Hepatitis virales
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Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1):S35-S46 1):S01-S46 © Prensa Médica Latinoamericana. 2010 ISSN 0250-3816 - Printed in Uruguay - All rights reserved. 36 Hepatitis virales Coordinador: Dr. Federico García Fasoli. Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Introducción Dra. Marcela Zurmendi Profesora Adjunta de Clínica Médica. Internista. Infectóloga. Facultad de Medicina. UdelaR. Moontevideo. Dr. Federico García Asistente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Las hepatitis virales son enfermedades infecciosas frecuentes, que representan un grave problema de salud pública. Determinan la inflamación del parénquima hepático, en general mediada por una respuesta inmune, y en algunos casos un efecto citopático directo. En su etiología se reconocen los virus hepatotrópos primarios, reconociéndose los virus de hepatitis A (VHA), el virus de hepatitis B (VHB), virus de hepatitis C (VHC), virus de hepatitis D (VHD) y el virus de la hepatitis E (VHE). Desde el punto de vista clínico éstos se manifiestan de forma similar, si bien la gran diferencia es la posibilidad de evolución a la cronicidad. Se describen 4 fases clínicas características en todas las hepatitis: Una fase de incubación, variable según el tipo de hepatitis. Una fase prodrómica en la cual predominan los síntomas inespecíficos, con mialgias, artralgias, repercusión del estado general, febrícula y hepatalgia. Posteriormente aparece una fase ictérica, la cual puede no existir, y posteriormente una fase de convalecencia. Los virus VHA y VHE son virus de transmisión fecal-oral, relacionados estrechamente con el nivel socioeconómico, y que pueden presentarse en brotes epidémicos, destacándose que determinan hepatitis aguda, en general autolimitadas, excepto en pacientes embarazadas con infección por VHE en la cual puede determinar cuadros graves, destacando que ninguna de las dos evoluciona a la cronicidad. El VHB es una enfermedad de transmisión parenteral, sexual predominantemente, que evoluciona a la cronicidad determinando cirrosis y hepatocarcinoma en un porcentaje variable, dependiendo fundamentalmente de la edad de adquisición. El VHD es un virus defectivo, que necesita del VHB para provocar infección y que puede determinar cuadros más graves. El VHC es también un virus de transmisión parenteral, que determina una hepatitis crónica en un porcentaje elevado, con variadas manifestaciones extrahepáticas, existiendo tratamiento específico dirigido a la erradicación del mismo. Se reconocen además virus que determinan hepatitis, llamados no hepatotropos primarios, que provocan la inflamación del paréquima hepàtico en el contexto de otros cuadros clínicos. Éstos son los virus de la familia Herpesviridae, como el Virus Herpes Simple 1, y 6, Virus Epstein Barr, Virus Varicela Zoster, y Citomegalovirus. Virus de Hepatitis A Dra. Verónica Bartesaghi Residente de Medicina Interna. Facultad de Medicina. UdelaR. Hospital Maciel. Epidemiología El virus de la hepatitis A (VHA) es la causa más frecuente de hepatitis viral en todo el mundo. Se estima que 1,5 millones de casos clínicos de hepatitis A se producen cada año (1). La infección por el VHA está estrechamente relacionada con el nivel socioeconómico. La prevalencia de anticuerpos antiVHA en la población general varía de 15 a 100% en diferentes partes del mundo (2). Aparece en brotes individuales en general vinculados a núcleos cerrados o en brotes epidémicos. Fig. 1. Extraído de: Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, EE.UU.:10. Su distribución es universal, con grandes variaciones geográficas, existiendo zonas de alta, mediana y baja endemicidad (Figura 1). En las zonas de alta endemicidad la infección se adquiere en la primera infancia, siendo habitualmente Curso de Actualización para Postgrados. Semana Médica del Hospital Maciel 2010, Montevideo. Sala Sagra . 26 al 29 de mayo de 2010. Correspondencia: Dr. Federico García Fasoli. E-mail: [email protected] Semana Médica del Hospital Maciel 2010 asintomática, por lo que la prevalencia de anticuerpos en la edad adulta supera el 90%. En las zonas de baja endemicidad la enfermedad ocurre principalmente en adolescentes y adultos jóvenes, sobre todo en grupos de riesgo, presentándose como enfermedad clínicamente evidente y de mayor severidad. Esta historia natural puede modificarse con la inmunización activa. En nuestro país la enfermedad es endemo-epidémica y tiene una prevalencia intermedia aunque con variaciones en relación a la edad y a las condiciones sanitarias. Características Se trata de un virus miembro de la familia de los Picornavirus. Posee un ARN de cadena lineal simple. Sólo existe un serotipo, pero se han descrito múltiples genotipos (7); sin embargo, presentan una íntima relación antigénica por lo que la infección con uno de ellos confiere inmunidad frente a los demás. No se sabe si el genotipo influye en la gravedad de la presentación clínica o en el pronóstico (1,3,5). Patogenia La infección por VHA se transmite principalmente por vía fecal-oral y por contacto directo interpersonal o por la ingesta de alimentos o aguas contaminadas. El virus puede transmitirse por contacto sexual y aunque es raro, se han descrito casos de transmisión sanguínea. Tiene alta transmisibilidad entre las personas que tienen un contacto estrecho y prolongado (1-3). Los grupos de riesgo son los siguientes: niños, especialmente lactantes, viajeros a zonas endémicas, cuidadores de niños y de enfermos, usuarios de drogas inyectables, hombres que tienen sexo con hombres, pacientes con enfermedad hepática, pacientes con trastornos de la coagulación, manipuladores de alimentos y zonas con bajo nivel socioeconómico (2,6). Conocer éstos grupos de riesgo es útil y deben ser tenidos en cuenta al momento de realizar la inmunización activa. La puerta de entrada es esencialmente la mucosa intestinal, excretándose los viriones por la bilis; sin causar lisis celular directa, por lo cual se invoca un efecto citopático inmunomediado. La inmunopatogénesis de la hepatitis A se correlaciona con las características clínicas de la enfermedad. La relación inversa entre la edad y la severidad de la presentación clínica podría estar relacionada con la inmadurez del sistema inmune en individuos más jóvenes. De esta forma, los niños se transforman en fuentes de infección, pues permanecen asintomáticos e infectantes por mayores períodos de tiempo, incluso hasta 5 meses luego de la viremia inicial (2) . El VHA puede sobrevivir en el ambiente durante períodos prolongados y es resistente al éter y al ácido. Es inactivado por altas temperaturas, formol y cloro. 