ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE
PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos destacados no incluyen toda la información
necesaria para usar JANUVIA de forma segura y eficaz. Consulte la
información de prescripción completa para JANUVIA.
Aprobación inicial para EE. UU.
de JANUVIA® (sitagliptina)
comprimidos: 2006
---------------------- CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES ------------------Posología y administración
Dosis recomendadas (2.1)
02/2012
Advertencias y precauciones
Reacciones de hipersensibilidad (5.4)
03/2012
--------------------------------- INDICACIONES Y USO -----------------------------JANUVIA es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) indicado
como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control
glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. (1.1)
Limitaciones importantes de uso:
 JANUVIA no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para
el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (1.2)
 No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con
antecedentes de pancreatitis. (1.2, 5.1)
-------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ---------------------La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día.
Puede tomar JANUVIA con o sin alimentos. (2.1)
Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave o con enfermedad renal en etapa terminal. (2.2)
Ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad renal moderada, grave
y en etapa terminal (ESRD) (2.2)
50 mg una vez al día
25 mg una vez al día
Moderada
Enfermedad renal grave o ESRD
CrCl ≥30 a <50 ml/min
~Niveles creatinina sérica [mg/dl]
Hombres: >1.7–≤3.0;
Mujeres: >1.5–≤2.5
CrCl <30 ml/min
~Niveles creatinina sérica [mg/dl]
Hombres: >3.0;
Mujeres: >2.5;
o en diálisis
----------- FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES -------Comprimidos: 100 mg, 50 mg y 25 mg (3)
------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la
sitagliptina, como anafilaxia o angioedema (5.4, 6.2)
----------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ------------------- Se han informado casos posteriores a la comercialización de
pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis hemorrágica o
necrosante mortal y no mortal. Si se sospecha pancreatitis,
suspenda de inmediato la administración de JANUVIA. (5.1)
 Se han informado casos posteriores a la comercialización de
insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis.
Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave y en pacientes con ESRD. Se recomienda
evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA
y periódicamente en lo sucesivo. (2.2, 5.2, 6.2)
 Existe un mayor riesgo de hipoglucemia cuando se agrega JANUVIA
a un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o a la
insulinoterapia. Considere la posibilidad de disminuir la dosis de la
sulfonilurea o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.3,
5.3)
 Se han informado casos posteriores a la comercialización de
reacciones graves alérgicas y de hipersensibilidad en pacientes
tratados con JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones
cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Es
estos casos, suspenda de inmediato la administración de JANUVIA,
evalúe la existencia de otras posibles causas, instituya la supervisión
y el tratamiento correspondientes, e inicie el tratamiento alternativo
para la diabetes. (5.4, 6.2)
 No se han llevado a cabo estudios clínicos que establecieran
pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con
JANUVIA o cualquier otro antidiabético. (5.5)
------------------------------ REACCIONES ADVERSAS --------------------------Las reacciones adversas informadas en ≥5 % de los pacientes tratados
con JANUVIA y con más frecuencia que en pacientes tratados con
placebo son: infección de las vías respiratorias superiores,
nasofaringitis y cefalea. En los estudio de adición a una sulfonilurea y
de adición a la insulina, la reacción de hipoglucemia también se informó
con más frecuencia en pacientes tratados con JANUVIA en
comparación con placebo. (6.1)
Para informar SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS,
comuníquese con Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de
Merck & Co., Inc., llamando al 1-877-888-4231 o con la
Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug
Administration, FDA) llamando al 1-800-FDA-1088. También puede
visitar www.fda.gov/medwatch.
--------------------- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ----------------- No se ha establecido la seguridad y la eficacia de JANUVIA en niños
menores de 18 años (8.4)
 No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre la
administración en embarazadas. Para informar la exposición al
medicamento durante el embarazo, llame al 1-800-986-8999. (8.1)
Consulte el punto 17 para obtener INFORMACIÓN DE
ORIENTACIÓN PARA PACIENTES y la Guía del Medicamento
aprobada por la FDA.
Revisado: 04/2012
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*
1
2
3
4
5
6
7
8
INDICACIONES Y USO
1.1 Monoterapia y politerapia
1.2 Limitaciones importantes de uso
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Dosis recomendadas
2.2 Pacientes con insuficiencia renal
2.3 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o
con insulina
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
CONTRAINDICACIONES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Pancreatitis
5.2 Insuficiencia renal
5.3 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
5.4 Reacciones de hipersensibilidad
5.5 Resultados macrovasculares
REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia en ensayos clínicos
6.2 Experiencia posterior a la comercialización
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1 Digoxina
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
10
11
12
13
14
16
17
8.3
Madres en período de lactancia
8.4
Uso pediátrico
8.5
Uso geriátrico
SOBREDOSIS
DESCRIPCIÓN
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinámica
12.3 Farmacocinética
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad
ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Monoterapia
14.2 Politerapia
PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES
17.1 Instrucciones
17.2 Análisis de laboratorio
*Las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción
completa no aparecen en la lista.
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1
INDICACIONES Y USO
1.1
Monoterapia y politerapia
JANUVIA® está indicado como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio para mejorar el
control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. [Véase Estudios clínicos (14)].
1.2
Limitaciones importantes de uso
JANUVIA no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la
cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos contextos.
No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se
sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis
durante el uso de JANUVIA. [Véase Advertencias y Precauciones (5.1)].
2
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1
Dosis recomendadas
La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. Puede tomar JANUVIA con o sin
alimentos. JANUVIA se debe tragar entero. No se deben partir, aplastar ni masticar los comprimidos antes de
tragarlos.
2.2
Pacientes con insuficiencia renal
En el caso de pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, que se
corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de ≤1.7 mg/dl en hombres y de ≤1.5 mg/dl en
mujeres), no se requiere ningún ajuste de la dosis para JANUVIA.
En el caso de pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <50 ml/min, que se corresponde
aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >1.7 a ≤3.0 mg/dl en hombres y de >1.5 a ≤2.5 mg/dl en
mujeres), la dosis de JANUVIA es de 50 mg una vez al día.
En el caso de pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min, que se corresponde
aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >3.0 mg/dl en hombres y de >2.5 mg/dl en mujeres) o
con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de
JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA puede administrarse sin consideración del horario de la
hemodiálisis.
Puesto que se necesita un ajuste de la dosis basado en la función renal, se recomienda evaluar la función
renal antes de iniciar la administración de JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. El aclaramiento de
creatinina puede calcularse a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault. [Véase
Farmacología clínica (12.3).] Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de
la función renal en pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis
inadecuadas de sitagliptina.
2.3
Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina
Cuando JANUVIA se usa en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina,
es posible que se necesite una dosis más baja del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el
riesgo de hipoglucemia. [Véase Advertencias y Precauciones (5.3).]
3
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
 Los comprimidos de 100 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige y tienen inscrito
―277‖ en uno de los lados.
 Los comprimidos de 50 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige claro y tienen inscrito
―112‖ en uno de los lados.
 Los comprimidos de 25 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color rosa y tienen inscrito ―221‖
en uno de los lados.
4
CONTRAINDICACIONES
Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la sitagliptina, como anafilaxia o angioedema. [Véase
Advertencias y precauciones (5.4); Reacciones adversas (6.2).]
1
5
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Pancreatitis
Se han informado casos posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis
hemorrágica o necrosante mortal y no mortal, en pacientes que tomaban JANUVIA. Después de iniciar el tratamiento
con JANUVIA, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si
se sospecha pancreatitis, se debe suspender de inmediato la administración de JANUVIA y deberá iniciarse el
tratamiento adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de
desarrollar pancreatitis durante el uso de JANUVIA.
5.2
Insuficiencia renal
Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente en lo
sucesivo. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes
con ESRD que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal. [Véase Posología y administración (2.2); Farmacología
clínica (12.3).] Se debe tener precaución para asegurar que se recete la dosis correcta de JANUVIA para pacientes
con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 a <50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina
< 30 ml/min).
Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal, incluida
insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis. Un subconjunto de estos casos informados
incluye pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis inadecuadas de sitagliptina.
Se ha observado un restablecimiento de los niveles iniciales de insuficiencia renal con el tratamiento de apoyo y la
interrupción de los agentes posiblemente causales. Se puede considerar el reinicio cauteloso de la administración de
JANUVIA si se considera probable que otra etiología haya precipitado el empeoramiento agudo de la función renal.
Los ensayos preclínicos, en dosis clínicamente relevantes, y clínicos no han encontrado que JANUVIA sea
nefrotóxico.
5.3
Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia
Cuando JANUVIA se utilizó en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se saben
que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumentó respecto a la del placebo utilizado en combinación
con una sulfonilurea o con insulina. [Véase Reacciones adversas (6.1).] Por lo tanto, es posible que se necesite una
dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Posología y Administración
(2.3).]
