p - Espacios Salud Investiga

Esquema
● Antecedentes. Breve historia del TAR
Antecedentes Breve historia del TAR
● Estado actual del TAR
● Investigación sobre TAR y perspectivas futuras
g
yp p
Historia del tratamiento antirretroviral (TAR)
(
)
●
30 años de infección por el VIH [1981]
●
24 años de TAR [1987]
24 años
de TAR [1987]
●
15 años de TAR potente o de gran eficacia (TARGA) [1996]
VIH
1981
1987
TAR
TARGA
1996
2011
Evolución de los parámetros de la infección por el VIH con los sucesivos regímenes de TAR
el VIH con los sucesivos regímenes de TAR 300
+
CD4+ RNA
CD4
CV
Monotherapy
Monoterapia con ITIAN
Terapia con 2 ITIAN
Dual‐NRTI combinations
HAART
TARGA
Cambio en lla Carga viral desde el in
nicio ((log10 copiass/mL)
Cambio
o en la cifra de CD4+ dessde el inicio (célu
ulas/mm3)
400
200
100
0
‐1
‐2
‐3
Tiempo
Modificado de Cohen C. J. Supervivencia según el tipo de régimen de TAR
p
g
p
g
Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19
Evolución de la mortalidad de la infección por el VIH con los sucesivos regímenes de TAR
el VIH con los sucesivos regímenes de TAR Toxicidad en las 1as etapas del TAR/TARGA:
Daño mitocondrial de los ITIAN
● Anemia
AZT
● Miopatía / miocardiopatía
Mi
tí / i
di
tí
AZT
● Neuropatía periférica
ddC > d4T > ddI ● Pancreatitis
ddI > d4T > ddC
● Hiperlactatemia /A. Láctica d4T > ddI > AZT
Toxicidad en la primeras etapas del TARGA
p
p
Lipoatrofia Gastrointestinales
R. Cutáneas
Nefrolitiasis
E. Retinoides
T. Pigmentación
Dislipidemia
Incomodidad del TAR en las primeros etapas del TARGA: Número de pastillas diarias
del TARGA: Número de pastillas diarias
Preferencias de los pacientes sobre el TAR
E
Encuesta europea
t
● Los 4 puntos más importantes:




Número total de comprimidos diarios
Nú
t t ld
i id di i
Frecuencia de las tomas
Efectos adversos
Interferencia con las comidas
● El régimen ideal:
El régimen ideal:




≤ 2 pastillas al día
Una sola toma diaria
Bien tolerado y sin efectos adversos
Sin interferencia con las comidas
Adaptado de: http://clinicaloptions.com/hiv
Nº de tomas diarias: Preferencia de los pacientes
p
9
6
4
QD
BID
Indistinto
NS/NC
81
Moyle G, et al. Int J STD AIDS 2003; 14 (Suppl. 1): 34‐36
6th ICDTHI, Glasgow, 2002; #99 Cumplimiento y nº de dosis diarias
p
y
Rate
e of Adhe
erence (%))
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Once
a Day
Twice
a Day
Three Times
a Day
Four Times
a Day
Medication Schedule
*
Ostenberg L, et al. N Engl J Med 2005; 353:487‐497
Número de tomas diarias y cumplimiento
A menor número de tomas, mayor cumplimiento (Estudio de casos y e o ú e o de o as, ayo cu p e o ( s ud o de casos y
controles con un cuestionario del ACTG)
60
Últimos 4 días
40
>BID
20
Pacientes (%)
Paciientes (%))
60
Últimos 3 meses
>BID
40
BID
QD
20
BID
QD
0
0
Días con tratamiento incorrecto
QD vs BID
BID, p=0.024
p=0 024
QD vs >BID, p<0.0001
BID vs >BID, p=0.013
Incumplidores
QD vs BID
BID, p=ns
QD vs >BID, p<0.004
BID vs >BID, p=0.016
Maggiolo F et al. HIV Clin Trials 2002;3:371–8.
