Virus del papiloma humano. Aspectos epidemiológicos

Ginecol. Obstet. Méx 1996; Volumen 64(9): 411-417
Virus del papiloma humano. Aspectos epidemiológicos,
carcinogenéticos, diagósticos y terapéuticos.
DR. VICTOR MANUEL VARGAS-HERNANDEZ
Médico Adscrito a la División de Ginecología Hospital Juárez de México, SSA. Méx., D.F.
RESUMEN
El papiloma virus humano (HPV) es una de las infecciones más comunes en las mujeres. La
historia natural del HPV ha cambiado, así como su diagnóstico y tratamiento. El cuadro clínico es
variable, con remisiones y exacerbaciones. Con los avances de la biología molecular, su
diagnóstico y tipificación han modificado su tratamiento. Existen diversos tratamientos que
erradicación es imposible ya que nunca desaparece del aparato genital.
SUMMARY
Human Papillomavirus (HPV) is the most common infection among women. Natural History of HPV
infection has changed as well as diagnosis and treatment. Clinical picture is variable even with
spontaneous remission. Molecular Biology for diagnosis and typification of HPV has changed its
treatment. The disease can be treated according to clinical experience. Sometimes can not
eradicated since just it is impossible make to disappear it from genital tract.
El virus del papiloma humano (HPV) tiene importancia por se de una de las infecciones más
frecuentes a nivel mundial, estar asociada con cáncer anogenital, de tratamiento complejo, no
existe antiviral especifíco y todas las modalidades terapéuticas tienen alto índice de recidivas y
muy probablemente no se erradica; lo mejor es la prevención, con el uso de condón, mejores
hábitos higiénicos y controles citológicos semestrales o anuales dependiendo de los factores de
riesgo.1-4, 25, 26
Este tipo de infecciones se clasifican en:
a) Latentes (asintomáticas): no tienen lesiones visibles y son detectadas por técnicas moleculares.
b) Subclínicas: se identifican por medio de colposcopía.
c) Clínicas: se manifiestan como condilomas acuminados.
Las manifestaciones clínicas del virus varían dependiendo del sitio, huésped y tipo de virus. La
infección más de un sitio.4,25
HISTORIA
La primera descripción de las verrugas se encuentra en los escritos de Celso (25 DC); en 1793,
Bell reconoció que no estaban relacionadas con sífilis; el origen viral de las verrugas lo postuló
Ciuffo en 1907 y Strauss en 1949 identificó al virus. La transmisión sexual de las verrugas fue
afirmada en 1954 por Barret. En 1956, Hoss y Durfee acuñaron el término "atipia coilocítica".
Papanicolaou fue el primero es descubrir células originadas a partir de las verrugas, con el término
de "halo perinuclear" en 1960. En 1969 Almeida señaló la heterogeneidad de los tipos de HPV y
Meisels postuló al coilocito en la citología exfoliativa como patognomónico de infección de HPV en
1976; en ese año se estableció la heterogeneidad genética de los papilomas, lo que condujo a
Gissman, Pfiter y Zur Hausen a identificar cuatro tipos de HPV diferentes en 1977. En 1983 ocurrió
un suceso importante que relacionó al HPV con cáncer, cuando Durst identificó ácido
desoxirribonucleico (DNA) de HPV en cánceres cervicales, sin embargo, la primera descripción de
esta asociación fue descrita por Lewandowski y Luzt en 1922 en un paciente con
epidermodisplasia.1-4 25
EPIDEMIOLOGIA
La infección por HPV es la más frecuente de las transmitidas sexualmente, debido quizá a los
cambios en la conducta sexual. Se considera que 2% de todas las mujeres en edad fértil tienen
HPV y 30% de ellas con actividad sexual están infectadas, alrededor de 25 a 65% de las personas
que han tenido contacto sexual con personas infectadas la adquieren y sólo de 60 a 80% de los
infectados a nivel anal informan una relación anogenital. La transmisión es generalmente de tipo
sexual aunque se sugieren otros como la autoinoculación, fomites, iatrogénica durante la misma
exploración ginecológica y anal con el mismo guante, instrumental mal esterilizado y en mujeres
núbiles, esto ha sido confirmado por medio de técnicas moleculares como la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR).1-6, 25-27
La edad más frecuente en que se presentan los condilomas es entre los 16 y 25 años, con
predominio en mujeres blancas en relación con negras de 2:1; en hombres no hay diferencias. Se
desconoce su historia natural y establecer la forma de transmisión es difícil, sin embargo, el
intervalo entre la exposición y la detección de condilomas varía de tres semanas a ocho meses con
una media de tres meses, lo cual tiene importancia al buscar los contactos, un compañero sexual
previo y no el actual puede haber sido el origen del contagio, dejando a la persona sin explicación.