5.4
Reacciones de hipersensibilidad
Se informaron reacciones de hipersensibilidad graves después de la comercialización en pacientes tratados con
JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de StevensJohnson. La aparición de estas reacciones se presentó en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento
con JANUVIA, y algunos informes se presentaron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de
hipersensibilidad, interrumpa la administración de JANUVIA, evalúe otras causas posibles del evento e inicie un
tratamiento alternativo para la diabetes. [Véase Reacciones adversas (6.2).]
También se informaron casos de angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Se debe
tener cuidado con los pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4, porque se
desconoce si tendrán predisposición al angioedema con JANUVIA.
5.5
Resultados macrovasculares
No se realizaron estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo
macrovascular con JANUVIA ni con ningún otro antidiabético.
6
REACCIONES ADVERSAS
6.1
Experiencia en ensayos clínicos
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas en los
ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro
fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En estudios clínicos controlados en los que se evaluó JANUVIA tanto en monoterapia como en politerapia con
metformina, pioglitazona o rosiglitazona y metformina, la incidencia general de reacciones adversas, hipoglucemia e
interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo. En combinación con
glimepirida, con o sin metformina, la incidencia general de las reacciones clínicas adversas con JANUVIA fue mayor
que con placebo, en parte en relación con una incidencia mayor de hipoglucemia (véase la Tabla 3); la incidencia de
interrupción del fármaco debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo.
Dos estudios de monoterapia controlados con placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas de duración,
incluyeron a pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día, 200 mg de JANUVIA por día, y placebo. Además se
realizaron cinco estudios de politerapia de adición controlados con placebo: uno con metformina, uno con
pioglitazona, uno con metformina y rosiglitazona, uno con glimepirida (con o sin metformina) y uno con insulina (con o
sin metformina). En estos ensayos, los pacientes con control glucémico inadecuado que recibieron una dosis estable
del tratamiento de base fueron aleatorizados para tratamiento de adición con 100 mg de JANUVIA por día o placebo.
3
Las reacciones adversas, excluida la hipoglucemia, informadas independientemente de la evaluación de la
causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día y con
mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1 de los ensayos clínicos de al
menos 18 semanas de duración. Las incidencias de hipoglucemia se muestran en la Tabla 3.
Tabla 1
Estudios clínicos controlados con placebo de monoterapia con JANUVIA o politerapia de adición con
pioglitazona, metformina + rosiglitazona o glimepirida +/- metformina: Reacciones adversas (excluida la
hipoglucemia) informadas en ≥5 % de pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo,
†
independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador
Número de pacientes (%)
Monoterapia (18 o 24 semanas)
Nasofaringitis
Politerapia con pioglitazona
(24 semanas)
Infección de las vías respiratorias
superiores
Dolor
de cabeza
Politerapia con metformina +
rosiglitazona (18 semanas)
Infección de las vías respiratorias
superiores
Nasofaringitis
Politerapia con glimepirida
(+/- metformina) (24 semanas)
Nasofaringitis
Dolor de cabeza
†
100 mg de JANUVIA
Placebo
n = 443
23 (5.2)
n = 363
12 (3.3)
100 mg de JANUVIA +
pioglitazona
Placebo +
pioglitazona
n = 175
11 (6.3)
9 (5.1)
n = 178
6 (3.4)
7 (3.9)
100 mg de JANUVIA
+ metformina
+ rosiglitazona
n = 181
10 (5.5)
11 (6.1)
Placebo
+ metformina
+ rosiglitazona
n = 97
5 (5.2)
4 (4.1)
100 mg de JANUVIA
+ glimepirida
(+/- metformina)
Placebo
+ glimepirida
(+/- metformina)
n = 222
14 (6.3)
13 (5.9)
n = 219
10 (4.6)
5 (2.3)
Población de intención de tratamiento
En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como politerapia de adición con
metformina, no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de la causalidad realizada
por el investigador en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo.
En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como tratamiento de adición a la
insulina (con o sin metformina), no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de
causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que
recibieron placebo, excepto por la hipoglucemia (véase la Tabla 3).
En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona (Tabla 1), hasta la
semana 54, las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por
el investigador en ≥5 % de los pacientes tratados con JANUVIA y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados
con placebo, fueron las siguientes: infección de las vías respiratorias superiores (JANUVIA, 15.5 %; placebo, 6.2 %),
nasofaringitis (11.0 %, 9.3 %), edema periférico (8.3 %, 5.2 %) y dolor de cabeza (5.5 %, 4.1 %).
En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición
a la pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales seleccionadas en los pacientes tratados con
JANUVIA fue la siguiente: dolor abdominal (100 mg de JANUVIA, 2.3 %; placebo, 2.1 %), náuseas (1.4 %, 0.6 %) y
diarrea (3.0 %, 2.3 %).
En un estudio adicional factorial y controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial
con politerapia de sitagliptina y metformina, las reacciones adversas informadas (independientemente de la
evaluación de causalidad realizada por el investigador) en ≥5 % de los pacientes se muestran en la Tabla 2.
4
Tabla 2
Tratamiento inicial con politerapia de sitagliptina y metformina:
reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en
≥5 % de los pacientes que recibieron politerapia (y en mayor número que en los pacientes que recibieron metformina sola,
†
sitagliptina sola y placebo)
Número de pacientes (%)
100 mg de
50 mg de sitagliptina
500 mg o 1000 mg de
Placebo
sitagliptina
dos veces al día +
metformina
(JANUVIA)
500 mg o 1000 mg de
††
dos veces al día
una vez al día
metformina
††
dos veces al día
††
††
n = 176
n = 179
n = 364
n = 372
Infección de las vías
respiratorias
superiores
Dolor
de cabeza
9 (5.1)
8 (4.5)
19 (5.2)
23 (6.2)
5 (2.8)
2 (1.1)
14 (3.8)
22 (5.9)
†
Población de intención de tratamiento.
††
Datos agrupados para los pacientes que recibieron las dosis más bajas y más altas de metformina.
En un estudio de 24 semanas sobre el tratamiento inicial con JANUVIA en asociación con pioglitazona, no se
informaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador)
en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron pioglitazona sola.
No se observaron cambios significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluido el intervalo QT corregido) en
los pacientes tratados con JANUVIA.
En un análisis agrupado de 19 ensayos clínicos doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes
aleatorizados para recibir 100 mg de sitagliptina por día (n = 5429) o el control correspondiente (producto activo o
placebo) (n = 4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0.1 por cada 100 años-paciente en cada grupo
(4 pacientes con un evento en 4708 años-paciente para sitagliptina, y 4 pacientes con un evento en 3942 añospaciente para el control). [Véase Advertencias y Precauciones (5.1).]
Hipoglucemia
En todos los estudios (n = 9), las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de
hipoglucemia sintomática. No fue necesaria la medición simultánea de la glucemia, si bien la mayoría de los informes
(74 %) de hipoglucemia estuvieron acompañados de una medición de la glucemia ≤70 mg/dl. Cuando JANUVIA se
administró conjuntamente con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que tuvo al menos una
reacción adversa de hipoglucemia fue mayor en comparación con el grupo de placebo correspondiente (Tabla 3).
Tabla 3
Incidencia y tasa de hipoglucemia† en estudios clínicos controlados con placebo cuando JANUVIA se
administró como tratamiento de adición a la glimepirida (con o sin metformina) o a la insulina (con o sin
metformina), independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador
Adición a la glimepirida
(+/- metformina) (24 semanas)
General (%)
‡
Tasa (episodios/año-paciente)
§
Graves (%)
Adición a la insulina
(+/- metformina) (24 semanas)
General (%)
‡
Tasa (episodios/año-paciente)
§
Graves (%)
100 mg de JANUVIA
+ glimepirida
(+/- metformina)
Placebo
+ glimepirida
(+/- metformina)
n = 222
27 (12.2)
0.59
0 (0.0)
n = 219
4 (1.8)
0.24
0 (0.0)
100 mg de JANUVIA
+ insulina
(+/- metformina)
n = 322
50 (15.5)
1.06
2 (0.6)
Placebo
+ insulina
(+/- metformina)
n = 319
25 (7.8)
0.51
1 (0.3)
†
Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no fue necesario
realizar mediciones simultáneas de la glucosa; población de intención de tratamiento.
Sobre la base del número total de eventos (es decir, un único paciente pudo haber tenido varios eventos).
§
Se definió a los eventos graves de hipoglucemia como aquellos que requirieron asistencia médica o mostraron un nivel inferior/la pérdida de la
conciencia o convulsiones.
‡
En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición a
la pioglitazona, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.2 % en los pacientes tratados
con 100 mg de JANUVIA y del 0.9 % en los pacientes tratados con placebo.
En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de
hipoglucemia fue del 2.2 % en los pacientes que recibieron adición de JANUVIA y del 0.0 % en los pacientes que
recibieron adición de placebo hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del
5
3.9 % en los pacientes que recibieron la adición de JANUVIA y del 1.0 % en los pacientes que recibieron la adición de
placebo.
