P04EPAr30

VALIDACIÓN DEL PROCESO
DE RADIOESTERILIZACIÓN
A.Docters, E.Bof, C. Horak, S.E.Pawlak,
E.Kairiyama, M.E.González,
Centro Atómico Ezeiza
Comisión Nacional de Energía Atómica
EL PROCESO DE
RADIOESTERILIZACIÓN
VENTAJAS DEL PROCESO
POR RADIACIONES
• Los productos pueden ser tratados en su embalaje
final evitando riesgo de recontaminación
posterior.
• Se pueden utilizar de inmediato sin necesidad de
tratamientos post esterilización.
• Se puede aplicar a productos termosensibles
porque no hay aumento significativo de la
temperatura de los productos.
• Es una tecnología que no contamina el
medioambiente
• Es de costo competitivo respecto a métodos
alternativos.
• Es aplicable a productos a granel.
• El proceso es de alta confiabilidad. Se
emplea siempre en instalaciones con alto
nivel de seguridad y personal capacitado.
INSTALACIONES NECESARIAS
l
l
l
l
l
l
l
Fuente de radiación (60Co, 137Cs, aceleradores de
electrones, Rx)
Recinto de irradiación con blindaje adecuado
Sistema de transporte de producto
Depósito diferenciado para productos irradiados y
no irradiados
Sistemas auxiliares
Sistemas de seguridad y control
Sistema de control de proceso
ETAPAS DEL PROCESO
•
•
•
•
•
•
•
•
Recepción del producto
Almacenaje del producto sin irradiar
Preparación y carga del producto
Irradiación
Extracción del producto irradiado
Verificación de dosis
Almacenaje del producto irradiado
Despacho del producto
Registros
VALIDACIÓN
Programa documentado que provee un alto grado de
seguridad de que un proceso específico producirá en
forma consistente un producto que cumple con los
atributos de calidad y especificaciones
predeterminadas
• La validación del proceso de esterilización es parte del
proceso de fabricación de un producto bajo los
requerimientos de las Buenas Prácticas de
Fabricación. El fabricante debe incluir el proceso de
esterilización en su programa del proceso de
producción del producto médico estéril.
• En la validación del proceso de esterilización la norma
ISO 11137:1995 para Esterilización de productos para
el cuidado de la salud – Requerimientos para
validación y control de rutina – Esterilización por
radiación, incluye los siguientes elementos:
• a) Calificación del producto realizada en una
instalación de irradiación calificada
• b) Calificación de la instalación
• c) Calificación del proceso usando el producto
especificado o simulado, en la instalación
calificada
• d) Procedimiento de certificación
administrativa para revisar y aprobar la
documentación de los puntos a), b) y c)
• e)Actividades relacionadas el mantenimiento de
la validación
ESQUEMA DE VALIDACIÓN (ISO
11137:95)
CALIFICACION DEL PRODUCTO
Dosis máxima
Dosis de esterilización
CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN
Documentación
Ensayo
Calibración
Mapeo de dosis
CALIFICACIÓN DEL PROCESO
Esquema de carga del producto
Mapeo de dosis del producto
CERTIFICACIÓN
Acumulación de documentación
Revisión y aprobación
MANTENIMIENTO DE LA VALIDACIÓN
Programa de
calibración
Recalificación
del irradiador
Auditoría de dosis
de esterilización
CALIFICACIÓN DEL
PRODUCTO
DETERMINACIÓN DE LA DOSIS
MÁXIMA
• La necesidad de establecer la compatibilidad de los
materiales con el tratamiento está contemplada en la
legislación nacional vigente para dispositivos médicos
(Res.255/94) y también en la norma ISO 11137:95
dedicada a la radioesterilización de productos para la
atención de la salud que en su Anexo A provee
lineamientos para la determinación de la compatibilidad
de los materiales de envases y productos con la
radiación. La norma ISO 11607:97 se dedica a los
envases para dispositivos médicos esterilizados en su
envase final y la AAMI/TIR 17 provee una guía para la
calificación de materiales de productos a ser esterilizados
por radiación.
• Algunos materiales son naturalmente menos afectados
por la radiación que otros pero la estabilidad bajo
radiación de un dispositivo médico depende tanto del
material como del diseño.
• Por esto es necesario llevar a cabo un programa que
demuestre la estabilidad funcional del dispositivo
irradiado a lo largo de su vida útil.