Al parecer, los condilomas acuminados afectan a ambos sexos, en tanto que el papiloma plano
rara vez da origen al condiloma florido en el hombre, la piel del pene parece menos susceptible a la
aparición de la neoplasia intraepitelial, a diferencia de la zona de transformación (ZT) cervical que
puede llegar a evolucionar a un carcinoma.4, 7, 25,27
No todas las personas con verrugas genitales o infecciones subclínicas presentan neoplasia
intraepitelial cervical (NIC) o cáncer, pueden persistir, crecer o involucionar espontáneamente, la
regresión espontánea depende de la inmunidad celular. El aumento de anticuerpos virales que
coincide con la regresión de las verrugas probablemente refleje la destrucción de las células
tumorales y la correspondiente liberación de antígenos virales intracelulares; los anticuerpos
específicos de HPV probablemente tengan mayor importancia como defensa contra la
diseminación que como factor para la curación. El ritmo de regresión espontánea en la mujer
ocurre, 30% en tres a seis meses, una verruga raramente dura más de 5 años; por lo que se puede
considerar que la historia natural de la enfermedad y el poder oncogénico del HPV son
impredecibles.2,3,8,25,27
Es importante recordar que la eliminación del condiloma acuminado no significa desaparición del
HPV. Cada colonia de virus tiene su propio ciclo reproductor.1-4, 25, 27
VIROLOGIA
Los HPV son estructuras icosaédricas de 55 micras de diámetro con un núcleo central denso de
DNA, una cápsula proteínica que le rodea y un peso molecular de aproximadamente 5X 106
daltons. El DNA del HPV es de doble banda y se presenta en forma de círculo cerrado, con 800
pares de bases.1-4,25,27 Son virus epiteliotrópicos, infectan los núcleos de las células epiteliales.
Dentro del núcleo, el DNA del HPV se encuentra como episoma, o sea una estructura próxima no
integrada al DNA de la célula huésped. Se necesitan de 107 a 108 partículas intactas de virus para
obtener el crecimiento del HPV en cultivo de tejido. La clasificación de los HPV se basa en el
análisis serológico de determinantes antigénicas u homología de nucleótidos. Los genomas del
HPV se dividen en regiones tempranas (E) y tardía (L), de las que esta última codifica proteínas
estructurales, y los genes de la primera codifican proteínas requeridas para la replicación.2,4,25-27
Más de 70 tipos de HPV han sido identificados y más de 20 se han asociado con infecciones
anogenitales y se han subclasificado de acuerdo con su relación con la NIC y cáncer como de bajo
riesgo,6,11,42,43,53-55 de riesgo intermedio30,31,33,35,39,52,58,66 y alto riesgo.16,18,45,56. Esta relación se
establece sobre todo en el HPV-16 y HPV-18 como factores de expresión de las oncoproteínas E6
y E7 de los virus respectivamente. La E6 se une a la proteína tumoral supresora P53, provocando
pérdida de su función, la E7 se une al gene Rb del retinoblastoma (figura 1). La E5 del HPV- 16
puede incrementar el número de keratinocitos en el epitelio, incrementar la actividad del receptor
de éste e inhibir el factor de crecimiento.10,11, 25, 26, 27
Figura 1. ONCOGENESIS HPV
Los HPV oncogénicos tienen tendencia a transformarse de monoméricos a variantes multiméricas.
Cuando el DNA viral se incorpora en el genoma humano puede iniciarse la evolución hacia una
neoplasia, que es activa cuando el contenido de DNA diploide cambia a poliploide y por último se
transforma en aneuploide.25, 27 Tabla I.
