células neoplásicas, generalmente del 50% o del 75%); en
otros, especialmente en estadios cancerosos avanzados o terminales
(estadios III-IV), se utilizan variables específicas considerando que no se
podrá obtener la curación del cuadro canceroso. Por ello, en estos
casos, los aspectos que el tratamiento puede mejorar consisten en que
el paciente viva más tiempo, mejorando su expectativa de vida, o que
permanezca más tiempo sin que su enfermedad progrese, mejorando
con ello su nivel de bienestar o calidad de vida.
Dado que aumentar la supervivencia suele ser, en general, el aspecto
más relevante, la variable primaria utilizada habitualmente en los
ensayos clínicos con agentes anticancerosos es la supervivencia global
(SG), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del
tratamiento hasta la muerte del paciente (por cualquier causa). Es ésta
una variable de resultado clínico robusta (es decir, muy representativa
de la utilidad terapéutica real), pues indica la esperanza de vida desde
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
el inicio del tratamiento; sin embargo, supone que en los ensayos
clínicos es preciso esperar hasta que toda la cohorte de pacientes
estudiada – o una amplia mayoría – fallezca, lo que retrasa el final del
estudio y ello impide la rápida comercialización y, en consecuencia, el
potencial beneficio en otros pacientes. Por dicho motivo, se vienen
utilizando las variables subrogadas3 o las intermedias y, en particular,
la supervivencia libre de progresión (SLP). Ésta se define como el
tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se
constata que la enfermedad progresa (incremento de la masa tumoral,
aparición o agudización de síntomas, etc.) o la muerte del paciente
(cualquiera que sea su causa), lo que suceda antes. Esta variable
presenta la ventaja de requerir menos tiempo para el desarrollo del
estudio y, por tanto, una más temprana disponibilidad del nuevo
fármaco, en el caso de que éste produzca resultados claramente
favorables.
Un grupo de investigadores (Lakdawalla, 2015) ha evaluado los
beneficios de la utilización de la supervivencia global (SG) o de la
supervivencia libre de progresión (SLP) en el campo de los ensayos
clínicos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Para ello estimaron lo que denominan como valor social incremental,
una variable compleja que está formada por el retraso entre publicar los
resultados del estudio con valores de SG o de SLP, la diferencia entre el
coste del éxito y el fracaso en el caso que la SLP se correlaciones o no
con una mayor SG y el valor de cada mes de supervivencia del paciente.
El significado de esta variable es que si su valor es superior a 0, un
acceso precoz sería eficiente desde una perspectiva social, mientras que
si es inferior, el acceso rápido mostraría ineficiencia. Habitualmente, el
valor monetario asociado a un tratamiento se estima mediante el
producto de los años de vida ganados por el valor de un año de vida,
que es el que la sociedad está dispuesta a pagar por obtener un año de
vida. Por otra parte, evaluaron si en los ensayos clínicos publicados
existe una correlación entre incremento de la SLP y de la SG, hallando
la misma en el 71% de los estudios: media de 1,25 meses incrementales
de SG; en el caso de incremento de 3 meses de la SLP se observó un
aumento de 2,85 meses de la SG.
Los resultados del estudio mostraron que el acceso rápido de los nuevos
tratamientos, con cualquier valor incremental de SLP se asocia con un
coste social incremental de más de 170.000 $/mes por cada paciente
tratado. Sin embargo, si el beneficio de la SLP está entre 1 y 3,5 meses,
el valor social incremental es mayor de 73.000 $. En definitiva, en
función del incremento de la SLP, el valor social incremental será
3
Las variables subrogadas son parámetros de laboratorio o signos físicos utilizados como un sustituto de
una variable de resultado clínico, la cual mide directamente cómo funciona, vive o siente un paciente. Las
variables subrogadas se utilizan en lugar de o junto con las variables de resultado clínico para evidenciar
los beneficios de una intervención.
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
mayor. Así, si no hay incremento de la SLP, el valor social incremental
es negativo, mostrando ineficiencia cualquier adelanto de la entrada del
fármaco sin esperar a observar si la SG aumenta; para valores de 1 o 2
meses de incremento de la SLP, sólo si el valor estadístico de un año de
vida es igual o superior a 200.000 $, habrá eficiencia; finalmente, si el
aumento de la SLP es de 3 meses, el acceso precoz será eficiente para
cualquier valor monetario de un año de vida.
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
El tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del
cáncer de pulmón no microcítico es la resección quirúrgica, sin
haberse demostrado ningún beneficio significativo con el tratamiento
quimioterápico adyuvante. Sin embargo, más del 65% de los casos son
diagnosticados cuando ya se encuentran en fases más avanzadas (IIIB y
IV). Los estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar
mediastínica limitada, son susceptibles de tratamiento quirúrgico tras
la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia,
con lo que se ha mejorado la supervivencia de la resección aislada.
En los estadios IIIB tradicionalmente el tratamiento estándar es la
asociación
de
quimioterapia
y
radioterapia,
considerándose
tradicionalmente irresecables quirúrgicamente. Sin embargo, son cada
vez más los estudios que incluyen a determinados pacientes en este
estadio (sin derrame pleural ni afectación ganglionar extensa) para
recibir
tratamiento
preoperatorio
quimio
y
radioterápico
o
quimioterápico solo, y en caso de buenas respuestas podrían pasar a
ser resecables. Con todo, prácticamente ningún paciente en fase IIIB o
IV llega a curarse, por lo que el objetivo del tratamiento es, por el
momento, solo paliativo. A pesar de ello, la introducción de los
complejos de platino supuso un significativo incremento de los tiempos
de supervivencia y de la calidad de vida de estos pacientes.
Es importante tener en cuenta que la afectación linfática determina un
peor pronóstico. La supervivencia se va reduciendo de forma
significativa según avanza la evolución del tumor y oscila entre cinco
años para un estadio inicial (IA) y menos de seis meses para un estadio
final (IV). Por otra parte, si se atiende al grado de diferenciación celular,
los tumores que contienen células más inmaduras son los que tienen
un peor pronóstico. Globalmente, en torno al 20% de los pacientes con
cáncer no microcítico de pulmón siguen vivos a los cinco años del
diagnóstico.
El tratamiento quimioterápico estándar de primera línea para el CPNM
consiste
en
la
monoterapia
con
complejos
de
platino,
fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Ofrecen
tasas de respuesta objetiva del 15-35%, con medianas de 3-6 meses
para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8-12 meses para
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
la supervivencia global. En caso de progresión, la segunda línea
estándar de quimioterapia del CPNM avanzado consiste en monoterapia
con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed, con
tasas de respuesta objetiva de menos del 10% y medianas de 3 meses
para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8 meses para la
supervivencia global. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en
segunda línea son la gemcitabina y la vinorelbina.
Habida cuenta del papel central de los complejos de platino en la
primera línea del tratamiento del CPNM, la elección del agente
específico es relevante tanto desde la perspectiva de la eficacia como de
la seguridad de la quimioterapia con carboplatino comparada con la
quimioterapia con cisplatino, ambas en combinación con un fármaco de
tercera generación. En este sentido, se ha realizado una amplia revisión
incluyendo a diez ensayos que totalizaban con 5017 pacientes, sin que
se registrasen diferencias entre ambos en la supervivencia general
(cociente de riesgos instantáneo, CRI=1,00; IC95% 0,51 a 1,97), ni en la
tasa de supervivencia al año (CRI=0,98; IC95% 0,88 a 1,09). El cisplatino
causó más náuseas o vómitos, o ambos (CRI=0,46; IC95% 0,32 a 0,67) y
el carboplatino causó más trombocitopenia (CRI=2,00; IC95% 1,37 a
2,91) y neurotoxicidad (CRI=1,55; IC95% 1,06 a 2,27). No hubo
diferencias en la incidencia de anemia grave, neutropenia, ni toxicidad
renal (de Castria, 2013).