• Los ensayos para la selección de los materiales deben
incluir cualquier propiedad específica esencial para la
función prevista para el producto, como p.ej. color,
claridad, integridad de envase, biocompatibilidad.
• El programa deberá considerar todas las variaciones en
los procesos de fabricación, tolerancias, dosis de
radiación, fuentes de radiación, materias primas y
condiciones de almacenamiento.
• Basándose en estas consideraciones se especificará la
máxima dosis admisible por el producto.
• Un protocolo típico puede requerir la irradiación de
dispositivos o muestras de material con niveles de
dosis variados entre 10 y 100 kGy. En cualquier caso,
la mínima dosis a aplicar a las muestras debe ser al
menos tan alta como la máxima dosis que recibiría el
producto, estimada tomando en cuenta la dosis
esterilizante y el factor homogeneidad de dosis de la
instalación. La irradiación de muestras se realizará en
una instalación calificada.
• El programa puede incluir envejecimiento acelerado
para una indicación inicial de compatibilidad de los
materiales, pero esto no puede sustituir el estudio de
la estabilidad a tiempo real. En todos los casos se
debe conservar material no irradiado como control.
• Una vez que se ha seleccionado un material se llevará a
cabo la calificación final para demostrar la estabilidad
funcional del producto, sobre el producto completo o sus
componentes. En este último caso se demostrará también
que los componentes son compatibles entre sí.
• Algunos materiales pueden requerir además el ensayo de
biocompatiblidad dado que cambios en la estructura
química del polímero podrían alterar la
biocompatibilidad del material para aplicación como
producto médico. El ensayo debe demostrar también la
biocompatibilidad a lo largo de la vida útil prevista del
producto.
• La norma ISO 10993-1 Biological testing of medical
and dental devices, Part 1: Guidance on the selectoin
of tests provee una descripción de ensayos que pueden
utilizarse para predecir la seguridad de materiales
irradiados para uso en productos médicos. De acuerdo
con el uso final del producto podrían requerirse
ensayos específicos.
• La evaluación de la compatibilidad de los materiales y
la consiguiente determinación de la dosis máxima
admisible por el producto deben realizarse cada vez
que se verifiquen cambios en el proceso de fabricación
y/o en las materias primas.
• Debe conservarse la documentación correspondiente a
los ensayos realizados.
ENSAYOS PARA EVALUACIÓN DE
MATERIALES
• PROPIEDADES DE TRACCIÓN
ISO/R 527
– Resistencia a la tracción
– Elongación última
– Módulo de elasticidad
– Trabajo
• PROPIEDADES DE FLEXIÓN
• DUREZA
– Shore
– Rockwell
ISO 178
ISO 868
ISO 2039
• RESISTENCIA AL IMPACTO
ISO 180
• RESISTENCIA A LA COMPRESIÓN
ISO 604
• RESISTENCIA AL RASGADO
ISO 34
TRACCIÓN Y FLEXIÓN
DETERMINACIÓN DE LA DOSIS
MÍNIMA (DOSIS ESTERILIZANTE)
• En la Resol. Nº 255/94 del Ministerio de salud y
Acción Social – Normas sobre productos biomédicos
estériles establece, en su Anexo V, las condiciones
para los procedimientos de esterilización. Para
cumplimentar con los requerimientos que establece
esta norma en lo que respecta a asegurar que un
producto alcance un coeficiente de seguridad de
esterilidad 1/1 millón, se debe determinar la dosis
mínima del proceso de esterilización para alcanzar tal
objetivo. Para ello se debe recurrir a métodos
confiables.
• Los métodos confiables de determinación de la dosis de
esterilización derivan de la inactivación de la población
microbiana del producto en su estado natural cuando es
expuesta a la irradiación. Se basan en el modelo
probabilístico para la inactivación de poblaciones
microbianas. En este modelo aplicado a una población de
contaminantes del producto, constituida por una mezcla de
varias especies microbianas, se asume que cada una de
tales especies tiene su único valor de D10.
• En este modelo, la probabilidad de que un producto en
particular sea estéril (es decir que alcance el coeficiente de
seguridad de esterilidad de 10-6) después de haberse
expuesto a una dada dosis de irradiación, está definida en
términos del número inicial de microorganismos de la
unidad de producto previa a la irradiación y de sus valores
de D10.