Tabla I. CARCINOGENESIS CERVICAL
DIAGNOSTICO
Citológicamente se puede diagnosticar al encontrar coilocitos y atipias nucleares con halo
perinuclear, (figuras 2 y 3), y en el Sistema Bethesda se clasifican como lesiones escamosas
intraepiteliales (SIL) de bajo grado, que comprenden al HPV más NIC I. Hay una amplia expresión
clínica, cuando hay evidencia de poseer HPV en un sitio hay muchas posibilidades de encontrarlo
en otros sitios, por lo que debe explorarse todo el tracto genital y perianal, con colposcopía y
biopsia dirigida para descartar una neoplasia, (figura 4). En Colposcopía la neoplasia intraepitelial
vulvar (NIV), que incluye displasias, papulosis y carcinoma, aparece típicamente como lesiones
múltiples y variadas en formas y tamaños con márgenes irregulares, 70% son acetoblancas y el
resto rojas o pigmentadas, 70% son multicéntricas. En la vagina, se debe tomar biopsia de las
zonas acetoblancas en busca de HPV o neoplasia intraepitelial vaginal (NlVa), en algunos casos
puede ser tan extensa que cubra toda la mucosa.12, 13,25,27 Por medio de técnicas moleculares el
DNA del HPV se identifica utilizando pruebas de ácido ribonucleico (RNA). En esta técnica los
ácidos nucleicos son hibridizados a RNA o DNA con las células en estudio y evidencia a los HPV.
Existe hibridación in situ y por filtración. Todas estas técnicas deben realizarse en tejidos frescos.
La PCR es más sensible.1-4, 25, 27 Su importancia radica en determinar las células infectadas por
HPV, el tipo de HPV, si el HPV está presente cuando hay duda clínica y saber el origen de las
metástasis del adenocarcinoma cervical.
Figura 2. Citología con coilocito típico que muestra la binucleación
Figura 3. Coilocito, halo perinuclear en citología
Figura 4. Corte histológico que muestra un coilocito (flecha) célula binucleada.
HPV Y CANCER
El HPV se asocia con NIC 10 veces más que en grupos control. La citología negativa pero positiva
a DNA de HPV demostró 11 veces más riesgo de desarrollar NIC II-III en los próximos dos a tres
años, y las mujeres con HPV-16 y HPV-18 tienen aún más riesgo que aquellas con virus de bajo o
intermedio riesgo. Las técnicas moleculares para HPV positivas también se asocian al desarrollo
futuro de NIC II o NIC III.1-4,14,15,25,27 Más de 75% de las SIL de alto grado fueron positivas para HPV
de riesgo intermedio y alto. Las mujeres con cáncer cervical y pruebas negativas para HPV tienen
la mayor mortalidad que las HPV positivas.5,25 El HPV-16 se asocia más a los cánceres
epidermoides y el HPV-18 a los adenocarcinomas y de células pequeñas,1-4,25, 27 lo que indica que
el HPV-18 tiene mayor riesgo de neoplasia invasora que los otros tipos.25-27
Los HPV-6 y HPV-11 se asocian con los condilomas y ambos están en relación con el carcinoma
verrugoso y la coinfección del HPV-16 con el HPV-6 se asocia al carcinoma epidermoide.16,25,27 La
NIV está en relación 80 a 90% con el HPV-16,17,25,27 y los cánceres invasores en 20 a 50%
dependiendo del tipo histológico, edad, tipo y morfología de la lesión; sugiriendo que el cáncer
tiene dos orígenes, uno relacionado con el HPV y otro independiente; las que se asocian con el
HPV son jóvenes con NIV de tipo epidermoide, son positivas al HPV-16 y de este la proteína E6
inactivan la P53 y en las mujeres de edad avanzada surge de mutaciones espontáneas o
inactivación de la P53.16-20, 25, 27
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON HPV
Las papilas vestibulares de vulva semejan condilomas, raramente se asocian con el HPV, sólo en
7%,1-4,25 La vestibulitis vulvar es la inflamación del vestíbulo acompañada de dolor y dispareunia, la
detección de HPV es variable, así como los informes histológicos, lo que sugiere que el HPV no es
el primer agente etiológico.21,25,27
HPV Y EMBARAZO
Los condilomas aparecen o surgen durante el embarazo como resultado de los cambios
hormonales, mayor vascularidad y cambios inmunológicos (disminuye la inmunidad celular).1-4, 25-27
No se requiere tratamiento en lesiones pequeñas asintomáticas y en las extensas se utiliza ácido
bio tricloroacético; las grandes se extirpan después del primer trimestre. Una vez descartado el
cáncer se pueden observar hasta el final del embarazo y tratamiento post-parto. El riesgo de
infección fetal o neonatal como la papilomatosis laríngea juvenil se presenta a los cinco años de
vida, es causada por HPV-6 y HPV-11, posiblemente la transmisión sea por líquido amniótico o el
canal del parto, sin embargo, el riesgo de presentarla es de 2 a 5%, por lo que este riesgo no es
suficiente para recomendar la cesárea rutinariamente, y sólo se indica en casos de obstrucción del
canal del parto.1-4,22, 25
TRATAMIENTO
Existe una amplia variedad de tratamientos, mecánicos o químicos para tratar las verrugas, sin
embargo, se pueden retirar las lesiones visibles pero la eliminación viral no se garantiza, no existen
aún una vacuna o antivirales específicos. El tratamiento se enfoca en la destrucción de las lesiones
y esperar que el sistema inmune detenga la replicación viral.24 Tabla II, tabla III.
