informe a la comisión de farmacia y terapéutica

Centro de Información de Medicamentos.
Servicio de Farmacia.
INFORME A LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA (04/07/11)
TETRAHIDROCANNABINOL + CANABIDIOL (SATIVEX®)
Datos del solicitante
La Dra. Julia Gracia Gil, del Servicio de Neurología solicita la inclusión de Sativex® , para el tratamiento
coadyuvante de la espasticidad moderada grave secundaria a esclerosis múltiple que no responde a
fármacos de 1ª línea.
Datos del medicamento
DCI: TETRAHICROCANNABINOL+ CANABIDIOL
Grupo terapéutico: N02BG: OTROS ANALGÉSICOS Y ANTIPIRÉTICOS
Forma farmacéutica: solución para pulverización oral
Composición cuantitativa: 38-44 mg y 35-42 mg de dos extractos de Cannabis sativa L., equivalentes a
27 mg de delta-9-tetrahidrocannabinol y 25 mg de cannabidiol
Vía de administración: bucal
Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario (DH). Receta de estupefaciente (E)
Presentaciones comerciales:
Código Nacional
Nombre
comercial
Dosificación
Envase
Laboratorio
PVL
(+4%IVA)
6722251
Sativex(R)
2,7 mg /2,5
mg
3 x 10 ml
ALMIRALL
S.A
510,55 €
Farmacología
PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS
reducir
Mecanismo de acción
Como parte del sistema endocannabinoide (SEC)
humano, los receptores de cannabinoides CB1 y
CB2 se encuentran predominantemente en las
terminaciones nerviosas, donde intervienen en la
regulación retrógrada de la función sináptica. El
THC
actúa
como
agonista
parcial
en
los
receptores CB1 y CB2, imitando los efectos de los
endocannabinoides, que pueden modular los
efectos de los neurotransmisores (por ejemplo,
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
los
efectos
de
neurotransmisores
excitatorios como el glutamato).
En modelos animales de EM y espasticidad, los
agonistas de los receptores CB han mostrado
reducir la rigidez de las extremidades y mejorar la
función motora. Los antagonistas CB evitan estos
efectos y los ratones con CB1 inactivados
muestran una espasticidad más grave. En el
modelo de ratón con encefalomielitis autoimmune
experimental crónica recurrente (EAECR), Sativex
1
produjo una reducción de la rigidez en las
nueve días de múltiples dosis, mientras que 3
extremidades posteriores dosis-dependiente.
presentaron aumentos (1 abandonó). Para CBD,
7 presentaron reducciones en la Cmáx. después de
Propiedades farmacocinéticas
dosis múltiples, mientras que 4 experimentaron
- Absorción
aumentos.
Tras
la
administración
de
Sativex
(cuatro
Cuando Sativex se administra por vía bucal, los
pulverizaciones), tanto THC como CBD se
niveles
absorben rápidamente y se detectan en el plasma
cannabinoides son inferiores en comparación con
al cabo de 15 minutos después de una única
los obtenidos tras la inhalación de cannabinoides
administración bucal. Con Sativex se alcanzó una
a una dosis similar. Una dosis de 8 mg de
Cmáx. media de aproximadamente 4 ng/ml unos
extracto
45-120 después de la administración de una
mediante inhalación dio lugar a una Cmáx.
única dosis de 10,8 mg de THC y en general se
plasmática media de más de 100 ng/ml pocos
toleró bien, con poca evidencia de psicoactividad
minutos después de la administración, con una
significativa.
psicoactividad significativa.
Existe un alto grado de variabilidad en los
- Distribución
parámetros farmacocinéticos entre pacientes.
Los cannabinoides son altamente lipófilos, por lo
Tras la administración de una única dosis de
que se absorben y se distribuyen rápidamente en
Sativex (cuatro pulverizaciones) en ayunas, el
la
nivel plasmático medio de THC mostró un
resultantes en sangre tras la administración bucal
coeficiente de variación (CV) del 57,3% para la
de Sativex son inferiores a las obtenidas al inhalar
Cmáx. (intervalo: 0,97-9,34 ng/ml) y un CV del
la misma dosis de THC, debido a que la
58,5% para el AUC (intervalo: 4,2-30,84 h*ng/ml).