Las tirosina cinasas se han convertido en dianas farmacológicas de
primera línea en multitud de tipos de cáncer e incluso en otras
indicaciones terapéuticas no cancerosas. Los inhibidores potentes (en
términos de actividad y afinidad), selectivos e irreversibles de
determinadas proteína cinasas ligadas al receptor del EFG (EGFR) se
han erigido como tratamientos de referencia en monoterapia de adultos
con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o
metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR.
Actualmente hay varios inhibidores de tirosina cinasas (Tyrosine
Kinase Inhibitors, TKI) autorizados para esta indicación; se trata del
afatinib, del erlotinib y del gefitinib. Las correspondientes tasas
objetivas de respuesta son, en pacientes sin selección de mutaciones
oncogénicas, bastante discretas (tasas de respuesta objetiva menores
del 10% y medianas de poco más de dos meses para la supervivencia
libre de progresión tumoral y de 7 meses para la supervivencia global).
Sin embargo, cuando se emplean como primera línea en pacientes
seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina
cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con
la ausencia de mutaciones K-RAS, se han conseguido tasas de
respuesta objetiva por encima del 50% y una supervivencia libre de
progresión tumoral de 9-13 meses.
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
La determinación de la mutación genética oncogénica ha demostrado
ser determinante para optimizar la respuesta terapéutica a los TKI en
los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Así, por ejemplo, el
afatinib es capaz de retrasar globalmente la progresión tumoral en estos
pacientes, en comparación con la quimioterapia estándar, en una
mediana de 5,5 meses; pero los pacientes con genotipo tumoral Del-19
responden mejor (diferencia de 8 meses) que aquellos con mutación
L858R (diferencia de 3,3 meses), aunque en el caso de otras mutaciones
las diferencias son menos consistentes (Sequist, 2013).
En términos indirectamente comparativos, los datos clínicos de afatinib
frente a los registrados con erlotinib y gefitinib (EMA, 2013) en
tratamiento de primera línea, indican que la supervivencia libre de
progresión tumoral es de 11,1 meses con afatibib vs. 9,5 con gefitinib
(G) y 9,7 con erlotinib, con porcentajes a los 12 meses del 50% (47-56),
38% y 40%, respectivamente; la supervivencia global (teniendo en
cuenta que los valores disponibles para afantinib son aún incompletos)
son de 26 meses (22,1-28,1), frente a 21,6 con genitinib y 19,3 con
erlotinib. No obstante, las comparaciones indirectas (a partir de
estudios clínicos diferentes) solo pueden tener un carácter meramente
orientativo.
Basado en estas mismas comparaciones indirectas, el perfil toxicológico
de los TKI utilizados en esta indicación es superponible y
fundamentalmente de tipo digestivo y dermatológico, lo que es
congruente con su potente e irreversible efecto inhibitorio sobre las
cinasas asociadas al EGFR, de gran relevancia en la regulación de los
epitelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento con frecuentes
y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor
gravedad son diarrea, alteraciones en las uñas, estomatitis, exantema,
anorexia, vómitos, fatiga, dermatitis acneiforme y náusea.
En definitiva, no se aprecian diferencias sustanciales en términos de
utilidad clínica entre los inhibidores de tirosina cinasas (TKI)
actualmente comercializados o incluso la quimioterapia estándar, lo que
viene a reafirmar el papel que, al menos por el momento, se suele
reservar a la mayoría de los TKI: retrasar la progresión tumoral y
mejorar la calidad de vida de los pacientes, más que incrementar la
duración total de la vida de estos. En este sentido, las mutaciones
específicas del EGFR (o de otras cinasas asociadas a receptores)
parecen constituir biomarcadores predictivos del beneficio terapéutico
de los TKI (al menos en términos de retraso de la progresión tumoral), lo
que justifica la necesidad de determinar el genotipo tumoral
previamente al uso de estos fármacos en cáncer de pulmón no
microcítico y, posiblemente, en otras indicaciones donde se emplean
(Lee, 2013).
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
Además de los anteriores, está comercializado otro TKI para el cáncer de
pulmón no microcítico, el crizotinib, aunque en este caso la indicación
difiere al tratarse de cuadros con marcador positivo para la cinasa del
linfoma anaplásico (ALK) previamente tratados. Con este fármaco, se
han obtenido tasas de respuesta objetiva tumoral del 53% al 65%, una
supervivencia sin progresión tumoral que va de 7,7 a 9,2 meses y una
supervivencia global estimada entre 20,3 y 29,6 meses, similares a los
obtenidos con la quimioterapia de referencia (pemetrexed o docetaxel).
Es interesante, en cualquier caso, considerar que el crizotinib mejoró la
supervivencia sin progresión tumoral en relación a la quimioterapia de
referencia (7,7 vs. 3,0 meses) y la tasa de respuesta objetiva (65 vs.
20%). El crizotinib parece ser algo más tóxico que la quimioterapia de
referencia, al menos en segunda línea de tratamiento (tras fracasar la
terapia con complejos de platino), particularmente en lo que se refiere a
toxicidad hepática, pulmonar, cardiaca y digestiva; por el contrario,
aparenta ser menos tóxico a nivel hematológico (Cuéllar, 2014b).
Como en el caso de las mutaciones sensibilizadoras en el dominio de la
tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR+), la presencia de una traslocación en el gen que codifica la
cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identificada como
un marcador biológico potencialmente útil para el tratamiento selectivo
de determinados inhibidores de tirosina cinasas, como es el caso del
crizotinib. De hecho, la translocación genética que implica la ALK
ocurre en el 2-5% de todos los casos de cáncer de pulmón no
microcítico y predominantemente en personas jóvenes (menores de 50
años) con adenocarcinomas y no fumadoras (Gridelli, 2014). Están en
desarrollo otros muchos inhibidores específicos de cinasas procedentes
de genes mutados, como ROS, c-Met, FGFR, mTOR, IGFR, y RET
(Alamgeer, 2013).
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana
específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), al
que se une con una afinidad 5-10 veces superior a la de los ligandos
endógenos. Por consiguiente, el cetuximab bloquea la unión de los
ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función
del receptor y su internalización,
lo que puede conllevar una
disminución de la presencia de los receptores en la superficie celular
(downregulation). Asimismo, dirige a las células efectoras inmunitarias
citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR
(citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC).
En una amplia revisión (Yang, 2014), que incluyó a 2018 pacientes,
provenientes de cuatro ensayos clínico, se encontró que la adición de
cetuximab al tratamiento quimioterápico estándar, prolongó el tiempo
de supervivencia de los pacientes con cáncer avanzado de pulmón de
células no pequeñas en alrededor de 1,5 meses y postergó la progresión
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
del cáncer en alrededor de 0,5 mes. Un año después del tratamiento, el
45% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar más
cetuximab y el 40% de los pacientes que recibieron tratamiento
estándar solo todavía estaban vivos; sin embargo, los efectos del
cetuximab en la calidad de vida de los pacientes fueron dudosos. De
hecho, esta indicación no está aceptada en la Unión Europea.