Proporción de pacientes
que continú
úan con CV indetecctable
Impacto de una frente a dos tomas al día
Tiempo hasta el fallo virológico en pacientes con CV indetectable
p
g
p
1.00
P = .028
QD
0.75
0 50
0.50
BID
0.25
0 00
0.00
0
5
10
15
20
25
30
Meses Resultado
QD (n= 78)
BID (n= 140)
p
Mediana ↓ CV (copias/ml)
1.9
0.7
0.002
CV< 400 copias/ml (%)
74
59
0 027
0.027
CV< 50 copias/ml (%)
68
45
0.001
Rebrote virológico (%)
19
49
0.014
Adh
Adherencia
i ≥ 95% (%)
83
63
0 002
0.002
Munsiff A, et al. IAS 2005
Frecuencia de resistencia a los distintos antirretrovirales en los primeros 2 000
antirretrovirales en los primeros 2.000
P bl ió
Población con ARN‐VIH > 500 copias/ml
ARN VIH 500
i / l
% de paccientes con
n resistenciias
100
80
76%
71%
%
60
48%
41%
40
25%
20
13%
0
ITIAN
IP
ITINN
Cualquier ARV
2 familias
3 familias
Richman D, et al. AIDS 2004; 18:1393–1401
Impacto de la resistencia sobre la supervivencia
Morttalidad accumulada
0.25
100%
Proporción de detectabilidad
6‐18 meses después de iniciar el TARGA
0.20
51% 75%
51% ‐
76% ‐ 99%
0.15
26% ‐ 50%
26%
1% ‐ 25%
0.10
0%
0.05
0.00
0
18
36
54
72
Meses
Todos los pacientes que iniciaron TARGA antes de 2002
Lohse et al. CID 2006; 42:136‐44
Impacto de la resistencia sobre la supervivencia
903 pacientes que iniciaron TARV en 2000‐2004. Análisis ajustado por edad, sexo, sida previo, recuento de CD4, CV, etc. Lima VD, et al. JAIDS 2009; 50:529‐36
22 Fármacos antirretrovirales disponibles
p
ITIAN
ITINN
IP
I‐INT
IF
Ant. R5
ZDV
NVP
SQV/r
RAL
ENF
MVC
ddI
EFV
IDV
3TC
ETR RTV
FTC
NFV
d4T
LPV/r
ABC
FPV/r
TDF
ATV/r
TPV/r
DRV/r
Toxicidad del TAR en la actualidad
Toxicidad del TAR en la actualidad Toxicidad mitocondrial
Efectos retinoides
Efectos retinoides
Hiperpigmentación
Lipoatrofia
Reacciones de hipersensibilidad
N f liti i
Nefrolitiasis
Hepatitis tóxicas
Síntomas gastrointestinales
Resistencia a la insulina / diabetes
Erupciones cutáneas
↓ ↓ ↓ ↓↓↓
↓ ↓ ↓
↓ ↓ ↓
↓↓
↓ ↓ ↓ ↓ ↓↓
↓ ↓
↓ ↓ ↓ ↓
↓ ↓
↓↓
Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR:
Cohorte Málaga (01‐01‐2007 a 30‐06‐2010)
XV Congreso SEIMC, Junio 2011
Nº de tomas en función del nº de comprimidos:
Preferencia de los pacientes (Estudio APPT
Preferencia de los pacientes (Estudio APPT‐‐1)
QD
3 comp
comp.
93
4 comp.
>8 comp.
7
84
6 comp.
8 comp
BID
16
59
9
38
31
41
62
69
Adaptado de: Moyle G. 6th ICDTHIV, Glasgow, Nov. 2002 Reducción del número de pastillas y tomas
1996‐‐97
1996
2001‐‐02
2001
2003‐04
2‐3 3 tomas
tomas / 12‐
/ 12‐28 28 pastillas
pastillas
1‐2 2 tomas
tomas/ 5
/ 5‐‐7 7 pastillas
pastillas
1 toma / 3
1 toma / 3‐‐4 4 pastillas
pastillas
Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 20 (Supl. 2):48‐57
Fármacos ARV que permiten pautas QD q p
p
Q
ZDV
NVP
SQV/r
ddI
EFV
IDV
3TC
ETR RTV
RAL ENF
MVC ?
FTC
NFV
d4T
LPV/r
13 de 22
ABC
FPV/r
+ probablemente MVC
p
TDF
ATV/r
TPV/r
/
DRV/r
Eficacia del TAR de primera línea
Eficacia del TAR de primera línea
Barlett J, et al. AIDS 2006; 20:2051‐64
Eficacia del TAR de primera línea
p
Gill VS et al. Clin Infect Dis 2010
Proporción de pacientes naive con la CV i d
indetectable 6 meses tras iniciar el TAR
bl 6
i i i
l TAR
M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels 2010
Proporción de pacientes naive con CV i d
indetectable tras el inicio del TARV
bl
l i i i d l TARV

Respuesta virológica al 1er TAR:
● 967 pts de Swiss HIV Cohort (mediana CD4+: 212 cells/μL)
● 1856 pts de Ciudad del Cabo
(mediana CD4+: 81 cells/μL)

Respuesta similar tras ajustar por Respuesta
similar tras ajustar por
edad, sexo, nº CD4, año de inicio del TAR y estadio CDC.

