LA MED miastenia grave 22

LA MEDICINA HOY
Miastenia grave: diagnóstico y tratamiento
J. Barcena Llona y J.J. Zarranz Imirizaldu
Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Baracaldo. España.
L
a miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmune en la
que los anticuerpos se dirigen contra los receptores nicotínicos de acetilcolina (RACh) situados en la porción postsináptica de
la unión neuromuscular (UNM). El síntoma clave es la fatigabilidad o claudicación del músculo cuando se le pide que repita su esfuerzo varias veces seguidas y no la sensación subjetiva de cansancio. Su prevalencia es de 25-125 por millón y su incidencia de 25 por millón y año. Es una enfermedad que afecta a mujeres jóvenes
(pico de edad media, 28 años) y varones mayores (50 años), pero
puede presentarse a cualquier edad en ambos sexos, aunque es
dos veces más frecuente en mujeres. La mayoría de los casos son
esporádicos.
No se sabe qué factores inician y mantienen la respuesta autoinmune, aunque se especula con que algún agente, viral o de otra
naturaleza, modifique la estructura antigénica de las células mioides del timo portadoras de RACh. Por otra parte, se sospecha que
pueda existir un defecto hereditario en el control del sistema inmune, por la coincidencia de la MG con otras enfermedades en algunos pacientes o familiares miasténicos.
El RACh, el antígeno principal, es una glucoproteína que se incrusta en la membrana muscular. Está formado por 5 subunidades
dispuestas alrededor de un canal iónico central cerrado en reposo,
que se denominan alfa dos de ellas, beta, delta y épsilon (la gamma
es del músculo fetal o denervado). Las subunidades alfa tienen sitios de unión para la acetilcolina localizados en la parte extracelular
alrededor de los aminoácidos 192-193. El canal iónico se abre
cuando la acetilcolina se une a esos puntos, con lo que permite el
influjo de cationes que inicia la despolarización de la membrana
postsináptica (la búngaro-toxina y el curare se unen a los RACh en
esos mismos sitios y bloquean la acción del neurotransmisor sobre
el receptor). Los receptores se ven sometidos a un recambio
cíclico.
Las células portadoras del sistema de histocompatibilidad
(SMHC) clase II del timo presentan fragmentos del RACh a los
linfocitos T; estos epítopes para los linfocitos T están en las cadenas alfa, pero no sólo en ellas; se ha demostrado respuesta de linfocitos T ante más de 30 fragmentos peptídicos. Los linfocitos T sensibilizados estimulan a los B para que reaccionen ante fragmentos
inmunogénicos concretos del receptor. La mayoría de los anticuerpos producidos por los linfocitos B se dirigen contra la región inmunogénica principal (MIR) que se localiza entre los aminoácidos
61 a 76 de las cadenas alfa.
Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AcRACh)
son policlonales, compuestos por diferentes subclases de IgG (diferentes isotipos) y con mecanismos patogénicos distintos: acelerar
la degradación y endocitosis de los RACh, impedir la acción de
la ACh al bloquear el punto de unión y desencadenar el ataque a la
membrana muscular por el sistema del complemento. Otros anticuerpos que se pueden detectar en el suero de los pacientes son
los antiestriacionales, cuya influencia en la patogenia no se conoce
bien pero que se presentan, sobre todo, en pacientes con timoma.
CLÍNICA
El síntoma principal lo provoca la fatigabilidad de alguno o todos
los músculos voluntarios que se manifiesta al someterlos a un ejercicio mantenido, mejora con el reposo y el frío y empeora a lo largo
del día y con el calor. Su intensidad también fluctúa de día y a veces
se producen remisiones espontáneas más o menos largas. No hay
síntomas sensitivos, aunque pueden existir dolores “tensionales”.
En ocasiones, los pacientes relacionan ciertos factores con el inicio de la enfermedad (infecciones, cirugía, traumatismos, embarazo, fármacos o estrés); estos factores pueden provocar el agravamiento en alguien previamente controlado y desencadenar una crisis miasténica. El comienzo por la fatigabilidad oculomotora se da
en un 50% de las ocasiones, en la musculatura bulbar en el 10%, en
las extremidades con predominio proximal en el 10%, generalizada
en un 10% y fallo respiratorio en el 1%. La gravedad se establece en los primeros meses para la mayoría de los pacientes: un 87%
de las generalizaciones tiene lugar durante los primeros 3 meses; sólo el 15% permanece con síntomas oculares después del primer año.