CURVAS DE INACTIVACIÓN
N = N0 10-kD (a
Donde:
N0: número inicial de
microorganismos
D: dosis absorbida
100
Log N = log N 0
D10 = 1/k
N: número de organismos
sobrevivientes a la dosis D
75
k: constante propia para cada
tipo de organismo y condición
de irradiación.
50
25
0
0
1 2
4
6 10 14 16 20 25Dosis (kGy)
k D,
Donde k = 1/D 10
8
6
Log Nº de organismos
sobrevivientes
Número de sobrevivientes
Ecuación de la curva:
4
Dosis
subesterilizante
2
0
Dosis (kGy)
-2
-4
-6
-8
Dosis
esterilizante
D10
MÉTODOS
AAMI/ISO 11137:1995 Anexo B
Método 1: se basa en la verificación experimental de la
respuesta de la microflora del producto a la radiación, si
es igual o menor que la distribución standard de
resistencias (W/G, 1979) mediante ensayos de esterilidad
de muestras irradiadas para un CSE de 10-2 p. ej., siendo
la expectativa de 1 ensayo no estéril de 100 muestras
analizadas. Similares curvas pueden generarse para otros
niveles de carga microbiana inicial. (Tabla B1 – B). Se
debe determinar la dosis de 3 lotes fabricados
consecutivamente.
Método 2 : se estima el valor D10 a partir de la población
natural del producto. También aquí se debe determinar la
dosis con 3 lotes de producción consecutiva.
• ISO 15844:1998: aplicable para la selección de dosis de
un solo lote de producción. Este método es una
adaptación del Método 1.
• La dosis de 25 kGy, tradicionalmente considerada como
dosis mínima del
tratamiento de esterilización, no
asevera racionalmente que el producto tratado haya
recibido la efectiva dosis de esterilización.
• ANSI/AAMI 32 – 1991: Método 3 de verificación de la
dosis de 25 kGy como una dosis de esterilización
• ISO/TR 13409:1996 ( informe técnico): convalidación de
la dosis de 25 kGy como dosis de esterilización.
Aplicable para lotes pequeños de producción o de
producción infrecuente.
• AAMI/TIR 27: 2001(informe técnico): convalidación de
la dosis de 25 kGy como dosis de esterilización-Método
VDmax. Se basa en el Método 1 – ISO 11137
REQUERIMIENTOS TÉCNICOS BÁSICOS
• El producto médico específico a esterilizar debe estar
fabricado bajo las Buenas Prácticas de Fabricación de
Productos Médicos, para asegurar una producción uniforme
y controlada del mismo.
• Acceso a los servicios de un laboratorio de microbiología
competente
• Los ensayos microbiológicos para la determinación de la
carga microbiana del producto y los de esterilidad, como
parte de estos métodos, deberán ser realizados de acuerdo a
las normas ISO 11737 – 1:1995 y 2:1999 respectivamente.
• Acceso a instalaciones o equipos que entreguen dosis desde
1 kGy, pudiendo ser (Resol. 255/94):
• - Fuentes de radiación de 60Co ó 137Cs
• - Irradiadores de haces de electrones o rayos-X.
• Los niveles energía y tasa de dosis de estos equipos deben ser
similares a los usados en el proceso de esterilización del producto.
AUDITORÍA DE DOSIS
ESTERILIZANTE
• La auditoria de la dosis se realiza periódicamente para
confirmar la dosis de esterilización establecida para un
producto médico específico.
• Para producciones regulares, se realiza una auditoria a
intervalos de cada 3 meses con el objeto de detectar
cambios cualitativos o cuantitativos de la carga
microbiana que pudieran requerir un incremento de la
dosis de esterilización.
• Cuando se introducen cambios en el proceso de
producción se debe determinar la dosis de esterilización
nuevamente
CALIFICACIÓN DE LA
INSTALACIÓN
• Documentación de la Planta (especificaciones,
características y descripción del irradiador, del sistema
de
transporte,
procedimientos
de
operación,
modificaciones realizadas, etc.).
• Definición de los parámetros críticos del proceso :
Para plantas gamma los parámetros críticos son el
tiempo de exposición, tiempo por posición, velocidad
del sistema de transporte, temporizadores y mediciones
de dosis. En instalaciones con aceleradores de
electrones y rayos X, los parámetros deben incluir las
características del acelerador (corriente promedio,
energía de los electrones, ancho de barrido), velocidad
del sistema de transporte y mediciones de dosis.