Mayor mortalidad tras el inicio del TAR posiblemente debido a SIRI o a enfermedades previas latentes
a enfermedades previas latentes
Egger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62.
Keiser O, et al. PLoS Med 2008; 5:e148 (wwwplosmedicine.org).
Incidencia del fracaso al 2º régimen de TAR
Incidencia del fracaso al 2º régimen de TAR
Incidencce per 100
0 PY
120
113.6
90
70.7
60
41.5
17.9
30
0
1996‐97
1998‐99
2000‐01
2002‐03
15.1
2004‐05
Deeks S, et al. 14th CROI, 2008. Abstract 41
% of pa
atients
Situación virológica un año despues de haber alcanzado una CV <50 copias/mL
/
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
74 5
74,5
19,4
6,1
Consistent
suppression
Transient low
lowlevel rebound
Persistent low
lowlevel rebound
Low‐level rebound = 50‐400 copies/mL
Geretti AM, et al. I Congreso de GESIDA, 2009
Proporción de pacientes con “FV verdadero” ( 9
(>9 meses de TARGA y CV >1.000 copias/mL)
d TARGA CV 1 000
i / L)
% patien
nts with ttrue virolo
ogical failure
10
8,7
P <0,0001
P 0,0001
8
6
6
4,7
5
4
3,5
3,3
2008
2009
2
0
Jan 2004
2005
2006
2007
Iribarren JA, et al. I Congreso de GESIDA, 2009
M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels 2010
La 2ª gran revolución en el campo del TARV
La 2ª gran revolución en el campo del TARV
● 1996 → Advenimiento del TARGA.
● 2007‐2008 → Aparición casi simultánea de nuevas clases de ARVs
clases
de ARVs y de nuevas generaciones de ARVs
y de nuevas generaciones de ARVs
de familias preexistentes con patrones diferentes de resistencia
de resistencia.
Desarrollo y disponibilidad de los ARV
Desarrollo y disponibilidad de los ARV
La segunda oleada del TARGA
g
Inh. INT
Ant. CCR5
IPIP-3ªG
ITIAN
ITINNITINN-2ªG
ITINN
IP
Eficacia del TARV (CV <50 copias/mL por ITT)
TARV d i i i
TARV de inicio
Estudio
% CV<50 c/mL
% CV<50 c/mL
R
Rescate (≥ 3 ARV activos)
t (≥ 3 ARV ti )
Estudio
% CV<50 c/mL
% CV<50 c/mL
TITAN
80
66
MOTIVATE
61
CASTLE (96s)
74
POWER
73
ARTEMIS (96s)
( )
79
BENCHMRK
75
STARMRK (96s)
81
DUET 2
80
ACTG5142 (48 )
ACTG5142 (48s)
89
TRIO
80
MERIT (96s)
60,7
GEMINI (48s)
( )
64,7
KLEAN (48s)
Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR) en pacientes con múltiples fracasos (CV <50 c./mL) en S‐48
/
90%
86%
Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: 1441‐1449
Beneficios del TAR
April
p
November
Original de Joel M.A. Lange
Beneficios del TAR: Supervivencia
p
Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19
Supervivencia de pacientes con TAR en comparación con la población general
Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87‐95
Cifra de linfocitos CD4
Cifra
de linfocitos CD4+ al inicio del TAR (2005)
al inicio del TAR (2005)
Review of data from 42 countries, 176 sites; n=33,008. Since 2000, CD4+ cell count at initiation has 3; in developed countries it has remained increased in Sub‐Saharan Africa from 50 to 100 cells/mm
/
stable
Egger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62
Retraso diagnóstico
g
de la infección VIH
Althoff KN, et al. 17th CROI, 2010; Abstract 982
Causas de muerte en pacientes VIH+
S i HIV C h t St d
Swiss HIV Cohort Study
Ruppik M, et al. 18th CROI, 2011; Abstract O‐194
Estudio NA-ACCORD:
Mayor mortalidad con 350-500 que con >500 CD4+/μL
Parameter Associated With Risk of Death
Deferral of HAART until <350 cells/mm3 (vs. 3)
g
starting at 350‐500 cells/mm
1.7
 Female sex
1.1
 Older age (per 10 yrs)
< .001
.083
0.9
Deferral of HAART until <500 cells/mm3
(vs starting at ≥ 500 cells/mm3)
(vs. starting at ≥ 500 cells/mm
1.6
 Female sex
< .001
.117
1.2
 Older age (per 10 yrs)
1.6
 Baseline CD4+ cell count*
0.1
< .001
< .001
1.0
1.0
< .001
.290
1.6
 Baseline CD4+ cell count *
*Per 100 cell/mm3 increase.