La oftalmoparesia con diplopía y ptosis se presenta hasta en el
90% en algún momento. La ptosis suele ser asimétrica y si se asocia
hipertiroidismo no es extraño observar retracción de un párpado
con caída del otro; tampoco es raro que empeore cuando se expone
a una luz brillante y que mejore al aplicarse un cubito de hielo. Algunos pacientes consultan por conjuntivitis repetidas secundarias al
cierre completo de los párpados durante el sueño o al ducharse.
La paresia facial es frecuente y produce una cara inexpresiva
que, cuando el sujeto se queja de que se cansa con facilidad, se confunde con depresión, lo que provoca tratamiento con ansiolíticos
que puede agravar la enfermedad. La claudicación de la masticación y la fatigabilidad de los maseteros, que obligan a cerrar la boca
con la mano, no es frecuente en otras enfermedades neuromusculares. La debilidad orofaríngea dificulta el manejo de la comida en
la boca, causa regurgitación de líquidos por la nariz, atragantamiento y, en último extremo, aspiración. La paresia laríngea motiva disfonía, debilidad de la tos y dificultad para aclarar las secreciones. La
insuficiencia respiratoria puede ser silente hasta que compromete
la vida del paciente. Por eso, en un paciente recién diagnosticado o
con agravamiento agudo, es obligada la monitorización respiratoria
teniendo en cuenta que la gasometría se mantiene por un trabajo
muscular que puede agotarse de forma brusca.
DIAGNÓSTICO
La demostración de una fatigabilidad dependiente de la patología
postsináptica de la UNM se consigue con estudios neurofisiológicos, que son dolorosos y exigen mucho tiempo y personal cualificado. El EMG convencional es normal. La estimulación repetitiva
enseña que cuando se aplica un tren de estímulos al nervio a 3 ciclos se observa una caída de los correspondientes potenciales de
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J. Barcena Llona y J.J. Zarranz Imirizaldu
Síndromes por bloqueo neuromuscular
Mecanismo
Ejemplo
Tratornos presinápticos
Anticuerpos anticanal del calcio
Defectos de resíntesis,
almacenamiento, número de
vesículas y liberación de acetilcolina
Inhibición de propagación del
potencial de acción nervioso
Bloqueo de liberación de acetilcolina
Aumento de liberación de acetilcolina
Bloqueo de canales de Na
Bloqueo de canales de K
Bloqueo de canales de Ca
Trastornos postsinápticos
Anticuerpos antirreceptor
de acetilcolina
Trastorno de apertura y cierre
del canal o del número
de receptores de acetilcolina
Bloqueo del receptor de acetilcolina
Inhibición de la acetilcolinesterasa
Síndrome de Eaton-Lambert
Síndromes miasténicos congénitos
Procaína, lidocaína
Botulismo, toxinas de garrapatas
y serpientes. Fármacos
(propranolol, cloroquina,
lincomicina, aminoglucósidos)
Hipermagnesemia
Guanidina
Ciguatoxina y otros tóxicos
de animales marinos
Toxinas de escorpiones
y serpientes. 4-aminopiridina
Toxinas de ciertos caracoles
Miastenia autoinmune idiopática
Miastenia pasiva neonatal
Miastenia autoinmune iatrógena
(penicilamina, interferón alfa,
trasplante de médula ósea)
Síndromes miasténicos congénitos
Curare, bungarotoxina y otros
venenos de serpientes
Fármacos curarizantes
(d-tubocuranina, pancuronio,
succinilcolina, edrofonio,
decametonio) y anestésicos
(ketamina, halotano)
Fármacos (piridostigmina,
neostigmina)
Tóxicos (organofosforados, gases)
Fármacos contraindicados en la miastenia grave
Antibióticos aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, tobramicina,
neomicina, colistina, polimixina)
Sedantes (benzodiazepinas, neurolépticos, sales de litio, antidepresivos
tricíclicos, opiáceos)
Relajantes musculares (quinina, quinidina, procainamida, curarizantes)
Bloqueadores beta
Deplecionadores de K (diuréticos, resinas cambia-cationes)
Antagonistas del calcio (verapamilo)
Antirreumáticos (penicilamina)
Interferón alfa
Contrastes yodados (algunos casos descritos)
Sales de magnesio
Toxina botulínica
Clasificación de miastenia grave
Generalizada Generalizada Generalizada
Patología timo
Hiperplasia
Edad inicio
< 40
Varón/mujer
1:3
HLA
A1, B8, DR3
AcsRACh
30-80%
Acetilcolina
20%
antiestriacionales
Acetilcolina
> 5%
antitina
Timoma
30-50
1:1
DR2
> 90%
> 90%
> 90%
Ocular
Atrofia
?
