Libro 5 - sciens
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Luis María Zieher María Cristina Brió - María Zorrilla Zubilete Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Luis María Zieher María Cristina Brió - María Zorrilla Zubilete Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen IV Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Editorial Sciens BUENOS AIRES Tratado de psicofarmacología y neurociencia : Vol. IV enfermedades degenerativas del sistema nervioso central - demencias / Luis María Zieher ... [et.al.] ; dirigido por Luis María Zieher. 1a ed. - Buenos Aires : Sciens, 2011. 208 p. ; 24x17 cm. ISBN 978-987-23649-9-1 1. Psicofarmacología. 2. Farmacología. 3. Neurología. I. Zieher, Luis María II. Zieher, Luis María, dir. CDD 615.1 PRIMERA EDICIÓN SEPTIEMBRE DE 2011 IMPRESO EN ARGENTINA Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723 ISBN 978-987-23649-9-1 © 2011, Editorial Sciens S.R.L. ® Juan F. Seguí 3569, 2° “C”, C.A.B.A. Tel/Fax: (5411) 4802-8775 www.sciens.com.ar [email protected] No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446. Índice Autores ................................................................................................................................................... 10 Prólogo ................................................................................................................................................... 13 María Cristina Brió, María Zorrilla Zubilete Presentación de la obra ......................................................................................................................... 15 1 - El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental ............................................................................... 19 Luis María Zieher 2 - Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide ......................................................................................................................... 31 Sebastián Mirochnic, Federico C. A. Quaglia 3 - Demencia en la enfermedad de Parkinson ...................................................................................... 55 Guillermo Miguel Delmonte, Juan Alberto Ollari 4 - Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad ..................................................................... 99 Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra 5 - Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico ........................................... 119 Federico C. A. Quaglia 6 - Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias .................................................. 137 Marcelo Levingston, Federico C. A. Quaglia 7 - Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos ....... 151 Daniel O. Fadel, Emilia Gatto, Héctor Alejandro Serra 8 - Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos ......................................................... 163 Demián F. Goldstein 9 - El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias ............................................................... 187 Darío Saferstein EDITORIAL SCIENS 9 Director Luis María Zieher Médico. Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET). Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica, FEFyM. Editoras María Cristina Brió Médica. Especialista en Psiquiatría Infantil. Especialista en Pediatría. Magíster en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroendocrinología, Universidad Favaloro. Docente de Posgrado de Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Médica Psiquiatra del CESAM Nro. 1 “Hugo Rosarios”, CABA. María Zorrilla Zubilete Bióloga. Doctora de la Universidad de Buenos Aires, Área Farmacología. Investigadora Asociada Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos (CEFyBO-CONICET). Docente Autorizada de la 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Jefe de Trabajos Prácticos de la 1ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). 10 Autores Guillermo Miguel Delmonte Médico Psiquiatra Universitario (UBA). Médico Psicoanalista (APA). Magister en Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro. Profesor Titular de Neurociencias III - Universidad del Salvador. Miembro de APSA - AAP - AAPB. Miembro Internacional de la Asociación de Psiquiatras Americana (APA). Daniel O. Fadel Médico Especialista en Psiquiatría. Profesor Adjunto de Farmacología, Facultad de Medicina, UCA de Buenos Aires. Profesor Adjunto de Terapias Biológicas, de la Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría. Universidad del Salvador. Jefe de Trabajos Prácticos, 1ª Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina, UBA. Director del Curso de Posgrado Avanzado “Bases Neurobiológicas y Farmacológicas de la Terapéutica Psiquiátrica” Facultad de Medicina, UBA. Servicio de Salud Mental “Instituto de Investigaciones Médicas” Prof. Alfredo Lanari. Facultad de Medicina. UBA. E-mail: [email protected]; [email protected] Emilia Gatto Médica Especialista en Neurología (UBA). Profesora Adjunta de Materia, en la categoría extraordinaria, Escuela de Posgrado, Cátedra de Neurología, Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría. Universidad del Salvador Docente Adscripta. Carrera Docente, Neurología Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Directora Asociada de la Carrera de Especialistas en Neurología de la Universidad de Buenos Aires. Jefa del departamento de Neurología Sanatorio de la Trinidad Mitre, entidad afiliada a la Universidad de Buenos Aires. Jefa de área de Enfermedad de Parkinson y movimientos Anormales INEBA. Miembro del Comité Científico de la sección panamericana de la Movement Disorders Society. E-mail:[email protected], [email protected] Demián F. Goldstein Lic. en Psicología, Universidad Abierta Interamericana (UAI). Psicólogo del Servicio de Guardia del Hospital de Salud Mental "Braulio A. Moyano". Psicólogo de la Gerencia Operativa de Medicina del Trabajo del GCBA. Fellow del Vivian Smith Advance Studies Institute of the International Neuropsychological Society (INS). Miembro Titular de la Asociación Argentina de Investigación en Neurociencias (AAIN) . Miembro Fundador de la Asociación Latinoamericana de Neurociencia y Salud Mental (ALNESAM). EDITORIAL SCIENS 11 Marcelo Levingston Médico Especialista en Clínica Médica y en Geriatría. Jefe de Trabajos Prácticos del Curso Superior de Especialista en Geriatría, Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría (SAGG) - Asociación Médica Argentina (AMA). Coordinador del Equipo Interdisciplinario de Gerontología, Hospital General de Agudos “Dr. Cosme Argerich”, CABA. Sebastián Mirochnic Médico egresado de la Universidad de Buenos Aires. Doctor en Medicina por la Universidad de Dresden, Alemania. Juan Alberto Ollari Médico Especialista en Neurología - Facultad de Medicina (UBA). Docente Autorizado – Departamento Medicina – Orientación Neurología – Facultad de Medicina – Universidad de Buenos Aires. Magister en Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro. Jefe de Servicio – Electroencefalografía – Hospital “José Tiburcio Borda”. Jefe del Centro de Neurología Cognitiva – Servicio de Neurología – Hospital Británico de Buenos Aires. Miembro Titular de la Sociedad Neurológica Argentina. Corresponding Fellow – American Academy of Neurology. Miembro de la Behavioral Neurology Section – American Academy of Neurology. Miembro de la Geriatric Neurology Section – American Academy of Neurology. Federico C. A. Quaglia Médico Especialista Universitario en Psiquiatría. Prof. Adjunto (a cargo) de Psicopatología - Facultad de Psicología y Psicopedagogía - UCA. Jefe de Sección Psicogeriatría - Departamento de Psiquiatría - CEMIC. Miembro de Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría (SAGG) y de la Asociación Médica Argentina (AMA). Darío Saferstein Médico. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Especialista en Psiquiatría. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Especialista en Medicina Nuclear, Ministerio de Salud Pública de la República Argentina. Miembro titular de la Asociación de Psiquiatras Argentinos APSA. Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). Ex Consultor Médico del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de la República Argentina. Programa de Naciones Unidas. Héctor Alejandro Serra Médico Especialista en Farmacología (UBA). Profesor Titular de Farmacología, Facultad de Medicina, UCA de Buenos Aires. Docente Adscripto en Farmacología, Facultad de Medicina, UBA. Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología, UBA. E-mail: [email protected] 12 Prólogo El incremento en la expectativa de vida en los países industrializados está asociado con un aumento en la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas (END). Estas patologías comparten características comunes como la progresión asociada a la pérdida neuronal específica y depósitos proteicos intra y extracelulares. Las END más frecuentemente diagnosticadas son la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la degeneración lobular frontotemporal (DFT). La EA está caracterizada por la presencia de la proteína tau localizada tanto intra como extracelularmente y proteínas beta amiloide ubicadas extracelularmente, la EP por depósitos de alfa sinucleina y la DFT por depósitos de diferentes proteínas. Es conocido que los síndromes demenciales acarrean importantes déficits cognitivos que alteran la calidad de vida de los individuos, de sus familias y representan una creciente preocupación para la salud pública. Lo característico de las END es que los estadios terminales de la enfermedad se asocien con demencia. Si bien las investigaciones se centraron en los aspectos del deterioro cognitivo, es menos evidente el esfuerzo puesto en la investigación de los aspectos psiquiátricos y conductuales de las patologías vinculadas. La prevalencia de los síntomas psiquiátricos es de 50,4% para la agitación o agresividad, de 45,5% para la depresión y de 43,1 % para el aislamiento o letargo. También se presentan cuadros psicóticos, desregulación motora o conductual y apatía. En este volumen se desarrollarán tanto la neurobiología y neuropatología de los síndromes demenciales más frecuentes como también la evaluación neuropsicológica diagnóstica, los abordajes farmacológicos y terapéuticos que revisten mayor consenso en la actualidad y las nuevas técnicas de neuroimágenes que aportan una nueva perspectiva en la evaluación y en el conocimiento de las enfermedades. Dra. María Cristina Brió Dra. María Zorrilla Zubilete Editoras EDITORIAL SCIENS 13 Descripción de la obra Capítulo 1 El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental En este primer capítulo se desarrollan aspectos generales del envejecimiento normal y patológico y se describen los nuevos desarrollos en farmacología experimental que actúan sobre procesos neurodegenerativos relacionados con la transmisión colinérgica. Se presentan nuevos blancos farmacológicos que pueden mejorar el procesamiento de la información en los circuitos hipocampales y sus vínculos con las regiones corticofrontales. Capítulo 2 Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad de Alzheimer: más allá del b-Amiloide En este capítulo se describe la neurogénesis en el cerebro adulto, los procesos histopatológicos clásicos asociados con la cascada amiloide y las características clínicas de la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, se presenta el efecto regulador de la actividad de la neurogénesis adulta en un modelo murino de EA (APP23) y cómo la neurogénesis adulta por sí misma puede modificar la plasticidad celular y sináptica en el Giro Dentado. Capítulo 3 Demencia en la enfermedad de Parkinson En este capítulo se describen los diferentes perfiles cognitivos, conductuales y afectivos y su abordaje psicofarmacológico teniendo presente las interacciones fármaco-enfermedad y aquellas observadas entre los fármacos antiparkinsonianos, los fármacos empleados para el tratamiento de la demencia y los psicofármacos de prescripción habitual para el control de los trastornos de conducta. Capítulo 4 Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson La enfermedad de Parkinson puede comenzar en forma subclínica, mucho tiempo antes de su expresión fenotípica, a través de síntomas inespecíficos. Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones para que puedan ser tenidas en cuenta para su exploración, diagnóstico y tratamiento. Capítulo 5 Demencias con cuerpos de Lewi En este capítulo de describen las características como entidad clínica y patológica de la demencia con cuerpos de Lewi. Se detalla la histopatología, neurobiología y etiopatogenia que se presenta en este tipo de demencia. Se propone un abordaje multidisciplinario entre la psiquiatría y la neurología que permita orientar los esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas, a fin de poder salvar las complicaciones del abordaje farmacológico. EDITORIAL SCIENS 15 Capítulo 6 Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias En este capítulo se describe cómo el daño en sistema neurovascular incide sobre fenómenos neurodegenerativos y cómo dicha lesión agrava el deterioro cognitivo y la evolución de la demencia. Se describe el deterioro cognitivo vascular, su estrecha asociación fisiopatológica con las denominadas demencias de origen degenerativo y su alta prevalencia en el grupo de pacientes con demencia más añosos. Capítulo 7 Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos Las demencias más frecuentes son la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Más allá de sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que hace que su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto cognitivo y conductual, dado que el déficit en el procesamiento de la información, condiciona el status psiquiátrico. Las demencias pueden cursar sin complicaciones psiquiátricas y, por lo tanto, su abordaje farmacológico será específico mediante la utilización de neurofármacos. Es objeto de este capítulo señalar la terapéutica actual y el posible futuro abordaje de las demencias. Capítulo 8 Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos En el presente capítulo se coloca el acento en la utilidad de la evaluación neuropsicológica en personas con diversos trastornos cognoscitivos. Se comentan y describen los métodos de evaluación de las funciones de la atención, sensopercepción, memoria, lenguaje, visuoespacialidad, planificación y resolución de conflictos y sus variantes deficitarias. Se destacan las alteraciones atencionales como la disminución de la velocidad de procesamiento de la información, la capacidad de dirigir la atención hacia una tarea única, o lograr realizar el cambio de set cognitivo con la rapidez adecuada. Capítulo 9 El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias Este artículo sintetiza los desarrollos y las posibilidades que brindan las técnicas de neuroimágenes y los nuevos marcadores, permitiendo precisar el diagnóstico de diferentes cuadros de demencia, y detallando las áreas afectadas, lo que facilita el diseño de esquemas farmacológicos y la planificación de calidad de vida en función de discriminar limitaciones por un lado y habilidades y potencialidades por otro. 16 1 El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental Luis María Zieher Resumen Los déficits asociados con el envejecimiento normal se originan de una fuente neurobiológica común en las subregiones hipocampales que procesan: memorias y aprendizaje. Una sutil reorganización hipocampal durante el envejecimiento tiene un profundo impacto en el procesamiento de la memoria. En individuos añosos hay una disminución de la modulación mediada por acetilcolina (Ach) debida a la reducción de la enzima de síntesis (colinacetiltransferasa) en los terminales colinérgicos del hipocampo. Todos estos cambios en la conectividad hipocampal contribuyen a las alteraciones de memoria dependientes de la edad. El envejecimiento normal se asocia con alteraciones en el balance del procesamiento de información. Se ha demostrado recientemente que tanto los pacientes con Alzheimer como los controles sanos presentan similares tasas de generación de Ab40 (antiamiloidogénica) como de Ab42 (que forma complejos insolubles) pero, hay déficits en el clearance tanto de Ab40 como de la Ab42. La transmisión colinérgica tiene un rol fundamental en la cognición y se encuentra alterada profundamente en los pacientes con Alzheimer. En este trabajo se presentan diversos modelos, que actuando sobre receptores a neuromoduladores, suelen ser los blancos preferenciales de las drogas con actividad sobre el SNC. Por ahora, son solo opciones experimentales que han alcanzado o finalizado la fase II de los ensayos clínicos. Los desarrollos en farmacología experimental, tienden a actuar sobre receptores acoplados a proteínas G que se alteran en estos procesos neurodegenerativos y en especial, los relacionados con la transmisión colinérgica en circuitos hipocampales y sus vínculos con las regiones corticofrontales. En el anciano se deterioran tanto la formación como la consolidación de nuevas memorias, así como su asociación con elementos contextuales siendo mayor la susceptibilidad a interferencias y esto se asocia con atenuada respuesta a la novedad. Esta alteración de las memorias episódicas coincide con una muy buena retención de las memorias antiguas. El adulto envejecido presenta: - Alteración en los detalles (color, sonido, texturas, etc.) que acompañan a la percepción y ayudan a su evocación. - Alteración en la memoria espacial, como recordar la localización de un item o la ruta o recorrido a seguir en la “nave- EDITORIAL SCIENS 19 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias gación” de un recorrido recientemente aprendido. - Confusión entre contextos u objetos poco diferentes. - Se incrementan las interferencias de información irrelevante o no se olvidan adecuadamente las mismas, lo que lleva a interferencia proactiva en que las memorias más antiguas entran en conflicto con la evocación de otras más recientes, lo que dificulta la actualización de información previamente guardada. - Aparece en los individuos ancianos una atenuada respuesta a la novedad. En los adultos jóvenes, un sonido novedoso o inesperado causa un incremento en la sincronización cortical unos 300 mseg después. Este potencial relacionado con eventos (P300) disminuye en amplitud y presenta mayor latencia en el envejecimiento normal y el déficit es mucho mayor en los individuos con deterioro cognitivo (1). Hay menores respuestas de sobresalto o “startle” y potenciales relacionados con eventos en adultos mayores, junto a una menor respuesta electrofisiológica a nuevos ítems o a determinar si los mismos son nuevos o han sido experimentados previamente. Todos estos déficits asociados con el envejecimiento normal se originan de una fuente neurobiológica común en las subregiones hipocampales que procesan: - Memorias y aprendizaje - Memorias episódicas - Información contextual Una sutil reorganización hipocampal durante el envejecimiento tiene un profundo impacto en el procesamiento de la memoria (1). 20 La información multimodal altamente procesada (de áreas asociativas diversas) ingresa al hipocampo mayormente a través de la vía perforante que proyecta desde la corteza entorrinal (EC) al giro dentado (DG), al área CA3 y al área CA1. Eferentes del DG también proyectan a CA3 y sus salidas alcanzan a CA1 y al subículum (Sub) que originan la mayor vía de retorno a la EC. Tres aspectos son cruciales en el contexto del envejecimiento neurocognitivo, a saber: 1. El DG tiene 4 veces más células de proyección que la EC o el áarea CA3. Estaá divergencia y subsecuente convergencia de información indican que el DG debe reducir la similitud de los patrones de ingreso (o sea, de su separación). 2. El área CA3 es única en el hipocampo al contener conexiones recurrentes (autoasociativas) ya que más del 95% del ingreso de cada célula CA3 proviene de colaterales CA3, lo que lleva a completar los patrones de ingreso incompletos (completion pattern). 3. Cada subregión del hipocampo recibe ingresos (inputs) de la EC (capa III) ade más de los provenientes de la subregión precedente, lo que debe permitir la comparación de los inputs originales (corticales) con los procesados por el hipocampo. Esta función de comparador parece ser particularmente importante en el área CA1. El volumen del hipocampo se reduce en los ancianos sin disminución del número de neuronas, lo que sugiere menos sinápsis y, por ende, menor conectividad. El déficit sináptico es altamente específico, afectando los ingresos corticales LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental al DG provenientes de la corteza entorrinal que son un tercio1/3 menores en ratas envejecidas que en adultas. Las conexiones provenientes de la capa II de la EC no son menores solo a las neuronas granulares del DG sino también a las que hacen contactos de alimentación anterógrada (feed forward) con las piramidales CA3. El grado de reducción sináptica en las ratas envejecidas guarda relación con la pérdida de memoria espacial. No se reducen las colaterales recurrentes autoasociativas de las células CA3 con la edad. La región CA1, en cambio, no sufre cambios detectables tanto en el stratum radiatum (aferentes CA3) como en el stratum lacunosum-moleculare (aferentes de EC). FIGURA 1 Un modelo neurobiológico del hipocampo envejecido. Las flechas gruesas representan la clásica vía trisináptica [giro dentado (DG), Cornu amon 3 (CA3) y Cornu amon 1 (CA1) con salidas a través del subiculum (Sub) a las capas profundas de la corteza entorrinal (EC IV-VI). El ingreso de información al hipocampo también proviene de la corteza entorrinal (EC, capa II) y lo hace a través de la vía perforante (perforant path) y su