N = 17.517
N 17.517 pacientes
P Value
Relative Hazard (95% CI)
.696
2.5
Kitahata MM, et al. N Engl J Med 2009; 360:1815‐26
Estudio ART‐CC:
No diferencias de mortalidad con 350 500 que con >500 CD4+/μL
No diferencias de mortalidad con 350‐500 que con >500 CD4+/μL
HR for AID
DS or Dea
ath*
4.0
2.0
1.0
0.5
0
500
400
300
100
200
CD4 Cell Count
Co nt Threshold
(cells/µL)
0
3
SSe debe iniciar el TAR con más de 350 linfocitos CD4/mm
d b i i i
l TAR
á d 350 li f it CD4/
When To Start Consortium. Lancet 2009; 373:1352‐63
En contra de iniciar el TAR con >500 CD4+/μL:
Mortalidad similar con y sin TAR a 5 años
Th HIV-CAUSAL
The
HIV CAUSA Collaboration
C ll b
i
AIDS 2010; 24:123‐137.
Emerging co‐morbidities in HIV
g g
Neurocognitive dysfunction
Renal dysfunction
Neurological impairment present in
impairment present in ≥50% HIV+ patients3
30% of HIV+ patients have abnormal kidney function1
Cardiovascular
di
disease
Reduced bone mineral density
Increased prevalence of osteoporosis or
osteoporosis or osteopenia in spine, hip or forearm:
63% of HIV+ patients2
75% increase in risk of acute MI4
Cancer
Increased risk of non‐
AIDS‐defining cancers
e g anal vaginal liver
e.g. anal, vaginal, liver, lung, melanoma, leukemia, colorectal and renal5
1. Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005;40:1559–85. 2.Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3):1200–06. 3. Clifford DB. Top HIV Med
2008;16(2):94–98. 4. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506–12. 5. Patel P et al. Ann Intern Med 2008;148:728–36. Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de muerte por E.
No-definitorias de sida con < 350 CD4+/μL.
L
Relativ
ve Risk of Death
100
HIV
Liver
M li
Malignancy
Heart
10
1.0
0.1
< 50
50-99 100-199 200-349 350-499
Latest CD4+ Count ((cells/mm3)
> 500
Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595
Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de neoplasias no definitorias de sida con <350 CD4+/μL
no‐definitorias de sida con <350 CD4
Monforte A, et al. AIDS 2008; 22:2143-2153
Mayor riesgo de trastornos neurocognitivos
con <350 linfocitos CD4+/μL
E t di CHARTER
Estudio
Ellis R, et al. CROI 2010; Poster 429.
Mean CD
D4+ Count (cells/m
mm3)
Repoblación normal de CD4+ sólo si se inicia
el TAR con >350 linfocitos CD4+/μL
Johns Hopkins HIV Clinical Cohort
1000
ATHENA National Cohort
> 350
201-350
< 200
800
600
400
< 50
51-200
201-350
200
0
0
1
2
3
4
Years on HAART
5 0
48
351-500
> 500
96 144 192 240 288 336
Weeks From Starting HAART
Moore RD, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:441‐446 Gras L, et al. JAIDS 2007; 45:183‐92 12.05.11
• 1763 parejas (H 890, M 873); CD4 350‐550/µL
• TAR al entrar estudio vs TAR demorado a <200 CD4 o sida
• 38 infecciones, 28 genéticamente relacionada con parejas
• 27 en el grupo demorado
• 1 en el grupo con TAR inmediato
g p
• Reducción infectividad: R d ió i f ti id d 96%
¿Cuándo iniciar el TAR en la infección crónica?
¿
(Actualización: Enero de 2011)
www.gesida.seimc.org
Situación actual del TAR: Luces
● Múltiples fármacos antirretrovirales
Múlti l fá
ti t i l
● TAR de primera línea eficaz, seguro y cómodo
● TAR de rescate eficaz y seguro
● Disminución de la morbilidad asociada al VIH
● Mejoría de la supervivencia global
j
p
g
● Buena calidad de vida y funcionalidad socio‐familiar
Situación actual del TAR: Sombras
Situación actual del TAR: Sombras
● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2.015)
No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2 015)
● Elevado coste
● Retraso en su inicio por demora en el diagnóstico
● Morbimortalidad no‐asociada al VIH
● No erradica la infección → No erradica la infección → “Tratamiento
Tratamiento de por vida
de por vida”
● Incumplimiento → Resistencia → Fracaso terapéutico
Investigación sobre VIH
• Epidemiología y prevención
E id i l í
ió
• Investigación básica
– Mecanismos patogénicos
M
i
t é i
– Vacunas, etc.