37 Fase prodrómica preictérica Se caracteriza por síntomas inespecíficos, con náuseas, vómitos, astenia, anorexia, hepatalgia, mialgias, disgeusia, y febrícula. Fase ictérica La ictericia suele estar precedida de coluria, existen formas colestásicas, siendo el VHA el patógeno más frecuentemente involucrado en las formas ictéricas. Fase de recuperación-convalescencia La recuperación clínica completa puede llevar hasta 6 meses. El VHA nunca evoluciona a la cronicidad y las pruebas de función hepática se normalizan siempre antes de un año. Manifestaciones menos frecuentes Colestasis Coliuria, hipocolia e ictericia. Insuficiencia hepática fulminante Desarrollo de fallo hepático grave dentro de las primeras 8 semanas del inicio de los síntomas. Se observa en menos de 1% de los casos de infección por VHA (6). Hepatitis recidivante Se estima una incidencia de 1 a 11%, se produce de 4 a 15 semanas tras la enfermedad inicial y las anomalías clínicas y bioquímicas son similares al cuadro inicial. Manifestaciones extrahepáticas Artritis, crioglobulinemia, vasculitis cutánea, insuficiencia renal, pancreatitis, prolongación del PR y del QT, convulsiones, mononeuritis múltiple, Guillén Barré, anemia aplásica y mielitis transversa (6). Diagnóstico serológico En el inicio de la enfermedad se detectan anticuerpos séricos frente al VHA. Al comienzo se identifican IgM e IgG específicos antiVHA (Figura 2). Tras 3-12 meses IgM desaparece y persiste IgG, la que confiere inmunidad de por vida (4) . El diagnóstico de infección aguda por VHA se realiza ante el hallazgo de IgM anti VHA en una persona con síntomas y/o signos bioquímicos de hepatitis (1). Clínica La hepatitis A es una enfermedad infecciosa, aguda y autolimitada. Las características clínicas de la HVA aguda, no difieren de las de otros tipos de hepatitis, pudiendo ir desde formas asintomáticas hasta fulminantes. Clásicamente se describen 4 fases clínicas: Período de incubación Varía de 10 a 50 días con un promedio de 30 días (1,6). Siendo el período de mayor transmisibilidad (2). Figura 2. Serología de la hepatitis A. Extraído de: Stapleton JT and Lemon SM. Hepatitis A and hepatitis E. In: Hoeprich PD, Jordan MC, and Ronald AR, eds. Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Co, 1994:790-797,40 with permission (http://lww.com). Summary of clinical, virologic, and serologic findings in uncomplicated acute hepatitis A. 38 Tratamiento No existe tratamiento antiviral específico para la infección aguda por el VHA. El tratamiento es de sostén y de manejo ambulatorio. La internación debe reservarse para aquellos pacientes con insuficiencia hepatocítica. Varios estudios controlados han demostrado que tras la resolución de los síntomas la actividad normal no enlentece la recuperación. La modificación de la dieta no ha demostrado mejorar los síntomas, acortar la enfermedad ni mejorar el pronóstico. Pueden emplearse antieméticos en pacientes con náuseas o vómitos. Debería evitarse el alcohol en la enfermedad aguda. Los fármacos antivirales no están recomendados (9). Se recomienda evitar toda medicación con opioides y/o hipnóticos por el riesgo de sedación. Se puede continuar con tratamiento con anticonceptivos orales, aunque por lo general deben evitarse todos los fármacos salvo los claramente necesarios (9). Prevención La tendencia mundial actual es hacia la inmunización activa, con una buena relación costo efecto, junto con las mejoras en las condiciones sociosanitarias. Existen 2 tipos de inmunización, la pasiva y la activa: Inmunización activa contra el VHA La indicación de la vacunación debe basarse en la endemicidad de la hepatitis. En los países donde la hepatitis A es altamente endémica, la exposición al VHA es casi universal a la edad de 10 años. En éstos países la hepatitis A es generalmente un problema menor de salud pública y en gran escala las actividades de inmunización contra ésta enfermedad no deberían llevarse a cabo. En los países con baja endemicidad pero donde la incidencia de la hepatitis puede ser elevada en ciertos grupos, la vacunación contra la hepatitis A puede ser recomendada. En los países de endemicidad intermedia, donde la transmisión se produce principalmente de persona a persona, el control de la hepatitis A puede lograse a través de programas de vacunación generalizada (4). Durante los brotes epidémicos se recomienda la vacunación en relación a la epidemiología de la hepatitis A en la comunidad y la posibilidad de implementar un programa rápido extendido de vacunación (11). En nuestro país, la vacunación contra el VHA ésta incluida en el esquema de vacunación obligatoria desde el 2005, con una primera dosis a los 15 meses de edad y una segunda dosis a los 21 meses de edad (4,8). En la actualidad se dispone de 2 vacunas a virus inactivados. Ambas son muy inmunogénicas y eficaces, logrando niveles protectores de anticuerpos en los primeros 30 días desde la dosis inicial en niños, adolescentes y adultos entre 97 y 100% (1,2). En diferentes estudios controlados se han detectado niveles protectores de anticuerpos hasta 25 años después de la inmunización, aunque faltan estudios prospectivos al respecto (9). Este hecho concluyó que no es necesaria la administración de una dosis de refuerzo, cómo se creía anteriormente (2). Un esquema de vacunación acelerado puede utilizarse previo a viaje a zonas endémicas y consiste en la administración de 3 dosis a los días 0, 7 y 21, seguido de una dosis de refuerzo al año. Desde el año 2007 se recomienda la vacunación post exposición en pacientes sanos, menores de 40 años en lugar de la inmunidad pasiva (8). Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1) Inmunización pasiva Se utiliza como profilaxis a personas que viajan a zonas de alta endemicidad y en la post-exposición al VHA. La administración de inmunoglobulinas debe realizarse dentro de las 2 semanas de haber estado en contacto con el paciente infectado, con una eficacia superior al 85% (10). Es costosa y sólo proporciona protección a corto plazo (3-5 meses) (3,8). Bibliografía 1. Curry.M, Chopra S, Hepatitis viral aguda. En: Enfermedades Infecciosas, Principios y Práctica Vol 1 (Mandell,G.L., Bennet, J.D., Dolin.R.,)5ª Buenos Aires: Panamericana; 2002.p.14261440. 2. Lemon S. Type A viral hepatitis: epidemiology, diagnosis, and prevention. Cl Ch1997; 43(8B):1494-1499. 3. Cordeiro, N, Taroco. R, Chiaparelli. H, Virus de las hepatitis. En: Temas de bacteriología y virología. (27); 477-513. 4. Inmunization, Vaccines and Biologicals. Weekly Epidemiological Record, 2000, 75:38-42, Disponible en: http//www.who.int/wer/ pdf/2000/wer7505.pdf. 5. Echavarría,J. Etilogía y patogenia de las hepatitis víricas. Enf Inf Microb Cl 2006;24(1):45-56. 6. Aguilera. A, Romero. S, Benito, J. Regueiro, F. Epidemiología y Clínica de las hepatitis víricas. Enf Inf Microb Cl 2006;24(4):26476. 7. Buck. M, Routine hepatitis A vaccination in the United States. 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Dr. Nicolás Asteggiante Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Hospital Maciel. Introducción El virus de la hepatitis B (VHB) es una causa frecuente de enfermedad hepática infecciosa endémica en todo el mundo, habitualmente aguda y autolimitada, que en un porcentaje variable de casos evoluciona a la cronicidad y es capaz de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma. Representa un problema sanitario mundial importante lo que obliga a intervenciones terapéuticas para mejorar la expectativa de vida. Semana Médica del Hospital Maciel 2010 Epidemiología Si bien su incidencia está disminuyendo globalmente en los últimos años debido a los programas de vacunación, existen 350-400 millones de personas infectadas de forma crónica (1). Un 15 a 40% de éstas últimas van a desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular; dependiendo dicha evolución de factores relacionados con el huésped y el propio virus (1-3). Aunque la distribución es universal; existe gran variabilidad geográfica, dependiendo fundamentalmente de la vía de contagio y de la edad de adquisición de la infección (Figura 1). 