En el estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial con
JANUVIA en asociación con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue del 0.6 % en los pacientes que recibieron
placebo, del 0.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA sola, del 0.8 % en los pacientes que recibieron
metformina sola y del 1.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA en asociación con metformina.
En el estudio de JANUVIA como tratamiento inicial con pioglitazona, un paciente que tomaba JANUVIA tuvo un
episodio grave de hipoglucemia. No se informaron episodios de hipoglucemia graves en otros estudios, excepto en el
que incluyó la administración conjunta con insulina.
Análisis de laboratorio
Entre los estudios clínicos, la incidencia de las reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes
tratados con 100 mg de JANUVIA en comparación con aquellos tratados con placebo. Se observó un pequeño
aumento del recuento de leucocitos debido a un incremento de los neutrófilos. El aumento del recuento de leucocitos
(de aproximadamente 200 leucocitos/microlitro frente a placebo, en cuatro estudios clínicos agrupados controlados
con placebo, con un recuento medio inicial de leucocitos de aproximadamente 6600 leucocitos/microlitro) no se
considera de relevancia clínica. En un estudio de 12 semanas de duración que incluyó a 91 pacientes con
insuficiencia renal crónica, 37 pacientes con insuficiencia renal moderada fueron aleatorizados para recibir 50 mg de
JANUVIA por día, mientras que 14 pacientes con la misma magnitud de insuficiencia renal fueron aleatorizados para
recibir placebo. Se observaron aumentos medios (error estándar) de la creatinina sérica en los pacientes tratados con
JANUVIA (0.12 mg/dl [0.04]) y en los pacientes tratados con placebo (0.07 mg/dl [0.07]). No se conoce la importancia
clínica de este aumento agregado en la creatinina sérica en relación con placebo.
6.2
Experiencia posterior a la comercialización
Se identificaron reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de JANUVIA como
monoterapia o en asociación con otros agentes antihiperglucémicos. Ya que estas reacciones son informadas
voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su
frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Reacciones de hipersensibilidad, incluidos anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea y
afecciones cutáneas exfoliativas, entre ellas, síndrome de Stevens-Johnson [véase Advertencia y precauciones (5.4)];
aumentos de la enzima hepática; pancreatitis aguda, incluidas pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no
mortal [véase Indicaciones y uso (1.2); Advertencias y precauciones (5.1)]; empeoramiento de la función renal,
incluida insuficiencia renal aguda (que a veces requirió diálisis) [véase Advertencias y precauciones (5.2)];
estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor de las extremidades; dolor de espalda.
7
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1
Digoxina
Hubo un leve aumento del área bajo la curva (AUC, 11 %) y una concentración media máxima del fármaco (Cmáx,
18 %) de digoxina con la administración conjunta de 100 mg de sitagliptina durante 10 días. Los pacientes que
reciben digoxina se deben controlar adecuadamente. No se recomienda el ajuste de la dosis de digoxina o JANUVIA.
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1
Embarazo
Categoría B de embarazo:
Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas. Las dosis de 125 mg/kg de sitagliptina
(aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos) no afectó la
fertilidad ni provocó daños en el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en
mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción con animales no siempre predicen la respuesta en
humanos, este fármaco solo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario. Merck Sharp & Dohme
Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para controlar los resultados de embarazos de
mujeres expuestas a JANUVIA durante este período. Se recomienda a los proveedores de atención médica que
informen de cualquier exposición prenatal a JANUVIA llamando al Registro de embarazos al 1-800-986-8999.
La sitagliptina administrada a ratas y a conejas preñadas desde el día 6 al día 20 de gestación (organogénesis)
no fue teratogénica en dosis por vía oral de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o aproximadamente 30 y
20 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) de 100 mg por día en
función de las comparaciones del AUC. Las dosis más elevadas aumentaron la incidencia de malformaciones en las
costillas de las crías en dosis de 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la DMRH.
La sitagliptina administrada a las ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de la lactancia redujo
el peso corporal de las crías hembras y machos en dosis de 1000 mg/kg. No se observó toxicidad funcional ni
conductual en las crías de ratas.
La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente el 45 % a
las 2 horas y del 80 % a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada
a conejas preñadas fue de aproximadamente el 66 % a las 2 horas y del 30 % a las 24 horas.
6
8.3
Madres en período de lactancia
La sitagliptina se excreta en la leche de las ratas en lactancia en una relación de leche a plasma de 4:1. Se
desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche
humana, se debe actuar con precaución al administrar JANUVIA a mujeres que están amamantando.
8.4
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUVIA en pacientes pediátricos menores de 18 años.
8.5
Uso geriátrico
Del número total de sujetos (n = 3884) que participaron en los estudios de seguridad y eficacia clínica previos a la
aprobación de JANUVIA, 725 pacientes eran mayores de 65 años, mientras que 61 eran mayores de 75 años. Entre
los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes no se observaron diferencias generales en la seguridad o la
eficacia. Si bien esta y otras experiencias clínicas informadas no identificaron diferencias en las respuestas entre los
pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de
edad más avanzada presenten una mayor sensibilidad.
Se sabe que este fármaco es excretado en gran medida por el riñón. Dado que los pacientes de edad avanzada
tienen más probabilidades de que su función renal esté disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis
en estos pacientes, y puede ser útil evaluar la función renal en estos sujetos antes de iniciar la administración de la
dosis y periódicamente de allí en adelante [véase Posología y administración (2.2); Farmacología clínica (12.3)].
10
SOBREDOSIS
Durante los ensayos clínicos controlados realizados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta
800 mg de JANUVIA. Se observaron aumentos medios máximos en el QT corregido de 8.0 ms en un estudio con una
dosis de 800 mg de JANUVIA, un efecto medio que no se considera clínicamente importante [véase Farmacología
clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis por encima de 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I de
varias dosis, no se observaron reacciones clínicas adversas relacionadas con la dosis con JANUVIA administrado en
una pauta de hasta 600 mg por día durante períodos máximos de 10 días, y 400 mg por día durante un máximo de
28 días.
En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, quitar el material no
absorbido del tubo digestivo, emplear el control clínico (incluido un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo, si el
estado clínico del paciente así lo requiere.
La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, se eliminó aproximadamente el 13.5 % de la
dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración. Se puede considerar la posibilidad de realizar
una hemodiálisis más prolongada si es adecuado desde el punto de vista clínico. No se sabe si la sitagliptina es
dializable mediante diálisis peritoneal.
11
DESCRIPCIÓN
Los comprimidos de JANUVIA contienen fosfato de sitagliptina, un inhibidor activo por vía oral de la enzima
dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).
El fosfato de sitagliptina monohidrato se describe químicamente como fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina.
La fórmula empírica es C16H15F6N5O•H3PO4•H2O, y el peso molecular es 523,32. La fórmula estructural es:
7
El fosfato de sitagliptina monohidrato es un polvo de color blanco a beige, cristalino, no higroscópico. Es soluble
en agua y N,N-dimetilformamida; ligeramente soluble en metanol; muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo,
e insoluble en isopropanol y acetato isopropílico.
Cada comprimido recubierto de JANUVIA contiene 32.13, 64.25 o 128.5 mg de fosfato de sitagliptina
monohidrato, que es equivalente a 25, 50 o 100 mg, respectivamente, de la base libre y los siguientes ingredientes
inactivos: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y
fumarato de estearilo sódico. Además, la película que recubre el comprimido contiene los siguientes ingredientes
inactivos: alcohol polivinílico, glicol de polietileno, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo.
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1
Mecanismo de acción
La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4 que se cree que actúa en los pacientes con diabetes tipo 2 retardando
la inactivación de las hormonas incretinas. JANUVIA incrementa las concentraciones de las hormonas incretinas
activas, y por ende aumenta y prolonga la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el péptido-1
similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se liberan a través del
intestino durante todo el día, y los niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. La enzima DPP-4 inactiva
rápidamente estas hormonas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación
fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucemia son normales o elevadas, el
GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de la insulina de las células beta pancreáticas a través de vías de
señalización intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina (AMP) cíclico. El GLP-1 además reduce
la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que reduce la producción de glucosa hepática. Al
aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, JANUVIA incrementa la liberación de insulina y disminuye los
niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad
para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 y la DPP-9 en concentraciones que se aproximan a las de
dosis terapéuticas.
12.2 Farmacodinámica
Generales
En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de JANUVIA provocó la inhibición de la actividad de la enzima
DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa por vía oral o de una comida, esta
inhibición de la DPP-4 ocasionó un aumento doble o triple de los niveles de circulación del GLP-1 y el GIP activos,
una disminución de las concentraciones de glucagón y una mayor capacidad de respuesta de la liberación de insulina
a la glucosa. Esto generó concentraciones más altas del péptido C y de insulina. El aumento de insulina con la
reducción del glucagón se asoció con concentraciones de glucosa en ayunas más bajas y una menor oscilación
glucémica tras una carga de glucosa por vía oral o la ingesta de alimentos.