• Investigación traslacional
Investigación traslacional o traslativa
o traslativa
• Investigación clínica
–
–
–
–
–
Métodos diagnósticos
Métodos
diagnósticos
Tratamiento antirretroviral ( fármacos y estrategias)
Otras terapias coadyuvantes
Comorbilidades
Trasplantes, etc.
• Farmacoeconomía
F
í y utilización de recursos
ili ió d
Estrategias fallidas
● Interrupciones programadas del TAR
● Adición de otras terapias con acción en reservorios
(valproato, inmunoglobulina, metacept, etc.)
Interrupciones programadas del TARV:
E t di SMART
Estudio SMART
No. of Patients With Events
All patients
Sex
Male
Female
Race
Bl k
Black
Nonblack
164
Relative Risk (95% CI)
2.5
2.3
118
46
3.4
3.6
71
93
1.5
114
CVD, liver, or renal deaths
Nonfatal CVD events
Nonfatal hepatic events
f lh
Nonfatal renal events
1.4
31
63
14
7
0.1
1.5
14
1.4
2.5
Favors TI
Favors TI
1.0
Favors CT
Favors CT
Risk off Complications
Severe complications
Severe complications
2.0
Rissk of Diseaase Progrression or D
Death
Subgroups
10.0
El‐Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB.
Nuevas estrategias
● Inicio del TAR con más de 500 linfocitos CD4+/µL
● Monoterapia con IP/r
● TAR de inicio libre de análogos de nucleósidos
¿El inicio del TAR con > 500 linfocitos CD4+/µL mejora la evolución de los infectados por VIH?
j
l
l ió d l i f t d
VIH?
START Study:
Simplificación a monoterapia con IP/r:
Estudio OK
100
Percen
nt withoutt failure
90
94
89.8
80
Patients in the monotherapy arm who
reached and maintained <50 c/mL after
resuming baseline nucleosides are not
considered as failures (n = 4)
70
60
50
Difference (Triple ‐ OK) and 95% CI: ‐ 4.2% (
4.2% (‐11.8%
11.8% to to 3.4 %)
3.4 %)
40
30
Triple
OK
20
10
0
48 weeks
48 weeks
Pulido F et al, AIDS 2008;22:F1‐F9.
Simplificación a monoterapia con IP/r:
Estudio MONET
100
90
PP
ITT ‐1.6%; lower limit 95%CI: ‐10.1%
‐1%; lower limit 95%CI: ‐9.9%
87.8%
86.2%
85.3%
84.3%
DRV/r mono
80
70
HIV RNA
<50 byy 60
Week 48
50
(%)
(TLOVR, 40
S = F)
S = F)
30
20
10
0
DRV/r + 2NRTI DRV/r mono
DRV/r + 2NRTI N=123
N=123
N=129
N=127
Arribas J, et al. IAS Conference, Cape Town, 2009, TUAB106‐LB
Regímenes de TAR libres de ITIAN:
Estudios en marcha o planificados
Estudios en marcha o planificados
Estudio
ATV (BID)+ RAL (BID) vs ATV/r (QD) + TDF/FTC (SPARTAN)
DRV/r (QD) + RAL (BID) vs TVD + DRV/r
Estrategia
IP + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN y RTV)
Promotor
BMS/Merck
IPr + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN)
ANRS
RAL + DRV/r
IPr + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN)
ACTG 5262
RAL+ DRV/
RAL+ DRV/r vs
TDF/FTC + DRV/ (RADAR)
TDF/FTC + DRV/r (RADAR)
IPr +I. Integrasa
g
(Ahorro de ITIAN)
Tib t
Tibotec
Ral + LPV/r vs LPV/r + TDF/FTC (PROGRESS)
IPr + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN)
Abbott
Ral + LPV/r vs Ral + TDF/FTC
Ral + LPV/r vs Ral + TDF/FTC
IPr + I. Integrasa
g
(Ahorro de ITIAN)
University of Miami
University of Miami
Ral + LPV/r vs ATR
IPr + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN)
CCTG/Merck/ Abbott
Ral + LPV/r (naïve and exp pts)
Ral + LPV/r (naïve and exp. pts)
IPr + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN)