39 Existen 8 genotipos (A-H) que presentan una distribución geográfica característica. En Uruguay el genotipo más frecuente es el F (5-7). Mecanismos de transmisión (1,4) Sexual: vía principal de contagio, responsable de hasta un 30%. Parenteral: transfusión sanguínea, usuarios de drogas intravenosas (UDIV) compartiendo jeringas, hemodiálisis e instrumental quirúrgico contaminado. Vertical: madre-hijo y perinatal, cursando habitualmente en forma asintomática, pasando 70-90% a la cronicidad, pudiendo desarrollar en la evolución cirrosis y hepatocarcinoma. Horizontal: contacto estrecho intrafamiliar, probablemente por lesiones imperceptibles. La infección aguda adquirida en la niñez (antes de los 5 años) pasa a la cronicidad hasta en 50%, mientras que la adquirida posteriormente el riesgo de evolución a la cronicidad es de 5 a 10%. Uruguay se ubica en áreas de baja prevalencia para la hepatitis B crónica (0,3 a 2%) (Ministerio de Salud Pública (MSP). División Epidemiología.) y la vía principal de contagio es la parenteral, constituyéndose como población de riesgo los UDIV. (5). Fig. 1. Geographic distribution of hepatitis B infection worldwide, 2006. (Data from Center for Disease Control. Travelers’ health: yellow book. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, CDC; 2008. Genoma y mutaciones El VHB es un virus ADN, miembro de la familia Hepadnaviridae, siendo su único huésped natural el hombre. Está formado por dos cadenas de ADN con cuatro fragmentos. El primer fragmento, codifica del antígeno de superficie (HBsAg). El segundo, denominado Core/pre-C sintetiza una proteína en la cual se identifican dos zonas la pre-Core y Core, la transcripción de este fragmento dará lugar al antígeno e y al antígeno del Core (HBeAg y HBcAg). Los otros 2 fragmentos codifican proteínas no estructurales (Figura 2). Fig. 2. Su genoma presenta una elevada tasa de mutación debido a la ausencia de mecanismos de reparación de errores durante la replicación viral. Así se generan una diversidad de variantes genéticas o quasiespecies. Muchas no tendrán traducción clínica pero muchas de ellas determinan una no respuesta a los tratamientos antivirales, cuadros clínicos más graves e incluso la posibilidad de eludir la respuesta inmune. Dichas mutaciones se dividen en naturales y secundarias a tratamientos antivirales. (3) Dentro de las mutaciones naturales, la más importante es la denominada G1896A, que determina la síntesis de la proteína core sin la fracción precore, lo que implica la ausencia de secreción del HBeAg. Se han descripto otras mutaciones sobretodo en el gen S que puede determinar mutaciones de escape a la vacuna, escape a la inmunoprofilaxis secundaria, así como la ausencia de HBsAg, expresándose serológicamente por la ausencia del anticuerpo anti-HBc; otra mutación afecta al antígeno de superficie que produce una forma viral frente a la cual los anticuerpos inducidos por la vacunación no son protectores. Por último, se describió una mutación múltiple donde el VHB no expresa ningún antígeno viral. En cuanto a las mutaciones producidas por tratamientos antivirales, estos provocan mutaciones en el gen de la polimerasa. La más conocida es la llamada YMDD secundaria al tratamiento con Lamivudina. Más recientemente se ha descrito la mutación que genera resistencia al Adefovir. El VHB ingresa por interacción con receptores de superficie del hepatocito siendo discutido su efecto citopático directo, invocándose un mecanismo inmunomediado. Es importante destacar que se excretan viriones completos e incompletos, sobretodo fragmentos de pared celular que contienen el antígeno de superficie Australia (HBsAg), y antígeno e del core (HBeAg), lo cual tiene implicancias en la respuesta inmune y en el diagnóstico serológico. Clínica e Historia natural de la enfermedad Las manifestaciones clínicas y las diferentes fases de la infección no se diferencian del resto de las hepatitis. Hepatitis aguda La hepatitis aguda puede ser asintomática, sintomática ictérica o anictérica, o fulminante (1% de los casos) (3). El diagnóstico se sospecha por el antecedente epidemiológico, la clínica, la elevación de las transaminasas y se confirma por la positividad de los marcadores virales entre las 2 y 8 semanas tras la exposición (Figura 3). 40 El HBsAg, es marcador de infección, aparece 1 a 3 semanas tras la exposición, desapareciendo entre las 22 a 24 semanas (1). El HBeAg, es marcador de replicación viral activa, aparece en el suero dos semanas posteriores a la aparición del HBsAg y desaparece con rapidez antes que lo haga el antígeno de superficie. Los anticuerpos antiantígeno e (anti-HBe) se pueden detectar en el suero cuando ya no se detecta el antígeno e (cercano las 22 semanas) y pueden estar presentes hasta 1 a 2 años luego de la resolución de la infección. El anti-HBc aparece 3 a 5 semanas luego de la aparición del HBsAg en sangre. Pueden detectarse hasta 6 años luego de la resolución de la infección. Son de dos tipos, IgM e IgG. El anti-HBc IgM es el único marcador de infección aguda. No se detecta antígeno core en sangre porque el mismo no es secretado de forma activa, como sucede con el antígeno e, y permanece en el núcleo del hepatocito. En la clínica habitual puede aparecer como único marcador de infección por VHB los anticuerpos anti-HBc (con HBsAg y anti-HBs negativos). Esto puede suceder por varias razones: la primera posibilidad es que se trate de un falso positivo, pero no se detectará ADN-VHB en sangre. La segunda posibilidad es que se trate de una infección oculta por VHB donde no se detecta el antígeno de superficie, ni el anticuerpo contra el antígeno de superficie, llamado período ventana, la detección de ADN-VHB será positiva. La última posibilidad, es que se trate de una infección pasada muchos años atrás y no se detecten los anti-HBs por haberse perdido los estímulos antigénicos, en este caso no se detectará ADN viral. El ADN viral se detecta por técnica de PCR, es indicador de replicación viral activa, se utiliza para monitorizar la respuesta al tratamiento, aparece en sangre poco después del antígeno de superficie. Fig. 3. Serología VHB aguda La evolución del proceso es hacia la curación en 90 a 95% de los casos, con normalización de las transaminasas y seroconversión de los marcadores virales: negativización del HBsAg, aparición anti-HBs el que puede persistir durante años y le confiere protección contra la reinfección y AcHBc IgG positivo. De 5% a 10% de los casos de adultos inmunocompetentes, la hepatitis B evoluciona a la cronicidad y 1% puede desarrollar fallo hepático agudo con elevada mortalidad. Esta historia natural puede verse modificada por la coinfección con el virus de la hepatitis D (VHD), situación que determina un mayor riesgo de hepatitis fulminante (3). La coinfección por el VHC y VIH determinan cuadros más agresivos, con mayor tendencia a la cronicidad y con un ritmo evolutivo acelerado. Por último, la HVB aguda en el contexto de una hepatopatía crónica, alcoholismo o