INFORME A LA COMISSIÓ FARMACOTERAPÈUTICA

Servei de Farmacologia
Clínica
Solicitud de uso compasivo de defibrotida (Noravid) para el tratamiento de la enfermedad
venooclusiva hepática (MVOH) en pacientes sometidos a trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (Marzo 2004).
La MVOH es una de las complicaciones frecuentes (entre un 5 y un 70%) de los trasplantes
de médula ósea (TMO) y presenta una mortalidad variable, pero puede llegar a ser del 6070%. Aunque no se conoce su etiopatogenia, se ha descrito liberación de citocinas que
lesionan el endotelio y fenómenos trombóticos locales en vasos intrahepáticos. Algunos
factores de riesgo son la enfermedad hepática preexistente, algunos fármacos
quimioterápicos y factores genéticos. De momento, no se dispone de un tratamiento efectivo
para la MVOH. La defibrotida es un ácido polidesoxirribonucleico de origen bovino o porcino
al que se le atribuyen propiedades fibrinolíticas o antitrombóticas, pero sin producir efectos
anticoagulantes sistémicos.
Eficacia
La eficacia de la defibrotida para el tratamiento de la MVOH post TMO se ha evaluado en tres
series de pacientes (dos retrospectivas) en las que se ha utilizado como uso compasivo. En la
primera se incluyeron 19 pacientes (otros 4 pacientes fueron excluidos del análisis final por
falta de información) con MVOH grave (fallo multiorgánico y concentración media de
bilirrubina de 22 mg/dl; 12 presentaban insuficiencia renal y 8 encefalopatía hepática). El
tratamiento con defibrotida (de 5 a 60 mg/kg al día durante un mínimo de 14 días) se inició
un promedio de 6 días después del diagnóstico de MVOH. En 8 (42%) se resolvió la MVOH y
6 (32%) sobrevivieron más de 100 días (supervivencia estimada del 2% sin tratamiento). En
la segunda se incluyeron 40 pacientes (28 de alto riesgo). La defibrotida (de 10 a 40 mg/kg
al día) se administró durante 18 días de media (IC del 95% de 2 a 71). Veintidós pacientes
(55%, IC del 95%, 40-70%) presentaron una respuesta completa y 17 (43%) sobrevivieron
más de 100 días. De los de alto riesgo, 10 (36%, IC del 95%, 21-51%) presentaron una
respuesta completa y sobrevivieron más de 100 días. En la tercera serie se incluyeron 88
pacientes (los 19 del primer estudio y otros 69) con MVOH grave (fallo multiorgánico 97%,
ascitis 84% y concentración media de bilirrubina de 12,6 mg/dl). La dosis de defibrotida fue
de 5 a 60 mg/kg al día durante un tiempo medio de 15 días. Un 36% de los pacientes
presentaron una respuesta completa y la supervivencia a los 100 días fue del 35%. La
mayoría de las respuestas se observaron con dosis de entre 20 y 40 mg/kg al día. Como
factores predictores de buena respuesta se identificaron ser joven, un TMO autólogo y un
flujo hepático anómalo; los de mala respuesta fueron la presencia de encefalopatía y el
tratamiento previo con busulfán.
Actualmente el National Cancer Institute está llevando a cabo un ensayo clínico comparativo
entre dos dosis de defibrotida. Otros fármacos menos evaluados para el tratamiento de la
MVOH son la alteplasa, la antitrombina-III y la heparina convencional o de bajo peso
molecular.
Toxicidad
Entre los efectos adversos se han descrito náuseas, vómitos y fiebre. También se han
descrito efectos vasomotores como sofocos e hipotensión sistólica transitoria y moderada. En
los estudios retrospectivos realizados hasta ahora no se han descrito hemorragias
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importantes y ningún paciente se ha retirado de los estudios por efectos adversos graves
atribuidos al tratamiento con defibrotida.
Indicaciones aprobadas, dosificación y coste
En España la defibrotida no está comercializada. La FDA la ha aprobado como medicamento
huérfano para el tratamiento de la MVOH en pacientes sometidos a trasplante de células
progenitoras hemopoyéticas y en el tratamiento de la púrpura trombótica trombocitopénica.
El coste (PVP) de un envase de 21 cápsulas de 400 mg es de 22,90 € y el de 10 viales de
200 mg es de 24,90 €. Por tanto, con la pauta solicitada (10 mg/kg cada 6 h durante 14
días) el coste del tratamiento es de 418,3 €.
Conclusión.- Consideramos adecuado el uso compasivo de la defibrotida para el tratamiento
de la MVOH post TMO. Aunque las pruebas disponibles tienen limitaciones en cuanto a su
validez, es el único tratamiento que ha mostrado cierta eficacia y su toxicidad no ha sido un
problema relevante hasta ahora, como tampoco lo son los costes. De todas formas, los
resultados de los estudios en curso, entre los cuales los de un importante ensayo clínico de
promoción institucional, pueden ayudar a determinar mejor la dosis más adecuada y si hay
algún subgrupo de pacientes que se pueda beneficiar más que otros.
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