Abbott/Saint Michael’ss Medical Center
Abbott/Saint Michael
Medical Center
(NEAT)
Ral QD 800 mg + unboosted ATV 400 mg QD
IP + I. Integrasa
(Ahorro de ITIAN y RTV)
H. Germans Trias i Pujol (Badalona)
Maraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r
Maraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r
IPr + Antagonistas
g
CCR5
(Ahorro de ITIAN)
Pfizer
Vicriviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r
IPr + Antagonistas CCR5
(Ahorro de ITIAN)
Schering‐Plough/BMS
Estudio PROGRESS: LPV/ RAL
LPV/r + RAL vs. LPV/r + 2 ITIAN a 48 semanas
LPV/ 2 ITIAN 48
Proporción de sujetos con ARN de VIH‐1 <<40 copias/mL (IT‐TTLOVR)
100
90
*
80
*
70
*
60
50
40
LPV/r + RAL = 83,2%
30
*
20
10
0
0
N
LPV/r + RAL 101
LPV/r + TDF/FTC 105
LPV/r + TDF/FTC = 84,4%
8
16
24
Semanas
32
40
48
Estudio ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa (Análisis ITT, NC=F)
Proporción de pacientes con < 200 y < 50 copias/mL
(análisis IT, perdidos/retirados del estudio=ignorados)
1.0
Proporc
ción
86%
0.8
71%
0.6
< 50 copias/mL
< 200 copias/mL
04
0.4
0.2
0.0
Número de sujetos que aportan datos
112
110
110
107
103
100
0
4
12
24
Semana de estudio
36
48
Taiwo B. 18th CROI, 2011. Abstract 551
Estudio SPARTAN (piloto): ATV RAL
ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC (24 semanas)
ATV/ TDF/FTC (24
)
ATV + RAL (BID; n=63)
Po
orcentaje de pacientes co
on respuesta
(IC 95%)
ATV + RTV + TDF/FTC (n=30)
74,6%
63 3%
63,3%
Variación de la media basal de CD4:
ATV+RAL: 166 células/cm3
ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm3
ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm
0
4
8
12
Semanas
16
20
24
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MVC + ATV/r
TDF/FTC + ATV/r
0
2
n = 60
n = 61
•
•
•
4
6
8
89% (54/61)
80% (48/60)
Pacientes con rrespuesta (%)
P
Pacientes con rrespuesta (%)
P
Estudio A4001078 (REAL): ATV/r + MVC vs. ATV/r + TDF/FTC ( Análisis a 24 semanas)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
0
10
0
10 12 14 16 18 20 22 24
Semana
60 del estudio
95
80
81
77
MVC + ATV/r
TDF/FTC + ATV/r
< 100.000
≥ 100.000
ARN de VIH-116
basal (copias/mL)
55
57
n/N =
35/44 37/39
13/16 17/22
No se detectaron resistencias ni cambio fenotípico.
No se desarrollaron eventos adversos inesperados.
Planeado estudio de fase III.
Mills A, et al. IAS: Viena, Julio 2010. Abstract THLBB203. Estudio P04875: VCV+ATV/r vs. ATV/r+ TDF/FTC: Resultados a las 48 semanas (ITT)
●
●
Se detectó el virus CXCR4 en 4 pacientes (3 VCV, 1 TDF/FTC). V
VCV + ATV/r no cumplió
/
p la calidad actual de eficacia antivírica.
Dunkle M. 50th ICAAC. 2010. Abstract H‐938a.
Estudio ATLAS: Simplificación a ATV/r + 3TC:
R lt d en la semana
Resultados
l
24
•
•
•
40/40 patients completed Week 4, 38/40 Week 12, 36/40 week 24
All patients maintained an HIV‐RNA<50copies/mL, without viremic blips
g
No significant modifications of CD4 cells count
120
Proportion of patients with
HIV‐RNA<50copies/mL
Changes in CD4 cells count
100%
P=0.458
P
0 458
P=0.402
P=0.277
100%
100%
100%
100
80
60
40
20
0
BL
Week 4 Week 12 Week 24
CAPRISA 004: gel vaginal de tenofovir al 1% para prevención de la infección
de la infección por el VIH
el VIH
● Protección global: 39%
39%.