tratamiento con inmunosupreso- Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1) res puede tener un curso más agresivo. Hepatitis Crónica Como ya fue mencionado, la edad de adquisición de la infección determina la probabilidad de evolución a la cronicidad. En la infección perinatal es de 90%, si se produce 1 y 5 años, evolucionará a la cronicidad el 30-50% y 5-10% de los adultos inmunocompetentes (1,3,8). Se caracteriza la hepatitis B crónica por un proceso dinámico en el cual pueden reconocerse diferentes fases que no son necesariamente secuenciales. Estas fases están en relación con el nivel de replicación viral y la respuesta inmunológica del huésped (inmunotolerancia, inmunoeliminación inactiva y de reactivación). Se caracteriza por la persistencia del HBsAg por más de 6 meses, ADN-VHB mayor de 10.000 copias/ml, elevación de las transaminasas en forma persistente o intermitente y biopsia hepática con actividad necroinflamatoria (índice de Knodell > 4). Fig. 4. Serología crónica VHB Se distinguen dos tipo de pacientes, los infectados con la cepa salvaje que serán HBeAg positivos (aproximadamente el 50%) y los infectados por la cepa mutante precore HBeAg negativos: Hepatitis crónica B con HBeAg positivo: presenta el HBeAg positivo, niveles de replicación viral constantes, planteándose la existencia de una inmunotolerancia, lo que explica porque la infección perinatal, con un sistema inmune aún inmaduro y con una actividad T helper escasa, tiene un mayor riesgo de evolución a la cronicidad. Luego de años, en un 10 a 15% de los pacientes infectados, puede verse una seroconversión dada por la aparición de anticuerpos anti-HBe. Esto se asocia con una mejoría clínica, funcional e histológica, que se denomina aclaramiento del HeAg. De estos pacientes, un 1% anual evolucionará a la resolución espontánea de la enfermedad, con desaparición del HBsAg y aparición del anticuerpo anti-HBs. Hepatitis crónica B con HBeAg negativo que no expresa el HBeAg y tienen índices de replicación ADN-VHB, se presentan generalmente en sujetos de edades más avanzadas y tienen una mayor actividad histológica. Más de 50% presentan cirrosis hepática en el momento del diagnóstico y altos niveles de replicación. Estos dos tipos de hepatitis evolucionan hacia la cirrosis con una frecuencia anual entre 2 y 5,4%. Existen factores de riesgo para evolucionar a cirrosis como ser: la replicación viral, genotipo C, HBeAg negativo, coinfección con VHD, VHC y/o VIH. Otros factores de riesgo descriptos son la mayor edad, sexo masculino, estadío de fibrosis hepática en el momento del diagnóstico, ingesta de alcohol y/o fármacos hepatotóxicos. Semana Médica del Hospital Maciel 2010 41 El riesgo de desarrollo anual de hepatocarcinoma es de 0,1% en portadores asintomáticos, 1% en hepatitis crónica sin cirrosis y de 2,2% en pacientes con cirrosis. Portador asintomático Presenta HBsAg positivo más de 6 meses, HBeAg negativo y Anti-HBe positivo, ADN-VHB menos a 10.000 copias/ ml, valores de transaminasas normales de forma persistente, y biopsia hepática con nula o mínima actividad necroinflamatoria (índice de Knodell < 4). La posibilidad de resolución completa de la enfermedad es de 1 a 2% anual. Tratamiento El objetivo del tratamiento es la supresión permanente de la replicación viral (niveles de ADN viral indetectables) y la remisión de la enfermedad hepática, evitando el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma. En pacientes con HBeAg positivo la seroconversión a anti-HBe, es otro de los objetivos terapéuticos. La desaparición del genoma viral no debe ser un objetivo terapéutico (9,10). Indicaciones de tratamiento VHB crónica Deben tenerse en cuenta varios elementos antes de decidir tratar al paciente con hepatitis B. Entre los parámetros se incluyen el nº de copias de ADN viral, el valor de transaminasas, la presencia de HBAg e, la presencia de cirrosis y en casos seleccionados la biopsia hepática que muestre elementos inflamatorios y de fibrosis. Tabla I HBAg e POSITIVO ASAT <2 veces lo normal ADN viral >20.000 ASAT>2 veces lo normal CONDUCTA EXPECTANTE EVENTUAL BIOPSIA (en > 40 años, con AF de hepatocarcinoma) TRATAMIENTO (esperar pérdida del HBAg e espontáneamente por 6 meses) En este grupo de pacientes se prefiere el uso de IFN alfa pegilado, el tenofovir y/o el entecavir, siendo el objetivo terapéutico la negativización del AgVHBe y la aparición de anti HBAge. Los pacientes que presentan HBAg e negativo, es decir aquellos con la variante mutante precore también se benefician del tratamiento con antivirales. En estos se inicia el tratamiento con valores menores de ADN viral y también tomando en cuenta el valor de transaminasas: < 2.000 copias de ADN viral y transaminasas normales, no tratar > 2.000 copias de ADN viral y transaminasas levemente elevadas, deben realizarse biopsia hepática para definir tratamiento. > 2.000 copias de ADN viral y transaminasas elevadas al doble de su valor normal, deben recibir tratamiento, con IFN alfa pegilado, tenofovir o entecavir, por plazos prolongados aún no establecidos, como no existe un objetivo o end point claramente establecido. Por último, los pacientes con cirrosis secundaria a VHB deben recibir tratamiento si están compensados y si son HBAge positivos, en caso de ser negativos no se debe tratar. Se recomienda el uso de entecavir y/o tenofovir, no recomendándose el uso de interferón. En caso de cirrosis descompensada, independientemente de la presencia del antígeno e no se recomienda tratamiento y debe ser enviado a un centro de transplante hepático. (9,10) Tratamiento en situaciones especiales Coinfección VHD El objetivo es la supresión de la replicación del virus D, lo cual se sigue habitualmente de una mejoría en las transaminasas y de la inflamación y necrosis hepática. El único tratamiento aprobado a la fecha es el IFN alfa; los estudios más recientes señalan un mejor resultado con el interferón pegilado. Coinfección VHC No existe aún recomendación basada en estudios randomizados, se está probando tratamiento con ribavirina e IFN pegilado. Coinfección VIH Depende de la presencia o no de tratamiento antirretroviral de alta eficacia para el VIH. En pacientes no tratados y en aquellos que no se vislumbra tratamiento TARGA en breve plazo se recomienda IFN alfa o adefovir. En caso de recibir TARGA se recomienda la asociación de lamivudina más tenofovir o emtricitabina. Tratamiento inmunosupresor En pacientes que reciben tratamiento quimioterápico y/o inmunomoduladores se ha visto un aumento de la replicación viral y de las transaminasas, en general cursando una hepatitis asintomática (60%) (9). Esta reactivación se ve con más frecuencia en pacientes tratados con el uso de corticoides y con el uso de rituximab. Por tanto, todo paciente que será sometido a estos tratamientos deben ser estudiados con HBsAg y anti-HBc para realizar profilaxis. Debe tenerse en cuenta el número de copias ADN viral. Se recomienda el uso de lamivudina y/o telbivudina en pacientes con tratamientos cortos. En pacientes con tratamientos prolongados se recomienda el uso de tenofovir o entecavir. Screening de hepatocarcinoma Debe realizarse de manera seriada con ecografía abdominal y/o dosificación de alfabeto poteína cada 6-12 meses, en pacientes de alto