absorción es más lenta y la redistribución por los
Asimismo, el porcentaje de CV para CBD fue del
tejidos grasos es rápida. Además, parte de THC
64,1% (intervalo: 0,24-2,57 ng/ml) y del 72,5%
experimenta un metabolismo hepático de primer
(intervalo: 2,18-14,85 ng/ml) para los mismos
paso a 11-OH-THC, el principal metabolito de
parámetros respectivamente. Después de nueve
THC, y asimismo CBD es metabolizado a 7-OH-
días
los
CBD. La unión a proteínas de THC es elevada
porcentajes de CV para los mismos parámetros
(aproximadamente de un 97%). THC y CBD
fueron del 54,2% (intervalo Cmáx. = 0,92-6,37) y
pueden almacenarse durante un período de hasta
del 37,4% (AUC0-τ = 5,34-15,01 h*ng/ml) para
cuatro semanas en los tejidos grasos, desde
THC y del 75,7% (intervalo Cmáx. = 0,34-3,39
donde
ng/ml) y del 46,6% (AUC0-τ = 2,40-13,19 h*ng/ml)
subterapéuticos al torrente circulatorio, después
para CBD, respectivamente.
metabolizados y excretados en la orina y las
consecutivos
de
administración,
plasmáticos
de
grasa
THC
de
vaporizado
corporal.
son
THC
Las
lentamente
y
demás
administrado
concentraciones
liberados
a
niveles
heces.
Existe un alto grado de variabilidad en los
parámetros farmacocinéticos entre los pacientes
- Metabolismo
que reciben una dosis única y dosis repetidas. De
THC y CBD son metabolizados en el hígado.
12
Además,
pacientes
que
recibieron
cuatro
parte
de
THC
experimenta
un
pulverizaciones de Sativex como dosis única, 8
metabolismo hepático de primer paso a 11-OH-
presentaron reducciones en la Cmáx. después de
THC, el principal metabolito de THC, y asimismo
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
2
CBD es metabolizado a 7-OH-CBD. La isoenzima
responsable de la prolongada semivida de
hepática humana P450 2C9 cataliza la formación
eliminación terminal.
de 11-OH-THC, el principal metabolito, que
posteriormente es metabolizado por el hígado
para dar lugar a otros compuestos como el
11-nor-carboxi-Δ9-THC (THC-COOH), que es el
metabolito más abundante en plasma y orina
humanos. La subfamilia P450-3A cataliza la
formación
de
otros
metabolitos
menores
hidroxilados. CBD es metabolizado ampliamente,
y se han identificado más de 33 metabolitos en la
orina.
La
principal
vía
metabólica
es
la
hidroxilación y la oxidación en C-7 seguidas de
hidroxilaciones adicionales en los grupos pentil y
propenil.
El
principal
metabolito
oxidado
DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas:
Sativex está indicado como tratamiento adicional
para la mejoría de los síntomas en pacientes con
espasticidad moderada o grave debida a la
esclerosis múltiple (EM) que no han respondido
de forma adecuada a otros medicamentos
antiespásticos y que han mostrado una mejoría
clínicamente
significativa
de
los
síntomas
relacionados con la espasticidad durante un
período inicial de prueba del tratamiento.
identificado es el ácido CBD-7-oico con una
Posología y forma de administración
cadena lateral de hidroxietilo.
Sativex sólo debe utilizarse por vía bucal.
Para mayor información sobre interacciones
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por
farmacológicas y el metabolismo por el sistema
un médico especialista con experiencia en el
enzimático del citocromo P450.
tratamiento de esta población de pacientes.
Adultos
- Eliminación
A partir de estudios clínicos con Sativex, un
análisis
farmacocinético
no
compartimental
muestra que la semivida de eliminación terminal
La pulverización debe realizarse en diferentes
lugares de la superficie bucal, alternando el lugar
de aplicación en cada uso del producto.
de primer orden del plasma es de 1,94, 3,72 y
Debe informarse a los pacientes de que la
5,25 horas para THC y de 5,28, 6,39 y 9,36 para
determinación de la dosis óptima puede tardar
CBD tras la administración de 2, 4 y 8
hasta dos semanas y que pueden producirse
pulverizaciones, respectivamente.
efectos
indeseables
durante
este
período,
principalmente mareos. Estas reacciones suelen
Como se muestra en la literatura, la eliminación
de cannabinoides orales del plasma es bifásica,
con una semivida inicial de aproximadamente
cuatro
horas,
y
semividas
de
eliminación
terminales del orden de 24 a 36 horas, o más. Los
cannabinoides
se
distribuyen
por
todo
el
ser de carácter leve y desaparecen en pocos
días. Sin embargo, los médicos deben considerar
mantener o reducir la dosis actual, o interrumpir el
tratamiento, al menos temporalmente, en función
de la gravedad e intensidad de las reacciones.
Período de ajuste de la dosis:
organismo y son fácilmente solubles en lípidos,
Es necesario un período de ajuste de la dosis
por lo que se acumulan en el tejido graso. La
para alcanzar la dosis óptima. La cantidad y
liberación de cannabinoides del tejido graso es la
momento de las pulverizaciones variarán según el
paciente.