● Reducción del 50% en del 50% en
infecciones por el VIH tras un año de uso. Probabilidad d
de infección po
or VIH
Probabilidad de infección (curvas
(c r as de Kaplan
Kaplan-Meier)
Meier)
0,20
0,18
Pl
Placebo
b
0,16
0,14
p=0,017
0,12
0,10
Tenofovir
0,08
0,06
0,04
0,02
0 00
0,00
Meses de seguimiento
6
12
18
24
30
Variables de VIH
acumuladas
37
65
88
97
98
Datos acumulados de
mujeres por año
432
833
1.143
1.305
1.341
6,0 vs 11,2
5,2 vs 10,5
5,3 vs 10,2
5,6 vs 9,4
5,6 vs 9,1
47%
(0,069)
(0
069)
50%
(0,007)
(0
007)
47%
(0,004)
(0
004)
40%
(0,013)
(0
013)
39%
(0,017)
(0
017)
Tasas de incidencia del
VIH (Tenofovir vs Placebo)
Efectividad
(valor p)
Karim Q et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract TUSS0501 ● Inicio
c o de
del TARV tan
ta p
pronto
o to co
como
o se d
diagnostique
ag ost que la
a infección.
ecc ó
● Reducción del número de ARVs (no necesariamente tres).
● Regímenes libres de análogos de nucleósidos.
● Posibilidad de usar IP no potenciados (p.e. ATV junto a RAL).
● Simplificación a monoterapia IP/r en determinados pacientes
pacientes.
● Etc.
Moreno S, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 827‐835 Nuevos fármacos antirretrovirales
Estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV en pacientes
i t naïve (TLOVR, semana
ï (TLOVR
48)
Análisis conjunto
CV < 50 copias/mL
ECHO
THRIVE
TMC278
N 686
N=686
EFV
N=682
TMC278
N=346
EFV
N=344
TMC278
N=340
EFV
N=338
84,3
82,3
82,9
82,8
85,6
81,7
TMC278 25mg v/d
TMC278 25mg v/d
EFV 600mg v/d
6,6 (1,6 – 11,5)*
100
90
80
90%
91%
83%
%
90%
84%
%
84%
%
70
60
50
40
30
162/1 136/1
81
63
170/1 140/1
87
67
332/3 276/3
68
30
20
10
0
ECHO
THRIVE
Agrupados
Pacientes con
n respuesta virológicca (%)
Pacientes con rrespuesta virológica (%)
100
‐3,6 (‐9,8 – 2,5)*
90
80
70
81%
82%
79% 80%
77%
125/1 149/1
65
81
121/1 136/1
63
71
246/3 285/3
18
52
ECHO
THRIVE
Agrupados
76%
60
50
40
30
20
10
0
*Diferencia en tasa de respuesta (IC 95%)
Cohen C, et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206. Estudios ECHO y THRIVE: % de pacientes con CV <50 / L (S
CV <50 c/mL (Semana48, análisis
48
áli i ITT‐TLOVR) ITT TLOVR)
Índice conjunto de respuesta: 84,3% RPV, 82,3% EFV
–3
3,6 (
6 (–9
9,8 8 ‐ 2,5)
2 5)*
6 6 (1 6 ‐ 11,5)
6,6 (1,6 11 5)*
80
100
77%
81%
60
40
20
0
Respondedorres virológicos (%)
Respondedorres virológicos (%)
100
90%
***Diferencia
Diferencia de respuesta
de respuesta (IC95%)
84%
80
60
TMC27825 mg QD
40
EFV 600mg QD
20
0
CV >100.000 copias/mL
CV ≤100.000 copias/mL
Rimsky L, et al . 50th ICAAC, 2010. Absttract H‐1810.
Estudios ECHO y THRIVE: Perfil de resistencias
y
EEstudios genotípicos y feno‐
t di
tí i
f
típicos de resistencia tras FV:
Rilpivirina n= 62
Efavirenz n= 28
Mutaciones más frecuentes:
• TMC 278: E138K, M184V
• Efavirenz: K103N, M184V
100
TMC 278
% Mutaciones de res
sistencia
Más fracasos virológicos con rilpivirina (9% vs 4,8%) y más suspensiones por E Adversos
suspensiones por E. Adversos con efavirenz.
Efavirenz
75
50
25
0
Total
ITINAN
ITIAN
R cruzada
con ETV
Rimsky L. 50th ICAAC, 2010. Abstract H‐1810.
Estudio VIKING: Dolutegravir “Functional M
Monotherapy” in Pts
th
” i Pt With RAL Resistance
With RAL R i t
BID dosing of dolutegravir (S/GSK1349572) more effective through Day 11 in patients with Q148 mutation. Q148 most common RAL mutation, confers greatest resistance.