riesgo: - Pacientes con cirrosis y/o AF de hepatocarcinoma - Hombres asiáticos > 40 y mujeres > 50 años, o africanos > 20 años. - ASAT elevadas persistentemente y/o ADN viral elevado persistentemente elevado. La respuesta al tratamiento incluye: - Normalización de las transaminasas - Descenso del ADN-VHB < 10.000 copias/ml - Disminución de los niveles de HBeAg o detección de anti-HBe - Mejoría histológica al menos dos grados sobre la previa Se considera respuesta completa lo anteriormente expuesto más la pérdida del HBsAg. (9) Profilaxis La infección por VHB es prevenible, con programas de educación sexual y reproductiva para la población, políticas 42 Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1) de promoción de salud dirigidas a los grupos de riesgo, como son UDIV y personal de salud; además de la implementación de medidas de bioseguridad en diálisis, trasplante y servicios de hemoterapia. Vacuna Desde 2000 se incorpora al Esquema Nacional de Vacunación la vacuna contra la hepatitis B (incorporada en la pentavalente que se administra a los 2, 4 y 6 meses de vida). El objetivo de la vacunación es prevenir la infección. Existen dos generaciones de vacunas. En la actualidad se utilizan las de segunda generación, que se obtienen por técnicas de ingeniería genética, y está formada por fracciones purificadas del antígeno de superficie. Se administra en tres dosis, una inicial, a los dos y a los seis meses de la primera, e inducen una respuesta protectora de anticuerpos antiantígeno de superficie en un 95% de los adultos vacunados. Se considera como títulos protectores de anti-HBs aquellos mayores a 10 UI. La determinación de los títulos de anti-HBs con el objetivo de confirmar la seroconversión se realiza en pacientes con muy alto riesgo, o tras punciones accidentales con material HBsAg positivo, o personas con cierto grado de inmunodeficiencia, adolescentes (G12-14) y grupos de riesgo. Inmunoprofilaxis pasiva Contiene una concentración de anti-HBs de 100.000 UI/ ml. Es eficaz frente a la profilaxis de la trasmisión vertical, sexual, accidente laboral y reinfección en trasplantado. Se utiliza combinada con la vacunación. Debe ser administrada dentro de las 24 horas siguientes al contacto. Dicha protección se mantiene por 30 días. No existen contraindicaciones para la vacunación contra hepatitis B o la administración de inmunoglobulina durante el embarazo y lactancia. Deben ser vacunados en el momento del nacimiento todos los recién nacidos de madres con antígeno de superficie positivo durante el embarazo y deberían recibir inmunoprofilaxis todos los recién nacidos de madres cuyo HBsAg se desconoce en el parto. No está contraindicada la vacuna contra la HB en pacientes infectados VIH. Los pacientes VIH positivos que no están infectados con el VHB deben ser vacunados. Se ha observado una menor respuesta antigénica en pacientes severamente inmunodeprimidos, por lo que se recomienda realizarla con niveles de CD4 > a 200/mm3. En pacientes inmunodeprimidos (en tratamiento antineoplasicos, trasplante) deben recibir profilaxis y se puede prolongar el esquema de vacunación aumentando en número de dosis de la misma. Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. Curry.M, Chopra S, Hepatitis viral aguda. En: Enfermedades Infecciosas, Principios y Práctica Vol 1 (Mandell,G.L., Bennet, J.D., Dolin.R.,)5ª Buenos Aires:Panamericana; 2002p.4261440. Dienstag. J, Hepatitis viral crónica cap. 112 en Enfermedades Infecciosas, Principios y Práctica Vol 1 (Mandell,G.L., Bennet, J.D., Dolin.R.,)5ªed. Buenos Aires: Panamericana; 2002.p.14411464. Crespo.J, López.F, Hepatitis. Concepto. Clasificación etiológica y patocrónica. Mecanismos patogénicos de daño hepático. Historia natural. Medicine. 2008;10(9):541-7. Echavarría J. Etilogía y patogenia de las hepatitis víricas. Enf Inf Micro Cl 2006;24(1):45-56 Helen. S, Donald. M, Jensen. Epidemiology of Hepatitis B and C Viruses: A Global Overview. Cl Liv Dis 14 ( 2010) 66-73. 6. Cordeiro, N, Taroco. R, Chiaparelli. H, Virus de las hepatitis. En: Temas de bacteriología y virología. (27); 477-513. 7. Mitchell L. Shiffman, Management of Acute Hepatitis B. Cl Liv Dis 14 (2010) 75–91 8. Aguilera. A, Romero. S, Benito, J. Regueiro, F. Epidemiología y Clínica de las hepatitis víricas. Enf Inf Microb Cl 2006;24(4):26476 9. Anna.S, McMahon,B. Chronic Hepatitis B: Update 2009. AASLD PRACTICE GUIDELINES. Hepatology 2009; 50(3): 1-36. 10. Zoulim,F Perrillo, Hepatitis B: Reflections on the current approach to antiviral therapy. J Hep 2008;48: S2-S19. Hepatitis C Dra. Gabriela Torres Residente de Clinica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. INTRODUCCIÓN El virus de la hepatitis C (VHC) es el agente causal más frecuentemente vinculado a las hepatitis postranfusionales, siendo una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática terminal y de transplante hepático. Aproximadamente un 80% de los infectados por VHC evolucionará a la cronicidad y hasta un 20% desarrollará cirrosis y hepatocarcinoma. Además la gran variabilidad antigénica y el escaso conocimiento de la respuesta inmune hacen que a la fecha no exista aún una vacuna disponible (1).Se transmite con relativa facilidad por vía parenteral, sobretodo por exposición a sangre y fluídos corporales, conociéndose solamente 2 reservorios: humanos y chimpancés. EPIDEMIOLOGÍA En el año 2000 la OMS estimó en 170 milllones la prevalencia de la infección por VHC en el mundo; para el año 2004, el G.B of VHC Working Group, al servicio de la OMS estimó una prevalencia de 130 millones de infectados en el mundo, por lo cual se estima su incidencia viene en descenso. Es responsable de 27% de las cirrosis y de 25% de los hepatocarcinomas (1,6). No existen datos de prevalencia en la población general en nuestro país. Los estimados por tamizaje en bancos de sangre muestran una seroprevalencia menor a 2%, valor que puede subestimar la prevalencia real del virus, ya que los donantes son una población muy seleccionada (7). La distribución por edades presenta dos picos, un grupo entre 30 y 45 años cuya infección deriva principalmente del uso de drogas intravenosas y otro grupo de mayores de 65 años a consecuencia transfusiones (8). Fig. 1. Geographic distribution of hepatitis C infection worldwide, 2007. O.M.S. Internal travel and health. Clin Liver Dis 14 (2010). Semana Médica del Hospital Maciel 2010 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA El VHC es un ARN virus de la familia de los Flavivirus, género Hepacivirus, descubierto en 1989. Es una partícula viral esférica de 30-60 nm, con una envoltura lipoprotéica que contiene dos glucoproteinas transmembrana (E1 y E2) y una nucleocápside formada por una única proteína, conocida como antígeno del core que contiene en su interior una cadena simple de ARN (1,2). La cadena de ARN codifica para una sola poliproteína de 3.000 aminoácidos que se escinde en una serie de proteínas estructurales (proteínas de membrana y la proteína de la nucleocápside C: Core-C), y no estructurales con actividades funcionales. Los aislamientos de VHC indican la presencia de altos niveles de variabilidad genética existiendo seis genotipos predominantes, con amplia variabilidad geográfica. En cuanto al genotipo predominante en el Uruguay, en