• Plan y manual de Mantenimiento Anual, programa de
pruebas periódicas para verificar el correcto
funcionamiento de la fuente de radiación, sistema de
transporte, de seguridad y control, auxiliares, etc.
• Plan de calibración para asegurar que los equipos y
sistema dosimétricos son trazables a estándares
nacionales. Para plantas gamma incluye los
temporizadores, velocidad del sistema de transporte,
equipo de pesaje y el sistema dosimétrico. En
instalaciones con aceleradores de electrones y rayos X, se
incluye la calibración de las características de la máquina
generadora, velocidad del sistema de transporte, equipo
de pesaje y el sistema dosimétrico
• Mapeo de Dosis del Irradiador: se realiza para
caracterizar al irradiador en lo que respecta a la
magnitud, distribución y reproducibilidad de la dosis
entregada. Para plantas gamma y de rayos X se realizan
mapeos de dosis en aire y con producto simulado
Es necesario recalificar la instalación periódicamente y
luego de tareas de mantenimiento a sistemas con
incidencia en los parámetros.
CALIFICACIÓN DEL
PROCESO
• La calificación del proceso utiliza producto para
demostrar que el irradiador opera de acuerdo a criterios
predeterminados y que el resultado del proceso satisface
los requisitos especificados. Para realizar este paso es
necesario conocer previamente las características del
producto y rango de dosis especificados por el cliente (de
acuerdo a los resultados de la Calificación del Producto).
DETERMINACIÓN DEL PATRÓN DE
CARGA
Se debe establecer el patrón de carga para cada tipo de
producto. La especificación del mismo debe documentar:
En plantas gamma y de rayos X:
• Descripción del producto en su embalaje y su
orientación dentro del mismo, incluyendo dimensiones,
peso y densidad, y variaciones aceptables de ésta última
• Descripción de la disposición de los bultos en el
dispositivo de irradiación
• Descripción del dispositivo de irradiación y sus
dimensiones
En aceleradores de electrones:
• Descripción del producto en su embalaje y su
orientación dentro del mismo, incluyendo dimensiones,
peso y densidad, y variaciones aceptables de ésta última
• Orientación del producto respecto a la dirección del
movimiento del sistema de transporte y el haz de
electrones
• Descripción de la disposición de los bultos en el
dispositivo de irradiación
• Descripción del dispositivo de irradiación y sus
dimensiones
MAPEO DE DOSIS EN EL PRODUCTO
• Permite conocer la distribución de la dosis -para un
tiempo determinado- en todo el volumen del producto
para el patrón de carga establecido y asegurar la
reproducibilidad del proceso. La información obtenida se
utilizará posteriormente para determinar las posiciones de
monitoreo de dosis en el proceso de rutina.
• Para realizarlo, se distribuyen dosímetros en puntos
estratégicos del volumen, que se eligen de acuerdo a
antecedentes y en base a la posición relativa productofuente.
P.I.S.I. MAPEO DE DOSIS ABSORBIDA
Movimiento del Carro
Irradiador: P.I.S.I.
Dosis Solicitada: 15 kGy
Dosímetros: Red Perspex
Fecha: 09 / 05 / 2003
Tiempo/NºPosiciones (min): 6 Tiempo del Ciclo(min): 120
Producto: Bolsas Valvuladas Densidad (g/cm 3 ):0,1816
Co 60 Source
Dosis Absorbida (kGy)
Plano
Frontal
1
E (85,5cm)
2
3
Plano Central
2
3
Plano
Posterior
4
5
15,5 kGy
4
D* (60cm)
5
D (50,5cm) 24,4 kGy
1
5
85,5 cm
1
C (42,5cm) 23,3 kGy
5
1
B (34,5cm) 20,0 kGy
5
1
A (0 cm)
Carro Nº: 1 Inferior
2
27 cm
3
4
44 cm
Realizó:------------------------------Lic. Eva Pawlak
15,3 kGy
Uniformidad de Dosis: 24,4 = 1,6
15,3
Observaciones: Tener precaución al manipular la caja donde se coloca
el dosímetro en la posición mínima en plano A, porque se daña.
Los máximos pueden estar en el plano D a 60 cm de la base de la caja .