> 40
Cualquiera
3:1
3:1
A3, B7, DR2
?
> 30-60%
50%
> 30-60%
30%
> 30%
?
Modificada de Newson-Davis.
acción muscular; se considera un resultado patológico sugestivo
de MG cuando la amplitud del quinto potencial es un 10% menor
que la del primero. La prueba es más a menudo anormal en músculos proximales que en distales, sobre todo si están clínicamente
afectados. Así, el porcentaje de resultados positivos en la pareja cubital-separador del quinto dedo no llega al 50%, mientras que el
de punto de Erb en el plexo braquial-deltoides alcanza al 60%. Es
más útil el estudio de “fibra aislada” o jitter: el impulso transmitido
desde una motoneurona a cada una de las fibras musculares con
las que forma una unidad motora no llega al mismo tiempo a todas, sino que entre una y otra adyacente existe un retraso o jitter.
En la MG ese retraso es mayor de lo normal e incluso en ocasiones
no se estimula la segunda fibra del par (existe un bloqueo en la
transmisión). Se considera que el resultado es positivo cuando el
jitter es superior al normal para un estudio dado en más de un
10% de los pares estudiados. La sensibilidad de esta técnica se
aproxima al 90% en general y casi al 100% en el músculo frontal.
Es patológico incluso en músculos aparentemente sanos y el resultado, al contrario que en la repetitiva, no se altera por el tratamiento.
El test del tensilón demuestra que la fatigabilidad es reversible
con anticolinesterásicos (ACE). Se inyecta lentamente por vía intravenosa una ampolla de atropina para evitar los efectos muscarínicos periféricos; después se administran 2 mg del producto disuelto en suero fisiológico, y si no hay respuesta hasta 10 mg. Sólo
se consideran resultados positivos los que son muy caros ya que se
han descrito mejorías clínicas leves o intermedias en lesiones de
tronco, parálisis oculomotoras por aneurismas o tumores del seno
cavernoso, botulismo, síndrome de Eaton-Lambert, síndrome de
Guillain-Barré, enfermedad de motoneurona, diabetes e incluso
en sujetos normales. Una prueba negativa no descarta el diagnóstico de MG si se alcanza por otros medios y, en esas ocasiones, no es
raro observar que el paciente sí responde al tratamiento con ACE
orales. El test está contraindicado en pacientes asmáticos y con
arritmias cardíacas y no debe efectuarse en embarazadas. La prostigmina, con una vida media más larga, se utiliza en los niños.
Los anticuerpos son positivos en un 80% de las MG generalizadas y en el 60% de las oculares; la sensibilidad aumenta al 90% en
aquellos laboratorios que pueden detectar anticuerpos moduladores y bloqueadores. Los casos seronegativos se explican suponiendo que los anticuerpos se dirigen contra otros constituyentes de la
placa motora. No es raro tampoco que al principio de la enfermedad no aparezcan, pero después sí. Su cifra absoluta no guarda relación proporcional con la gravedad de la enfermedad, pero las
fluctuaciones serológicas y clínicas suelen ser paralelas. Son muy
raros los falsos positivos, pero se han descrito en cirrosis biliar primaria, lupus sistémico, neuropatías inflamatorias, esclerosis lateral
amiotrófica, pacientes que reciben penicilamina, pacientes con timoma sin miastenia y en individuos sanos familiares en primer
grado de pacientes miasténicos. Los anticuerpos antimúsculo estriado son positivos en un 30% de los pacientes adultos. Se asocian
sobre todo con timoma, ya que se presentan en el 80% de los pacientes con ese tumor y en el 24% de timomas sin miastenia; su
ausencia no excluye el tumor y su presencia tampoco lo confirma,
especialmente en ancianos, pero entre 20 y 60 años si el paciente
no se somete a timectomía, obligan a controles seriados de imagen.