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
3
El número de pulverizaciones debe aumentarse
proporcionadas en la tabla siguiente. La dosis de
cada
pautas
la tarde/noche debe administrarse en cualquier
momento entre las 16 h y la hora de acostarse.
dosis en una pulverización al día, hasta un
Cuando se introduzca la dosis de la mañana,
máximo de 12 pulverizaciones al día, hasta lograr
debe administrarse en cualquier momento entre la
un alivio óptimo de los síntomas. Deben dejarse
hora de levantarse y el mediodía. El paciente
transcurrir como mínimo 15 minutos entre cada
puede continuar incrementando gradualmente la
pulverización.
día
de
acuerdo
con
las
Día
Número
de
pulverizaciones por
la mañana
Número
de
pulverizaciones
por la noche
(Número total de
pulverizaciones
al día)
1
2
3
0
0
0
1
1
2
1
1
2
4
5
6
7
0
1
1
1
2
2
3
4
2
3
4
5
8
2
4
6
9
10
11
12
13
14
2
3
3
4
4
5
5
5
6
6
7
7
7
8
9
10
11
12
Período de mantenimiento:
concomitante o si se desarrollan reacciones
Después del período de ajuste de la dosis, se
adversas problemáticas. Las dosis superiores a
recomienda que los pacientes mantengan la dosis
12 pulverizaciones al día no son recomendables y
óptima alcanzada. La dosis media en ensayos
sólo deben tenerse en consideración en caso de
clínicos con pacientes con esclerosis múltiple es
que los beneficios potenciales sean mayores que
de
los riesgos.
ocho
pulverizaciones
al
día.
Una
vez
alcanzada la dosis óptima, los pacientes pueden
distribuir las pulverizaciones a lo largo del día
Evaluación por parte del médico
según su respuesta y tolerabilidad individuales.
Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una
Puede ser apropiado volver a realizar un ajuste
evaluación completa de la gravedad de los
ascendente o descendente de la dosis si se
síntomas relacionados con la espasticidad y la
producen cambios en la gravedad del estado del
respuesta a la medicación antiespástica estándar.
paciente,
medicación
Sativex sólo está indicado en pacientes con
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
4
modificaciones
de
la
espasticidad moderada o grave que no han
debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
respondido
eficacia.
de
forma
adecuada
a
otros
medicamentos antiespásticos. La respuesta del
paciente a Sativex debe reevaluarse tras cuatro
No se recomienda el uso de Sativex en pacientes
semanas de tratamiento. Si no se observa una
con
mejoría clínicamente significativa de los síntomas
embargo, tras la administración de hasta 18
relacionados con la espasticidad durante este
pulverizaciones dos veces al día de Sativex en
periodo inicial de prueba del tratamiento, deberá
voluntarios sanos, no se observaron cambios
suspenderse el tratamiento. En los ensayos
clínicamente relevantes en la duración de los
clínicos esta mejoría se definió como una mejoría
intervalos QTc, PR o QRS, la frecuencia cardíaca
de al menos el 20% en los síntomas relacionados
ni la presión arterial.
enfermedad
cardiovascular
grave.
Sin
con la espasticidad en una escala numérica de
valoración (NRS) notificada por los pacientes de 0
Se debe tener cuidado al tratar a pacientes con
a 10 (ver sección 5.1). El beneficio del tratamiento
antecedentes de epilepsia o crisis recurrentes
a largo plazo debe reevaluarse periódicamente.
hasta que no se disponga de más información.
Niños
THC y CBD son metabolizados en el hígado, y
No se recomienda el uso de Sativex en niños o
aproximadamente un tercio de estos fármacos
adolescentes menores de 18 años de edad
inalterados y sus metabolitos son excretados en
debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
la orina (el resto a través de las heces). Varios
eficacia.
metabolitos de THC pueden ser psicoactivos. No
se
Ancianos
No
se
han
han
realizado
estudios
específicos
en
pacientes con insuficiencia hepática o renal
realizado
estudios
específicos
en
significativa. En estos pacientes, los efectos de
ancianos, aunque en los ensayos clínicos se han
Sativex pueden ser exagerados o prolongados.
incluido pacientes de hasta 90 años de edad. Sin
Para esta población de pacientes se recomienda
embargo, dado que los pacientes ancianos pueden
efectuar una evaluación clínica frecuente.
ser más propensos a desarrollar algunas reacciones
adversas sobre el sistema nervioso central (SNC),
Sativex contiene aproximadamente un 50% v/v de
debe tenerse cuidado en términos de seguridad
etanol. Cada pulverización contiene hasta 0,04 g
personal, como por ejemplo en la preparación de
de etanol. Un vaso de vino pequeño (125 ml) con
comidas y bebidas calientes.
un contenido nominal de etanol del 12% v/v
contiene aproximadamente 12 g de etanol. La
Advertencias y precauciones especiales
mayoría de los pacientes responden a dosis de
para su utilización:
hasta 12 pulverizaciones al día, que contienen
A
menudo
se
notifican
mareos
leves
o
menos de 0,5 g de etanol.
moderados. Esto suele ocurrir en las primeras
semanas de tratamiento.