Cáncer de pulmón microcítico (CPM)
El principal factor determinante de la supervivencia en este tipo
histológico de cáncer de pulmón es el estado de diseminación del tumor
en el momento del diagnóstico. La media de supervivencia de la enfermedad limitada al tórax es de 15-20 meses, con un 10 al 13% de
supervivencia a los 5 años. En contraposición, la supervivencia media
en el caso de la enfermedad diseminada es de 8 a 13 meses, con un 1 al
2% de supervivencia a los 5 años. Otros factores asociados a la
disminución del tiempo de supervivencia son el empeoramiento clínico
rápido y la pérdida de peso (Sculier, 2008). El problema que presentan
los pacientes con CPM es que, en el momento del diagnóstico, la
mayoría de ellos presenta ya un estadio diseminado de la enfermedad.
En el caso de la enfermedad limitada, el tratamiento consiste en una
combinación de quimioterapia y radioterapia. En este sentido, se ha demostrado que la adición de la radioterapia aumenta la supervivencia
frente al empleo de quimioterapia sola. No suele recurrirse a la cirugía
en estos enfermos, a no ser que se trate de una lesión localizada que no
se acompañe de adenopatías ni de metástasis a distancia, lo que resulta
muy poco frecuente.
En el estadio diseminado del CPM, el tratamiento inicial consiste en la
administración de quimioterapia aislada. El empleo de radioterapia
profiláctica cerebral, una medida usada tanto en el estadio limitado
como en el caso de la enfermedad diseminada, disminuye la incidencia
de metástasis cerebrales y consigue prolongar la supervivencia.
Tanto los pacientes con enfermedad localizada como diseminada son
candidatos a recibir quimioterapia como primera opción terapéutica.
Son tumores muy sensibles, tanto a la quimioterapia como a la radioterapia. En cuanto a la quimioterapia, la eficacia de la asociación de 2, 3
o 4 fármacos se ha mostrado superior a la monoterapia con cualquiera
de ellos.
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
Entre
los
agentes
quimioterápicos
activos más usados
en cáncer microcítico
de
pulmón
se
encuentran
las
combinaciones
de
cisplatino
con
vinorelbina,
gemcitabina,
docetaxel, etopósido o
pemetrexed; también
se
utilizan
combinaciones
de
carboplatino
con
paclitaxel,
ocasionalmente
con
bavacizumab.
En
monoterapia se han
utilizado
docetaxel,
vinorelbina,
gemcitabina
y
topotecán. En general, los regímenes de quimioterapia que incluyen
platino en combinación con otros fármacos presentan mayor efectividad
que los que no lo incluyen, evidenciándose una disminución de la
mortalidad de entre 6 y 12 meses, según el tipo de combinación (Juárez,
2011).
Tratamientos complementarios
Como ya se ha indicado, el propio tumor pulmonar puede provocar
síntomas por afectación de estructuras adyacentes, lo que obliga a
adoptar medidas correctoras o paliativas específicas.
La radioterapia paliativa puede usarse para el control de la disnea, la
tos, la hemoptisis, el dolor crónico y las atelectasias por compresión. En
algunos casos de hemoptisis severa, puede ser necesario recurrir a un
tratamiento endobronquial, e incluso a la embolización o la cirugía.
En este sentido, se utilizan en las vías aéreas principales a través del
broncoscopio, láser, braquiterapia, crioterapia o stents endobronquiales.
Si existen metástasis en el sistema nervioso central, puede recurrirse a
la radioterapia. También se utilizan en este caso los corticoides
sistémicos o, incluso, la radiocirugía en pacientes con metástasis
aisladas, siempre que exista un buen control del tumor primario
pulmonar. Para el control de la tos, pueden pautarse opiáceos, de forma
coherente con el manejo del dolor.
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
Aunque ya muchos datos clínicos aislados apuntaban a un interesante
papel terapéutico a la quimioterapia prequirúrgica en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico resecable, no se disponía hasta ahora
de un estudio sistemático de dichos datos que confirmasen sólidamente
esta opción terapéutica. Por este motivo, se ha llevado a cabo un metaanálisis sobre ensayos clínicos controlados y aleatorizados, realizados
desde 1965 sobre esta materia (NSCLC, 2014). En este sentido, se
seleccionaron un total de 15 ensayos (2.385 pacientes), cuyo metaanálisis encontró un beneficio significativo de la quimioterapia
prequirúrgica sobre la supervivencia, con una reducción del 13% del
riesgo relativo de muerte (RR=0,87; IC95% 0,78 a 0,95; p= 0,007). Esto
supone una mejora de la supervivencia al cabo de cinco años, en
términos absolutos, de 5 puntos porcentuales, pasando de un 40% a un
45%. No se observaron diferencias sustanciales en la supervivencia
entre los diferentes regímenes o protocolos quimioterápicos, número de
fármacos antineoplásicos utilizados, empleo de complejos de platino o
utilización complementaria de radioterapia. Tampoco se observaron
diferencias en función de la edad, sexo, grado de funcionalismo,
histología tumoral o grado clínico. La supervivencia sin recurrencia
tumoral y el tiempo medio transcurrido hasta la recurrencia tumoral
distal fueron mejoradas significativamente (RR= 0,69; IC95% 0,58 a 0,82;
p<0,001), aunque la mayoría de los pacientes incluidos en el análisis se
encontraban en estadio IB-IIIA. No obstante, los resultados relativos al
tiempo medio hasta recurrencia locorregional (RR= 0,88; IC95% 0,73 a
1,07; p= 0,20), aunque mostraron una clara tendencia estadística, no
alcanzaron en nivel estándar de significación.
La radioterapia estereotáxica corporal (Stereotactic Body Radiation
Therapy, SBRT) es una técnica de radioterapia externa que, a través de
un sistema de coordenadas tridimensionales independientes del
paciente, permite una precisa localización de la lesión. La radioterapia
se administra en forma de haces de radiación altamente conformados y
convergentes sobre la lesión que hacen posible la administración de
dosis muy altas de radioterapia, sin incrementar la irradiación de los
órganos o estructuras sanas adyacentes. En estudios de casos controles
que compararon la SBRT vs. radioterapia convencional en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico no operables, la supervivencia global a
los dos años fue 72% con SBRT vs. 48% con radioterapia convencional,
y 71% SBRT vs. 42% radioterapia convencional, a tres años. En
estudios de casos y controles apareados con SBRT vs. pacientes
sometidos a cirugía (lobectomía y/o resección en cuña) no se
observaron diferencias significativas en la supervivencia global (al año y
a los tres años) entre ambas técnicas (Ubago, 2012).
Punto Farmacológico
Página 22
Cáncer de pulmón
El papel del farmacéutico
Participación en la prevención del cáncer de pulmón
Ya se ha comentado de forma detenida en este informe la ampliamente
documentada y estrecha relación entre el tabaquismo y el cáncer de
pulmón, así como con otras formas de cáncer, y los riesgos
cardiovasculares y respiratorios. Baste recordar, en este sentido, que el
tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de
pulmón que ocurren en la población masculina y del 60-80% de los que
suceden en la femenina. Además se ha asociado a un incremento de la
incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago,
páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas
de leucemia. Por otro lado, el tabaquismo es un factor independiente de
riesgo de eventos cardiovasculares y de la mortalidad, incluso en la
edad avanzada, acortando la vida – en términos de mortalidad
cardiovascular – en más de cinco años; igualmente, en comparación con
los no fumadores sin asma, las personas con asma tienen más
síntomas respiratorios, más limitación del flujo aéreo y niveles más
altos de biomarcadores inflamatorios y alérgicos si son fumadoras.