conexión con el DG]. El deterioro relacionado con la edad sobre la conectividad funcional del hipocampo está indicado por líneas punteadas. En el envejecimiento, la corteza entorrinal provee menos ingresos al DG y CA3, el septum medial (MS) provee menos modulación colinérgica principalmente a través de receptores muscarínicos de tipo 1 (M1), la actividad de las interneuronas (int) GABAérgicas disminuye, el área tegmental ventral (VTA) provee menos modulación mediada por dopamina y el DG y CA1 resultan menos excitables (graficado como boxes y líneas punteadas). Todos estos cambios conducen a incrementar la actividad de las colaterales recurrentes de CA3 indicado como fibras auto-asociativas en flechas gruesas, lo que tiende a disminuir la memoria de corto plazo a expensas de las memorias más antiguas en un proceso de integración completion pattern que facilita la evocación de los recuerdos pasados y dificulta la fijación y evocación de los sucesos más recientes o el aprendizaje de nuevas habilidades (memoria procedural). Adaptado Wilson y col., 2006. EDITORIAL SCIENS 21 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias En humanos se han detectado pérdidas sinápticas en las vías perforantes tanto en autopsias como en diffusion-tensor imaging con RNM en ancianos con pérdida de memoria comparados con humanos más jóvenes. En individuos añosos hay una disminución de la modulación mediada por acetilcolina (Ach) debida a la reducción de la enzima de síntesis (colinacetiltransferasa) en el septum medial que inerva las 3 sub-regiones del hipocampo y posee deficiente activación por estimulación eléctrica o por agonistas muscarínicos con respuestas blunted (decapitadas) en hipocampo de animales envejecidos (en CA3 y CA1, no en DG). En humanos bajan las enzimas procesadoras de Ach en hipocampo. La modulación colinérgica es fundamental para el cambio switching entre modos de evocación y guardado de información por el hipocampo, y el envejecimiento reduce la influencia relativa del ingreso de nueva información en esta estructura. En correspondencia con la disfunción de la modulación colinérgica hay una pérdida de modulación por interneuronas inhibitorias dentro del hipocampo. Los marcadores de células GABAérgicas se reducen en ratas envejecidas en las 3 subregiones del hipocampo y en el hilus, que coexpresan neuropéptido Y, lo que altera el balance excitación / inhibición en el hipocampo envejecido. También se reducen con la edad las neuronas dopaminérgicas que desde el aárea tegmental ventral (ATV) y otras regiones del mesencéfalo proyectan al hipocampo dorsal y se reducen los 22 receptores DA en el área CA1 lo que altera los mecanismos de plasticidad modulados por DA en dicha región. Para que las redes neuronales codifiquen nueva información algunas conexiones deben ser reforzadas rápidamente mientras otras son debilitadas. Esto se manifiesta en el hipocampo de ratas envejecidas tanto en los marcadores de plasticidad sináptica de potenciación como de depresión de largo término (LTP y LTD). Las conexiones de la vía perforante al DG son menos excitables en ratas envejecidas y la potenciación de largo plazo en el DG es de menor duración (decae antes) en dichas ratas. La inducción de LTD en ratas viejas con alteraciones de memoria no es provocada por agonistas muscarínicos ni por agonistas NMDA. Hay deficiente plasticidad sináptica en las conexiónes CA3®CA1 en ratas envejecidas que acompañan a la reducción de tamaño en las sinápsis perforantes con reducción de receptores AMPA en CA1 junto al deficiente input colinérgico, lo que reduce la excitabilidad de las neuronas piramidales CA1. Todo ello junto a una prolongación de la hiperpolarización retardada y la disfunción en la regulación de los niveles de Ca2+ intracelular en las piramidales CA1, lo que induce a alteraciones en la forma y extensión de plasticidad en las redes hipocampales. Todos estos cambios en la conectividad del sistema hipocampal contribuyen significativamente a las alteraciones de memoria dependientes de la edad, sin acompañarse de las profundas pérdidas neuronales y la extensa pérdida del input colinérgico proveniente de la región tem- LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental poral medial, principalmente del núcleo de Meynert, que se observan en la enfermedad de Alzheimer (AD). Estos cambios, mucho más sutiles, llevan a un shift en el balance de los componentes de una red neuronal que acompañan a los déficits cognitivos del envejecimiento normal en algunas personas. En este sentido, el envejecimiento refleja una adaptación tan larga como la vida entera que nos permite, a través de las experiencias pasadas y la predicción de daños, adquirir “confianza” a expensas de una gradual eliminación de “novedad”. Esta estrategia adaptativa hace que los sujetos envejecidos queden atrapados por viejas memorias guardadas cuando se enfrentan con contextos novedosos que deberían evocarles un nuevo aprendizaje. El procesamiento de información en las subregiones del DG y CA3 se “desvía” hacia el mantenimiento de las representaciones de contextos familiares (1). Se concluye que el envejecimiento normal se asocia con alteraciones muy específicas en el balance del procesamiento de información, a saber: - Debilitamiento en el procesamiento de nueva información y - Reforzamiento consecuente del procesamiento en base a patrones previamente guardados en las memorias de largo plazo (1). Desarrollos farmacológicos en la enfermedad de Alzheimer Las dos proteínas que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer (AD) (3) presentan efectos de tipo neurotóxico que, en su última etapa, confluyen alterando procesos celulares y organelas y amplificando los efectos tóxicos que poseen cada una por separado. Así lo demuestran numerosos trabajos en los que se demuestra que en sus etapas iniciales, la proteína tau predominante en los axones, cumple un rol estabilizante de los microtúbulos y en la regulación del transporte axonal conducidos por proteínas “motoras” (2). FIGURA 2 Amiloide-b y tau: tres posibles modos de interacción: a) amiloide-b (Ab) conduce a tau patológico a causa de hiperfosforilación de tau; b) tau media la toxicidad de amiloide-b y, consecuentemente, la toxicidad por amiloideb depende de la presencia de tau (por ejemplo, en las dendritas); c) amiloide-b y tau afectan procesos celulares u organelas sinérgicamente potenciando su toxicidad. Adaptado de Ittner y col., 2011. EDITORIAL SCIENS 23 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Pero con la progresión de la enfermedad, y en condiciones patológicas, se muda al compartimiento somato-dendrítico, con acumulación de la tau hiperfosforilada en dendritas, donde su asociación con los depósitos de proteínas bamiloide genera una potenciación mutua de sus efectos tóxicos (2). La interferencia con las funciones neuronales se ejerce sobre todo, en la respiración mitocondrial y en el transporte axonal. Uno de los tres dominios mayores de la proteína tau, posee secuencias repetidas que fijan a las MAP (proteínas asociadas a los microtúbulos). En su localización axonal, esto se relaciona con un bien definido rol en la estabilización de los microtúbulos y de regulación del transporte axonal por proteínas motoras. Estos procesos se encuentran comprometidos en las fases tempranas del AD. La hiperfosforilación de las proteínas tau que contienen 84 sitios posibles de fosforilación (45 son serinas, 35 treoninas y 4 tirosinas) regula negativamente su fijación a proteínas MAP, de las que finalmente, resultan separadas. De ahí que la función tau que involucra microtú- FIGURA 3 Hipótesis centrada en la proteína tau para la enfermedad de Alzheimer propuesta por Ittner y Götz (2011): el aumento progresivo de los niveles de tau en las dendritas vuelven vulnerables a las neuronas a amiloide-b. a) el inicio de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la formación de amiloide-b en el cerebro. Sin embargo, niveles bajos de tau en las dendritas (en contraste a niveles altos axonales) están asociados a una vulnerabilidad leve a toxicidad neuronal postsináptica por amiloide-b; b) con el avance de la enfermedad, tau se fosforila cada vez más (proceso conducido por amiloide-b) y se acumula en los compartimientos somatodendríticos de la neurona lo que incrementa los niveles de tau en las dendritas; c) en un estado avanzado de la enfermedad de Alzheimer, los altos niveles de tau en las dendritas están asociados a la vulnerabilidad de las neuronas a los efectos tóxicos de amiloide-b en los compartimientos postsinápticos. Al elevarse la toxicidad de amiloide-b, se exacerba la fosforilación de tau y su acumulación somatodendrítica lo que inicia un círculo vicioso. Adaptado de Ittner y col., 2011. 24 LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental bulos resulta comprometida y posiblemente contribuya al desarrollo de la enfermedad. La tau hiperfosforilada se acumula en los compartimientos somatodendríticos y eventualmente, genera los ovillos neurofibrilares (tangles) que se asocian con la enfermedad, junto a las placas seniles, conformadas por deposiciones de proteínas b-amiloides (bA). Hay firmes evidencias que las formas solubles hiperfosforiladas de tau contribuyen a la disfunción neuronal antes de su deposición y la interferencia con funciones neuronales ocurre en la respiración mitocondrial (las mitocondrias son transportadas por las proteínas motoras) con formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). La proteína tau forma parte, en espinas dendríticas, del andamiaje postsináptico por su interacción con la proteína de la densidad postsináptica PSD 95, la tirosina kinasa FYN y la dinactina. Ésta última involucrada en el transporte axonal y en la unión actina-microtúbulos. Por su parte, FYN fosforila la subunidad NR2B del receptor NMDA que interactúa con la PSD-95 y participa en los efectos excitotóxicos río abajo del receptor NMDA sensibilizado. Las funciones dendríticas de la proteína tau, recientemente descriptas, son fundamentales en el proceso de señalización normal. En la enfermedad de Alzheimer, la fosforilación tau aumentada incrementa su afinidad por FYN y sensibiliza los receptores NMDA, haciendo más susceptibles a las neuronas a la toxicidad por bA en dendritas. A su vez, la formación de proteína bA es un paso crítico en la patogénesis del AD, demostrado tanto en pacientes con formas familia- res del AD (FAD) como en la alteración de la trisomía 21 que porta un alelo adicional del gen de la proteína precursora de amiloide (APP). ¿Cómo se vinculan tau y proteína amiloíde? - La proteína amiloíde podría gatillar la patología tau y la formación de los ovillos neurofibrilares. - Los efectos tóxicos de amiloíde b y tau se sinergizan, en particular, en la alteración de la disfunción mitocondrial decisiva en el proceso neurodegenerativo. Tau preferentemente altera el complejo I de la cadena respiratoria