Tabla II
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS
HPV
+ Primero no hacer daño
+ Establecer el diagnóstico
+ Precisar la extensión
+ Mejorar enfermedades concomitantes
+ Tratar a su pareja(s)
+ Elegir el tratamiento adecuado
Tabla III
TRATAMIENTO IDEAL
HPV
- Efectivo
- Disponible
- Fácil de aplicar
- Tolerable
- Sin riesgo a largo plazo
- No teratogénico
- Para uso local
- Bajo costo
El ácido tricloroacético (TCA) al 50 a 85% o el bicloroacético son ácidos disecantes que son útiles
en las verrugas, no son tóxicos y se usan en vagina y cérvix incluso durante el embarazo.1-4
La podofilina al 10 a 25%, se usa tópicamente en condilomas de la vulva y perianales con
respuesta variable, actualmente se dispone de una concentración al 0.5%,23,25 no se debe usar
durante el embarazo, en cérvix o vagina por su toxicidad (teratogénica, mielotóxica y neurotóxica).
El 5-Fluoracilo (5-FU) en embarazadas está contraindicado, es teratogénico, se emplea en
condilomas de vulva y vagina. A una concentración de 1-2%, reduce los efectos secundarios, se
debe aplicar por largo tiempo.25
La extirpación de las lesiones se utiliza cuando fallan los tratamientos tópicos. La criocirugía se
limita a lesiones pequeñas, en las lesiones gruesas que no respondan a los tópicos se debe tomar
biopsia para descartar cáncer.1-4,24, 27
Los condilomas que persisten después del tratamiento se deben tratar con interferón (IT),24,25 su
aplicación es intralesional, hay efectos colaterales como fiebre, mialgias, cefalea, remiten después
de su primera aplicación.
Las lesiones por HPV del cérvix incluyen la ZT asociada a SIL de bajo riesgo, tienen 60 a 80% de
regresión espontánea, sin embargo, deben vigilarse con colposcopía y citología, pero las SIL de
alto riesgo deben tratarse, ya sea con criocirugía, electrocirugía o láser, la conización se reserva
cuando no se pueda descartar cáncer invasor.1-4,24,25 Tabla IV.
Tabla IV. PAPILOMA VIRUS HUMANO TRATAMIENTO SEGUN SU LOCALIZACION
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REFERENCIAS
1. Giuseppe De Palo: Colposcopia y patología del tracto genital inferior. 1992, Edit. Panamericana.
2. Hans-B, Krebs, MD editor: Infección genital por papilomavirus humano. Clin Obst Ginec 1/1989. Edit Interamericana.
3. Gerard J Nuovo y Ralph M. Richart: Papilomavirus humano: una revisión. Year Book de Obstetricia y Ginecología. 1989.
Edit. Panamericana.
4. Dr. Richard Reid, editor: Papilomavirus humanos. Clin Obstet Ginec Temas Actuales 2/1987, Edit. Interamericana.
5. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM: Human papillomavirus DNA in fomites on objects used for the management of
patients with genital human papillomavirus infections. Obstet Gynecol 1989;74:950-954.
6. Schneider A, Kirchhoff T, Meinhardt G, Gissmann L: Repeated evaluation of human papillomavirus 16 status in cervical
swabs of young, women with a history of normal Papanicolaou smears. Obstet Gynecol 1992; 79: 683-688.