La OMS define como fumador a todo individuo que fume a diario
durante el último mes, al menos un cigarrillo. La situación se agrava
con el paso del tiempo, ya que el individuo fumador desarrolla
tolerancia y, habitualmente incrementa el número de cigarrillos que
consume con el paso del tiempo. Se considera no fumador al individuo
que jamás ha fumado, y ex-fumador a aquella que se mantiene al
menos 12 meses sin fumar.
Según la última Encuesta Nacional de Salud (MSSSI, 2012), en España
fuma de forma continuada el 24,0% de la población ≥15 años (el 27,6%
de los varones y el 20,2% de las mujeres), porcentajes a los que hay que
añadir otro 3,0% adicional de fumadores ocasionales (3,5/2,6%). Otro
19,6% (26,8/12,7%) es ex-fumadora, mientras que nunca ha fumado el
53,5% (41,9/61,5%).
Seis años antes (2006), los correspondientes porcentajes mostrados en
la Encuesta eran del 26,4% de la población mayor de 15 años que fuma
de forma continuada (el 31,6% de los varones y el 21,5% de las
mujeres), más un 3,1% adicional de fumadores ocasionales (3,8/2,4%),
tanto que el 20,5% (28,1/13,2%) era ex-fumadora y nunca había
fumado el 50,0% (36,5/62,9%). En resumen, la tasa de global del
fumadores continuos se ha reducido en estos seis años en 2,4 puntos
porcentuales (24,0 vs. 26,4%), que en el caso de los varones supone
una reducción de 4 puntos (27,5 vs. 31,6%) mientras que en el de las
mujeres solo ha supuesto 1,3 puntos de caída (20,2 vs. 21,5%).
Actualmente, el mayor porcentaje de fumadores españoles se sitúa
entre los 25 y los 54 años, con el 30,6-32,2%, correspondiendo el 32,8-
Punto Farmacológico
Página 23
Cáncer de pulmón
35,7% a los varones y el 28,3-30,0% a las mujeres. La edad media de
inicio es a los 17,2 años, siendo más precoz en los varones (16,7) que en
las mujeres (17,9). Un 23,7% de los fumadores actuales (23,6% varones
y 23,9% mujeres) han expresado su intención de abandonar el
tabaquismo en los próximos seis meses. Sin embargo, un 70,0%
(68,6/71,8%) nunca ha hecho ningún intento de acabar con este hábito
y un 23,4% (23,8/22,8%) lo ha intentado solo una o dos veces; por el
contrario, un 2,6% (3,1/2,1%) lo ha intentado cinco o más veces.
En cuanto a los exfumadores españoles, aproximadamente la mitad
(48,6%; 44,0% varones y 57,7% mujeres) dejó el tabaquismo hace
menos de diez años, principalmente por considerarlo un riesgo para su
salud (35,9%; 36,8/34,2%), pero también por las molestias que
experimentaban cotidianamente (26,3%; 29,1/20,7%) o por consejo
médico (13,9%; 17,1/7,6%); otros motivos fueron el embarazo,
percepción de una reducción del rendimiento físico y/o psíquico, etc.
(41,1%; 36,0/51,1%). Es decir, la motivación para dejar de fumar es
extraordinariamente diversa y varía sustancialmente entre varones y
mujeres.
Resulta preocupante comprobar, siempre de acuerdo con la Encuesta
Nacional de Salud 2012, que el 95,8% (96,3/94,8%) de las personas que
desean dejar de fumar no consultan con ningún profesional sanitario
para ello y, de hecho, un 93,2% (93,4/92,8%) de las personas que
consiguieron su objetivo lo hicieron sin ninguna ayuda.
El consumo de tabaco produce rápidamente dependencia tanto física
como psíquica. De ello es responsable fundamentalmente la nicotina,
cuya capacidad adictiva ha sido comparada con la de la heroína, hasta
el punto de que bastan tres semanas de consumo continuado para
provocar un cuadro de abstinencia, caracterizado por trastornos del
estado de ánimo (generalmente, depresión), insomnio, irritabilidad,
ansiedad y, frecuentemente, bradicardia y aumento del apetito. El
síndrome es provocado por el cese repentino del consumo de nicotina y
su intensidad depende en buena manera del nivel de consumo de
tabaco (se considera que éste es intenso a partir de 25 cigarrillos/día).
Lo ideal sería que los fumadores abandonasen el hábito antes de los 50
años, ya que esto reduciría a la mitad de riesgo de muerte en los
siguientes 15 años, en relación a aquellos que continúan fumando. No
obstante, también los ancianos fumadores pueden obtener beneficios
con el abandono del tabaquismo, aunque sean menores cuanto más
tarde se produce el cese del hábito.
Los síntomas relacionados con la existencia de enfermedad péptica,
cardiopatía isquémica y enfermedad vascular periférica, mejoran al
dejar de fumar, independientemente de la edad. A los 30 minutos de
haber consumido el último cigarrillo, se normaliza la frecuencia
cardiaca y la ligera elevación de la presión arterial; se produce una
Punto Farmacológico
Página 24
Cáncer de pulmón
elevación de la temperatura de las partes acras (manos y pies), que
retorna
a la normalidad. Varios meses sin fumar consiguen un
incremento en las concentraciones de HDL colesterol, lo que se halla
claramente relacionado con una disminución de la progresión de la
placa de ateroma. A los cinco años de abstinencia, el riesgo de infarto
agudo de miocardio del exfumador es similar al del individuo que nunca
fumó. El riesgo de ictus disminuye conforme se incrementa el tiempo de
abandono del tabaquismo, equiparándose en cuanto a riesgo a un no
fumador, a los 10 años de la desaparición del hábito.
Por todas estas razones, facilitar el abandono del tabaquismo
constituye una de las intervenciones sanitarias preventivas más
necesarias y con un mayor coste–efectividad. La intervención clave
es la detección de los fumadores, la valoración de la disponibilidad para
el abandono y la oferta de ayuda a aquellos que deseen dejar de fumar.
En este sentido, las oficinas de farmacia españolas ofrecen una
oportunidad extraordinaria de divulgar y actuar en este sentido: más de
dos millones de personas pasan cada día por las 22.000 farmacias
españolas.
El tratamiento de deshabituación del tabaquismo tiene dos partes
complementarias, una psicológica y otra farmacológica, siendo la
primera tan importante como la propia desintoxicación química; en no
pocos pacientes se hace preciso recurrir a técnicas específicas de
psicoterapia, que deben ser desarrolladas por profesionales
especializados. La dificultad para abandonar el hábito del tabaco se
ilustra fácilmente por el hecho de que es el que tiene peor índice de
eficacia entre los tratamientos de deshabituación de drogas de abuso,
como alcohol, opiáceos, cocaína, etc. La principal dificultad toxicológica
que experimenta el fumador que quiere abandonar el hábito es la
aparición de un síndrome de abstinencia de la nicotina al poco tiempo
de suspender el consumo de tabaco. Baste tener en cuenta que no hay
ninguna droga o sustancia de abuso que requiera ser administrada con
tanta frecuencia como la nicotina, tal es su capacidad adictiva. Sin
embargo, esto no es lo único que condiciona la persistencia del
tabaquismo; la condición de hábito social (compartido, público, con
publicidad comercial, ligado a condicionante psicológicos, como el
sentido de liberación de estados represivos, etc.) produce un efecto
reforzante que dificulta notablemente la deshabituación.