En un estudio de dos días realizado en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1
activo, mientras que la metformina sola incrementó las concentraciones de GLP-1 activo y total en grados similares.
La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto acumulativo en las concentraciones de GLP-1
activo. La sitagliptina, a diferencia de la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro de qué
forma se relacionan estos hallazgos con los cambios en el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2.
En estudios realizados con sujetos sanos, JANUVIA no redujo la glucemia ni provocó hipoglucemia.
Electrofisiología cardíaca
En un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo, 79 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de
100 mg de JANUVIA, 800 mg de JANUVIA (8 veces la dosis recomendada) y placebo. Con la dosis recomendada de
100 mg, no se observó efecto alguno en el intervalo QTc obtenido en la concentración plasmática máxima ni en
ningún otro momento durante el estudio. Después de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio
corregido con placebo en el QTc respecto del valor inicial se observó a las 3 horas posteriores a la administración y
fue de 8.0 ms. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones
plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas
alcanzadas después de la dosis de 100 mg.
En los pacientes con diabetes tipo 2 a quienes se les administraron 100 mg de JANUVIA (n = 81) o 200 mg de
JANUVIA (n = 63) por día, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc según los datos del ECG obtenidos en el
momento de la concentración plasmática máxima prevista.
8
12.3
Farmacocinética
La farmacocinética de la sitagliptina se ha descrito ampliamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes
tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina fue absorbida rápidamente, y
las concentraciones plasmáticas máximas (media de Tmáx) ocurrieron de 1 a 4 horas después de la dosis. El AUC de
la sitagliptina en plasma aumentó de un modo proporcional a la dosis. Después de la administración oral de una dosis
de 100 mg a voluntarios sanos, la media del AUC de la sitagliptina en plasma fue 8.52 M•h, la Cmáx fue 950 nm y la
semivida terminal aparente (t1/2) fue 12.4 horas. El AUC de la sitagliptina en plasma aumentó aproximadamente el
14 % tras una dosis de 100 mg en equilibrio dinámico, en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de
variación intraindividuales e interindividuales del AUC de la sitagliptina fueron pequeños (5.8 % y 15.1 %). La
farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87 %. Debido a que la administración
conjunta de una comida con alto contenido graso con JANUVIA no tuvo ningún efecto en la farmacocinética, JANUVIA
se puede administrar con o sin alimentos.
Distribución
El volumen medio de distribución en equilibrio dinámico después de la administración a sujetos sanos de una
dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 198 litros. Es baja la fracción de sitagliptina
que se une de manera reversible a proteínas plasmáticas (38 %).
Metabolismo
Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se elimina sin cambios a través de la orina, y el metabolismo
constituye una vía menor de eliminación.
Después de la administración de una dosis por vía oral de sitagliptina [14C], aproximadamente el 16 % de la
radiactividad se eliminó como metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en pequeñas cantidades y no
se espera que estos contribuyan a la actividad inhibitoria de la sitagliptina sobre la DPP-4 en plasma. Los estudios in
vitro indicaron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, con
colaboración de la CYP2C8.
Excreción
Después de la administración por vía oral de una dosis de sitagliptina [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el
100 % de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13 %) o la orina (87 %) durante la semana posterior a
la administración. La semivida terminal aparente t1/2 después de la administración por vía oral de una dosis de 100 mg
de sitagliptina fue de aproximadamente 12.4 horas y la depuración renal fue de unos 350 ml/min.
La sitagliptina se elimina principalmente por vía renal e incluye la secreción tubular activa. La sitagliptina es un
sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), que puede intervenir en la eliminación renal de
la sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Además, la
sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, que también puede intervenir en la mediación de la eliminación renal
de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glicoproteína P, no redujo la depuración renal de la
sitagliptina.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Se realizó un estudio de etiqueta abierta de dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA (dosis de
50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos de control sanos
normales. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina en leve
(50 a <80 ml/min), moderada (30 a <50 ml/min) y grave (<30 ml/min), así como pacientes con ESRD en hemodiálisis.
Además, se evaluaron los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con
diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve o moderada usando análisis farmacocinéticos poblacionales. Se midió el
aclaramiento de creatinina mediante mediciones del aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o se calculó a
partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockcroft-Gault:
CrCl =
[140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para pacientes de sexo femenino}
[72 x creatinina sérica (mg/dl)]
9
Se observó un aumento aproximado de 1.1 a 1.6 veces en el AUC de la sitagliptina en plasma en los pacientes
con insuficiencia renal leve en comparación con los sujetos de control sanos normales. Dado que los aumentos de
esta magnitud no tienen relevancia clínica, no es necesario ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal
leve. Los niveles de la sitagliptina en plasma aumentaron aproximadamente el doble en los pacientes con insuficiencia
renal moderada y el cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes con ESRD en
hemodiálisis. La sitagliptina fue moderadamente eliminada por hemodiálisis (13.5 % durante una sesión de
hemodiálisis de 3 a 4 horas que se inició 4 horas después de la administración de la dosis). Para alcanzar
concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las de los pacientes con función renal normal, se recomienda
administrar dosis más bajas a los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en los pacientes con
ESRD que requieren hemodiálisis. [Véase Posología y Administración (2.2).]
Insuficiencia hepática
En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh entre 7 y 9), la media del AUC y
la Cmáx de la sitagliptina aumentaron aproximadamente el 21 % y el 13 %, respectivamente, en comparación con los
sujetos de control sanos de características similares después de la administración de una dosis única de 100 mg de
JANUVIA. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis para los
pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.
No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh >9).
Índice de masa corporal (IMC)
No es necesario ajustar la dosis según el IMC. El índice de masa corporal no tuvo un efecto clínicamente
significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de
farmacocinética de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II.
Sexo
No es necesario ajustar la dosis según el sexo. El sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo en la
farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de farmacocinética de fase I y un
análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II.
Pacientes geriátricos
No es necesario ajustar la dosis según la edad únicamente. Según un análisis farmacocinético poblacional,
cuando se tienen en cuenta los efectos de la edad en la función renal, la edad por sí sola no tuvo un impacto
clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años)
tuvieron concentraciones de sitagliptina en plasma aproximadamente un 19 % mayores en comparación a las
observadas en sujetos más jóvenes.
Pacientes pediátricos
No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes pediátricos.
Raza
No es necesario ajustar la dosis según la raza. La raza no tuvo un efecto clínicamente significativo en la
farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos farmacocinéticos disponibles,
que incluyó sujetos de raza blanca, hispana, negra, asiática y otros grupos raciales.
Interacciones farmacológicas
Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas
La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, ni
tampoco es un inductor de CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, pero no inhibe el transporte
de la digoxina mediado por la glicoproteína P. Según estos resultados, se considera poco probable que la sitagliptina
cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías.
La sitagliptina no se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, es muy baja la propensión de la
sitagliptina a participar en interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por el desplazamiento
del sitio de unión a las proteínas plasmáticas.
Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas
Efectos de la sitagliptina en otros fármacos
En estudios clínicos, tal como se describe a continuación, la sitagliptina no alteró de manera significativa la
farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina ni los anticonceptivos
orales, lo cual proporcionó evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con
sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT).
Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de la digoxina. Después de la administración
de 0.25 mg de digoxina de manera concomitante con 100 mg de JANUVIA por día durante 10 días, el AUC en plasma
de la digoxina aumentó el 11 %, y la Cmáx plasmática, el 18 %.
10
Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina con metformina, un sustrato de OCT,
dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina en los pacientes con diabetes
tipo 2. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.
Sulfonilureas: La farmacocinética de la gliburida, un sustrato de CYP2C9, en dosis únicas no se alteró
significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples de sitagliptina. No se prevén interacciones
clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la
gliburida, se eliminan principalmente por la CYP2C9.
Simvastatina: La farmacocinética de la simvastatina, un sustrato de CYP3A4, en dosis única no se alteró
significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es
un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4.
Tiazolidinedionas: La farmacocinética de la rosiglitazona en dosis única no se alteró significativamente en los
sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina, lo que indica que JANUVIA no es un inhibidor del
metabolismo mediado por CYP2C8.
Warfarina: Las dosis múltiples diarias de sitagliptina no alteraron de manera significativa la farmacocinética,
según se evaluó por la medición de los enantiómeros de la warfarina S(-) o R(+), ni la farmacodinámica (según se
evaluó por la medición del tiempo de protrombina INR) de una única dosis de warfarina. Dado que la warfarina S(-) es
metabolizada principalmente por CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que la sitagliptina no es un
inhibidor de CYP2C9.
Anticonceptivos orales: La administración conjunta con sitagliptina no alteró significativamente el equilibrio
dinámico de la farmacocinética de la noretindrona ni el etinilestradiol.
Efectos de otros fármacos en la sitagliptina
Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que la sitagliptina no es propensa a interacciones
clínicamente significativas con la administración conjunta de medicamentos.
Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de metformina con sitagliptina dos veces al día no alteró de
manera significativa la farmacocinética de la sitagliptina en los pacientes con diabetes tipo 2.
Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la
glicoproteína P, en la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg
de JANUVIA y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina
aproximadamente un 29 % y un 68 %, respectivamente. No se consideró que estos pequeños cambios en la
farmacocinética de la sitagliptina fueran clínicamente significativos. La depuración renal de la sitagliptina tampoco
mostró alteraciones significativas. Por consiguiente, no se prevé que haya alteraciones significativas con otros
inhibidores de la glicoproteína P.
13
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1
Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad
Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en ratas macho y hembra que recibieron
dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 150 y 500 mg/kg. Se observó una mayor incidencia de adenoma y
carcinoma hepáticos combinados en los machos y las hembras, y de carcinoma hepático en las hembras con la dosis
de 500 mg/kg. Esta dosis produce exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a la exposición humana en la
dosis máxima diaria recomendada para seres humanos (DMRH) adultos de 100 mg por día, según las comparaciones
del AUC. No se observaron tumores hepáticos con la dosis de 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces superior a la
exposición humana según la DMRH. Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en
ratones macho y hembra que recibieron dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 125, 250 y 500 mg/kg. No hubo
aumentos en la incidencia de tumores en ningún órgano con dosis de hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces
más que la exposición humana según la DMRH. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación
metabólica en el ensayo Ames de mutagenia bacteriana, en un ensayo de aberraciones cromosómicas de ovario de
hámster chino (CHO), un ensayo citogenético in vitro en CHO, un ensayo in vitro de elución alcalina del ADN de
hepatocitos de ratas y un ensayo in vivo de micronúcleos.
En estudios de fertilidad realizados en ratas a las que se les administraron dosis por sonda nasogástrica de 125,
250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y
hasta la finalización programada (aproximadamente un total de 8 semanas), y las hembras fueron tratadas 2 semanas
antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. No se observó ningún efecto adverso en la fertilidad con la
dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces más que la exposición humana según la DMRH de 100 mg por día,
de acuerdo con las comparaciones del AUC). Con dosis más altas, se observó en las hembras un aumento de las
reabsorciones no relacionado con la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces más que la exposición humana según la
DMRH, de acuerdo con las comparaciones del AUC).
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
Participaron aproximadamente 5200 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron aleatorizados en nueve estudios de
seguridad y eficacia clínica, doble ciego y controlados con placebo que se realizaron para evaluar los efectos de la
sitagliptina en el control glucémico. En un análisis conjunto de siete de estos estudios, la distribución étnica/racial fue
11
aproximadamente la siguiente: 59 % de sujetos de raza blanca, 20 % de hispanos, 10 % de asiáticos, 6 % de raza
negra y 6 % de otros grupos. La edad media general de los pacientes fue de aproximadamente 55 años (rango de 18
a 87 años). Además, se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) de 52 semanas de duración en
el que participaron 1172 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado con metformina.
En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JANUVIA provocó mejoras clínicamente significativas en
la hemoglobina A1C, la glucemia plasmática en ayunas (FPG) y la glucemia posprandial (PPG) a las 2 horas en
comparación con placebo.
14.1 Monoterapia
En total, 1262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego controlados con placebo,
uno de 18 y el otro de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con
JANUVIA. En ambos estudios de monoterapia, los pacientes que en ese momento recibían un agente
antihiperglucémico dejaron de tomarlo y se sometieron a un período de dieta, ejercicio y reposo farmacológico durante
aproximadamente 7 semanas. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7 % al 10 %) después del
período de reposo farmacológico fueron aleatorizados tras completar un período de preinclusión a simple ciego de
2 semanas en el que recibieron placebo; los pacientes que en ese momento no recibían ningún agente
antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8 semanas) con control glucémico inadecuado (A1C del 7 % al
10 %) fueron aleatorizados luego de completar el período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que
recibieron placebo. En el estudio de 18 semanas, 521 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 100 mg de
JANUVIA o 200 mg de JANUVIA, mientras que en el estudio de 24 semanas, 741 pacientes fueron aleatorizados para
recibir placebo, 100 mg de JANUVIA o 200 mg de JANUVIA. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos
glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina, complementario de
placebo o JANUVIA.
El tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA produjo mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las
2 horas en comparación con placebo (Tabla 4). En el estudio de 18 semanas, el 9 % de los pacientes que recibieron
100 mg de JANUVIA y el 17 % que recibieron placebo necesitaron un tratamiento de rescate. En el estudio de
24 semanas, el 9 % de los pacientes que recibieron 100 mg de JANUVIA y el 21 % que recibieron placebo
necesitaron un tratamiento de rescate. La mejora de la A1C en comparación con placebo no se vio afectada por el
sexo, la edad, la raza, el tratamiento antihiperglucémico anterior, ni tampoco el IMC inicial. Como sucede
comúnmente en los ensayos de agentes para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la reducción media de la A1C con
JANUVIA parece estar relacionada con el grado de elevación de la A1C al inicio. En estos estudios de 18 y
24 semanas de duración, entre los pacientes que no recibieron un agente antihiperglucémico al entrar al estudio, las
reducciones en la AUC respecto del inicio fueron -0.7 % y -0.8 %, respectivamente, en el caso de los que recibieron
JANUVIA, y -0.1 % y -0.2 %, respectivamente, en el caso de los que recibieron placebo. En general, la dosis diaria de
200 mg no mostró una eficacia glucémica mayor en comparación con la dosis de 100 mg por día. El efecto de
JANUVIA en los criterios de valoración lipídicos fue similar al del placebo. Respecto del inicio, el peso corporal no
aumentó con el tratamiento con JANUVIA en ninguno de los dos estudios, en comparación con pequeñas reducciones
observadas en los pacientes que recibieron placebo.
12
Tabla 4
Parámetros glucémicos en los estudios de JANUVIA de 18 y 24 semanas de duración controlados con placebo en
†
pacientes con diabetes tipo 2
Estudio de 18 semanas
Estudio de 24 semanas
100 mg de JANUVIA
Placebo
100 mg de JANUVIA
Placebo
A1C (%)
n = 193
n = 103
Valor inicial (medio)
8.0
8.1
8.0
8.0
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
-0.5
0.1
-0.6
0.2
‡
Diferencia de placebo (media ajustada )
(IC 95 %)
Pacientes (%) que alcanzaron la
hemoglobina A1C <7 %
§
-0.6
(-0.8; -0.4)
n = 229
n = 244
§
-0.8
(-1.0; -0.6)
69 (36 %)
16 (16 %)
n = 201
n = 107
Valor inicial (medio)
180
184
170
176
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
-13
7
-12
5
FPG (mg/dl)
‡
Diferencia de placebo (media ajustada )
(IC 95 %)
§
-20
(-31, -9)
║
PPG a las 2 horas (mg/dl)
93 (41 %)
n = 234
41 (17 %)
n = 247
§
-17
(-24, -10)
║
n = 201
n = 204
Valor inicial (medio)
257
271
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
-49
-2
‡
§
Diferencia de placebo (media ajustada )
(IC 95 %)
-47
(-59, -34)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con metformina.
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial.
§
p < 0.001 comparado con placebo.
║
Datos no disponibles.
‡
Estudio adicional de monoterapia
También se realizó un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la
seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica
(aclaramiento de creatinina <50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de
JANUVIA, y aquellos con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis o
diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En este estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA fueron
generalmente similares a las observadas con placebo. Se informó un pequeño aumento de la creatinina sérica en los
pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con JANUVIA en relación con aquellos que recibieron placebo.
Además, las disminuciones de la hemoglobina A1C y la glucemia plasmática en ayunas (FPG) con JANUVIA en
comparación con placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios de monoterapia. [Véase
Farmacología Clínica (12.3)].
14.2 Politerapia
Politerapia de adición con metformina
En total, 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con metformina. Los
pacientes que ya recibían metformina (n = 431) en dosis de por lo menos 1500 mg al día fueron aleatorizados
después de completar un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo. Los
pacientes que recibían metformina y otro agente antihiperglucémico (n = 229) y los pacientes que no recibían ningún
agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8 semanas, n = 41) fueron aleatorizados después de un
período de preinclusión de aproximadamente 10 semanas en el que recibieron metformina (en una dosis de por lo
menos 1500 mg al día) en monoterapia. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7 % al 10 %) fueron
aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes
que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con
pioglitazona.
En asociación con metformina, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C, la FPG, la
glucemia posprandial (PPG) a las 2 horas en comparación con placebo con metformina (Tabla 5). El tratamiento
13
glucémico de rescate se utilizó en el 5 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 14 % de los
pacientes tratados con placebo. Se observó una disminución similar en el peso corporal en ambos grupos de
tratamiento.