7. MJ Campion, DG Ferns, FB Guijon, FM di Paola, R Reid y MD Miller: Colposcopia Moderna un enfoque práctico. 1995
A.S.C.C.P.
8. Krebs H-B, Helmkamp BF: Treatment failure of genital condylomata accuminata in women: role of the male sexual
partner: Am J Obstet Gynecol 1991;165: 337-340.
9. Krebs H-B, Helmkampa BF. Does the treatment of genital condylomata in men decrease the treatment failure rate of
cervical dysplasia in the female sexual partner? Obstet Gynecol 1990; 76: 660-663.
10. Lorincz AT, Reid R, Jenson AB, Greenberg MD, Lancaster W, Kurman RJ: Human papillomavirus infection of the cervix:
relative risk associations of 15 common anogenital types. Obstet Gynecol 1992; 79: 328-337.
11. Werness BA, Levine Al, Howley PM: Association of human papillomavirus types 16 and 18 E6 proteins with P53.
Science 1990; 248: 76-79.
12. Tabbara S, Saleh ADM, Andersen WA, Barber SR, Taylor PT, Crum CP: The Bethesda classification for squamous
intraepithelial lesions. Histologic, cytologic, and viral correlates. Obstet Gynecol 1992; 79: 338-346.
13. Ward BE, Burkett B, Petersen C, Nuckols ML, Brennan C, Birch LM y col: Cytologic correlates of cervical papillomavirus
infection. Int J Gynecol Pathol 1990; 9: 297-305.
14. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, Stevens CE, Paavonen J, Beckmann AM, y col: A cohort study of the risk of
cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 1992; 327: 1272-1278.
15. DeBritton RC, Hildesheim A, De Lao SL, Briton LA, Sathya P, Reeves WC: Human papillomaviruses an other influences
on survival from cervical cancer in Panamá. Obstet Gynecol 1993; 81: 19-24.
16. Blos JD, Liao S-Y, Wilczynski SP, Macri C, Walker J, Peake M, y col: Clinical and histologic features of vulvar
carcinomass analyzed for human papillomavirus status: evidence that squamous cell carcinoma of the vulva has more than
one etiology. Human Pathol 1991; 22: 711-718.
17. Crum CP: Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992; 79: 448-454.
18. Toki T, Kurman RJ, Park JS, Kessis T, Daniel RW Shah KV: Probable nonpapillomavirus etiology of squamous cell
carcinoma of the vulva in older women: a clinicopathologic study using in situ hybridization and polymerase chain reaction.
Int J Gynecol Pathol 1991; 10: 107-125.
19. Andersen WA, Franquemont DW, Williams J, Taylor PT, Crum CP: Vulvar squamous cell carcinoma and
papillomaviruses: two separate entities:? Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 329-336.
20. Park JS, Jones RW, McLean MR, Currie JL, Woodruff JD, Shah KV, y col: Possible etiologic heterogeneity of vulvar
intraepithelial neoplasia. A correlation of pathologic characteristics with human papillomavirus detection. Cancer 1991, 67:
15599- 1607.
21. Wildinson EJ, Guerrero E, Daniel R, y col: Vulvar vestibulitis is rarely associated with human papillomavirus infection
types 6-11/6, or 18. Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 344-349.
22. Shah K, Kashima H, Pilk BF y col: Rarity of cesarean delivery in cases of juvenile-onset respiratory papillomatosis.
Obstet Gynecol 1986; 68: 795-798.
23. Kirby P, Dunne A, King DH y col: Double-blind randomized clinical trial of self-administered podofilox solution versus
vehicle in the treatment of genital varts. Am J Med 1990, 88: 465-469.
24. Friedman-Kien AE, Alfa for treatment of condylomata acuminata. MMA 1988; 259: 633-538.
25. Hans-B Krebs, Sonia M Khir: Human papillomavirus infections an genital tract cancers. Gynecology and Obstetrics,
1994; 4: 1040 Editon John J Sciarra. JB Lippincott Company.
26. Wright TC, Richart RM, Ferenczy A: Electrosurgery for HPV Related diseases of the lower genital Tract. 1992 Arthur
Vision Incorporated and Bio Vision, Incorporated, Printed Canadá.
27. Human Papillomavirus. PRECIS IV An Update in Obstetrics and Gynecology 1990; 36:-40. A.C.O.G.