Desde el punto de vista psicológico, el acto de dejar de fumar es un
proceso motivacional en el tiempo, en el que se pueden distinguir varias
fases o estados:
 Precontemplación. Fumador consecuente. No se contempla la
posibilidad del abandono.
 Contemplación. Se considera la posibilidad de dejar el hábito. Se es
consciente de los inconvenientes, pero aún no se decide a hacerlo.
Punto Farmacológico
Página 25
Cáncer de pulmón

Preparación.- Esta claramente decidido, percibiendo que los riesgos
superan con creces a los beneficios. Está decidido a abandonar el
tabaco.
 Acción. Contempla el periodo transcurrido desde el primer día sin
tabaco hasta que los seis primeros meses después. Es la más
compleja de las fases ya que supone un permanente esfuerzo para
evitar recaídas.
 Mantenimiento. A partir de los seis meses sin tabaco, se considera
que el cambio se ha producido, pero es frecuente que antes de
conseguir el éxito, se produzcan varias recaídas.
Para diseñar un plan para dejar de fumar es importante analizar cuáles
son los motivos que impulsan al paciente a consumir tabaco y su
postura ante el hecho de abandonar este hábito; es importante una
convicción absoluta para que el tratamiento sea eficaz. También es
importante informar con rigor - pero sin excesivo alarmismo - sobre los
riesgos del tabaquismo, insistiendo tanto en las ventajas de su
abandono como en las consecuencias negativas de su mantenimiento.
También debe implicarse a otras personas próximas, en especial a la
pareja, en el proceso de deshabituación.
Frecuentemente, el aumento de peso es una preocupación, por lo que
debe recomendarse una dieta equilibrada, con reducción del consumo
de grasas. La ganancia de peso durante los seis meses primeros varía
mucho (0,5 a 5 kg), pero a medida que progresa la deshabituación (6-12
meses), el peso se va normalizando hasta recuperar el valor previo. En
cualquier caso, este aumento temporal no supone un riesgo para la
salud, si se le compara con el riesgo de morbilidad y mortalidad
prematura por el uso continuado del tabaco. Por otro lado, algunos
fumadores usan, sin saberlo, el tabaco para combatir estados
depresivos. Por esta razón, se les debe recomendar un asesoramiento
médico especializado.
El tratamiento farmacológico específicamente indicado en las terapias
de deshabituación tabáquica se basa en desensibilizar el sistema
nervioso frente a los efectos de la nicotina. Para ello, se recurre a la
sustitución gradual de la nicotina existente en el tabaco, reduciendo la
cantidad total aportada, facilitando un proceso progresivo de
deshabituación y reduciendo asimismo el impacto del síndrome de
abstinencia. La terapia sustitutiva de nicotina permite reducir el
síndrome de abstinencia y consigue hacer desaparecer los
comportamientos sensoriales placenteros asociados. Se deben usar en
fumadores con dependencia moderada o alta, y siempre que estén
debidamente motivados para el abandono del hábito. No se recomienda
en fumadores de menos de 10 cigarrillos/día o equivalente.
Los chicles (Nicokern®, Nicorette®) y los comprimidos para chupar
(Niquitin®) están dosificados para aportar algo más de la mitad de la
Punto Farmacológico
Página 26
Cáncer de pulmón
nicotina procedente del consumo de un cigarrillo. Su objetivo básico es
anular la necesidad aislada de un cigarrillo, más que su utilización de
forma continua, estimándose que reducen en un 30% los síntomas de
abstinencia. También se dispone de un aerosol bucal que aporta 1 mg
de nicotina con cada pulsación (Nicorette®).
Por su parte, los parches (Nicorette®, Nicotinell®, Niquitin®) varían en la
concentración y velocidad de absorción de la nicotina según el
fabricante y generalmente se utilizan de forma complementaria con los
chicles. Se estima que el 10% de la nicotina alcanza la sangre una vez
desprendido el parche. Su función, a diferencia de las formas orales, es
mantener un nivel constante en sangre de nicotina – aunque bajo – que
reduzca el estado general de ansiedad ligado a la abstinencia.
En cuanto a la eficacia a largo plazo (por encima de un año de
abstinencia), los porcentajes están en torno al 15-25% con los parches
de nicotina (eventualmente apoyados con chicles), frente a menos del
10% con placebo. No se han demostrado diferencias significativas en
función de la vía de administración, así como tampoco entre el uso de
parches durante 16 horas frente a 24 horas, ni entre las pautas de
chicles de manera reglada o “ad libitum”. Tratamientos de 8 semanas de
duración son tan eficaces como los de 16 semanas; y no es necesario
reducir paulatinamente las dosis. En lo referente a la dosis de nicotina
administrada, a mayor dosis se observa una mayor disminución de los
síntomas a corto plazo, de hecho los chicles de 4 mg son más eficaces
que los de 2 mg en fumadores altamente dependientes, pero no existen
evidencias que aconsejen el uso de más de 21 mg/día en lo referente a
los parches.
No obstante, la utilización de parches de nicotina en mujeres
embarazadas no parece reducir significativamente los niveles de
cesación del tabaquismo ni incrementan el peso de los recién nacidos, a
pesar de ajustar la dosis individualmente. Un reciente ensayo clínico
multicéntrico, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo
(Berlin, 2014), ha estudiado el empleo de parches de nicotina aplicados
durante 16 h diarias en 476 mujeres embarazadas fumadoras (al menos
cinco cigarrillos al día), entre las semanas 12 y 20 de la gestación
ajustando la dosis de nicotina a los niveles salivares de cotinina, con el
fin de proporcionar una tasa de sustitución de la nicotina del 100%.
Al final del estudio, la tasa de abstinencia completa entre las usuarias
de los parches con nicotina fue del 5,5% vs. 5,1% entre las usuarias del
parche con placebo (OR= 1,08; CI95% 0,45 a 2,60). El tiempo medio
hasta el primer cigarrillo fumado tras haber conseguido el objetivo (no
fumar) fue de 15 días tanto con el parche con nicotina como con
placebo, y tampoco el nivel de cumplimiento de la colocación de los
parches difirió entre ambos grupos (85% con nicotina, 83% con
placebo). Por lo que respecta a los niños nacidos de las mujeres
Punto Farmacológico
Página 27
Cáncer de pulmón
embarazadas incluidas en el estudio, su peso medio tampoco presentó
diferencias significativas (p=0,41) entre las tratadas con parches de
nicotina (3,065 kg) y con placebo (3,015 kg), pero la presión sanguínea
diastólica fue significativamente mayor entre las usuarias de los
parches de nicotina, así como la frecuencia de eventos adversos leves
(principalmente, irritación cutánea).
El bupropión (Zyntabac®) es un antidepresivo, inhibidor de la
recaptación de dopamina y serotonina, lo que permite el mantenimiento
de mayores niveles dopaminérgicos en el sistema límbico, asegurando la
estimulación de las áreas de respuesta, en ausencia de nicotina. Se
debe utilizar en sujetos con elevada motivación y alta dependencia de la
nicotina. La primera semana el paciente puede seguir fumando, pero se
debe fijar una fecha de abandono del tabaco dentro de las dos primeras
semanas de tratamiento. La duración total del mismo no debe superar
las 9 semanas.