Primary Endpoint* (%)
80
100
96
100
100
92
78
Dolutegravir 50 mg QD (n = 27)
(n = 27)
Dolutegravir 50 mg BID (n = 24)
60
33
40
*HIV‐1 RNA < 400 copies/mL o ≥ 0.7 log10 copies/mL reduction f rom baseline at Day 11.
20
0
All Patients
Q148 + ≥ 1
Other Mutation
at Baseline
Other
Mutations
Eron J, et al. CROI 2011. Abstract 151LB. BMS‐663068: Oral HIV Attachment Inhibitor
•
•
•
Median Maximum Change in HIV‐1 RNA From Baseline With Monotherapy*
First of novel class that inhibits CD4+ binding
600 mg 1200 mg 1200 mg 1200 mg
q12h +
h
QHS +
q12h +
h
q12h +
h
100 mg 100 mg 100 mg 100 mg
RTV RTV QHS RTV q12h RTV 1200 mg
q12h (n = 9) (n = 10)
QAM
q12h Overall
(n = 9)
(n = 10) (n = 10) (N = 48)
PK suggest QD or BID dosing without boosting
Most common grade 1/2 AEs:
– Headache, rash, micturition urgency, nasopharyngitis
↓ baseline susceptibility in some pts
↓
baseline susceptibility in some pts
due to envelope polymorphisms; screened by baseline IC50
0
Median C
Change in HIV‐‐1 RNA From Base
eline (log10 cop
pies/mL)
•
‐0.5
‐1.0
‐1.22
‐1.5
‐1.64
1 64
‐2.0
‐2.5
‐1.59
‐1.78
‐1.63
1 63
‐1.64
1 64
*Includes data on all patients. Nettles R, et al. CROI 2011. Abstract 49. Graphic used with permission.
GS‐7340: 14‐Day Monotherapy With TDF P d
Prodrug
i HIV I f t d P ti t
in HIV‐Infected Patients
•
Lower TDF plasma concentrations, higher intracellular concentrations obtained with GS‐7340 vs
TDF: Hypothesized that this may result in greater efficacy, reduced toxicity
•
14‐day mean VL reduction significantly greater with GS‐7340 vs TDF
Chan
nge in VL Fro
om Baseline (log10 c/mL)
0.5
TDF 300 mg QD (n = 10)
0
GS‐7340 50 mg QD (n = 10)
‐0.5
GS‐7340
GS
7340 150 mg QD (n 150 mg QD (n = 10)
10)
‐1
‐1.5
‐2
0
7
21
14
28
35
Day
Markowitz M, et al. CROI 2011. Abstract 152LB. Graphic used with permission.
Estudio fase 2a, doble ciego, de Telaprevir con Peg‐IFN α‐2ª y RBV en coinfectados VIH/VHC
/
ARN de VHC indetectable en la semana 4 (IT)
EFV/TDC/FTC
ATV/r+TDF+FTC/3TC PR
Total
Total
n/N=
5/7 12/16 9/14 26/37
Telaprevir+PR
0/6
1/8
0/8 1/22
PR
Sin ART
Porccentaje de pacientes con
AR
RN de VHC ind
detectable
Porccentaje de pacientes con
AR
RN de VHC ind
detectable
Sin ART
ARN de VHC indetectable a la semana 12 (IT)
EFV/TDC/FTC
ATV/r+TDF+FTC/3TC PR
Total
Total
n/N=
5/7 12/16 8/14 25/37
Telaprevir+PR
1/6
1/8
1/8 3/22
PR
Pacientes con TPV, tasa más elevada de: RVR (semana 4), RVPc (semana 12), RVRe (semanas 4 y 12).
Diferencias más marcadas en la semana 4: 70 vs 5%
Sulkowski M. 18th CROI. 2011. Abstract 146LB
Ensayos clínicos con medicamentos (2007‐8)
77,5%
84,7%
Compañía Farmacéutica
22,5%
2008
N= 675
15,3%
Independiente
2007
N=655
Serrano Castro, MA, et al.. Med Clin (Barc). 2010; 134(7): 316‐322
Comunicaciones de grupos de investigación españoles al CROI durante 2009 y 2010
ñ l
l CROI d
t 2009 2010
Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections : Congreso más relevante a nivel mundial en VIH/SIDA
Comunicaciones españolas: 4º lugar mundial 
 liderazgo de la investigación en ó
VIH/SIDA de equipos clínicos y básicos españoles
791 808
2010
2009
135
USA
165
UK
93 105
F
59 54
E
47 44
45 52
35 32
36 26
10 10
I
CH
D
NL
DK
http://www.retroconference.org/2010/
http://www.retroconference.org/2009/Index.asp