Existe riesgo de que aumente la incidencia de
caídas
en
pacientes
con
reducción
de
la
No se recomienda el uso de Sativex en niños o
espasticidad
adolescentes menores de 18 años de edad
insuficiente para mantener la postura o la marcha.
y
cuya
fuerza
muscular
es
Además de un mayor riesgo de sufrir caídas, las
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
5
reacciones adversas de Sativex sobre el SNC
Contraindicaciones:
podrían afectar a diversos aspectos de la
Sativex está contraindicado en pacientes:
seguridad personal, como por ejemplo en la
preparación de comidas y bebidas calientes.
• Con hipersensibilidad a los cannabinoides
o a alguno de los excipientes.
• Con antecedentes personales conocidos o
A pesar de que existe un riesgo teórico de que
sospechados o antecedentes familiares
pueda producirse un efecto aditivo con relajantes
de esquizofrenia u otras enfermedades
musculares
psicóticas, antecedentes de trastorno
como
el
baclofeno
y
las
benzodiazepinas, aumentando así el riesgo de
grave
caídas, dicho efecto no se ha observado en los
trastornos
ensayos clínicos con Sativex. No obstante,
distintos de la depresión asociada a la
conviene advertir a los pacientes de esta
enfermedad subyacente.
posibilidad.
de
la
personalidad
psiquiátricos
u
otros
importantes
• En mujeres en período de lactancia, debido
a la probabilidad de niveles considerables
Aunque no se han observado efectos en la
de cannabinoides en la leche materna y a
fertilidad,
los posibles efectos adversos en el
los
resultados
de
estudios
independientes realizados con animales indican
que
los
cannabinoides
afectan
a
desarrollo del lactante.
la
espermatogénesis. Las pacientes en edad fértil y
Embarazo y lactancia:
los pacientes varones que tengan una pareja en
No existen suficientes datos en humanos sobre
edad
medidas
los efectos de Sativex en la reproducción. Por lo
anticonceptivas fiables durante el tratamiento y
tanto, los hombres y las mujeres en edad fértil
durante tres meses después de su interrupción.
deben adoptar medidas anticonceptivas fiables
fértil
deben
adoptar
durante el tratamiento y durante tres meses
Es posible que los pacientes con antecedentes de
después de su interrupción.
abuso de sustancias sean más propensos a
abusar también de Sativex.
Embarazo
Sativex no debe utilizarse durante el embarazo a
La interrupción brusca del tratamiento con Sativex
a largo plazo no da lugar a un patrón uniforme o
perfil temporal de los síntomas de abstinencia y
menos que se considere que el beneficio del
tratamiento es mayor que los riesgos potenciales
para el feto y/o embrión.
probablemente sus consecuencias se limiten a
trastornos pasajeros del sueño, del estado
emocional o del apetito en algunos pacientes. No
se han observado incrementos de la dosificación
diaria en el uso a largo plazo y los niveles de
"intoxicación"
notificados
por
los
propios
pacientes son bajos. Por ello, es improbable la
aparición de dependencia a Sativex.
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
Lactancia
Debido a la probabilidad de niveles considerables
de cannabinoides en la leche materna y a los
posibles efectos adversos en el desarrollo del
lactante, Sativex está contraindicado en mujeres
en período de lactancia.
6
Interacción con otros medicamentos y
sustancialmente
otras formas de interacción:
interindividual. Tras el tratamiento con el inductor
Los dos componentes principales de Sativex,
de
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol
reducción en la Cmáx. y el AUC del THC y su
(CBD),
sistema
principal metabolito así como del CBD. La
enzimático del citocromo P450. En los ensayos
magnitud de esta reducción para THC y CBD fue
clínicos en los que Sativex se ha administrado de
sustancialmente
forma concomitante con otros medicamentos
interindividual.
metabolizados por el sistema enzimático del
pequeños cambios, que en ocasiones fueron
citocromo
estadísticamente significativos, aunque estuvieron
son
metabolizados
P450,
interacciones
no
por
se
el
han
farmacológicas
observado
clínicamente
CYP3A4
dentro
de
inferior
a
rifampicina,
inferior
No
los
se
a
obstante,
límites
la
de
variabilidad
observó
una
la
variabilidad
se
observaron
la
variabilidad
interindividual natural.
aparentes a dosis terapéuticas.