El efecto adverso más relevante – aunque infrecuente – asociado al
tratamiento con bupropión es la posible aparición de convulsiones, que
aparece con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 1000
pacientes tratados, mayoritariamente en pacientes que presentaban
uno o más factores de riesgo para el desarrollo de un episodio
convulsivo. Esto fue motivo de una comunicación de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)4 ajustando
la pauta de administración diaria a 150 mg durante seis días, pudiendo
aumentarse esa dosis a partir del séptimo día a un máximo de 300 mg
repartidos en 2 tomas de 150mg, debiendo transcurrir como mínimo 8
horas entre dosis sucesivas. Además, a las contraindicaciones que
figuraban anteriormente (hipersensibilidad al producto, pacientes con
trastorno convulsivo actual o previo, diagnóstico actual o previo de
bulimia o anorexia nerviosa, cirrosis hepática, diagnóstico actual o
previo de enfermedad maniaco-depresiva, tratamiento concomitante con
antidepresivos IMAO), se añadieron como contraindicaciones absolutas
a los pacientes con tumor en el Sistema Nervioso Central o que estén en
proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiazepinas.
Todo paciente susceptible de ser tratado con bupropión debe ser
evaluado previamente para descartar posibles factores de riesgo que
predispongan a la aparición de convulsiones. Si a pesar de todo, se
decide iniciar el tratamiento en un paciente con factores de riesgo
identificados (insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus tratada
con hipoglucemiantes o insulina, uso de estimulantes o productos
anorexígenos, uso excesivo de alcohol), no se sobrepasará la dosis de
150 mg al día durante toda la duración de la terapia. Además, la
administración concomitante de medicamentos que disminuyen el
umbral convulsivo supone un factor de riesgo para la aparición de
4
Comunicación sobre riesgos de medicamentos 2001/04, 30 de mayo de 2001.
Punto Farmacológico
Página 28
Cáncer de pulmón
convulsiones. Entre estos medicamentos se encuentran los
antipsicóticos,
antidepresivos,
teofilina,
esteroides
sistémicos,
antimaláricos, tramadol, antibióticos quinolónicos, antihistamínicos
sedantes.
Por su parte, la vareniclina (Champix®) es un agente autorizado para
facilitar farmacológicamente el abandono de la dependencia tabáquica.
Se trata es un agonista parcial colinérgico, que se une de forma
selectiva a los receptores neuronales colinérgicos nicotínicos de tipo
42, provocando su estímulo, aunque con menor intensidad que la
nicotina; por otro lado, su elevada afinidad, superior a la de la nicotina,
impide el acceso de ésta al receptor. Se trata, por tanto, de un agonista
parcial de este tipo de receptores. La consecuencia de este efecto es que
se bloquea la capacidad de la nicotina para activar el sistema
mesolímbico dopaminérgico cerebral, inhibiéndose la liberación de
diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente,
dopamina en el sistema de “recompensa” del nucleus accumbens,
implicado en los circuitos neuronales de recompensa y satisfacción. De
esta manera, la vareniclina bloquea la reacción placentera que el sujeto
experimenta al fumar (efecto antagonista) y, al mismo tiempo, alivia los
síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista); con ello, facilita el
tratamiento de deshabituación del tabaquismo.
La vareniclina también se une con afinidad moderada a los receptores
serotonérgicos 5-HT3, implicados en la mediación bioquímica del vómito
y del síndrome del intestino irritable, síntomas que pueden ser
observados en algunos pacientes durante el tratamiento con
vareniclina. No obstante, el efecto agonista, aunque débil, sugiere un
cierto potencial de dependencia, debido a sus propiedades “reforzantes”
del comportamiento de auto-satisfacción, aunque este potencial es
menor que el de la nicotina. De hecho, se ha observado en algunos
pacientes un aumento de la irritabilidad, ansias de fumar, depresión
y/o insomnio, tras finalizar el tratamiento de deshabituación tabáquica
con vareniclina, aunque los datos disponibles no parecen sugerir
ningún potencial de abuso de este fármaco.
Este fármaco también ha sido objeto de una comunicación de seguridad
por parte de la AEMPS5, que ha indicado que “debe tenerse especial
precaución en pacientes con alteraciones psiquiátricas subyacentes.
También existe la posibilidad de que cualquier paciente desarrolle
síntomas depresivos y debe de informarse a los pacientes en tratamiento
a este respecto. En el caso de que en un paciente en tratamiento con
Champix® aparezcan ideación o comportamiento suicida, debe
suspenderse el tratamiento inmediatamente”.
5
Comunicación sobre riesgos de medicamentos 2008/01, 9 de enero de 2008.
Punto Farmacológico
Página 29
Cáncer de pulmón
Tanto bupropión (Zyntabac®) como vareniclina (Champix®) son
fármacos sujetos a prescripción médica, en tanto que las terapias de
sustitución de la nicotina no la precisan.
Junto con los tratamientos psicológicos y farmacológicos, existen
algunas otras alternativas cuya eficacia es difícil de establecer en
términos objetivos, debido a la falta de estudios clínicos controlados con
placebo y/o terapias activas de eficacia reconocida. Entre ellas, cabe
citar a las terapias homeopáticas y los dispositivos que imitan la forma,
el sabor, el tacto o incluso el humo de los cigarrillos.
Un caso muy particular es el de los cigarrillos electrónicos. Un
informe realizado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e
Igualdad (MSSSI, 2014) concluye que no se pueden excluir los riesgos
para la salud asociados al uso o exposición al vapor de estos cigarrillos
electrónicos. En concreto, se han hallado efectos fisiológicos adversos
en las vías respiratorias similares a aquellos asociados al humo del
tabaco, así como sustancias cancerígenas en líquidos y vapor de
cigarrillos electrónicos. De hecho, se han descrito numerosos efectos
adversos relacionados con el uso de estos productos, algunos graves.
Asimismo, se remarca que la utilización de estos productos genera
emisión de propilenglicol, partículas PM6, nicotina y sustancias
cancerígenas que pueden contaminar los espacios cerrados, con los
consecuentes riesgos por exposición pasiva. El Ministerio de Sanidad
asegura que se ha observado un importante aumento del uso de estos
productos en adolescentes, así como un rápido desarrollo de un nuevo
mercado para el uso y dependencia de la nicotina con consecuencias
impredecibles. En cualquier caso, la seguridad y eficacia de los
cigarrillos electrónicos como ayuda para dejar de fumar no han sido
demostradas. De hecho, el 27 de marzo de 2014 se aprobó una
modificación de la Ley 28/2005 de Productos del Tabaco, estableciendo
la prohibición de venta a menores y de su uso en determinados
espacios como son los centros y dependencias de las Administraciones
públicas, los centros, servicios y establecimientos sanitarios, en los
centros docentes y formativos, en los medios de transporte público
urbano e interurbano y en los recintos de los parques infantiles.
6
PM (del inglés Particulate Matter) son pequeñas partículas sólidas o líquidas. Generalmente, su diámetro es
inferior 10 µm (PM10).
Punto Farmacológico
Página 30
Cáncer de pulmón
Desde el punto de vista del
asesoramiento farmacéutico
1. ¿Cuánto tarda en fumar el primer cigarrillo a las personas que quieren
después de levantarse por la mañana?
abandonar el tabaquismo, es
a. 5 minutos (3)
muy importante aclarar al
b. 6-30 minutos (2)
paciente que el tratamiento de
c. 31-60 minutos (1)
d. Más de 60 minutos (0)
deshabituación es complicado
2. ¿Le cuesta no fumar en lugares donde está
y puede requerir la realización
prohibido (cine, autobús, establecimientos
de varios intentos antes de
cerrados, etc.)?
a. Sí (1)
alcanzar el éxito deseado,
b. No (0)
como ya se ha indicado.