Los falsos positivos, poco concluyentes, pueden presentarse en el
síndrome de Eaton-Lambert, receptores de médula ósea con reacción de injerto frente a huésped y tratamientos con penicilamina.
La patología más frecuente unida a la MG es la del timo. El 10%
de las MG se asocian a timoma y un 70% a hiperplasia. El 30% de
los timomas asocian MG, algunas veces incluso hasta después de
2 años del tratamiento del tumor. El tipo histológico más frecuente es el linfoepitelial. Un 75% puede ser maligno y los benignos
pueden originar problemas locales cardiovasculares, lo que obliga
a un estudio de imagen del tórax: la “radiografía” simple puede
perder hasta un 25% de timomas, por lo que hay que practicar una
TAC o una RMN, aunque ésta no es mejor que la tomografía. Se
está estudiando la eficacia de gammagrafías en las que el marcador
se une a diferentes péptidos (somatostatina, octreótido, sustancia
p, etc.) para distinguir hiperplasia de timoma. Un 13% de las MG
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J. Barcena Llona y J.J. Zarranz Imirizaldu
cursa con patología del tiroides: hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis o bocio no tóxico. En un 3% se asocian otras enfermedades
autoinmunes: artritis reumatoide, lupus, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, poliomiositis, colitis ulcerosa y pénfigo. En algunos raros pacientes coexisten síntomas y anticuerpos de MG y
de síndrome de Eaton-Lambert.
El diagnóstico diferencial depende del síntoma de presentación
y puede abarcar desde ptosis aponeurótica por dehiscencia tarsal
hasta oftalmopatías tiroideas, procesos de tronco vasculares, inflamatorios o desmielinizantes, enfermedad de motoneurona, polirradiculitis o miopatías de otros tipos.
TRATAMIENTO
El sintomático mediante ACE persigue mejorar la transmisión al
bloquear la hidrólisis de la acetilcolina. El bromuro de piridostigmina se utiliza en comprimidos de 60 mg. Su efecto comienza a los
10-30 min, alcanza el pico en 2 h y luego desciende gradualmente
hasta 5 h, aunque la absorción puede ser muy errática. La dosis
debe individualizarse: se empieza con 30 mg/8 h y se aumenta según sea necesario; raramente más de 6 o 7 comprimidos al día con
una dosis máxima de 120 mg/3 h o hasta que se manifiesten efectos muscarínicos (borrosidad de vista, lagrimeo, sudación y salivación exageradas, diarreas, aumento de secreciones bronquiales,
bradicardia, calambres musculares, convulsiones) que deben ser
bien conocidos por el médico y el paciente para evitar la crisis colinérgica, que puede acabar con parálisis muscular y respiratoria por
exceso de activación colinérgica. Los pacientes con síntomas bulbares deben aprender con qué margen tomar la medicación para
que el efecto máximo les permita comer con seguridad. Puede
prepararse en jarabe para niños y también en solución para aplicación por vía nasal. En otros países existe una forma de liberación
retardada para utilizar por la noche, aunque la absorción es aún
más errática que en la forma convencional. Existen formas de administración parenteral para uso hospitalario. Los ACE pueden ser
suficientes al principio de la enfermedad o en formas leves, aunque lo habitual es que se necesiten otros tratamientos.
Los corticoides son los inmunosupresores de primera elección
cuando la enfermedad es moderada o grave y no puede controlarse sólo con los ACE. Conviene ingresar al paciente cuando se introducen, porque inicialmente pueden producir un incremento de
síntomas. Por esto algunos empiezan con dosis pequeñas (prednisona, 5-10 mg/día) con aumentos graduales (5 mg), cada 3 días
hasta conseguir una dosis eficaz (que no suele superar los 6080 mg/día); cuando el paciente está estabilizado durante al menos
un mes, se cambia a días alternos con reducción de 5-10 mg en el
segundo de los días cada 15 o un mes (hasta, por ejemplo, 80/0) y
después se sigue disminuyendo la dosis hasta la mínima necesaria
o llegar a suprimirlos. Otros prefieren dosis iniciales grandes (80100 mg/día), especialmente en los casos graves, aun sabiendo que
un 10% de pacientes puede llegar a precisar ventilación asistida.