mientras que la proteína bA lo hace en el complejo IV. - Tau podría mediar la toxicidad de la proteína amiloide beta a través de la señalización dependiente de tau en las dendritas (interacción NMDA R con PSD95) y en el transporte axonal de las mitocondrias (Figura 2). En cuanto a la deposición de la proteína amiloide, se ha demostrado recientemente que tanto los pacientes AD como los controles sanos presentan similares tasas de generación de Ab40 (antiamiloidogénica) como de Ab42 (que forma complejos insolubles: dímeros, oligómeros y fibrillas) pero, hay déficits en el clearance (30% menor) tanto de Ab40 como de la Ab42, medida en LCR de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (4). La acumulación (predominantemente dendrítica) lleva a la pérdida de las espinas dendríticas y fisiológicamente esto se traduce en un incremento de la LTD (depresión de largo plazo) con disminución de LTP (potenciación o aumento sostenido de la fuerza sináptica) y sus correlatos conductuales (pérdida de memoria, EDITORIAL SCIENS 25 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias disminución de aprendizaje, etc.). Dado que estas proteínas tóxicas son capaces de interactuar con sitios receptores a transmisores excitatorios, como el glutamato, algunas drogas que funcionan como antagonistas parciales del receptor NMDA, como la memantina poseen efectos benéficos en pacientes con AD. Esto ocurre en las etapas iniciales y medias del transcurso de la enfermedad. Pero en las formas más avanzadas su efectividad es limitada como también sucede con las terapias colinérgicas, basadas en la “hipótesis colinérgica” del Alzheimer, derivada de la temprana reducción en el número de las neuronas colinérgicas en sus lugares de origen (núcleos basal de Meynert y septum basal). La transmisión colinérgica tiene un rol fundamental en la cognición y se encuentra alterada profundamente en los pacientes con AD. La acetilcolina (Ach), fundamental en procesos de aprendizaje y memoria, se fija a distintos subtipos de receptores: nicotínicos (implicados en la patogénesis del AD) y muscarínicos; los M1 (postsinápticos) que median los efectos de la Ach y los M2 (presinápticos) que inhiben la liberación del transmisor (3). La deposición de proteínas b-amiloides contribuye a la disfunción colinérgica en AD por: - Disminución de la liberación presináptica de Ach - Deterioro del acoplamiento postsináptico del receptor M1 colinérgico con proteínas G - Disminución de la señalización intracelular - Alteraciones en la cognición - Disminución en la proteína precurso26 ra de amiloide (APP) - y mayor generación de amiloide con ulterior disminución de la liberación de Ach. El receptor colinérgico muscarínico M1 activado por agonistas selectivos tiende a: - disminuir la fosforilación tau y - aliviar los trastornos de la memoria dependientes de hipocampo. Por lo que el desarrollo de estos agonistas (M1 selectivos) es un blanco potencial muy importante teniendo en cuenta que el agonismo M2 y M4 inhibe la liberación de las formas solubles de APP (no amiloidogénicas) y potencialmente, agrava o aumenta la generación de bamiloide. Por su parte, la activación nicotínica colinérgica exacerba la patología tau. El aumento generalizado de los niveles de Ach que sigue a la administración de los inhibidores de la acetilcolinesterasa que activa todos los receptores muscarínicos, incluyendo los subtipos M2 y M4 que inhiben la liberación de Ach y agravan la generación de amiloide, tiende a oponerse a los efectos benéficos que tendría la activación de los receptores colinérgicos de tipo M1. El receptor M1 colinérgico es el subtipo más abundante en corteza e hipocampo, las dos regiones donde más se desarrollan los depósitos de amiloide y los ovillos neurofibrilares. Los receptores M1 juegan un rol mayor en aprendizaje y memoria en hipocampo, en particular la memoria de corto plazo y la consolidación de la memoria, dos trastornos característicos de la enfermedad. Por ello, se han dedicado considerables esfuerzos al objetivo de obtener agonistas M1 selectivos. Uno de ellos (AF267B), LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental reduce las patologías amiloide y tau en hipocampo y corteza cerebral en un modelo en ratones. El efecto sobre bamiloide resulta mediado por un aumento de la activación de PKC, ERK1, ERK2 (incrementan su fosforilación) y se expresa la ADAM-17 (una desintegrina-meta- loproteínasa). Por otra parte, el efecto del agonista sobre tau es mediado por una disminución de la actividad de la GSK-3b y consecuente reducción en la fosforilación tau. Por ende, el desarrollo de agonistas M1 selectivos para el tratamiento del AD proveería, al mismo tiempo, alivio FIGURA 4 Modulación de APP procesado por GPCR’s. El anclaje del precursor de la proteína amiloide (APP) por a-secretasa genera un terminal soluble del autodominio de APP (sAPPa) y el fragmento carboxilo-terminal C83 (soluble). El anclaje subsecuente de C83 por el complejo a-secretasa produce la APP intracelular y un pequeño fragmento llamado p3. Muchos receptores acoplados a proteína G (GPCR’s), incluyendo receptores muscarínicos, metabotrópicos y serotonérgicos modulan la proteólisis mediada por a-secretasa. Por otro lado, el anclaje de APP por b-secretasa genera aAPPb y un fragmento C-terminal conocido como C99. El anclaje posterior de C99 por el complejo g-secretasa produce AICD (soluble) y el péptido amiloide-b. De los GPCR’s que regulan este proceso, el receptor d-opioide (DOR) y el receptor de adenosina A2A han demostrado modular el anclaje de APP mediado por b-secretasa, mientras que el receptor b2 adrenérgico (b2 -AR), el receptor GPR3 y el receptor 2 acoplado a quimioquina CXC (CXCR2) han mostrado modular el anclaje de C99 o C83 mediado por g-secretasa (Ab, es amiloide-b; ADAM es una desintegrina y metaloproteinasa; BACE1, enzima 1 convertidora del sitio b de APP; CRHR1, receptor tipo 1 de la hormona liberadora de la corticotrofina; 5-HT, 5-hidroxitripamina (serotonina); mAChR, receptor muscarínico de la acetilcolina; mGluR, receptor metabotrópico del glutamato; PAC1R, receptor de la adenilato ciclasa 1 de la pituitaria). Adaptado de Thathiah y col., 2011. EDITORIAL SCIENS 27 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias de los síntomas y una modificación favorable en aspectos fisiopatogénicos de la enfermedad, en un solo compuesto. Los agonistas puros selectivos no son fáciles de desarrollar, por lo que se han ensayado moduladores alostéricos positivos, como el compuesto TBPD que tiene alta afinidad selectiva M1, en ratones. La acetilcolina facilita la potenciación a largo plazo (LTP) en hipocampo lo que facilita o promueve aprendizaje y memoria. En recientes estudios (6, 7) se demuestra empleando diferentes técnicas, que los agonistas muscarínicos aumentan las respuestas postsinápticas en neuronas hipocampales CA1, no sólo modulando receptores a glutamato, sino también inhibiendo canales SK (small conductance Ca 2+ activated K+ channels). La activación de receptores muscarínicos por oxotremorina-M incrementa transientes de calcio y potenciales sinápticos, aumentando el ingreso de Ca2+ a las espinas dendríticas en neuronas CA1 hipocampales, efecto que es bloqueado por Mtx-7, un antagonista M1, indicando que dichos subtipos del receptor muscarínico eran los responsables del efecto observado. No hubo alteraciones ni en número ni en propiedades de los receptores a glutamato (NMDA Y AMPA) los que no fueron alterados por la activación de receptores muscaríncos. El efecto de la activación muscarínica sobre LTP fue en cambio mediada por inhibición de los canales SK. Por su parte, la activación sináptica muscarínica M1 fue mediada por la caseina-kinasa 2 (CK2) cuya inhibición bloquea los efectos de la activación M1 y prolonga los potenciales postsinápticos por efecto directo 28 sobre receptores NMDA. Estos estudios demuestran que los canales SK, inhibiendo la función de receptores NMDA, actúan como barrera a la inducción de LTP y que la activación colinérgica de los receptores M1 libera esta barrera, mostrando cómo los neuromoduladores pueden facilitar LTP y por ende, promover aprendizaje y memoria. Otros receptores a neurotransmisores de tipo modulatorio y acoplados a proteínas G (GPCR) han sido desarrollados de manera muy activa (dada la alta prevalencia de la enfermedad) y son ensayados en modelos animales que si bien no son capaces de imitar a la enfermedad en su totalidad, pueden reproducir aspectos claves que la conforman, como es el caso de los modelos genéticos (knock-in y knock-out de los genes que codifican para alfa y gama-secretasa, BACE, etc.). En estos modelos se ensayan los nuevos compuestos, que actuando sobre receptores a neuromoduladores, suelen ser los blancos preferenciales de las drogas con actividad sobre el SNC: - Transmisión glutamatérgica metabotrópica, - Regulación de a y g secretasa, - PACAP, - Receptor 2 a quimioquina CXC, - Angiotensina 2, - Adenosina A2A - d (delta) y m (mu) opioides, - 5-HT-2A, 5-HT-4, 5HT- 6 - y a CRF. Por ahora, son solo opciones experimentales, con pocos estudios que han alcanzado o finalizado la fase II de los ensayos clínicos. Entre las drogas más efectivas, se señalan (desarrollos expe- LM Zieher // El envejecimiento hipocampal normal y en la enfermedad de Alzheimer; nuevos desarrollos en farmacología experimental rimentales): - el TBPD (agonista muscarínico M1) - dexnorfenfluramina (5HT-2C) - SAM-531 (antagonista 5-HT-6), - Prucalopride y renzapride (5HT-4) - Cafeína y SCH 58261 (antagonista A2A), - y los conocidos memantina (antagonista parcial NMDA) y somatostatina que han alcanzado, sobre todo la primera, usos en la clínica. Como vemos, los desarrollos en farma- cología experimental, tienden a actuar sobre los blancos moleculares de receptores acoplados a proteínas G que pueden modular la generación o acción de proteínas tóxicas que se acumulan en estos procesos neurodegenerativos y en especial, los relacionados con la transmisión colinérgica que pueden mejorar el procesamiento de información en los circuitos hipocampales y sus vínculos con las regiones corticofrontales. Referencias bibliográficas 1. Wilson I.A., Gallagher M., Eichenbaum H., and Tanila Heikki. Neurocognitive aging: prior memories hinder new Hippocampal encoding. TINS (Dec.2006) Vol. 29 (12) pages 662-670 2. Ittner L. M., Götz J. Amyloid-b and tau –a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease. Nature Rev. Neurosci. (Feb 2011) Vol 12 (2) pages 67-72. 3. Thathiah A., De Strooper B. The role of G protein-coupled receptors in the pathology of Alzheimer’s disease. Nature Rev. Neurosci. (Feb 2011) Vol 12 (2) pages 73-87. 4. Nawenyega K.G. et al. Science (2010) 330; 1774. 5. Spires-Jones T.L., Stoothof W.H., de Calignon A., Jones P.B.y Hyman B.T. Tau pathophysiology in neurodegeneration: a tangled issue. (2009) Tr. Neurosci. 32 (3) pages 150-159. 