3. ¿A qué cigarrillo le costaría más renunciar?
Es importante informar al
a. El primero de la mañana (1)
b. Otros (0)
paciente sobre
todas las
4. ¿Cuantos cigarrillos fuma al día?
opciones
farmacológicas,
a. 31 o más (3)
sujetas o no a prescripción
b. 21-30 (2)
c. 11-20 (1)
médica, indicando asimismo la
d. 10 o menos (0)
existencia
de
terapias
5. ¿Fuma más durante las primeras horas del
psicológicas
que
podrían
día que durante el resto?
a. Sí (1)
complementar
a
los
b. No (2)
tratamientos
farmacológicos.
6. Si esta tan enfermo que se queda en la
En general, cualquier persona
cama, ¿fuma?
a. Sí (1)
que refiera cualquier patología
b. No (0)
o tratamiento de carácter
crónico, estén o no típicamente asociados al tabaquismo (bronquitis,
EPOC, etc.) deberá ser remitido al médico para su evaluación y
establecimiento del tratamiento más idóneo. Igualmente, deberá
remitirse al médico a las embarazadas o madres lactantes, así como a
aquellas personas que refieran conductas psicológicas compulsivas o
ansiedad generalizada.
Si no existe ninguna contraindicación, puede proponerse al paciente un
tratamiento sustitutivo con nicotina (TSN). Para ello, es importante
individualizarlo según el valor obtenido con el Test de Fagerström y la
cantidad de nicotina que consume al día; el resultado de este test
condiciona el tipo de tratamiento, mientras que la dosis dependerá de la
cantidad de nicotina absorbida.
El test de Fagerström mide el grado de dependencia y consta de seis
preguntas a contestar por el propio sujeto, oscilando los posibles
valores entre 0 (dependencia nula) y 10 (dependencia extrema). Si la
valoración del test de Fagerström es inferior a 6, el farmacéutico puede
recomendar chicles o comprimidos de nicotina para usar a demanda,
entendiéndose que se pondrá un chicle o caramelo en el momento que
tiene ganas de fumar, sin esperar a la urgencia y/o deseo fuerte de
fumar. Si el resultado del test es superior a 6, el farmacéutico debe
preguntar si la persona suele padecer insomnio en caso de que la
TEST DE FAGERSTRÖM
Punto Farmacológico
Página 31
Cáncer de pulmón
recomendación del farmacéutico sea parches. Si la respuesta es
negativa, en función de cuánto tiempo transcurre desde que se levanta
de dormir hasta que fuma el primer cigarrillo, se recomendará el parche
de 16 horas cuando el tiempo es superior a 30 minutos o bien el parche
de 24 horas cuando el tiempo sea inferior a 30 minutos.
En cualquier caso el individuo podrá utilizar chicles o comprimidos
para chupar cuando tenga el deseo de fumar. En ningún caso, con la
aplicación de los parches, podrá fumar un cigarrillo, puesto que la
pauta del tratamiento sustitutivo de nicotina está calculada según el
número de cigarrillos que fumaba al día y por consiguiente existiría
riesgo de sobredosis de nicotina.
Tabla 4. TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN)
DETERMINACIONES
NCD
FTND
(Puntos)
10-19
3 o menos
20-30
Más de
30
4-6
7 o más
CO
(ppm)
< 15
15 - 30
> 30
OPCIONES TERAPÉUTICAS
Chicle
Parche
horas
2
mg;
8-10 21
mg
piezas/día
semanas
14
mg
8-10 semanas
semanas
4 mg/90 minutos
21
mg
semanas
12 semanas
14
mg
semanas
7
mg
semanas
4 mg/60 minutos
21
mg
semanas
12 semanas
14
mg
semanas
7
mg
semanas
24
4
4
4
4
4
4
4
Parche 16 horas
15 mg 4 semanas
10
mg
2-4
semanas
15 + 10 mg 4
semanas
15
mg
2-4
semanas
10 mg 4 semanas
15 + 10 mg 4
semanas
15 mg 4 semanas
10 mg 4 semanas
4
NCD: número de cigarrillos/día. FTND: test de Fagerström (0-10 puntos). CO: monóxido de carbono en el
aire espirado (en partes por millón, ppm).
Los parches transdérmicos permiten obtener unos niveles estables de
nicotina en plasma. Hay que ponerlo todos los días al levantarse en
cualquier zona de la piel (limpia, seca, sin pelo y sin heridas),
preferiblemente cubierto por la ropa (glúteos y muslos pueden ser zonas
adecuadas, por ejemplo). Se retira al acostarse (parche de 16h), o al día
siguiente (de 24h). Recomendado para fumadores con baja y moderada
dependencia nicotínica.
Los chicles están formados por un complejo resinoso de nicotina.
Pueden contener 2 o 4 mg de nicotina. Al masticar se libera la nicotina,
gracias al pH alcalino salivar, que es absorbida rápidamente a través de
la mucosa orofaríngea. Su administración puede realizarse a demanda o
bien de forma pautada (más recomendable). Existen dos
presentaciones: 4 mg cada 1-1,5 h para fumadores con alta o moderada
dependencia nicótica y 2 mg cada 1,5-2 h para fumadores con baja
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
dependencia nicótica. El tiempo de utilización en terapias
deshabituación no debe ser nunca inferior a 8 semanas; en ocasiones
más de 12; y con alta dependencia física, puede prolongarse el
tratamiento hasta 6 meses. La dosis máxima al día es de 60 mg. En la
fase inicial no se deben superar los 30 mg/día (15 chicles de 2 mg). Los
chicles se deben masticar hasta sentir un fuerte sabor amargo en la
boca, parar para que la nicotina se absorba por la mucosa bucal y no se
degluta; cuando desaparezca el sabor, volver a masticar hasta que
vuelva el sabor y nuevamente detener la masticación. Cada chicle libera
la mayor parte de su contenido en nicotina en aproximadamente 30
minutos.
Es conveniente que los pacientes que experimentan varios fracasos
consecutivos con la terapia de sustitución nicotínica realizada desde la
oficina de farmacia, sean remitidos a centros médicos especializados
(generalmente asociados a departamentos de neumología) para una
evaluación más detallada.
Atención farmacéutica en pacientes con cáncer de pulmón
La prestación de los servicios personalizados de seguimiento
farmacoterapéutico por el farmacéutico optimiza los resultados
terapéuticos y ayuda a prevenir la incidencia de eventos adversos y de
interacciones farmacológicas. Aunque es habitual que la administración
intravenosa de los tratamientos o ciclos de quimioterapia antineoplásica
se hagan en un medio hospitalario – para monitorizar directamente la
respuesta del paciente y atender de forma inmediata cualquier posible
complicación clínica – la inmensa mayoría de los pacientes con cáncer
retorna a continuación a sus domicilios y, en gran parte, vuelven a
realizar su vida cotidiana. Por otro lado, cada vez son más los
tratamientos que se administran exclusivamente por vía oral o mediante
sistemas de autoadministración subcutánea, que no requieren una
monitorización clínica directa.
En cualquier caso, las instrucciones dadas por parte del oncólogo
tienen que ser estrictamente seguidas por el paciente, aunque pueden ir
complementadas con otras del médico de atención primaria, relativas a
los cuidados y precauciones cotidianas así como a la prescripción de
cualquier tratamiento de continuación o complementario, y con las del
farmacéutico a la hora de realizar el correspondiente control en la
dispensación de la misma y, en general, en el seguimiento
farmacoterapéutico en el ámbito de la oficina de farmacia.