El tratamiento concomitante con el inhibidor de
Los efectos inhibidores de Sativex sobre el
CYP2C19
sistema del citocromo P450 observados in vitro y
notables
en modelos animales sólo se apreciaron a
farmacocinéticos.
exposiciones significativamente superiores a la
exposición
máxima
observada
en
ensayos
clínicos.
omeprazol,
en
no
ninguno
produjo
de
los
cambios
parámetros
Se debe tener cuidado al usar medicamentos
hipnóticos, sedantes y fármacos con un potencial
efecto sedante ya que puede producirse un efecto
aditivo
En un estudio in vitro con THC de origen vegetal y
en
la
sedación
y
en
los
efectos
miorrelajantes.
CBD de origen vegetal 1:1% (v/v), no se observó
ninguna inducción relevante de enzimas del
citocromo
P450
para
las
enzimas
humanas
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 en
hepatocitos humanos a dosis de hasta 1 µM (314
ng/ml).
Aunque no se ha observado un mayor número de
acontecimientos adversos en pacientes que ya
tomaban
fármacos
antiespásticos
junto
con
Sativex, debe tenerse cuidado al administrar de
forma concomitante Sativex con dichos fármacos
dado que puede producirse una reducción del
No se han observado cambios clínicamente
relevantes en los niveles de THC y CBD tras
estudios
de
interacción
alimentaria
tono y la fuerza musculares, lo que conllevaría un
mayor riesgo de caídas.
y
farmacológica con Sativex.
Sativex puede interaccionar con el alcohol y
Al administrar Sativex junto con alimentos, se
afectar a la coordinación, la concentración y la
produce un aumento medio de la Cmáx., el AUC y
rapidez de respuesta.
la semivida. La magnitud de este aumento fue
inferior a la variabilidad interindividual para estos
parámetros.
El tratamiento concomitante con el inhibidor de
CYP3A4 ketoconazol, produjo un aumento de la
Cmáx. y el AUC del THC y su metabolito principal
así como del CBD. El grado de este aumento fue
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
7
Reacciones adversas:
Clasificación de
órganos del sistema
MedDRA
Infección e
infestaciones
Trastornos del
metabolismo y de la
nutrición
Muy
frecuentes
≥ 1/10
Frecuentes
de ≥ 1/100 a < 1/10
Poco frecuentes
de ≥ 1/1.000 a < 1/100
faringitis
anorexia (incluyendo apetito
disminuido), aumento del
apetito
Trastornos
psiquiátricos
depresión, desorientación,
disociación, estado de ánimo
eufórico
alucinación (no especificadas,
auditivas, visuales), ilusiones,
paranoia, ideación suicida,
percepción delirante*
Trastornos del
sistema nervioso
amnesia, alteración del
equilibrio, alteración de la
atención, disartria, disgeusia,
letargia, alteración de la
memoria, somnolencia
síncope
mareos
Trastornos oculares
visión borrosa
Trastornos del oído y
del laberinto
Vértigo
palpitaciones, taquicardia
Trastornos cardíacos
Trastornos
vasculares
Trastornos
respiratorios,
torácicos y
mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Trastornos generales
fatiga
y alteraciones en el
lugar de
administración
Lesiones
traumáticas,
intoxicaciones y
complicaciones de
procedimientos
terapéuticos
hipertensión
irritación de garganta
estreñimiento, diarrea, boca
seca, glosodinia, ulceración
de la boca, náuseas,
molestias en la boca, dolor
bucal, vómitos
dolor abdominal (superior),
cambio de color de la mucosa
oral*, alteración oral,
exfoliación de la mucosa oral*,
estomatitis, cambio de color de
los dientes
dolor en la zona de
aplicación, astenia, sensación irritación en la zona de
aplicación
anormal, sensación de
embriaguez, malestar general
caída
Sobredosis:
No se han realizado estudios de sobredosis
veces al día, se observaron signos y síntomas de
deliberada con SATIVEX en pacientes. Sin
sobredosis/intoxicación. Éstos incluyeron mareos,
embargo, en un estudio QT exhaustivo de Sativex
alucinaciones, delirios, paranoia, taquicardia o
llevado a cabo en 257 individuos, con 18
bradicardia con hipotensión. En tres de 41 sujetos
pulverizaciones en un período de 20 minutos dos
que recibieron 18 pulverizaciones dos veces al
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
8
día, presentaron sintomatología compatible con
a la dosis recomendada finalizaron con éxito el
psicosis tóxica transitoria que se resolvió al
período de estudio de 5 días.
interrumpir el tratamiento. Veintidós sujetos que
En caso de sobredosis debe administrarse un
recibieron una dosis considerablemente superior
tratamiento
sintomático
y
de
apoyo.