un estudio realizado en nuestro país, de 125 pacientes con VHC con viremia positiva un 68,8% correspondieron al genotipo 1, un 25,5% al genotipo 3 y un 5,8% al genotipo 2 (2,3). La importancia en el conocimiento del genoma viral viene dado por las diferentes tasas de respuesta al tratamiento. . Fig. 2. OMS 2009 – Global Overview. El ciclo viral del VHC se inicia con la unión de la partícula viral al hepatocito a través de la interaccion entre la glucoproteina E2 y moléculas que se cree juegan papel de receptores. Luego de la replicación viral el genoma se encapsida en el retículo endoplasmático siendo exteriorizado por exocitosis (2,4,5). El VHC posee una alta frecuencia de mutaciones debida a la alta tasa de error de las ARN polimerasas, enzimas que carecen de mecanismos de reparación de errores (1,2). PATOGéNESIS El mecanismo íntimo de lesión hepática aún está por determinarse, se involucra un efecto citopático directo del virus, daño inmunomediado por actividad T citotóxica y por secreción de citoquinas proinflamatorias. Los estudios realizados durante la infección natural en los seres humanos indican que la cronicidad de la hepatitis C está relacionada con la rápida producción de partículas virales, una falta de respuesta de las células T y la aparición de variantes del VHC (mutantes) que escapan al control inmunológico. La esteatosis hepática es también un rasgo característico de la hepatitis C y contribuye a la progresión de la enfermedad hepática y al desarrollo fibrosis. Mecanismos de transmisión Es un virus de transmisión parenteral, sanguínea predominantemente. Mientras que las transfusiones de sangre 43 y hemoderivados explican la mayoría de las infecciones adquiridas antes de 1994, actualmente la mayoría de las adquisiciones de la infección a VHC se relaciona con el uso de drogas intravenosas y con la hemodiálisis, así como con el transplante de órganos. Los accidentes laborales con objetos punzantes tienen un riesgo de transmisión de un 3%. Hay que destacar que no existe tratamiento específico post exposición. Otras vías capaces de transmitir VHC pero con una muy baja probabilidad de transmisión son: tatuajes, agujas de acupuntura y la colocación de piercing (8,9,16). Existe a su vez transmisión perinatal, lo cual explica hasta un 15% del total de las hepatitis C. El riesgo oscila entre un 4 a 6%, aumentando el riesgo si existe coinfección por el VIH (8,10). La vía sexual es posible pero mucho menos frecuente que por el VHB, siendo el riesgo < 1% por año de exposición (4). Existe un alto porcentaje en el que no se detecta una clara noción de posible vía de adquisición, y no está claro si se transmite si no hay solución de continuidad (8,10). MANIFESTACIONES CLíNICAS Hepatitis aguda Habitualmente es asintomática o paucisintomática, solo un 25% de los pacientes refieren síntomas que son similares a los de otras formas de hepatitis viral, apareciendo a las 7- 8 semanas luego de la exposición. Las fases de incubación, prodrómica, ictérica y de resolución no varían significativamente con el resto de las hepatitis (2). Cabe destacar, que los niveles de ALT sérica pueden ser muy variables en la etapa aguda, y que la normalización de ALT no es un marcador fiable de recuperación, ya que hay pacientes que permanecen con alta carga de viremia con valores normales de transaminasas. Se destaca además que una única muestra negativa aislada de ARN VHC no prueba la resolución de la infección. Esto conlleva la repetición de la prueba 12 meses posteriores al diagnóstico para probar que la infección se ha resuelto (11,12). Los estudios demuestran que cerca de un tercio de los pacientes son capaces de negativizar el ARN-VHC después de la infección inicial. Esta negativización ocurre más frecuentemente en aquellos que han desarrollado un cuadro de hepatitis aguda sintomática, sobretodo ictérica, pacientes de sexo femenino, afroamericanos, menores de 45-50 años y con pico elevado de ALT durante la enfermedad aguda (11). Más de 60% de los pacientes no son capaces de eliminar la infección, dando lugar a una hepatitis crónica(8). Hepatitis crónica Se define que un paciente es portador de una hepatitis crónica C cuando presenta una alteración de las transaminasas > 1,5 veces el valor normal por más de 6 meses, con una infección por virus C confirmada por determinaciones serológicas y virológicas. Un 25% pueden tener bioquímica normal, a pesar de tener viremia detectable y distintos grados de lesión histológica (16). La escasa o nula sintomatología ocasiona un subdiagnóstico o un diagnóstico tardío, pudiendo evolucionar a cirrosis y hepatocarcinoma en forma silente. Se ha visto que la elevada tasa de mutaciones permite al virus escapar de la vigilancia inmune, denominándose fenómeno de escape. Así, se explica porque luego de la replicación viral en el hígado, con la subsiguiente viremia y elevación de transaminasas, sobreviene una etapa de descenso con una mejoría de todos los parámetros hasta que se genera una nueva generación de VHC (mutantes de escape) y se reitera el ciclo (5). La velocidad de progresión de la enfermedad no es uniforme, 1/3 tienen un perfil de elevada agresividad, desarrollando cirrosis en menos de 20 años (lla- 44 Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1) mados fibrosadores rápidos), 1/3 tienen una evolución lenta (fibrosadores lentos), y el tercio restante tienen una evolución intermedia (8,13). La progresión hacia la cirrosis tiene como factores de riesgo: sexo masculino, alcoholismo, la coinfección por el VIH y VHB. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma es de 1 a 4% anual en los individuos que desarrollan cirrosis por VHC (8) . Una serie de estudios clínicos indican que la esteatosis hepática es un hallazgo frecuente en pacientes con VHC y que podría desempeñar un papel relevante en la progresión de la enfermedad. Manifestaciones extrahepaticas de la hepatitis C: generalmente son manifestaciones de autoinmunidad que incluyen: glomérulonefritis, queratoconjutivitis, artritis, vasculitis sistémica, porfiria cutánea tarda, crioglobulinemia. DIAGNóSTICO DE LABORATORIO Dos clases de pruebas se utilizan en el diagnóstico: pruebas serológicas que detectan anticuerpos específicos frente al virus de la hepatitis C (anti-VHC tipo IgG) indicadores de infección resuelta o presente; y la detección de ARN viral. Estos ensayos no tienen ningún papel en la evaluación de la severidad de la enfermedad o del pronóstico (14). Serología: En los casos de infección aguda por el VHC, la aparición de anticuerpos luego de la exposición oscila entre 3-8 semanas. La técnica de screening serológica que se usa es ELISA. Se utiliza también el MEIA con una especificidad cercana a 99% Pruebas moleculares: Las pruebas moleculares detectan ARN del VHC siendo un elemento de replicación viral, aparece en suero luego de 1-2 semanas post exposición. (8,12,14). Puede ser cualitativo o cuantitativa por técnica de PCR o transcripción amplificada mediada (TMA)ambas con una especificidad cercana al 100%(2). Tabla I. Interpretación de resultados AASLD Practice Guideline - Modificado AntiVHC ARN VHC Interpretación Positivo Positivo Infección Aguda Positivo Negativo Infección curada y/o infección crónica con viremia baja Negativo Positivo Infección