Tabla 5
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas)
†
de JANUVIA en politerapia de adición con metformina
100 mg de JANUVIA +
metformina
A1C (%)
n = 453
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
Placebo +
metformina
n = 224
8.0
8.0
-0.7
-0.0
§
Diferencia de placebo + metformina (media ajustada )
(IC 95 %)
-0.7
(-0.8; -0.5)
Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C
<7 %
213 (47 %)
41 (18 %)
n = 454
n = 226
170
174
-17
9
FPG (mg/dl)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
Diferencia de placebo + metformina (media ajustada )
(IC 95 %)
PPG a las 2 horas (mg/dl)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
§
-25
(-31, -20)
n = 387
n = 182
275
272
-62
-11
§
Diferencia de placebo + metformina (media ajustada )
-51
(IC 95 %)
(-61, -41)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con
pioglitazona.
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el tratamiento antihiperglucémico previo y el valor inicial.
§
p<0.001 en comparación con placebo + metformina.
Politerapia inicial con metformina
En total, 1091 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado que seguían una dieta y un
programa de ejercicio participaron en un estudio aleatorizado, factorial, controlado con placebo y doble ciego de 24
semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina como tratamiento inicial en asociación con
metformina. Los pacientes en tratamiento con un agente antihiperglucémico (n = 541) interrumpieron su
administración y se sometieron a una dieta, a un programa de ejercicio y a un período de reposo farmacológico de
hasta 12 semanas de duración. Luego del período de reposo farmacológico, los pacientes con control glucémico
inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados después de completar un período de preinclusión a simple
ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo. Los pacientes que no recibieron agentes antihiperglucémicos al
entrar al estudio (n = 550) con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) ingresaron de inmediato a un
período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo y, a continuación, fueron
aleatorizados. Se aleatorizaron cantidades casi iguales de pacientes para recibir tratamiento inicial con placebo,
100 mg de JANUVIA una vez al día, 500 mg o 1000 mg de metformina 2 veces al día, o 50 mg de sitagliptina 2 veces
al día en asociación con 500 mg o 1000 mg de metformina 2 veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los
objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida).
El tratamiento inicial con la politerapia de JANUVIA y metformina mostró mejoras significativas en la
hemoglobina A1C, la FPG, y la PPG a las 2 horas en comparación con placebo, metformina sola y JANUVIA sola
(Tabla 6, Figura 1). Las reducciones medias respecto de la A1C del inicio fueron generalmente mayores para los
pacientes con los valores de la A1C más altos al inicio. Para los pacientes que no recibieron un agente
antihiperglucémico al momento de ingresar al estudio, las reducciones medias respecto de la A1C del inicio fueron:
100 mg de JANUVIA una vez al día, -1.1 %; 500 mg de metformina 2 veces al día, -1.1 %; 1000 mg de metformina 2
veces al día, -1.2 %; 50 mg de sitagliptina 2 veces al día con 500 mg de metformina 2 veces al día, -1.6 %; 50 mg de
sitagliptina 2 veces al día con 1000 mg de metformina 2 veces al día, -1.9 %; y para los pacientes que recibieron
placebo, -0.2 %. Por lo general, los efectos de los lípidos fueron neutrales. La disminución del peso corporal en los
grupos que recibieron sitagliptina en asociación con metformina fue similar a la observada en los grupos que
recibieron metformina sola o placebo.
14
Tabla 6
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas de duración)
†
de sitagliptina y metformina solas y en politerapia como tratamiento inicial
Sitagliptina
(JANUVIA)
Placebo
A1C (%)
500 mg de
metformina
dos veces al
100 mg una vez
día
al día
1000 mg de
metformina
dos veces al
día
50 mg de
50 mg de
sitagliptina
sitagliptina
dos veces al día dos veces al día
+
+
500 mg de
1000 mg de
metformina 2
metformina 2
veces al día
veces al día
n = 165
n = 175
n = 178
n = 177
n = 183
n = 178
Valor inicial (medio)
8.7
8.9
8.9
8.7
8.8
8.8
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
0.2
-0.7
-0.8
-1.1
-1.4
-1.9
‡
Diferencia de placebo (media ajustada )
(IC 95 %)
Pacientes (%) que alcanzaron la
hemoglobina A1C <7 %
% de pacientes que recibieron
medicamento
FPG
(mg/dl) de rescate
Valor inicial (medio)
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
§
15 (9 %)
Valor inicial (medio)
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
§
§
§
-1.0
(-1.2; -0.8)
-1.3
(-1.5; -1.1)
-1.6
(-1.8; -1.3)
-2.1
(-2.3; -1.8)
35 (20 %)
41 (23 %)
68 (38 %)
79 (43 %)
118 (66 %)
32
21
17
12
8
2
n = 169
n = 178
n = 179
n = 179
n = 183
n = 180
196
201
205
197
204
197
6
-17
-27
-29
-47
-64
n = 129
-23
(-33, -14)
n = 136
-33
(-43, -24)
n = 141
-35
(-45, -26)
n = 138
-53
(-62, -43)
n = 147
277
285
293
283
292
287
0
-52
-53
-78
-93
-117
§
§
§
§
§
‡
Diferencia de placebo (media ajustada )
(IC 95 %)
PPG a las 2 horas (mg/dl)
§
-0.8
(-1.1; -0.6)
§
‡
§
§
§
§
-70
(-79, -60)
n = 152
Diferencia de placebo (media ajustada )
-52
-54
-78
-93
-117
(IC 95 %)
(-67, -37)
(-69, -39)
(-93, -63)
(-107, -78)
(-131, -102)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida).
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial.
§
p<0.001 comparado con placebo.
15
Cambios medios de mínimos cuadrados
respecto del valor inicial
Figura 1: Cambio medio respecto del valor inicial de la A1C (%) durante 24 semanas con sitagliptina y metformina solas y
†
en politerapia como tratamiento inicial para los pacientes con diabetes tipo 2
Semana
Placebo
1000 mg de metformina 2 veces al día
100 mg de sitagliptina una vez al día
50 mg de sitagliptina 2 veces al día + 500 mg de
metformina 2 veces al día
500 mg de metformina 2 veces al día
50 mg de sitagliptina 2 veces al día + 1000 mg de
metformina 2 veces al día
†
Toda la población de pacientes tratados: medias de mínimos cuadrados ajustadas por el tratamiento antihiperglucémico previo y el
valor inicial.
Además, este estudio incluyó a pacientes (n = 117) con hiperglucemia más grave (A1C >11 % o glucemia
>280 mg/dl) que fueron tratados 2 veces al día con 50 mg de JANUVIA y 1000 mg de metformina a rótulo abierto. En
este grupo de pacientes, el valor A1C inicial medio fue 11.2 %, la FPG media fue 314 mg/dl y la PPG media a las
2 horas fue 441 mg/dl. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones medias respecto del valor inicial de
-2.9 % para la A1C, de -127 mg/dl para la FPG y de -208 mg/dl para la PPG a las 2 horas.
La politerapia inicial o el mantenimiento de la politerapia pueden no ser apropiados para todos los pacientes.
Estas opciones de tratamiento deben quedar a discreción del proveedor de atención médica.
Estudio controlado con tratamiento activo frente a glipizida en asociación con metformina
La eficacia de JANUVIA se evaluó en un ensayo de no inferioridad, doble ciego, controlado con glipizida, de
52 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no recibían tratamiento ni otros agentes
antihiperglucémicos ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión de hasta 12 semanas de duración
(dosis de ≥1500 mg al día), el cual incluyó un período de reposo farmacológico de medicamentos que no fueran
metformina, cuando correspondió. Después del período de preinclusión, aquellos con control glucémico inadecuado
(A1C 6.5 % al 10 %) fueron aleatorizados 1:1 para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA una vez al día o glipizida
durante 52 semanas. Los pacientes que recibían glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, que luego se
ajustó de manera electiva en el transcurso de las siguientes 18 semanas hasta llegar a una dosis máxima de
20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control glucémico. Después de eso, la dosis de glipizida debía
mantenerse constante, excepto por el ajuste descendente necesario para prevenir la hipoglucemia. La dosis media
de glipizida después del período de ajuste fue 10 mg.
Después de 52 semanas, JANUVIA y glipizida mostraron reducciones medias similares respecto del valor inicial
en la A1C en el análisis por intención de tratamiento (Tabla 7). Estos resultados fueron coherentes con el análisis por
protocolo (Figura 2). Una conclusión a favor de la no inferioridad de JANUVIA respecto de la glipizida puede limitarse
a los pacientes con la A1C inicial comparable a aquellos incluidos en el estudio (más del 70 % de los pacientes
tenían una A1C inicial <8 % y más del 90 % tenía una A1C <9 %).