Evaluación de la eficacia
- Robson P. Cannabinoid Research Institute . Abuse potential and psychoactive effects of δ-9tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine. GW
Pharma, Porton Down Science Park, Salisbury SP4 0JQ , UK. Expert Opin Drug Saf. 2011 May 4.
Existe un consenso creciente de que la dependencia del cannabis es un problema importante. El
componente clave responsable de los efectos eufóricos de la cannabis y su potencial de dependencia es el
δ-9-tetrahidrocannabinol (THC). Los medicamentos que contienen cannabinoides suponen teóricamente un
riesgo de abuso y dependencia. Con el fin de evaluar el potencial de Sativex para causar psicoactividad del
cannabis como uso, abuso o dependencia, los datos relevantes de todos los artículos publicados han sido
revisados en conjunto con el análisis de seguridad integrado para el uso de Sativex en la esclerosis múltiple
(EM) en los archivos de GW productos farmacéuticos.
En los ensayos clínicos, los resultados de la intoxicación han sido bajos y se registró síntomas de euforia en
sólo el 2,2% de los pacientes. No se produjo tolerancia y la retirada brusca no ha dado lugar a un síndrome
de abstinencia formal. No se han registrado casos de abusos hasta la fecha. Se realizó un estudio sobre
abuso en los fumadores de cannabis y mostró cierto potencial de abuso en comparación con el placebo en
dosis más altas, pero los resultados fueron sistemáticamente inferiores a dosis equivalentes de THC. La
evidencia hasta la fecha sugieren que el abuso o dependencia de Sativex es probable que se produzca sólo
en una proporción muy pequeña de los beneficiarios.
- Sastre-Garriga J, Vila C, Clissold S, Montalban X. Unitat de Neuroimmunologia Clinica, THC and
CBD oromucosal spray (Sativex(®)) in the management of spasticity associated with multiple
sclerosis. CEM-Cat, Hospital Universitari Vall d'Hebron (HUVH), Barcelona, Spain.
Las personas con esclerosis múltiple pueden presentar una amplia gama de síntomas de la enfermedad
durante la evolución de la enfermedad, entre estos, la espasticidad puede tener un marcado impacto en su
bienestar y calidad de vida. El control de síntomas, incluyendo la espasticidad, sigue siendo una estrategia
clave de gestión para mejorar el estado de bienestar y funcional del paciente. Sin embargo, las terapias
disponibles para la espasticidad a veces tienen un beneficio limitado y que a menudo se asocian con una
mala tolerabilidad. Sativex es una mezcla de 1:1 de delta-9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol extraído de
Cannabis sativa, que está disponible como un spray bucal. Los resultados de estudios aleatorizados y
controlados han registrado una reducción en la severidad de los síntomas asociados con espasticidad,
dando lugar a una mayor capacidad para realizar las actividades cotidianas y una mejor percepción de los
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
9
pacientes y sus cuidadores sobre el estado funcional, al ser introducido Sativex en el régimen de
tratamiento actual. Los eventos adversos, como mareos, diarrea, fatiga, náuseas, dolor de cabeza y
somnolencia ocurren con bastante frecuencia con Sativex, pero en general son de intensidad leve a
moderada y su incidencia puede ser gradualmente reducidas mediante titulaciones de las dosis. En
resumen, los primeros estudios bien controlados con spray bucal Sativex en los que se administra como un
complemento a la terapia habitual se han producido resultados prometedores y alentadores a resaltar para
la investigación futura.
- Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C,
Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P; the
Sativex Spasticity Study GroupA randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group,
enriched-design study of nabiximols* (Sativex(®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory
spasticity caused by multiple sclerosis.. Eur J Neurol. 2011 Mar 1. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010
Material y método:
19 semanas de seguimiento, no multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos
paralelos en pacientes con espasticidad en esclerosis múltiple que no están completamente aliviados con la
terapia actual. Los sujetos fueron tratados con nabiximols, como tratamiento adicional, de una manera
simple ciego. Después de 4 semanas, los que lograron una mejora de la espasticidad de ≥ 20% pasaron a
fase de 12 semanas, aleatorizados con el fármaco y placebo.
Resultados:
De los 572 sujetos inscritos, 272 lograron una mejoría ≥ 20% después de 4 semanas de tratamiento simple
ciego, y 241 fueron aleatorizados. El objetivo primario fue la diferencia entre la espasticidad en la escala
numérica Rating Scale (NRS) en la fase aleatoria y controlada del estudio. Por intención de tratar (ITT)
mostró una diferencia altamente significativa a favor de nabiximols (P = 0,0002). De forma secundaria al
análisis de respuesta, el nivel de frecuencia de espasmos, alteraciones del sueño NRS paciente, cuidador y
impresión global de cambio fueron significativos a favor de nabiximols.