aguda y/o falso positivo Negativo negativo Sin infección por VHC Genotipificación La determinación del genotipo del VHC tiene valor en predecir la respuesta al tratamiento. Indicación de screning para VHC: - Usuarios de drogas intravenosas - Hepatitis no A no B - Hepatitis crónica con elementos de autoinmunidad - Transplantados antes del 1992 - Hijos de madres con HCV - Exposición laboral - VIH - Hemofílicos transfundidos antes 1995 - Pacientes en hemodiálisis Tabla adaptada de “Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease.” Centers for Disease Control and Prevention. Recomm Rep 1998;47(RR-19):1-39. Indicación de biopsia hepática: una biopsia hepática debe ser considerada en pacientes con transaminasas persistentemente elevadas así como para obtener información sobre la etapa de fibrosis ya sea con fines pronósticos o para decidir tratamiento (Clase IIa, Nivel B) (16). TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento de la hepatitis C es la depuración completa del virus, a diferencia de la hepatitis B. La infección por VHC puede ser erradicada por completo(16). Indicaciones de tratamiento Hepatitis C crónica con elevación de la ASAT > 1,5 veces el valor normal por 6 meses. PCR RNA HVC detectable en el suero. Enfermedad hepática compensada. Fibrosis portal en PBH. Manifestaciones extrahepáticas del virus C, como son crioglobulinemia mixta, vasculitis, glomérulonefritis membranoproliferativa y porfiria cutánea tarda, independientemente del grado de afectación hepática (16). Debe existir abstinencia de drogas y alcohol, y ausencia de contraindicaciones a la terapia. Factores asociados a mala respuesta al tratamiento: - sexo masculino - edad > 40 años - carga viral > 800.000 U/ml - genotipo diferentes al 2 y 3 - negativización lenta del ARN del VHC - estadío de fibrosis La respuesta al tratamiento se realiza monitorizándose la carga viral durante el tratamiento, y según ésta se define el tiempo y la dosis a administrar e incluso la interrupción del mismo. Los pacientes con buena respuesta al tratamiento pueden erradicar la infección por VHC, determinándose respuesta serológica sostenida a aquel individuo que presenta luego del tratamiento y a los 6 meses del mismo, la negativización del ARN viral (15). Se denomina respuesta virológica precoz (RVP) aquella en la cual la carga viral disminuye al menos 2 logaritmos decimales en la semana 12 de tratamiento. Así, los pacientes que no presenten una RVP se interrumpe el tratamiento. A su vez, existe un subgrupo con respuesta virológica rápida, que negativizan el ARN viral medida por PCR, presentando a largo plazo una respuesta virológica sostenida (RVS). La duración del tratamiento depende de la RVP y del genotipo (15,16). El tratamiento actual está basado en la asociación de ribavirina más interferón pegylado subcutáneo una vez por semana, siendo este el tratamiento que ha demostrado mayores tasas de respuesta virológica sostenida (16). La duración del tratamiento varía según el genotipo, carga viral y predictores de buena respuesta. PROFILAXIS No hay vacunas disponibles para el VHC, siendo de difícil realización dada la gran variabilidad antigénica determinada por la alta tasa de mutaciones. No existe además profilaxis pasiva con Ig luego de exposiciones accidentales. BIBLIOGRAFÍA Semana Médica del Hospital Maciel 2010 1. Te.H, Jensen.D, Epidemiology of Hepatitis B and C Viruses: A Global Overview Cl Liv Dis 2010;14: 1–21 2. Cordeiro, N, Taroco. R, Chiaparelli. 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Clin Liv Dis 14 (2010) 23–36. 10. Dienstag. J, Hepatitis viral crónica cap. 112 en Enfermedades Infecciosas, Principios y Práctica Vol 1 (Mandell,G.L., Bennet, J.D., Dolin.R.,)5ª ed. Buenos Aires:Panamericana;2002 .p.1441-1464 11. Alberti A. Benvegnu L. Management of hepatitis C. J Hepat 2003;38:104-118. 12. Mondelli M, Cerino A, Cividini A, Acute hepatitis C: diagnosis and management J Hepatol 2005;42: S108–S114 13. Hoofnagle J. Hepatitis vírica aguda. Cecil Tratado de Medicina Interna. Barcelona: Elsevier; 2009. p.1101- 1108 14. Ghany M, Strader D, Thomas D, Seeff L. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009; 49(4) 14. Fernández.C, Rodríguez.A, López.S. Optimización del tratamiento de la hepatitis crónica por virus C. Gastroenter Hepatol;2010;33(2):119–125 15. Strader.D, Wright.T, Thomas.D, Seeff.L Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C AASLD Practice Guideline Hepatitis D o delta Dra. Sofía San Román Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Introducción El virus de la hepatitis D es un virus defectivo que necesita del VHB para su propia replicación y expresión. Fue aislado por primera vez en 1980, y desde ese momento se ha asociado a formas agudas y crónicas más severas de enfermedad hepática. Epidemiología Infrecuente, 5% de pacientes con hepatitis B crónica se coinfectan con el VHD (1,2,4). Es endémica en las mismas zonas que la hepatitis B, siendo de transmisión principalmente por vía parenteral (UDIV), siendo la vía sexual menos eficiente que la de VHB, y muchísimo menos frecuente la vía perinatal (4). Etiopatogenia Presenta desde el punto de vista taxonómico un parecido con los viroides y los ARN virus de los vegetales (1,2,4). 45 Es un virus de 36 nm de diámetro, satélite, y defectivo que necesita por tanto del VHB para su propia replicación y expresión. Requiere además que éste se esté replicando para poder infectar (1,2,4). Presenta una envoltura constituida por el HBsAg (que toma del VHB), y que en su interior contiene el antígeno delta (HDAg) y una molécula de ARN (4). La síntesis del VHD suprime de forma temporal la replicación del VHB. (oms) Clínica Presenta las mismas fases que el resto de las hepatitis, con un período de incubación de 60 a 90 días. Se debe tener alta sospecha de infección por virus hepatitis D en las siguientes situaciones: hepatitis aguda B especialmente en drogadictos hepatitis aguda de etiología desconocida en portador crónico HBsAg. agravación de una hepatitis B crónica pacientes con infección VHB que se tornan anti-HBe positivos, pero persisten signos de hepatitis crónica.(1,2,4) Se pueden distinguir 3 patrones clínicos: Coinfección: en forma simultáneacon la adquisición del VHB, con anti-HBc IgM positivo. Suele producir hepatitis aguda, indistinguible clínicamente de la hepatitis aguda B. En UDIV puede producir con más frecuencia fallo hepático fulminante. El riesgo de progresión a la cronicidad depende de la HB, aunque la coinfección en parte protege de la evolución a la cronicidad de la hepatitis B (4). Sobreinfección, superinfección: en paciente con HBsAg positivo, anti-HBc IgG. Cursa como una hepatitis aguda grave, o como una exacerbación clínica de una hepatitis crónica. La progresión a la cronicidad es lo más frecuente, induciendo una enfermedad hepática más severa, de rápido progresividad, y determinando cirrosis hepática y mayor prevalencia de hepatocarcinoma. (2,4,oms) Diagnóstico Requiere los marcadores diagnósticos de VHB y se confirma con anti-VHD. Aparece antígeno delta (HDAg) seguido de la respuesta anti-delta en forma de IgM e IgG. La respuesta IgM aparece en forma temprana, y de manera transitoria pero persiste durante la infección crónica por lo que no es útil para diferenciar fase aguda de crónica. La IgG anti-delta es indetectable una vez desaparecido el HBsAg (1,2,4). Tratamiento No existe tratamiento específico; el mismo está dirigido a tratar la hepatitis B. Todas las estrategias para disminuir la prevalencia del virus de hepatitis B son efectivas para el virus D. No existe al momento actual inmunización pasiva ni activa para el VHD. Hepatitis E Dra. Sofía San Román Residente de Clínica Médica. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Introducción 46 Arch Med Interna 2010; XXXII(Supl 1) La hepatitis por virus E es considerada una enfermedad emergente a nivel mundial (7). La infección es en general autolimitada y no requiere tratamiento específico. Sin embargo puede determinar cuadros severos en embarazadas y en personas con hepatopatía crónica. Tiene una mortalidad de 1 a 3% y en embarazadas llega hasta un 15-25% (1,4,7). en la fase aguda y posteriormente IgG-VHE. La fase de convalecencia se asocia a un grado variable de IgG, (duración promedio entre 1 y 4,5 años), lo que genera interrogantes acerca de la protección ante una nueva re infección.Se demostró la persistencia de anticuerpos a los 14 años, aunque no se pudo determinar si se trató de una reexposición. (4,7) Epidemiología Tratamiento Es una enfermedad enigmática que plantea interrogantes epidemiológicas que carecen de respuesta. Si bien prevalece en países en vías de desarrollo, (África, Asia, y México) los anticuerpos (anti-HVE) tienen una distribución global (1,4,7). Se trasmite por vía fecal oral en general por ingesta de aguas contaminadas. Se discute si existe transmisión por vía sexual y/o vertical (4). La cloración del agua para consumo destruye el VHE. (OMS) No existe tratamiento específico, se debe hacer medidas de sostén. Actualmente no se cuenta con vacunas, ni con inmunoprofilaxis pasiva, las que están en etapa de desarrollo Hepatitis Virus No Hepatotropos Dra. Sofía San Román Residente de Medicina Interna. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo. Introducción Fig. 1. Geographic distribution of hepatitis E. Source: Centers of Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, EE.UU.:11. A diferencia de la hepatitis A es infrecuente el contagio persona- persona (1%), y se produce mayormente en adultos jóvenes, en brotes epidémicos. Podría corresponder a una zoonosis, ya que se detectaron Ac anti-VHE en gran cantidad de animales, (cerdos, gatos, ovejas, vacas, monos, y ratas) (4,7). Etiología Es un ARN virus de 27-34 nm de diámetro, de forma icosaédrica, simétrica, y no encapsulado (OMS). Existen 4 genotipos diferentes (5). La lesión hepática es sobre todo inmunomediada, por sobre el efecto citopático directo. Clínica Cursa las mismas 4 fases de las hepatitis, con un período de incubación promedio 40 días. Clínicamente se presenta indistinguible de la hepatitis A, si bien la severidad de las infecciones por VHE es algo mayor que la de las infecciones por virus A, con una mortalidad cercana al 1% (1,4,7,OMS). La insuficiencia hepática fulminante aparece en el 0,5 a 3% de los pacientes, siendo un grupo de riesgo elevado las mujeres embarazadas. También la coinfección con VHA determina habitualmente cuadros más graves y con mayor mortalidad. (1, 4,7) La infección por VHE, no evoluciona a la cronicidad (1,4,7). Diagnóstico Se realiza por la determinación de anticuerpos IgM-VHE, Los virus de la familia Herpesviridiae que producen hepatitis son el citomegalovirus (CMV) o herpesvirus humano 5; el virus de Epstein-Barr (VEB) o herpesvirus humano 4; el virus herpes simple (VHS) o herpesvirus humano1; el virus varicela-zóster (VVZ) o herpesvirus humano 3, y el herpesvirus humano 6 (HVH6). Son ADN virus, que determinan inflamación hepática por efecto citopático directo. Los hepatocitos no son la diana principal de los virus herpes, por ello la hepatitis no es una manifestación característica de esta enfermedad (8). Se caracterizan por determinar una infección latente de por vida siguiendo a la primo-infección y reactivarse de acuerdo al estado inmunitario del paciente. Epidemiología Las infecciónes por VHS, VVZ, CMV y VEB, tienen una alta prevalencia en la población general, siendo en adultos inmunocompetentes de hasta un 50 a 90%. Clínica En general los virus de la familia Herpes ocasionan una hepatitis leve, de curso benigno, autolimitado, en el contexto de otras manifestaciones clínicas. La expresión clínica de la infección es variable, pudiendo pasar con frecuencia inadvertida. La hepatitis clínica no es habitual (2,8). La presentación como hepatitis fulminante por VHS es excepcional, pero puede ocurrir en neonatos, embarazadas, e inmunodeprimidos, y es importante conocerla por su gravedad y posibilidad de tratamiento El compromiso hepático de laboratorio es habitual en la mononucleosis por CMV, y VEB. En receptores de trasplante hepático, la hepatitis a CMV es la manifestación más común. Diagnóstico El diagnóstico de enfermedad es clínico-serológico, rara vez se requiere la realización de biopsia hepática para su confirmación. Se plantea que la infección aguda por VEB o CMV puede determinar un falso positivo para anti-VHE y por tanto en Semana Médica del Hospital Maciel 2010 47 estos casos debe solicitarse ADN VHE que será negativo. Bibliografía Tratamiento 1. El gran valor de conocer estos virus como agentes capaces de determinar hepatitis viene dado por la posibilidad de hepatitis fulminante por VHSsimple, que presenta una excelente respuesta al tratamiento con Aciclovir o Valaciclovir (8,11). 2. 3. 4. Tabla I. Principales caracteristicas de las hepatitis por virus herpes (8) Virus Herpes Simple VaricelaZoster Tipo de hepatitis hepatitis leve y autolimitada Características clínicas hepatitis fulminante hepatitis leve y autolimitada Frecuente en la varicela hepatitis leve y autolimitada hepatitis leve a Citomegamoderada lovirus hepatitis del injerto Herpes hepatitis leve y Humano 6 autolimitada hepatitis leve y autolimitada EpsteinBarr hepatitis persistente hepatitis fulminante 6. frecuente en primoinfección población de riesgo: embarazadas, neonatos, e inmunodeprimidos. Curable con tratamiento precoz hepatitis fulminante 5. En receptores de transplante hepático. Curable con tratamiento precoz Frecuente en la mononucleosis Se recomienda ganciclovir Frecuente en receptores de trasplante de alto riesgo, Ganciclovir Rara en roseola infantil. Frecuente en la mononucleosis Asociada al sindrome de infección crónica activa. Mal pronóstico a medio plazo Mal pronóstico a corto plazo Fuente: Enferm. Infecc. Microbiol.clin.2006;24(6):392-8. Modificado 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Dienstag. J, Hepatitis viral crónica cap. 112 en Enfermedades Infecciosas, Principios y Práctica Vol 1 (Mandell,G.L., Bennet, J.D., Dolin.R.,)5ª ed Buenos Aires:Panamericana; 2002.p.14411464 Galve M, Navarrete E, Iborra J, Hepatitis por el virus C. Hepatitis por el virus B y otros virus hepatotropos. Medicine.2008;10(9):548-54. Echavarría. J, Etilogía y patogenia de las hepatitis víricas. Enf Inf Microb Cl 2006;24(1):45-56 Cordeiro, N, Taroco. R, Chiaparelli. H, Virus de las hepatitis. En: Temas de bacteriología y virología. (27); 477-513. Aguilera. A, Romero. S, Benito, J. 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