16
Tabla 7
Parámetros glucémicos en un estudio de 52 semanas que comparó
JANUVIA con glipizida como terapia de adición en pacientes controlados
inadecuadamente con metformina
†
(población de intención de tratamiento)
100 mg de JANUVIA
Glipizida
A1C (%)
n = 576
n = 559
Valor inicial (medio)
7.7
7.6
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
-0.5
-0.6
n = 583
n = 568
166
164
-8
-8
FPG (mg/dl)
Valor inicial (medio)
Cambio respecto del valor inicial (media
‡
ajustada )
†
El análisis por intención de tratamiento utilizó la última observación de los pacientes en el estudio antes de la
interrupción del tratamiento.
‡
Las medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor de
A1C inicial.
Cambios medios de mínimos cuadrados
respecto del valor inicial
Figura 2: Cambio medio respecto del valor inicial de la A1C (%) durante 52 semanas en un estudio
que comparó JANUVIA con glipizida como terapia de adición en
pacientes controlados inadecuadamente con metformina
†
(población por protocolo)
Semana
100 mg de Januvia
Glipizida
†
La población por protocolo (A1C inicial media de 7.5 %) incluyó a pacientes sin violaciones importantes al
protocolo que tenían observaciones al inicio y a la semana 52.
La incidencia de hipoglucemia en el grupo con JANUVIA (4.9 %) fue significativamente (p<0.001) más baja que
en el grupo con glipizida (32.0 %). Los pacientes tratados con JANUVIA presentaron una disminución media
significativa respecto del valor inicial en el peso corporal en comparación con un aumento significativo de peso en
pacientes que recibieron glipizida (-1.5 kg frente a +1.1 kg).
17
Politerapia de adición con pioglitazona
En total, 353 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con pioglitazona.
Los pacientes que recibían cualquier agente antihiperglucémico oral en monoterapia (n = 212) o un agente PPAR
en politerapia (n = 106) o que no recibían un agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8
semanas, n = 34) fueron cambiados a monoterapia con pioglitazona (a una dosis de 30-45 mg al día) y completaron
un período de preinclusión de aproximadamente 12 semanas de duración. Después del período de preinclusión con
monoterapia con pioglitazona, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7 % al 10 %) fueron
aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes
que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con
metformina. Los criterios de valoración glucémicos fueron la A1C y la glucosa en ayunas.
En asociación con la pioglitazona, JANUVIA mostró mejoras significativas en la A1C y la FPG en comparación
con placebo con pioglitazona (Tabla 8). El tratamiento de rescate se utilizó en el 7 % de los pacientes tratados con
100 mg de JANUVIA y en el 14 % de los pacientes tratados con placebo. No se registró una diferencia significativa
entre JANUVIA y placebo en el cambio del peso corporal.
Tabla 8
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas)
†
de JANUVIA en politerapia de adición con pioglitazona
A1C (%)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
100 mg de JANUVIA +
pioglitazona
Placebo +
pioglitazona
n = 163
n = 174
8.1
8.0
-0.9
-0.2
§
Diferencia de placebo + pioglitazona (media ajustada )
(IC 95 %)
-0.7
(-0.9, -0.5)
Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 %
74 (45 %)
40 (23 %)
n = 163
n = 174
168
166
-17
1
FPG (mg/dl)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
§
Diferencia de placebo + pioglitazona (media ajustada )
-18
(IC 95 %)
(-24, -11)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con metformina.
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial.
§
p<0.001 en comparación con placebo + pioglitazona.
Politerapia inicial con pioglitazona
En total, 520 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado que seguían una dieta y un
programa de ejercicio participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego de 24 semanas de duración diseñado
para evaluar la eficacia de JANUVIA como tratamiento inicial en asociación con pioglitazona. Los pacientes que no
recibieron agentes antihiperglucémicos al entrar al estudio (<4 semanas de tratamiento acumulado durante los
últimos 2 años y sin tratamiento en los 4 meses anteriores) con control glucémico inadecuado (A1C 8 % al 12 %)
ingresaron de inmediato a un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo y, a
continuación fueron aleatorizados. Se aleatorizaron cantidades casi iguales de pacientes para recibir tratamiento
inicial con 100 mg de JANUVIA en asociación con 30 mg de pioglitazona una vez al día o 30 mg de pioglitazona una
vez al día como monoterapia. No se usó tratamiento de rescate glucémico en este estudio.
El tratamiento inicial con la asociación de JANUVIA y pioglitazona mostró mejoras significativas en la
hemoglobina A1C, la FPG, y la PPG a las 2 horas en comparación con la monoterapia con pioglitazona (Tabla 9). La
mejora en la hemoglobina A1C en general fue uniforme en los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC inicial,
A1C inicial o duración de la enfermedad. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA en asociación con
pioglitazona presentaron un aumento medio en el peso corporal de 1.1 kg en comparación con aquellos tratados con
pioglitazona sola (3.0 kg frente a 1.9 kg). Por lo general, los efectos de los lípidos fueron neutrales.
18
Tabla 9
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas)
†
de JANUVIA en asociación con pioglitazona como tratamiento inicial
A1C (%)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %)
Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 %
FPG (mg/dl)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %)
PPG a las 2 horas (mg/dl)
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %)
100 mg de JANUVIA +
pioglitazona
Pioglitazona
n = 251
n = 246
9.5
9.4
-2.4
-1.5
§
-0.9
(-1.1, -0.7)
151 (60 %)
68 (28 %)
n = 256
n = 253
203
201
-63
-40
§
-23
(-30, -15)
n = 216
n = 211
283
284
-114
-69
§
-45
(-57, -32)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio.
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el valor inicial.
§
p<0.001 en comparación con placebo + pioglitazona.
Politerapia de adición con metformina y rosiglitazona
En total, 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo de 54 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con metformina y
rosiglitazona. Los pacientes que recibían tratamiento doble con ≥1500 mg/día de metformina y ≥4 mg/día de
rosiglitazona o con ≥1500 mg/día de metformina y ≥30 mg/día de pioglitazona (cambiado a ≥4 mg/día de
rosiglitazona) ingresaron en un período de preinclusión de dosis estable de 6 semanas. Los pacientes que recibían
otro tratamiento doble fueron cambiados a ≥1500 mg/día de metformina y ≥4 mg/día de rosiglitazona en un período
de preinclusión de ajuste/estabilización de hasta 20 semanas de duración. Después del período de preinclusión, los
pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados 2:1 para recibir la adición de
100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos
glucémicos específicos durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). El
punto temporal principal para la evaluación de los parámetros glucémicos fue la semana 18.
En asociación con metformina y rosiglitazona, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C,
la FPG, la PPG a las 2 horas en comparación con placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 10) en la
semana 18. En la semana 54, la reducción media en la hemoglobina A1C fue -1.0 % para pacientes tratados con
JANUVIA y -0.3 % para pacientes tratados con placebo en un análisis basado en la población de intención de
tratamiento. El tratamiento de rescate se utilizó en el 18 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en
el 40 % de los pacientes tratados con placebo. No se registró una diferencia significativa entre JANUVIA y placebo
en el cambio del peso corporal.
19
Tabla 10
Parámetros glucémicos en la semana 18
†
de JANUVIA en politerapia de adición con metformina y rosiglitazona
A1C (%)
JANUVIA
100 mg +
metformina +
rosiglitazona
Placebo +
metformina +
rosiglitazona
n = 176
n = 93
Valor inicial (medio)
8.8
8.7
Cambio respecto del valor
‡
inicial (media ajustada )
-1.0
-0.4
§
Diferencia de placebo +
rosiglitazona + metformina
‡
(media ajustada ) (IC 95 %)
-0.7
(-0.9, -0.4)
Pacientes (%) que alcanzaron la
hemoglobina A1C <7 %
39 (22 %)
9 (10 %)
FPG (mg/dl)
n = 179
n = 94
Valor inicial (medio)
181
182
Cambio respecto del valor
‡
inicial (media ajustada )
-30
-11
§
Diferencia de placebo +
rosiglitazona + metformina
‡
(media ajustada ) (IC 95 %)
-18
(-26, -10)
PPG a las 2 horas (mg/dl)
n = 152
n = 80
Valor inicial (medio)
256
248
Cambio respecto del valor
‡
inicial (media ajustada )
-59
-21
§
Diferencia de placebo +
rosiglitazona + metformina
‡
(media ajustada ) (IC 95 %)
-39
(-51, -26)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con glipizida
(u otra sulfonilurea).
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial.
§
p<0.001 comparado con placebo + metformina + rosiglitazona.
Politerapia de adición con glimepirida, con o sin metformina
En total, 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con glimepirida, con o sin
metformina. Los pacientes ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión con glimepirida (≥4 mg al día)
sola o glimepirida en asociación con metformina (≥1500 mg al día). Después de un período de preinclusión con
ajuste de dosis y con dosis estable de una duración máxima de 16 semanas y un período de preinclusión con
placebo de 2 semanas de duración, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 10.5 %) fueron
aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes
que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con
pioglitazona.