Realizó: ----------------------------- Controló:-------------------------Lic. Elba Bof
Lic. Elba Bof
RLDAD
RLDAD
P.I.S.I. MAPEO DE DOSIS ABSORBIDA
Movimiento del Carro
2
3
Irradiador: P.I.S.I.
Dosis Solicitada: 15 kGy
Dosímetros: Red Perspex
4
Fecha: 09 / 05 / 2003
Tiempo/NºPosiciones (min): 6 Tiempo del Ciclo(min): 120
Producto: Bolsas Valvuladas Densidad (g/cm 3):0,1826
5
1
5
1
Co 60 Source
5
1
Dosis Absorbida (kGy)
5
1
Plano
Frontal
1
3
2
3
Plano
Posterior
4
5
15,2 kGy 16,2 kGy 15,5 kGy
E (171cm)
2
Plano Central
4
85,5 cm
D* (144cm)
D (136cm)
18,9 kGy
24,3 kGy
C (128cm)
22,4 kGy
25,7 kGy
B (120cm)
23,8 kGy
23,9 kGy
A (85,5 cm)
15,1 kGy 15,7 kGy 15,3 kGy
Carro Nº: 8 Superior
27 cm
44 cm
Realizó:------------------------------Lic. Eva Pawlak
Uniformidad de Dosis: 25,7 = 1,7
15,1
Observaciones: Tener precaución al manipular la caja donde se
coloca el dosímetro en la posición mínima en plano A, porque se
daña.
Los máximos pueden estar en el plano D a 60 cm de la base de la
caja .
Realizó: ----------------------------- Controló:-------------------------Lic. Elba Bof
Lic. Elba Bof
RLDAD
• Se realiza para un número de dispositivos de irradiación
representativo de la condición real de irradiaciónsuficientes para determinar la variación de la dosis
absorbida entre los mismos.
• Una vez finalizado el mapeo de dosis se evalúa si la
uniformidad de dosis resultante es compatible con las
especificaciones del proceso, o sea si para la dosis
mínima solicitada por el cliente, la dosis máxima
alcanzada es menor que la máxima admisible. En caso de
no serlo se modifica el patrón de carga tomando como
referencia los resultados del mapeo inicial y se verifica
dicho patrón mediante un nuevo mapeo. Asimismo se
deben realizar verificaciones posteriores en puntos
estratégicos para garantizar la repetibilidad de los
resultados obtenidos. Si los resultados son aceptados,
se tomarán como referencia en las irradiaciones de
rutina.
•
Del mapeo de dosis se obtiene la siguiente
información:
• Identificación de la posición de los puntos de
dosis mínima y máxima
• Relación de dosis entre posiciones de monitoreo de
dosis de rutina y las de mínima y máxima
• La velocidad de dosis en distintos puntos
• La uniformidad de dosis (D máx / D mín)
Se debe realizar un mapeo de dosis cuando:
•
Se altera el patrón de carga de un producto
• Se procesan productos nuevos (diferentes
características y/o densidad, empaques no
convencionales)
• Recalificaciones de proceso
DOCUMENTACIÓN
• La importancia de la documentación no sólo reside en que lo
que no esta escrito NO ESTA HECHO, sino que, aparte de ser
un requisito de los estándares ISO (11137-1995, 9001-2000):
• Es la única evidencia de que el proceso ha sido seguro y
efectivo.
• La 1SO 11137-1995 manifiesta que “Para asegurar la
reproducibilidad , la validación, los procedimientos de proceso
y otros elementos que puedan influenciar el proceso de
irradiación, las actividades deberán ser completamente
documentadas”.
• Ofrece la evidencia legal de que se siguieron todos los
requisitos para el desarrollo del proceso.
• Provee evidencia objetiva para la aceptabilidad, otorgando
trazabilidad al proceso
FABRICANTE
Producto médico
fabricado bajo las
2)
BPF
1)
Solicita irradiación de
lote/s del producto
especificando la dosis
mínima y la máxima
Selección de laboratorios
Laboratorio de
microbiología
Laboratorio de
ensayo de
materiales/químico
Irradiador
e
Muestreo y envío
de muestras
Documentos
generados y
entregados al
fabricante
Informe
Dosis mínima de
esterilización
Informe
Dosis máxima
compatible
Certificado de irradiación