6. Buchanan K.A. et al Facilitation of long-term potentiation by muscarinic M1 receptors is mediated by inhibition of SK channels. (2010) Neuron, 68: 948-963. 7. Sabatini B.L. Muscarinic M1 receptors boost synaptic potentials in dendritic spines by inhibiting postsynaptic SK channels. (2010) Neuron 68:936-947. EDITORIAL SCIENS 29 30 2 Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide Sebastián Mirochnic, Federico C. A. Quaglia Resumen La hipótesis de "cascada amiloide" explica gran parte de los aspectos histopatológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) incluyendo la carga de la placa amiloide, la formación de ovillos neurofibrilares extracelulares y la degeneración neuronal que conducen a la demencia clínicamente característica de la enfermedad. Pero esta hipótesis no logra explicar, entre otras cosas, los casos de presencia de histopatología de la enfermedad de Alzheimer hallada en los cerebros posmortem de sujetos con performance cognitiva normal. Hay fuerte evidencia clínica que avala que mantenerse activo "protege" contra la EA. Este efecto protector es explicado por un aumento en la reserva cognitiva. Un mayor potencial para ajustar la neurogénesis adulta, según el desafío ambiental, se propone como el sustrato estructural y funcional de esta "reserva" del giro dentado (GD) del hipocampo donde la plasticidad celular conduce a una mayor plasticidad sináptica de la red de procesamiento cognitivo. Este trabajo describe el efecto regulador de la actividad de la neurogénesis adulta en un modelo murino de EA (APP23) y cómo la neurogénesis adulta per se puede modificar la plasticidad celular y sináptica del GD a diferentes edades. Esquema del trabajo 1. Introducción 1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de mamíferos 1.1.1. Diferentes etapas en el proceso neurogénico del giro dentado. 1.1.2. Regulación dependiente de actividad de la neurogénesis adulta en el giro dentado y su implicancia funcional. 1.1.3. Regulación dependiente de Edad de la neurogénesis adulta en el giro dentado 1.2. Histopatología y características clínicas de la enfermedad de Alzheimer 1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis de cascada amiloide 1.2.2. Disociación clínica – histopatológica e hipótesis cascada amiloide EDITORIAL SCIENS 31 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias 1.2.3. Enfermedad de Alzheimer e hipótesis de reserva cognitiva 1.3. Neurogénesis adulta, reserva cognitiva y enfermedad de Alzheimer 1.3.1. Efecto de actividad en la histopatología de la enfermedad de Alzheimer 1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividad en la reserva neuronal 1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidad sináptica del giro dentado 2. Desarrollo 2.1. Respuesta del modelo APP23 de enfermedad de Alzheimer a intervenciones ambientales 2.2. Efecto de la actividad sobre neurogénesis adulta 2.3. Efecto de la actividad en la relación Ab1-42/1-40 2.4. Efecto propuesto de la neurogénesis adulta en el giro dentado del APP23 2.5. La edad disminuye la neurogénesis adulta y la plasticidad sináptica 2.6. Efecto protector propuesto para la reserva cognitiva en la enfermedad de Alzheimer 2.7. Respuesta diferencial dependiente de actividad y reserva neuronal 3. Conclusiones 4. Referencias bibliográficas 1. Introducción 1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de mamíferos A partir de finales del siglo XIX, cuando el estudio de las neuronas avanzó de manera considerable a raíz de la técnica de tinción con plata, desarrollada por el patólogo italiano Camillo Golgi, se pudo acordar en la comunidad científica que el sistema nervioso central en mamíferos adultos era de una estructura estable en 32 cuanto al número y a la arquitectura de sus elementos. La creencia popular fue firmemente sustentada por el eminente neurohistólogo español Santiago Ramón y Cajal, quién escribió en 1913 en su reconocido “Estudios sobre la Degeneración y Regeneración del Sistema Nervioso” (Ramon y Cajal, S.; 1913) que: “Una vez que el desarrollo ha concluido, las fuentes de regeneración de los axones y dendritas se agotan irrevocablemente. Preciso es reconocer que, en los centros adultos, las vías nerviosas son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada renacer.” A lo de largo de la primera mitad del siglo XX surgieron esporádicos estudios sobre la actividad mitótica en preparaciones histológicas de cerebro posnatal (Allen, E.; 1912; Bryans, W. A.; 1959; Hamilton, A.; 1901; Sugita, N.; 1918). Hacia finales de los ´50 se desarrolló la técnica autoradiográfica de la [3H]-timidina, se basa en la incorporación de la [3H]-timidina radiactiva al ADN durante la fase S del ciclo celular, constituyéndose en un marcador sensible a la actividad mitótica. Los primeros trabajos utilizando esta técnica aparecieron en el campo del desarrollo embrionario (Sidman, R. L., y col.; 1959). En 1961 Smat utilizó [3H]-timidina para estudiar la proliferación celular en cerebros de ratones, encontrando células positivas a los tres días de vida de los animales, pero no fue válida para determinarlo en adultos (Smart, I.; 1961). En 1962, Joseph Altman reportó, por primera vez, datos consistentes sobre proliferación celular utilizando la técnica autoradiográfica [3H]-timidina (Altman, J.; 1962). En este reporte inicial y en siguien- S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide tes publicaciones mostró evidencias de proliferación celular en varias estructuras del cerebro de ratas jóvenes y adultas, incluyendo neocórtex, giro dentado y bulbo olfatorio (Altman, J.; 1963; Altman, J.; 1969; Altman, J. y Das, G. D.; 1965; Altman, J. y Das, G. D.; 1966). Sorprendentemente, a pesar de que estos trabajos fueron publicados en las más prestigiosas revistas, sus resultados tuvieron poca repercusión o fueron directamente ignorados durante un tiempo considerable. Demoró quince años, desde el primer trabajo de Altman sobre la actividad mitótica en cerebros adultos de mamíferos en ser confirmada por otro equipo independiente. En 1977, Michael Kaplan reprodujo los experimentos de Altman compaginando las técnicas autoradiográficas con microscopia electrónica, confirmando que las células cerebrales en ratas y ratones generadas posparto tenían características de neuronas, descartando la posibilidad de que pudieran ser astrocitos o microglia. (Kaplan, M. S. y Hinds, J. W.; 1977). En 1983, el mismo autor, reprodujo el experimento en monos Rhesus (Kaplan, M. S.; 1983) mostrando que en el cerebro de primates también existía neurogénesis adulta. Tal como sucedió en el caso del trabajo de Altman, los resultados de Kaplan fueron publicados en prestigiosas revistas, pero, de la misma manera, los hallazgos no fueron aceptados por la comunidad científica. Esta última no estaba preparada para romper con el dogma instalado en el momento y abrir las puertas a la neurogénesis adulta en mamíferos. Tuvo que ser irrefutablemente probada la neurogénesis adulta funcional en pájaros para que se comenzara a aceptar la misma posibilidad en ratones, primates y otros mamíferos. A mediados de los noventa el grupo de Fred Gage incorporó el uso de la timidina análoga bromodeoxiuridina (BrdU) para estudiar neurogénesis adulta en mamíferos (Kempermann, G., y col..; 1997; Kuhn, H. G., y col.; 1996) estableciendo las bases de la cuantificación estereológica de neurogénesis adulta en células del giro dentado de roedores. La BrdU, al igual que la [3H ]-timidina, se incorpora durante la fase S del ciclo mitótico, pero no es radiactiva y puede ser titulada a través de técnicas inmuno-histoquímicas relativamente sencillas. Con el tiempo esta técnica fue adoptada como estándar en el campo. 1.1.1. Diferentes etapas en el proceso neurogénico del giro dentado En el proceso neurogénico se han identificado diversas etapas celulares durante la proliferación, maduración y migración de las nuevas neuronas en las zonas proliferativas. Se debe tener en cuenta que las diferentes etapas que las nuevas células atraviesan, trascurriendo desde la instancia más inmadura con potencial mitótico hasta la etapa posmiótica adulta de neuronas adultas, forman parte de un continuum. Siguiendo la clasificación original de Kempermann (Kempermann, G., y col.; 2004), en la Zona SubGranular (SGZ) del giro dentado (DG) se diferencian seis etapas celulares que pueden ser claramente identificadas durante el proceso de maduración, a través de diferentes expresiones de patrones de marcadores moleculares. En las primeras cuatro EDITORIAL SCIENS 33 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias FIGURA 1 Secuencia de neurogénesis de nuevas neuronas granulares en el giro dentado del hipocampo a partir de células madres nerviosas en la zona subgranular (SGZ) Modificado de Imayoshi I y col., 2011. etapas, la célula conserva la actividad mitótica actuando como fondo o pool de expansión, mientras que las dos últimas son etapas posmitóticas. La primera etapa corresponde con las células madres símil-glía radial (radial glia-like precursor stem cell) o célula Tipo-1. Estas células tienen el soma en la zona subgranular y amplían el proceso en la capa molecular; tienen morfología glía radial y expresan el característico marcador astrocítico o astrocitario GFAP (Proteína Ácida Fibrilar Glial) y el filamento intermedio nestina. In vitro, las células en esta etapa conservan las propiedades de base siendo capaces de autorenovarse o diferenciarse en neuronas dependiendo de las condiciones del medio de cultivo. In vivo, estas células se dividen con bajo índice mitótico representando sólo el 5% de la células nestina-positiva proliferadas en el giro dentado (Filippov, V., y col.; 2003; Kronenberg, G., y col.; 2003). La célula Tipo-1 probablemente experimente una división asimétrica dando una célula Tipo-1 y una célula Tipo-2a. Las 34 células Tipo-2 todavía expresan nestina, pero carecen de las características morfológicas de la glía radial (y la expresión GFAP) adoptando una forma circular. En esta etapa, las células incrementan su actividad mitótica y comienzan a expresar, precozmente, marcadores neuronales como Neuro D1 y Prox1 como signo de su destino comprometido (Steiner, B., y col.; 2006). Las células Tipo-2 son divididas en dos subconjuntos dependiendo de la expresión (Tipo-2b) o no (Tipo-2a) de la proteína asociada a microtúbulo doblecortina (DCX). La actividad mitótica del conjunto de células tipo-2 está positivamente regulada por el ejercicio físico (Kronenberg, G., y col.; 2003) y es en esta etapa cuando las células comienzan a recibir transmisión sináptica gabaérgica (Tozuka, Y., y col.; 2005; Wang, L. P. y col.; 2005). Estas células exhiben una mayor concentración intracelular de anión cloruro (Cl-) debido a una diferente subunidad de composición en los transportadores de membrana, lo que induce a la despolarización de la membrana, mientras que se abren canales formados por S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide receptores GABA-A. Esta despolarización trae como resultado un aumento en la composición intracelular de Ca2+, paso necesario para lograr una futura diferenciación celular (Deisseroth, K. y col.; 2004). Esta importante característica tiene relevantes implicancias funcionales y progresivamente revierte con la maduración celular. Las células en la etapa de maduración tipo-2b carecen de expresión de nestina y decrecen su índice mitótico. Cuando estos cambios finalizan, la células se convierten en tipo-3 y entran en la última etapa del proceso neurogénico. Luego de que las células salen del ciclo, continúan expresando DCX y comienzan a co-expresar marcadores neuronales posmióticos (Brandt, M., y col.; 2003). En esta etapa, las neuronas inmaduras completan el input sináptico y envían a sus axones órdenes de hacer funcionar las conexiones en el área CA3. Aquellas que sobrevivan a lo largo del recorrido serán exitosas en establecer conexiones apropiadas. Estudios cuantitativos revelan que la mayoría de las células en esta etapa mueren por apoptosis, sin completar la integración funcional en la red neuronal (Biebl, M., y col.; 2000; Kuhn, H. G., y col.; 2005). Con la diferenciación celular, el input, continuando con la evocación de corrientes lentas gabaérgicas, alcanza la célula en las ramas dendríticas dístales, similar a la maduración celular observada durante la neurogénesis embrionaria (Esposito, M. S., y col.; 2005). En los siguientes procesos de maduración la célula carece de expresión de DCX y expresa de manera transitoria la proteína ligadora de Ca2+ calretinina (CR). En esta fase, se da la mayor proporción de regu- ladores cuantitativa con respecto al número final de neuronas que sobrevivirá (Kempermann, G., y col.; 2006). Aproximadamente pasadas dos o tres semanas de abandonar el ciclo celular, la célula cambia la expresión de proteína ligadora de Ca2+ calretinina (CR) a un marcador distintivo de célula granulada adulta; sin embargo, le va a llevar de cuatro a siete semanas a la nueva neurona integrarse completamente a la red DG (Jessberger, S., y col.; 2005; van Praag, H., y col.; 2002). 1.1.2. Regulación dependiente de actividad de la neurogénesis adulta en el giro dentado y su implicancia funcional El conocimiento de los mecanismos de regulación de la neurogénesis adulta está directamente relacionado con la comprensión de sus implicancias funcionales. Si se produjera la incorporación de nuevas neuronas a la red a fin de reemplazar a aquellas células que murieron, sin afectar el resultado funcional de la red que ellas integran, entonces cabría esperar que, con el objetivo de mantener el balance, el índice de muerte celular tuviese efecto directo sobre el índice de nacimiento celular. Pero, si se supone que la incorporación de nuevos elementos en el DG realza el rendimiento funcional del hipocampo, para poder almacenar y recuperar recuerdos y generar mapas cognitivos (entre otras, dos de las funciones principales de este) entonces, la presión del funcionamiento tiene que ser un factor importante en la generación, maduración e incorporación de nuevos elementos en la red. Los mecanismos regulatorios relacionados con el EDITORIAL SCIENS 35 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias funcionamiento no afectan de la misma manera a todas las fases que la célula progenitora tiene que atravesar para convertirse en una célula granular adulta. Dos aspectos mayores del proceso de neurogénesis adulta pueden ser regulados para afectar el número final de células que integrarán la red: la tasa proliferativa de células precursoras y la tasa de supervivencia de las neuronas inmaduras. La tasa proliferativa podría, teóricamente, establecer el límite superior de células que se convertirían en neuronas; pero fue demostrado (Kempermann, G., y col.; 2003) que el pool proliferativo produce una cantidad de nuevas células mucho mayor que el número de células que finalmente serán integradas a la red, siendo el mecanismo de apoptosis el encargado de reducir la sobreproducción de células. Aunque son varios los factores que pueden regular la tasa de proliferación (por ejemplo la actividad física actúa como un regulador positivo en esta etapa) es aceptado que, cuantitativamente, la mayor parte de la regulación ocurre en las fases posmitóticas y no durante la fase de expansión (Kempermann, G., y col.; 2006). La supervivencia de las neuronas jóvenes está sustentada por los mecanismos dependientes de actividad y está directamente relacionada con la integración de la célula en la red existente. La pregunta que surge es: ¿qué determina la integración de la neurona joven al circuito? Como se mencionó anteriormente, durante la maduración de células jóvenes se reciben estímulos en las ramas dendríticas y envían sus axones al área CA3. Solamente aquellas células más 36 ajustadas a los requerimientos computacionales de la red, en términos de efectividad de despolarización como respuesta al input y creando conexiones funcionales con los objetivos, podrá mantener los niveles de actividad que garantice su supervivencia. En otras palabras, sólo los nuevos elementos que muestren actividad funcional relevante (no sólo a nivel celular y sináptico, sino también en el nivel de la red) garantizando el rendimiento computacional del giro dentado, van a tener un lugar en la red; aquellas células con menor (o mayor) tasa de activación o “fuera de la fase de despolarización” morirán como consecuencia de los mecanismos de apoptosis. No todo tipo de actividad es efectiva para mantener la supervivencia adulta de neuronas generadas. En 1999, Elizabeth Gould mostró que mientras las ratas adultas entrenadas en tareas dependientes del hipocampo incrementaban la cantidad de nuevas neuronas incorporadas a la red giro dentado, grupos de ratones entrenados en tareas no dependientes del hipocampo no modifican sus tasas de neurogénesis en comparación con animales no entrenados. Lo que sugiere, que el uso activo del hipocampo actúa como un regulador positivo específico en la supervivencia de las nuevas células generadas (Gould, E. y col.; 1999). Siguiendo con este mecanismo de selección neuronal “úselo o piérdelo” (“use it or loose it”), un aumento en la actividad de tareas dependientes del hipocampo podría predecir un aumento en las necesidades computacionales de la estructura y expandir un conjunto de nuevos elementos a incorporar. Por lo S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide tanto, manteniendo altos los niveles de actividad del hipocampo (por ejemplo, con estimulación cognitiva) se podría,no sólo aumentar el nicho de neurogénesis adulta a corto plazo, sino también mejorar la flexibilidad de la red para responder de manera más eficaz a las demandas potencialmente mayores del futuro o (en cierto modo) superar la degeneración estructural en caso de declive normal para la edad o de deterioro patológico, manteniendo la respuesta funcional en un rango adecuado. 1.1.3. Regulación dependiente de edad de la neurogénesis adulta en el giro dentado FIGURA 2 Neurogénesis adulta en hipocampo Modificado de Lie D. C. y col. (2004). EDITORIAL SCIENS 37 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Si la actividad dependiente del hipocampo es un importante regulador positivo de la neurogénesis adulta, la edad podría considerarse como el regulador clave antagonista (Kempermann, G.; 2008a). Desde las primeras descripciones de la neurogénesis adulta hipocampal se reportó el efecto negativo de la edad en el índice mitótico cuando Altman mostró que la curva de [3H]-timidina de células marcadas comparadas con la edad de las ratas (de 10 días a 8 meses) presentaba una forma hiperbólica (Altman, J. y Das, G. D.; 1965). Tras la confirmación de este informe inicial (Kempermann, G., y col.; 1998a; Kuhn, H. G., y col.; 1996) se demostró que este efecto se debe a la reducción de la cantidad de células precursoras y a una transitoria amplificación de células (tipo-1 y tipo-2) y a una baja general de la proliferación celular (Seki, T.; 2002). Varios factores pueden interactuar para producir este resultado, entre ellos: reducción en las señales extrínsecas proproliferativas, la ausencia de respuesta del pool mitótico, o ambas. Factores neurotróficos y de crecimiento son esenciales para mantener el nicho neurogénico sustentando la proliferación de células precursoras y la diferenciación neuronal. La expresión de varios de estos factores declina con la edad (Shetty, A. K., y col.; 2005). Como el cerebro envejecido responde con up regulation en la neurogénesis adulta a la administración exógena de los factores de crecimiento, la normal reducción relacionada con la edad en su síntesis, podría explicar en parte, la reducción de neurogénesis adulta vista con el envejecimiento (Jin, K., y col.; 38 2003; Lichtenwalner, R. J., y col.; 2001). Por otra parte, algunos autores (Cameron, H. A. y McKay, R. D.; 1999) propusieron que la disminución de neurogénesis adulta relacionada con la edad, podría explicarse por el crónico aumento de los niveles de hormonas glucocorticoideas, las cuales tienen un efecto negativo en la proliferación de células precursoras (Mirescu, C. y Gould, E.; 2006) o en la expresión de receptores de glucocorticoides en precursores celulares, los cuales también aumentan con la edad (García, A., y col.; 2004). Ambas teorías no son excluyentes y tratan de explicar el declive cognitivo en el envejecimiento normal y el deterioro en los estados patológicos destacando la potencial reversión de la falla cognitiva por medio de una creciente neurogénesis adulta. El efecto de la actividad cognitiva en niveles más altos de la plasticidad celular del hipocampo puede favorecer la reserva cognitiva que pudiera, a su vez, compensar algún grado de pérdida (normal o patológica) de las funciones, contrarrestando el efecto regulador negativo de la edad. 1.2. Histopatología y características clínicas de la EA 1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis de cascada amiloide La enfermedad de Alzheimer (EA o Alzheimer Disease - AD) es la más común de las demencia de inicio en adultez, y clínicamente se caracteriza por una progresiva e irreversible pérdida de la memoria y otras habilidades cognitivas. Hace más de cien años, Alois Alzheimer, describió de un estudio posmortem, a partir de un caso de demencia progresiva S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide (Alzheimer, A., 1907), las dos bases histopatológicas de la enfermedad que lleva su nombre: el depósito extracelular de placas de amiloide y los ovillos neurofibriliares intracelulares. Pero el proceso fisiopatológico que lleva a la enfermedad sigue inaccesible por casi ochenta años, aún cuando la proteína b-amiloide (Ab) fue secuenciada (Glenner, G. y Wong, C.; 1984) y su gen localizado y clonado (Kang, J., y col., 1987; Robakis, N. K., y col.; 1987). En 1992 Hardy y Higgins (Hardy, J. A. y Higgins, G. A.; 1992) utilizaron por primera vez la frase “hipótesis de cascada amiloide” para describir la secuencia de eventos que lleva desde el depósito de proteína b amiloide a la pérdida neuronal y la demencia. Mutaciones en la proteína precursora de amiloide (APP) o en una crítica subunidad de la enzima de clivaje (presenilina 1 o 2) darían lugar a un desequilibrio entre la producción y la eliminación de Ab y un aumento de la producción de la forma de Ab1-42 insoluble, la cual se oligomeriza produciendo las características placas (Hardy, J. y Selkoe, D. J.; 2002). Además del efecto de formación de las placas Ab1-42, los oligómeros directamente pueden perjudicar a las sinapsis y neuritas y activar astrocitos y microglía. La alteración de la homeostasis iónica neuronal y la lesión oxidativa, como producto de la respuesta inflamatoria permitirían la hiperfosforilación de proteínas tau y la formación de ovillos neurofibrilares. Con el curso de la enfermedad, la disfunción neuronal, la muerte celular y el déficit de neurotransmisor provocarían como resultado clínico la demencia progresiva. 