Conclusiones:
El diseño del estudio enriquecido proporciona un método para determinar la eficacia y seguridad de
nabiximols de una manera que refleja más fielmente el uso en la práctica clínica, al limitar la exposición a
los pacientes que puedan beneficiarse de ella. Por lo tanto, la diferencia entre el activo y el placebo debe
ser un reflejo de la eficacia y la seguridad en la población objeto de tratamiento.
- Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex
(nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2010 Jun;16(6):707-14.
Objetivo: Para determinar la eficacia del Sativex en el alivio de la espasticidad en personas con esclerosis
múltiple.
Material y método: Los resultados de tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego en
grupos paralelos se combinaron para el análisis. Participaron 666 pacientes con esclerosis múltiple que
presentaban espasticidad.
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
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- Medidas: Para medir la espasticidad fue utilizado Escala Visual Analógica (EVA, transformado a
una escala de 0 a 10) o la escala numérica Rating Scale (NRS 0-10). Pacientes que consiguieron una> o =
30% de mejora respecto al valor basal en la puntuación espasticidad se definieron como 'respuesta'. La
impresión global de cambio (GIC) al final del tratamiento también fue registrada.
Resultados: La población de los pacientes fue similares en cada ensayo. El cambio medio ajustado de la
escala de calificación numérica desde el inicio en el grupo tratado fue de -1,30 frente a -0,97 para el
placebo. Utilizando un modelo lineal, la diferencia en el grupo tratamiento fue -0,32 (IC del 95% -0.61, -0.04,
p = 0,026). Un elevado número de sujetos experimentaron al menos un evento adverso, pero la mayoría
fueron de leves a moderados en gravedad y todos los eventos adversos graves relacionados con las drogas
fueron resueltos.
Conclusión: El meta-análisis demuestra que Sativex es bien tolerado y reduce la espasticidad
- Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K, Notcutt W, O'Leary C, Ratcliffe S,
Nováková I, Zapletalova O, Piková J, Ambler Z. A double-blind, randomized, placebo-controlled,
parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis.
Objetivos: Para comparar el Sativex con placebo en el alivio de los síntomas de la espasticidad en
esclerosis múltiple.
Material y método: De 15 semanas de duración, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo, de grupos paralelos en 337 pacientes con espasticidad que no está completamente aliviada con la
terapia actual.
Resultados: Por intención de tratar (ITT) mostró una mejora no significativa en la puntuación NRS, a favor
del Sativex. Por protocolo (PP) en 79% de los sujetos, el cambio en la puntuación NRS y análisis de
respuesta (> o = 30% de mejoría respecto al valor basal) fueron significativamente superiores para el
Sativex, en comparación con el placebo: -1,3 frente a -0,8 puntos (cambio de basal, p = 0,035), y 36% frente
a 24% (respondedores, p = 0,040). Estas fueron apoyadas por el tiempo de respuesta (ITT: p = 0,068; PP: p
= 0,025). Sativex, fue generalmente bien tolerado, la mayoría de los eventos adversos informados fueron
leves a moderados.
Discusión y conclusión: El NRS 0-10 y análisis de respuesta del PP ha demostrado que el tratamiento con
Sativex dio lugar a una reducción significativa de la espasticidad resistente al tratamiento, en pacientes con
EM avanzada y la espasticidad severa. La respuesta observada en las primeras 4 semanas de tratamiento
parece ser una ayuda útil para la predicción de respuesta / no respuesta.
- Barnes MP. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple
sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr;7(5):607-15.
Sativex es uno de los primeros medicamentos a base de cannabis que se comete a desarrollo clínico
convencional y es aprobado como un medicamento recetado. Se trata de un aerosol bucal que permite la
dosificación flexible e individualizada. Se valora la dosis total y el patrón de dosificación de acuerdo con su
respuesta
y
tolerancia
del
medicamento.
Esto
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
usualmente
resulta
con
la
administración
de
11
aproximadamente 8-12 pulverizaciones / día. Cada aerosol proporciona 2,7 mg de tetrahidrocannabinol y
cannabidiol 2,5 mg, dando una dosis promedio aproximada de tetrahidrocannabinol 22-32 mg / día y el
cannabidiol 20-30 mg / día. Desarrollo de los estudios se ha concentrado en el tratamiento de los síntomas
de la esclerosis múltiple, la espasticidad y el dolor neuropático en particular, así como el tratamiento del
dolor neuropático de otras etiologías. Los resultados positivos en ensayos controlados con placebo, como
un complemento de la terapia, demuestran que el Sativex es eficaz y bien tolerado en el tratamiento de
estos síntomas. Sativex ha sido aprobado para su uso en el dolor neuropático por esclerosis múltiple en
Canadá.
- Perras C. Sativex for the management of multiple sclerosis symptoms. Issues Emerg Health
Technol. 2005 Sep;(72):1-4.