Es importante instruir al paciente acerca de los signos y síntomas de
los efectos adversos más relevantes del tratamiento, no solo para
facilitar su racionalización por el paciente sino también para que éste
sea capaz de identificarlos y, en su caso, comunicarlos al oncólogo para
la adopción de las medidas pertinentes en cada caso. Obviamente, es
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
fundamental insistir en que el paciente no debe tomar ningún otro
medicamento sin conocimiento de su oncólogo.
De nada sirve el diagnóstico más certero y la prescripción del régimen
farmacológico más idóneo, si el paciente no colabora cumpliendo
estrictamente las indicaciones recibidas. Por ello, es especialmente
relevante vigorizar tanto desde la farmacia comunitaria como desde la
hospitalaria dicho comportamiento colaborador del paciente con su
oncólogo, controlando con la debida discreción la adherencia al
tratamiento mediante preguntas sobre la evolución de los síntomas y el
registro de las fechas de dispensación de los medicamentos, así como
cualquier otra información de carácter sanitario que voluntariamente
quiera aportar el paciente como complemento de lo anterior.
Para un adecuado seguimiento farmacoterapéutico es imprescindible
controlar la dispensación de todos los medicamentos, incluso de
aquellos dispensados en otras oficinas de farmacia y/o prescritos por
otros médicos para otras indicaciones. No solo debe considerarse el
riesgo potencial de interacciones, sino también la posible interferencia
con análisis clínicos y la existencia de contraindicaciones o
precauciones que deben adoptarse para evitar problemas serios. En
particular, el riesgo de interacciones no debe minusvalorarse, como lo
demuestra un reciente estudio llevado a cabo sobre 302 pacientes
holandeses a los que se había instaurado recientemente un nuevo
tratamiento anticanceroso (van Leeuwen, 2015): tras analizar el
profundidad sus tratamientos, se encontraron nada menos que 603
interacciones farmacológicas, de las que 120 fueron valoradas como
clínicamente relevantes, en un total de 81 pacientes (27% de los
pacientes), obligando a intervenir modificando los tratamientos. No es
menos importante el hecho de que muchas de las interacciones más
notables se observaron entre los agentes antineoplásicos y
medicamentos que no requerían receta médica. Este es uno de los
motivos por lo que es especialmente recomendable a los pacientes
oncológicos no hospitalizados la oferta de un servicio personalizado de
dispensación (SPD).
También es muy reciente la publicación del estudio EPIC (Evaluation of
Pharmaceutical Intervention in Cancer Care), de tres años de duración y
cuyo objetivo era recoger y analizar las intervenciones farmacéuticas en
oncología (Vantard, 2015). En total, se analizaron 29.589 tratamientos
farmacológicos oncológicos (totalizando 77.004 prescripciones de
medicamentos). Se registraron 894 intervenciones farmacéuticas (3,0%
de los tratamientos), identificando el 54,1% de los problemas
relacionados con medicamentos (PRM) como sobre- o infradosificación.
Las tres principales causas de los problemas de dosificación fueron
debidos a errores de cálculo (50%), omisión de ajuste de la dosis (20%) y
mala elección del régimen antineoplásico (12%). Alrededor del 14% de
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Cáncer de pulmón
los PRM fueron efectos adversos y un 4% fueron interacciones fármacofármaco. Asimismo, el 22% de los eventos adversos podría haberse
evitado sustituyendo simplemente un fármaco por otro de su misma
familia y el 72% de las interacciones farmacológicas habría dado lugar a
un aumento de la toxicidad neoplásica. En opinión de los autores de
este amplio estudio, el farmacéutico tiene un papel que desempeñar en
la optimización de la gestión de los pacientes con cáncer en términos de
ajuste de la dosis, la gestión de la toxicidad del fármaco, la mejora de la
administración y de las interacciones entre medicamentos.
Una parte relevante de la actuación asistencial del farmacéutico para
los pacientes con cáncer es el asesoramiento sobre su estilo de vida y
de cómo una adecuada actuación en este campo puede mejorar
notablemente la calidad de vida, reduciendo el riesgo de complicaciones.
Debe recordarse que el ejercicio físico moderado – siempre a la
medida de la capacidad del paciente – puede ayudar a mejorar su
calidad de vida y superar algunas de las limitaciones autoimpuestas por
el mismo. Igualmente, realizar determinadas actividades de carácter
lúdico, como el baile o la música, mejora el estado psicológico.
No obstante, los hábitos cotidianos no se cambian de un día para otro,
como lo ejemplifica claramente el problema del tabaquismo referido
anteriomente; por ello, cualquier modificación de la alimentación y de la
actitud hacia el ejercicio físico requiere un proceso educativo y
aleccionador adecuado. Con todo, la reiteración sistemática de los
mensajes, junto con las explicaciones pertinentes suelen acabar dando
frutos, aunque a medio o largo plazo. En cualquier caso, recomendar la
realización de actividad física regular, ingerir dietas ricas en frutas y
verduras, reducir el consumo del alcohol y, por supuesto, evitar fumar
son mensajes que, no por tópicos, dejan de tener un impacto muy
positivo en la salud de la población, no solo ayudando a reducir la
incidencia y mortalidad por cáncer, sino también las de otras
enfermedades (cardiovasculares, metabólicas, etc.).
Hay una serie de medidas dietéticas que pueden ayudar al paciente a
controlar las náuseas en los pacientes sometidos a tratamiento
anticanceroso, tales como seguir una dieta blanda y poco
condimentada, y distribuir la ingesta de agua y alimentos en pequeñas
porciones a lo largo del día. Igualmente, la diarrea puede ser
relativamente común en estos pacientes, incluso tras la finalización del
ciclo antineoplásico. La primera opción es adecuar la dieta y la ingesta
de líquido para no contribuir al proceso y compensar la pérdida hídrica.
El paciente debe evitar los lácteos y los alimentos grasos y especiados,
los ricos en fibra y los flatulentos, la cafeína (o teína) y las bebidas con
gas. Por el contrario, son recomendables el arroz, la manzana o el
plátano, pollo, pavo o pescado hervido o asado, patatas cocidas, huevos
o yogur natural desnatado. Las verduras se debe comer siempre
Punto Farmacológico
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Cáncer de pulmón
guisadas (las envasadas son una buena opción). Debe insistirse en la
necesidad de ingerir una cantidad adecuada de líquido (agua, té
descafeinado, sopas, gelatinas) y, si fuera necesario, soluciones de
rehidratación oral.
Aunque hay tratamientos específicos, la forma más habitual de prevenir
la mucositis oral asociada a algunos antineoplásicos es mediante una
higiene bucal escrupulosa y si el paciente manifiesta dolor, puede hacer
enjuagues con anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína) o recurrir a
comprimidos de disolución oral o geles que los contengan. Las
sustancias demulcentes y los analgésicos orales como la bencidamina
también pueden aliviar parcialmente las molestias. Para minimizar las
molestias al comer, debe recomendarse a los pacientes con estomatitis
tomar alimentos blandos o triturados y evitar los alimentos muy
calientes, ácidos o muy condimentados y las bebidas gaseosas. Si la
ingesta es reducida, la dieta debe incluir alimentos con alto contenido
en proteínas (huevo, queso, pollo), grasas (nata, mantequilla) e hidratos
de carbono (miel).
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