1.2.2. Disociación clínica – histopatológica e hipótesis cascada amiloide La hipótesis descripta previamente es hasta cierto punto controvertida, porque se encuentran extensos depósitos de placas de amiloide en estudios posmortem de cerebros de individuos que no presentaron signos de demencia en vida (Haroutunian, V., y col., 1998; Price, J. l. y Morris, J. C.; 1999; Wolf, S. D., y col.; 1999). En otras palabras, la hipótesis explica los sucesivos eventos que generaría los daños histopatológicos encontrados en el cerebro de los pacientes que portan la enfermedad en vida, pero no explica por qué se encuentra el mismo patrón histopatológico en personas mayores sanas cognitivamente. A pesar de la falta de correlación entre la carga de placas y el deterioro cognitivo, la pérdida neuronal y la expresión de marcadores sinápticos específicos parecen mostrar una mayor correlación con la severidad clínica de la enfermedad (Terry, R. D., y col., 1991). Apoya este punto de vista Hsia (Hsia, A. Y., y col., 1999) quien ha demostrado que en el modelo de ratones PDAPP de EA hay una disminución en los niveles basales de actividad sináptica excitatoria antes de la aparición de placas, lo que sugiere que esta disminución en la entrada o input fue producto de un efecto directo de Ab en la eficacia sináptica independientemente de la formación de placas. Estos resultados fueron corroborados por Larson y su grupo (Larson, J., y col., 1999), fundamentando también que la potenciación a largo plazo (LTP) generada en ratones PDAPP jóvenes sin formación de placas decayó más rápidamente EDITORIAL SCIENS 39 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias que en los controles de la misma edad. Estos datos sugieren que el deterioro cognitivo es producto de una disfunción sináptica que precede a la detección de las placas de amiloide. En palabras del investigador líder en el campo de EA, Dennis J. Selkoe: "…el desafío clave para comprender y tratar en última instancia la EA [es] centrarse no en lo que fue matando las neuronas en el curso de la enfermedad, sino en lo que estaba interfiriendo sutilmente e intermitentemente con la memoria declarativa episódica mucho antes de que se haya producido neurodegeneración. En otras palabras, se quieren entender los factores subyacentes a la disfunción sináptica temprana en el hipocampo y luego intentar neutralizar éstos tan pronto como sea posible, quizás incluso antes de que el diagnóstico de EA se haya realizado" (Selkoe, J. D.; 2008). 1.2.3. Enfermedad de Alzheimer e hipótesis de reserva cognitiva Ampliamente aceptado es que la disfunción sináptica temprana es un factor clave que afecta el resultado clínico en EA (Selkoe, D. J.; 2002). Lo que continúa siendo poco claro es qué factor o factores "protegen" del deterioro cognitivo a alguCUADRO 1 Reguladores de la neurogénesis en el giro dentado Regulador (+) Actividad hipocampo-dependiente Edad Reguladores (-) Factores de crecimiento y neurotróficos Glucocorticoides crónico 40 nos individuos con extendida histopatología compatible con la enfermedad. La presencia extendida de carga de placa amiloidea es necesaria pero no suficiente para producir los síntomas clínicos de la enfermedad. Asimismo, mientras se pueda encontrar una correlación directa entre integridad sináptica y producción cognitiva, mejorar la plasticidad puede optimizar la producción cognitiva con respecto a la extensión de placa presente (hasta cierto límite). Una mayor reserva cognitiva (entendida como la posibilidad de incrementar la neurogénesis adulta en el hipocampo en respuesta a un estímulo exigente) puede, en cierta medida, superar el producto del deterioro cognitivo de la enfermedad. Por otro lado, la exposición a un entorno desafiante actuaría como un estímulo positivo en el cerebro (y más específicamente en el hipocampo) para mantener los niveles más altos de plasticidad en el largo plazo, favoreciendo el mecanismo compensatorio en caso del envejecimiento normal o en caso de patología estructural, como la EA. 1.3. Neurogénesis adulta, reserva cognitiva y EA 1.3.1. Efecto de actividad en la histopatología de la enfermedad de Alzheimer En los últimos años, varios estudios reportaron una directa correlación entre "actividad" (y medidas de estilo de vida) y un menor riesgo de desarrollar demencia senil de tipo Alzheimer (Fratiglioni, L., y col., 2004; Rovio, S., y col.; 2005; Wilson, R., y col.; 2002). Algunos estudios también sugieren que la actividad podría "proteger" no sólo contra los síntomas S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide clínicos, sino también reducir la velocidad de deterioro cognitivo una vez que se haya manifestado la demencia (Fritsch, T. y col., 2001). A pesar del número creciente de publicaciones en este campo, las bases biológicas de la plasticidad inducida por la actividad y la plasticidad inducida por entrenamiento son aún desconocidas. El grupo de Gerd Kempermann y otros han propuesto una neurogénesis del hipocampo adulta incrementada en respuesta a estímulos cognitivos, que podría ser el mecanismo detrás de la mejora relacionada con la actividad en la EA. Kempermann ha extendido esta idea proponiendo la existencia de una "reserva neurogénica" que permitiría una mayor adaptabilidad y plasticidad en el envejecido y patológico hipocampo, extendiendo el rango de compensación funcional (Kempermann, G., 2008b). En un estudio previo, utilizando ratones APP23 como modelo histopatológico de la EA se demostró que estos ratones mutantes conservan las condiciones estructurales y pre-requisitos reguladores para la regulación de la neurogénesis adulta dependiente de actividad (Wolf, S. y col., 2006). En este estudio se demostró también que diferentes paradigmas de actividad no ejercen el mismo efecto en el pool neurogénico, siendo el ejercicio físico (actividad voluntaria de ratones en rueda giratoria) menos eficaz que la exposición a un ambiente enriquecido. Lejos de ser definitivo, este estudio se suma a la literatura no coincidente en el área. Al respecto, la correlación entre la actividad ambiental y la carga de placas amiloideas es uno de los puntos controvertidos; se encontraron aumentos y des- censos tras exposición a ambientes enriquecidos (Jankowsky, J., y col.; 2003; Lazarov, O., y col.; 2005) lo cual hasta el momento, es interpretado como diferencias explicadas por el uso de diferentes modelos genéticos para asemejarse a la enfermedad, por los distintos tiempos de exposición a la actividad y a las diferencias de edad de los ratones que fueron utilizados en cada estudio (Kuhn H. G. y col., 2007; Steiner B., y col., 2006). A pesar del estudio de Jankowsky que sugirió que la actividad podría exacerbar signos de patología (Jankowsky, J., y col.; 2003), la impresión general es que en los modelos de EA el aumento de la actividad cognitiva que ofrece el entorno enriquecido (independientemente de la actividad física) mejora el rendimiento de los ratones en tareas dependientes del hipocampo. Este resultado es independiente del nulo efecto en la carga de placas amiloides (Arendash, G., y col., 2004; Wolf, S., y col.; 2006). Esta falta de correlación entre el desempeño cognitivo y la histopatología del cerebro en ratones es consistente con la hipótesis de "reserva neuronal" que explica en términos de plasticidad, la misma falta de correlación hallada en los seres humanos entre el desempeño cognitivo en la vida y los estudios posmortem de carga de placas de amiloide (Bancher, C., y col., 1996; Berg, l., y col.; 1998; Katzman, R., y col.; 1988). 1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividad en la reserva neuronal La edad es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la EA (Rocca, W.A., y col.; 1991) y ejerce una regulación negativa en la neurogénesis adulta del giro dentado EDITORIAL SCIENS 41 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias hipocampal (Kempermann, G., 2008a). Más específicamente, la edad modifica tanto la neurogénesis adulta como la histopatología de la EA. La edad podría afectar cómo la neurogénesis adulta del hipocampo responde al ENR (Enrichment environment o entorno enriquecido) o al RUN (Physical exercise environment o entorno de actividad física) en comparación a la vivienda estándar (standard housing, entorno control CTR) en el modelo de APP23. En otras palabras: la predisposición genética afecta cuán efectivo será el paradigma de actividad en los efectos sobre la neurogénesis adulta a diferentes edades. Como se mencionó en un párrafo anterior, la edad por sí misma tiene un efecto regulador-negativo sobre la neurogénesis adulta, y es ahí donde surge el cuestionamiento de si ésta disminución fue modificada por los factores intervinientes de la mutación APP23. Varios estudios han sugerido que, dependiendo del modelo, podría incrementarse la neurogénesis adulta en respuesta a la mutación (Gan, l., y col., 2008; López-Toledano, M. y Shelanski, M.; 2007; Rohe, M., y col.; 2008), mientras que otros mostraban lo contrario (Zhang, C., y col., 2007). También se ha sugerido que, al menos en un modelo, un aumento observado en la proliferación fue reflejo de vasculogénesis en lugar de neurogénesis (Boekhoorn, k., y col., 2006). El efecto de la mutación APP23 aún no se ha investigado en este contexto. 