La mejoría al introducir los esteroides comienza a las 2-4 semanas
y el efecto máximo se percibe a los 6-12 meses. Conviene administrar conjuntamente protectores gástricos, recomendar dietas con
poca sal y abundantes en potasio y calcio, y añadir medicaciones
que prevengan la osteoporosis (alendronato + calcio). Los efectos
secundarios más frecuentes son cambios cushingoides, aumento
de peso, diabetes, acné y estrías cutáneas, hipertensión, osteoporosis, miopatía, psicosis y alteraciones del carácter, glaucoma, cataratas, hipertensión intracraneal e infecciones (efectuar un Mantoux
antes de iniciar el tratamiento y, si es preciso, recetar isoniacida de
forma profiláctica).
Clasificación de Osserman
Tipo
Ocular (grupo I)
Frecuencia
15-20%
Generalizada
Leve (II A)
Grave (II B)
30%
20%
Aguda fulminante
(grupo III)
11%
MG tardía grave
(grupo IV)
9%
Localización
Pronóstico
Músculos
oculomotores
Si no se generaliza
a los 2 años es
poco probable
que lo haga
Músculos craneales,
Responden a
tronco, extremidades,
a ACE,
pero no de la
hiperplasia
respiración
o timoma
Debilidad general
Alta incidencia
aguda-subaguda
de timoma;
y en menos de
pronóstico
6 meses afectación
grave
musculatura bulbar
o respiratoria
Debilidad permanente Mala respuesta
Posible afección
ACE y
respiratoria
corticoides
Anticolinesterásicos
Fármaco
Presentación
Dosis individual
Dosis media
Bromuro de
piridostigmina
Mestinón tabletas
Jarabe
Timespan
60 mg
12 mg/ml
180 mg/tableta
Bromuro de
nesotigmina
Metilsulfuro
de neostigmina
Prostigmina
15 mg/tableta
30-60 mg/4-6 h
30-60 mg/4-6 h
1 tableta dos
veces/día
7,5-15 mg/3-4 h
Parenteral
0,25-1 mg/ml
0,05 mg/3-4 h
Deben emplearse otros inmunosupresores cuando los corticoides están contraindicados, si la respuesta a dosis grandes de esteroides es insuficiente o cuando éstas son necesarias para mantenimiento. Hay quien recomienda la combinación de esteroides y
azatioprina desde un principio, con lo que se necesita menos dosis
de cada uno de los 2 fármacos y se manifiestan menos efectos indeseables. La azatioprina puede plantear dos problemas: hasta un
10% de pacientes desarrolla un cuadro seudogripal con fiebre, malestar y mialgias que impide su uso, y su efecto tarda de meses a un
año. Suele utilizarse a dosis de 2-3 mg/kg/día, aunque puede empezarse con un comprimido de 50 mg durante una semana para
valorar la tolerabilidad. Puede originar depresión de la médula
ósea, dosis dependiente o por reacción idiosincrásica, por lo que al
principio conviene controlar la hematimetría con frecuencia: si el
recuento total de leucocitos es inferior a 2.500 o hay menos de
1.000 granulocitos, debe suspenderse. La lesión hepática es reversible y sólo grave en un 1%, pero si las transaminasas aumentan
cuatro veces su valor basal, debe suprimirse. Provoca macrocitosis,
por lo que conviene aplicar suplementos de ácido fólico. Favorece
infecciones en el 5% de los pacientes. Es teratógeno. Existe el riesgo, al menos teórico, de que se presente un segundo tumor. No
hay recomendaciones claras sobre cuánto tiempo mantenerla;
cuando se suprime, cerca de la mitad de los pacientes recaen al cabo de un año. Otras alternativas son ciclosporina, ciclofosfamida y
micofenolato.