En asociación con glimepirida, con o sin metformina, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina
A1C y la FPG en comparación con placebo (Tabla 11). En la población total del estudio (pacientes que recibían
JANUVIA en asociación con glimepirida y pacientes que recibían JANUVIA en asociación con glimepirida y
metformina), se observó una reducción media respecto del valor inicial en relación con placebo de -0.7 % en la A1C
y de -20 mg/dl en la FPG. El tratamiento de rescate se utilizó en el 12 % de los pacientes tratados con 100 mg de
JANUVIA y en el 27 % de los pacientes tratados con placebo. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA
presentaron un aumento medio de 1.1 kg en el peso corporal en comparación con placebo (+0.8 kg frente a -0.4 kg).
Además, se registró un aumento en la tasa de hipoglucemia. [Véase Advertencias y precauciones (5.3); Reacciones
adversas (6.1).]
20
Tabla 11
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas)
†
de JANUVIA como politerapia de adición con glimepirida, con o sin metformina
A1C (%)
100 mg de JANUVIA
+ glimepirida
Placebo +
glimepirida
100 mg de JANUVIA
+ glimepirida
+ metformina
Placebo
+ glimepirida
+ metformina
n = 102
n = 103
n = 115
n = 105
Valor inicial (medio)
8.4
8.5
8.3
8.3
Cambio respecto del valor
‡
inicial (media ajustada )
-0.3
0.3
-0.6
0.3
§
§
Diferencia de placebo (media
‡
ajustada ) (IC 95 %)
-0.6
(-0.8, -0.3)
Pacientes (%) que alcanzaron la
hemoglobina A1C <7 %
11 (11 %)
9 (9 %)
26 (23 %)
1 (1 %)
n = 104
n = 104
n = 115
n = 109
183
185
179
179
-1
18
-8
13
FPG (mg/dl)
Valor inicial (medio)
Cambio respecto del valor
‡
inicial (media ajustada )
Diferencia de placebo (media
‡
ajustada ) (IC 95 %)
-0.9
(-1.1, -0.7)
║
§
-19
(-32, -7)
-21
(-32, -10)
†
Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona.
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial.
§
p<0.001 comparado con placebo.
║
p<0.01 comparado con placebo.
‡
Politerapia de adición con insulina (con o sin metformina)
En total, 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA como adición a la insulinoterapia (con o
sin metformina). La distribución racial de este estudio fue aproximadamente 70 % de blancos, 18 % de asiáticos,
7 % de negros y 5 % de otros grupos. Aproximadamente un 14 % de los pacientes de este estudio eran hispanos.
Los pacientes ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que
recibieron insulina premezclada, de acción prolongada o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1500 mg al
día). Se excluyó a los pacientes que utilizaban insulinas de acción rápida, a menos que la insulina de acción rápida
se administrara como parte de una insulina premezclada. Después del período de preinclusión, los pacientes con
control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de
JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes recibían una dosis estable de insulina antes de la
inscripción, y no se permitieron los cambios en la dosis de insulina durante el período de preinclusión. Los pacientes
que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el período de tratamiento doble ciego debían recibir
un ajuste ascendente de la dosis de insulina inicial como tratamiento de rescate.
La mediana de la dosis diaria de insulina al inicio fue de 42 unidades en los pacientes tratados con JANUVIA y
de 45 unidades en los pacientes tratados con placebo. El cambio en la mediana respecto del inicio en la dosis diaria
de insulina fue cero para ambos grupos al final del estudio. En asociación con insulina (con o sin metformina),
JANUVIA mostró mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las 2 horas en comparación con placebo
(Tabla 12). Ambos grupos de tratamiento registraron un aumento medio ajustado de 0.1 kg en el peso corporal
desde el inicio hasta la semana 24. Se observó un aumento en la tasa de hipoglucemia en los pacientes tratados
con JANUVIA. [Véase Advertencias y precauciones (5.3); Reacciones adversas (6.1).]
21
Tabla 12
Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas)
†
de JANUVIA en politerapia de adición con insulina
100 mg de JANUVIA
+ insulina
(+/- metformina)
A1C (%)
n = 305
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡,§
Placebo +
insulina
(+/- metformina)
n = 312
8.7
8.6
-0.6
-0.1
║
Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %)
-0.6 (-0.7, -0.4)
Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 %
FPG (mg/dl)
39 (12.8 %)
16 (5.1 %)
n = 310
n = 313
176
179
-18
-4
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
║
Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %)
-15 (-23, -7)
PPG a las 2 horas (mg/dl)
n = 240
n = 257
291
292
-31
5
Valor inicial (medio)
‡
Cambio respecto del valor inicial (media ajustada )
‡
║
Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %)
-36 (-47, -25)
†
Población por intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate.
‡
Medias de mínimos cuadrados ajustadas por uso de metformina en la visita de selección (sí/no), tipo de insulina utilizada en la
visita de selección (premezclada frente a no premezclada [de acción prolongada o intermedia]) y valor inicial.
§
La interacción tratamiento por estrato no fue significativa (p>0.10) para el estrato metformina ni para el estrato insulina.
║
p<0.001 comparado con placebo.
16
PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
N.º 6737 — Los comprimidos JANUVIA de 25 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color rosa y tienen
inscrito ―221‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones:
NDC 0006-0221-31, unidad de uso: frascos 30
NDC 0006-0221-54, unidad de uso: frascos de 90
NDC 0006-0221-28, envases blíster en dosis unitarias de 100.
N.º 6738 — Los comprimidos JANUVIA de 50 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color beige claro y
tienen inscrito ―112‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones:
NDC 0006-0112-31, unidad de uso: frascos de 30
NDC 0006-0112-54, unidad de uso: frascos de 90
NDC 0006-0112-28, envases blíster en dosis unitarias de 100.
N.º 6739 — Los comprimidos JANUVIA de 100 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color beige y
tienen inscrito ―277‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones:
NDC 0006-0277-31, unidad de uso: frascos de 30
NDC 0006-0277-54, unidad de uso: frascos de 90
NDC 0006-0277-33, unidad de uso: envase blíster con calendario de 30
NDC 0006-0277-28, envases blíster en dosis unitarias de 100.
NDC 0006-0277-82, frascos de 1000.
Almacenamiento
Se debe almacenar a 20-25 °C (68-77 °F), y se permiten oscilaciones entre 15-30 °C (59-86 °F), [véase
Temperatura ambiente controlada USP].
17
INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES
Consulte el prospecto para los pacientes autorizado por la FDA (Guía del medicamento).
22
17.1
Instrucciones
Se debe informar a los pacientes acerca de los riesgos y beneficios potenciales de JANUVIA y de las
modalidades alternativas de tratamiento. También se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de
cumplir con las indicaciones alimentarias, la actividad física habitual, el control periódico de la glucemia y de la A1C,
la detección y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la
diabetes. Durante los períodos de estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, es posible que cambien las
necesidades de medicación, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico de
inmediato.
Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de pancreatitis aguda durante el uso de
JANUVIA posterior a la comercialización. Se debe informar a los pacientes que el dolor abdominal intenso
persistente, que en algunos casos se irradia a la espalda y que puede estar acompañado o no de vómitos, es el
síntoma característico de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que deben suspender de inmediato
el uso de JANUVIA y comunicarse con el médico si presentan dolor abdominal intenso y persistente [véase
Advertencias y precauciones (5.1)].
Se debe informar a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se agrega JANUVIA a una
sulfonilurea o insulina y que tal vez se requiera una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el
riesgo de hipoglucemia.
Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de reacciones alérgicas durante el uso de
JANUVIA posterior a la comercialización. Si presentan síntomas de reacciones alérgicas (como erupción, ronchas e
hinchazón del rostro, los labios, la lengua y la garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar), los
pacientes deben suspender el uso de JANUVIA y buscar asesoramiento médico de inmediato.
Se debe informar a los pacientes que los comprimidos deben tragarse enteros y que nunca se deben partir,
triturar o masticar.
Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean la Guía del medicamento antes de iniciar el tratamiento
con JANUVIA, así como que lo vuelvan a leer cada vez que se renueve la receta. Se debe indicar a los pacientes
que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan un síntoma inusual o si algún síntoma conocido persiste o
empeora.
17.2 Análisis de laboratorio
Se debe informar a los pacientes que debe supervisarse la respuesta a todos los tratamientos diabéticos
mediante la medición periódica de los valores de glucemia y de A1C, teniendo como objetivo disminuir estos valores
hasta que se encuentren dentro de lo normal. El valor de la hemoglobina A1C es especialmente útil para evaluar el
control glucémico a largo plazo. Se debe informar a los pacientes la posible necesidad de ajustar la dosis sobre la
base de los cambios observados en la función renal a través del tiempo.
Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 088889, EE. UU.
Fabricado por:
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Emilia, 21
27100 – Pavia, Italia
O
MERCK SHARP & DOHME LTD.
Cramlington, Northumberland, RU NE23 3JU
Patente de los EE. UU. n.º: 6,699,871 y 7,326,708
Copyright © 2006, 2007, 2009, 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc.
Todos los derechos reservados.
Revisado: 04/2012
USPI-T-04311204R008
23