Sativex es un producto farmacéutico a base de cannabis que contiene delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) y
cannabidiol (CBD) en una proporción de 1:1, mediante pulverización bucal. Ha sido aprobado como
tratamiento adyuvante para el dolor neuropático en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Está siendo
investigado por el manejo de otros síntomas de la EM, como la espasticidad. Cinco ensayos controlados
aleatorios (ECA) compararon los beneficios y daños de aerosol de THC y CDB con el placebo. Un total de
368 pacientes con diversas enfermedades neurológicas (incluyendo MS) fueron reclutados. En algunos
ensayos, el THC:CDB redujo significativamente el dolor neuropático, la espasticidad, espasmos musculares
y alteraciones del sueño. Los eventos adversos más comunes (AA) en los ensayos fueron mareos,
somnolencia, fatiga, sensación de intoxicación y un mal sabor. La seguridad a largo plazo y el potencial de
dependencia, abuso y uso indebido se desconocen.
Evaluación de seguridad
Los efectos adversos del Sativex® se resumen principalmente en:
-Efectos neuropsiquiátricos : Alteración de la atención, euforia, somnolencia, alteración de la memoria y
alteración del humor.
-Efectos locales en el lugar de la aplicación (sequedad orofaringea, escozor, alteración del gusto, glosodina,
faringitis).
-Alteraciones gastrointestinales: diarrea, estreñimiento
-Otras: debilidad, mareos, vértigos
En los estudios realizados se ha detectado la presencia de efectos secundarios, con relativa frecuencia. Por
ejemplo en un ensayo abierto de extensión y seguimiento 1-2 años sobre 64 pacientes, el 92 % presentó
alguna reacción adversa: 27% vértigos, 18 % nauseas, 11% sensación de intoxicación, 17 % disconfort oral,
11 % mucosa blanca. Un 25 % suspendió el tratamiento por efectos secundarios i
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
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En el estudio observacional prospectivo llevado a cabo en Cataluña. De los 165 pacientes que iniciaron
tratamiento, un total de 99 (60%) abandonaron el tratamiento: De ellos 34,0 % por efectos secundarios, 19,4
% por falta de eficacia, y 6,6 % por otros motivos. En tres de los casos por efectos secundarios grave (un
sincope, un sd de abstinencia y una crisis de ansiedad). Un 87,3% de pacientes (n=144) manifiestan haber
presentado algún efecto indeseable. Los efectos indeseables más frecuentes han sido sequedad de boca,
somnolencia, mareos, alteraciones del gusto, fatiga y confusión.
Evaluación económica
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Baclofeno (Lioresal®)
10 mg comp
Precio unitario (PVL+IVA)
Precio neto
Dosis mantenimiento
Coste diario
0.059 euros
1.78 euros
15 mg/8h
0.08 euros
Tetrahidrocanabinol +
canabidiol (Sativex)
3 x Vial 10 ml*
170.18 euros
510.55 euros
12 pulverizaciones máx.
20.42 euros
*El vial de 10 ml contiene aproximadamente la cantidad necesaria para 100 pulverizaciones
CIM. Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario de Albacete.
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Conclusiones
-
El
tetrahidrocannabinol
como
- Las principales ventajas del Sativex® en la
agonista parcial en los receptores CB1 y
bibliografía consultada al ser comparado con
CB2
placebo son las siguientes:
imitando
el
actúa
efecto
de
los
endocannabinoides.
-
Es
bien
frecuentemente
-
Sativex® está indicado para la mejoría
carácter
de la espasticidad
resuelven.
moderada a grave
leve
asociada a esclerosis múltiple que no
-
responden a los actuales fármacos.
neuropático,
Reduce
tolerado,
efectos
o
apareciendo
adversos
moderado
significativamente
espasmos
de
que
el
se
dolor
musculares,
espasticidad y alteraciones del sueño.
-
La
cantidad
y
momento
de
las
pulverizaciones varía según el paciente,
- El Servicio de Rehabilitación solicita su
hasta un máximo de 12 pulverizaciones/
inclusión
día.
utilizando la bomba de baclofeno y toxina
como
tratamiento
coadyuvante
botulínica como 2ª Línea.
-
En alguno estudios revisados, no se
observan síntomas de abstinencia, ni de
- El fármaco más ampliamente utilizado en
abuso y es poco probable la aparición de
esta indicación es el baclofeno, incluido en la
dependencia
otras
Guía Farmacoterapéutica del hospital, como
publicaciones se desconoce los efectos a
Lioresal® 10 y 25 mg en comprimidos
mientras
que
en
largo plazo.
Bibliografía
-
Ficha técnica de Sativex ®: https://sinaem4.agemed.es
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