Las inmunoterapias útiles a corto plazo son dos: plasmaféresis
e inmunoglobulinas (Igiv). Ambas se emplean, sobre todo, para
crisis miasténica y preparación rápida de timectomía; a veces
pueden ser útiles como tratamiento crónico periódico. Durante
la plasmaféresis se intercambian 3-4 l a días alternos durante 2
semanas. Los efectos secundarios dependen de la vía de acceso,
infecciones, hipotensión y embolismo pulmonar. Su efecto se
nota pronto, en algunos pacientes incluso antes de terminar la
sesión. Las Igiv se infunden a 400 mg/kg/día/5 días después de
excluir un déficit parcial de IgA, ya que se podría producir un
shock anafiláctico. Como efectos secundarios se han descrito
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Miastenia grave: diagnóstico y tratamiento
J. Barcena Llona y J.J. Zarranz Imirizaldu
meningitis linfocitarias y otras serositis, fallo renal por necrosis
tubular y accidentes cerebrovasculares, pero la mayor preocupación es el riesgo de enfermedades transmisibles, no las actualmente conocidas sino las que puedan describirse. El beneficio
comienza a los 4-5 días, pero puede durar semanas o meses.
Ambas técnicas son caras, de eficacia parecida, quizá un poco
mayor con la plasmaféresis, aunque las Igiv son más fáciles de
administrar.
No existen ensayos controlados sobre la utilidad de la timectomía, pero se recomienda siempre que existe sospecha de timoma y
en menores de 60 años con miastenia generalizada de moderada
intensidad. El 75% de los sujetos miasténicos mejora o se estabiliza, sobre todo si se practica dentro del primer año del diagnóstico,
aunque el efecto puede tardar 1 o 2 años. Se recomienda el acceso
transesternal sobre el transcervical, pese a ser menos estético, por
no dejar residuos tímicos que provoquen la recaída. Si se confirma
timoma con invasión de la cápsula o de la grasa circundante, se debe indicar radioterapia. Las complicaciones más frecuentes son
dolor torácico, que puede durar varias semanas, y una cicatriz poco
estética; es raro que se lesione el nervio frénico o el laríngeo recurrente; y si se necesita abrir el pericardio, se añade el riesgo de
arritmias. Conviene preparar al paciente para que pueda suspender el ACE desde 24 h antes y hasta 24-48 h después, si es posible,
porque tras la timectomía aumenta el riesgo de crisis colinérgica.
La vigilancia postimectomía debe ser muy estrecha durante las primeras 4 semanas, porque es cuando se pueden presentar las crisis
miasténicas más graves.
MIASTENIA Y EMBARAZO
Un tercio de las pacientes empeora durante el embarazo, generalmente durante el primer trimestre, con mejoría en meses sucesivos
y agravamiento en el posparto. El estado clínico al embarazarse no
predice la evolución, pero parece razonable desaconsejárselo a pacientes muy inestables o que toman medicamentos citotóxicos. Lo
sucedido en embarazos previos no tiene valor pronóstico. Los ACE
y los corticoides no están contraindicados, aunque las dosis deberán
ajustarse más a menudo por los cambios hormonales y de volumen
que experimentan. La plasmaféresis puede ser utilizada después del
primer trimestre con relativa seguridad; conviene practicarla en decúbito lateral izquierdo para evitar hipotensión, y si se realiza en el
último trimestre debe monitorizarse al feto. No hay datos sobre la
seguridad de las Igiv. La miastenia per se no constituye indicación
de cesárea, que vendrá determinada por razones obstétricas.
El desarrollo de MG neonatal por transferencia pasiva de anticuerpos puede suceder incluso con madres seronegativas, y no parece relacionarse con la gravedad de los síntomas, la timectomía previa
o el título de anticuerpos. Puede ser la causa de los raros casos descritos de asociación con artrogriposis múltiple e hipoplasia pulmonar, pero por lo general se trata de un problema transitorio que se
resuelve en unas semanas con tratamiento sintomático.
La lactancia no está contraindicada, aunque si la madre tiene títulos
altos de anticuerpos puede contribuir a la miastenia neonatal y, en tal
caso, conviene evitarla. Del mismo modo, aunque no pasa neostigmina
a la leche, hay lactantes que pueden presentar intolerancia digestiva.