1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidad sináptica del giro dentado Poniendo el foco de atención en otro 42 nivel de procesamiento cerebral, como es la actividad sináptica y la plasticidad sináptica producto de esta actividad en el contexto de la red del hipocampo, cabe preguntarse: ¿cuál es la relación (si acaso existe una) entre edad, neurogénesis adulta y la plasticidad sináptica del giro dentado hipocampal? Además de que la edad por sí misma disminuye la neurogénesis adulta en el giro dentado del hipocampo, así también reduce la plasticidad sináptica del giro dentado relacionándose con una disminución del rendimiento en tareas dependientes del hipocampo (Barnes, C. A., 1979). La reserva neurógena podría mejorar el rendimiento de la red de giro dentado aumentando la eficiencia del hipocampo para hacer frente a un entorno cambiante. Estudios anteriores mostraron que hay una correlación directa entre la complejidad del entorno en que el animal está expuesto y el número de nuevas neuronas que se incorporan a la red del giro dentado (Kempermann, G., y col.; 2002; Kempermann, G., y col.; 1997; Kempermann, G., y col.; 1998b). Durante el proceso de maduración, desde etapas tempranas posmitóticas hasta células granulares maduras, las neuronas jóvenes secuencialmente cambian las propiedades de la membrana mostrando un descenso en la excitabilidad de membrana (entre otros cambios electrofisiológicos) como consecuencia del paso del tiempo. Células granuladas jóvenes tienen mayor capacidad de excitación que las adultas adquiriendo un umbral inferior para generar potenciación a largo plazo (PLP o LTP) (SchmidtHieber, C., y col., 2004), fenómeno pro- S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide puesto como sustrato estructural de algunos tipos de memoria y aprendizaje (Bliss, T. V., y col., 2007). Una propiedad destacable que in vivo potencia este efecto en etapas inmaduras es que, en contraste a las neuronas adultas, la actividad intrínseca de la interneurona del giro dentado libera ácido g-amino butírico (GABA) aumentando así las posibilidades de desarrollar potenciación a largo plazo en las células jóvenes. El mecanismo detrás de esta paradójica respuesta reside en una expresión diferencial en los transportadores iónicos de membrana que genera y mantiene el potencial de la membrana (Ben-Ari, y., 2002). Habitualmente, los agonistas GABAérgicos abren el canal de Cl- del receptor GABAA en las neuronas adultas hiperpolarizando la membrana debido a un influjo de aniones (corriente negativa), haciendo menos excitable la célula adulta. En cambio, las células jóvenes tienen una mayor concentración relativa intracelular de anión cloruro (Cl-) lo que produce una corriente aniónica hacia el espacio extracelular que despolariza la membrana, haciendo la célula más excitable y produciendo el efecto paradójico de facilitar la generación de PLP (Piatti V. C., y col.; 2006; Wang, S., y col.; 2000). Debido a esta respuesta contradictoria a la actividad GABA de las neuronas inmaduras, Mirochnic y col. (Mirochnic, S. y col.; 2009) estudiaron los cambios en la fuerza sináptica de estas células en respuesta a la estimulación de la vía perforante, la principal vía aferente al hipocampo. Sin embargo, ¿es la reducción de neurogénesis adulta vista en el envejeci- miento normal, un factor relevante de la reducción general de la plasticidad del giro dentado? Si la respuesta es afirmativa, aumentar la reserva neuronal gracias a una mayor plasticidad (por estimulación de la actividad cognitiva, por ejemplo) podría mermar el declive cognitivo en el envejecimiento normal así como también en la EA. Los límites de este beneficio potencial no se conocen: cuál puede ser la capacidad del sistema hipocampal para paliar la degeneración normal o patológica, sigue siendo una pregunta abierta. Si el hipocampo de un modelo murino de la EA se enfrenta a un ambiente enriquecido, éste puede aumentar los índices de neurogénesis adulta en el giro dentado para alcanzar los valores en ratones de tipo silvestre (ratones sin EA). Lo antedicho puede limitar (al menos en parte) el deterioro cognitivo producto de los daños estructurales observados en la enfermedad. Sugerimos que esta mayor reserva neurogénica sería uno de los mecanismos que intervienen en el efecto protector frente a la EA de tener una vida activa. 2. Desarrollo 2.1. Respuesta del modelo APP23 de EA a intervenciones ambientales En ratones mutantes APP23, intervenciones ambientales hipocampo-relacionadas ejercen un efecto regulador en los niveles de neurogénesis adulta del hipocampo (como los estímulos producidos por un medio enriquecido) aumentando constantemente en el número de nuevas neuronas que se incorporan a la red de la circunvolución dentada a los 6 y 18 meses de edad. Mientras que un paradig- EDITORIAL SCIENS 43 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias ma de actividad más inespecífico como el ejercicio físico produjo un aumento en los niveles de neurogénesis adulta a los 18 meses pero no a los 6 meses de edad. Este efecto regulador de la actividad en la neurogénesis adulta fue encontrado a pesar de una carga de placa estable en los ratones activos, en comparación con los ratones APP23 alojados en condiciones normales (Mirochnic, S y col. 2009; Wolf, S., y col., 2006). Los ratones APP23 han preservado la maquinaria celular responsable de neurogénesis en adulto, pero también muestran que los mecanismos regulatorios en algún punto conservan el potencial para incrementar neurogénesis en el adulto en respuesta a distintos tipos de actividad. Asimismo en ratones de APP23 el efecto de la actividad física es dependiente de la edad (Mirochnic, S. y col., 2009). No se conocen aún los mecanismos subyacentes de esta selectividad por edad para el ejercicio físico. Asimismo, la actividad no tuvo efecto sobre la carga de placa amiloidea, aunque sí influyó en la relación Ab1-42/Ab140. Este marcador está altamente correlacionado con el grado de deterioro cognitivo en humanos con EA, sugiriendo así una interacción de la actividad y aquellos procesos que son responsables del desarrollo de la signos clínicos de la patología. La actividad también afecta la expresión de la proteína endógena APP, aunque según el tipo de actividad, se ejercen efectos opuestos. El medio caracterizado por actividad física (voluntary wheel running, RUN) generó down regulation de la APP, mientras que un medio enriquecido (ENR) generó up-regulation de la misma. 44 Un estudio anteriormente referido (Jankowsky J., y col.; 2003) encontró que la actividad podría exacerbar la patología de EA. Mientras la actividad no afecta la carga de placa amiloidea, el procesamiento de APP y su expresión son, en diferentes niveles y grados, influenciados por la actividad. Por lo cual, el efecto sobre la expresión de APP endógena queda aún sin definirse claramente teniendo en cuenta que el paradigma de actividad aplicado regula el procesamiento de la APP. Complementariamente al efecto de la edad como regulador de la neurogénesis adulta, el estrés per se es un fuerte regulador negativo de neurogénesis adulta (Gould E., y col.; 1997). 2.2. Efecto de la actividad sobre neurogénesis adulta Como se señaló antes, ambos paradigmas de actividad eran eficaces para aumentar la neurogénesis adulta en el modelo de ratones APP23, pero considerando que ENR fue eficaz a los 6 y 18 meses de edad, RUN lo fue tan sólo a la edad de 18 meses. Los diferentes resultados obtenidos frente a paradigmas de actividad ENR y RUN pueden explicarse en términos de una respuesta fase específica de cada población celular para cada paradigma de actividad. Las actividades físicas y cognitivas afectan a diferentes poblaciones de células en el proceso neurogénico. Mientras que RUN activa el pool de células altamente proliferativas tipo-2ª, actuando como un fuerte promotor proliferativo (Kronen-berg, G., y col.; 2003), ENR recluta en su mayoría el pool de células posmitóticas CR-positivo (Brandt, S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide M., y col., 2003). Aunque, ENR es principalmente promotor de supervivencia (Kempermann, G., y col., 1997) este paradigma de actividad también induce células progenitoras “tardías” (tipo-2b y -3); clústeres de células definidas por su expresión DCX. Además, el ENR aumenta de hecho el grupo de células DCX positivas en relación con células CR positivas dando como resultado un neto up-regulation en la neurogénesis adulta. Así, el ENR en contraste con el RUN induce neurogénesis no sólo en el nivel de la producción neta de nuevo neuronas, sino también en el nivel de células progenitoras de DCX positivas. Este efecto contribuye a una reserva funcional neurogénica (Kempermann, G., 2008b). La observación que ENR aumenta el pool de células progenitoras DCX-positiva es consistente con dos estudios anteriores (Kempermann, G. & Gage, F. H.; 1999; Kempermann, G., y col.; 2002). Se puede concluir que, en general, la respuesta a diferentes paradigmas de actividades en términos de proliferación y supervivencia celular es diferente entre los grupos de células en diferentes etapas de maduración. En particular el genotipo APP23 puede afectar la forma en que los diferentes clústeres de células responden a un paradigma de actividad determinado. Esto puede ser debido a alteraciones en el microambiente del nicho neurogénico por la expresión de la APP mutado: placas ausentes en ratones de APP23 de 6 meses, alteraciones en expresión de proteínas y microvascularización. 2.3. Efecto de la actividad en la relación Ab142/1-40 Después de varios pasos de procesa- miento por enzimas secretasas, la APP se degrada dando dos principales productos de 40 (Ab1-40) y 42 aminoácidos (Ab1-42) de extensión. Estos dos productos tienen muy diferentes actividades biológicas que son relevantes para la fisiopatología de EA. Los agregados Ab1-42 tienen propiedades neurotóxicas (Hartley, D., y col., 1999; Pike, C., y col.; 1993), disminuyen la excitabilidad neuronal e inhiben la potenciación a largo plazo (LTP) en la circunvolución dentada in vitro e in vivo (Trommer, B., y col., 2005; Walsh, D., y col.; 2002; Yun, S., y col.; 2006). (GraffRadford, N.R., y col., 2007). Por otro lado, Ab1-40 puede inhibir la agregación Ab142 de un modo dependiente de la relación Ab1-42/Ab1-40 y se ha sugerido que tendría una acción protectora contra EA (Yan, y. y Wang, C.; 2007). La relación entre el Ab1-42/Ab1-40 proporciona una correlación confiable con el riesgo de enfermedad y con la progresión del deterioro cognitivo evitando las variaciones interindividuos de las actividades de las b- y ϒ-secretasas. Del mismo modo, debido a esta variación interindividual mencionada, los niveles totales de Ab en plasma, en líquido cefalorraquídeo o en homogenatos cerebrales (Kawara-bayashi, T. y Shoji, M.; 2008; Wolfe, M.; 2007) no son marcadores confiables de desarrollo de EA en seres humanos (Findeis, M.; 2007). Así también, diversos estudios indican que ni la carga de placa amiloidea ni el Ab total permiten evaluar la respuesta a la actividad en diferentes modelos de ratón de EA (Kuhn, H. g., y col., 2007; Steiner, B., y col.; 2006). A la edad de 18 meses ninguno de los EDITORIAL SCIENS 45 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias paradigmas de actividad mencionados ejercieron efecto en la carga de placa amiloidea, característica principal histopatológica de la EA. Sin embargo, tanto RUN como ENR son eficaces en disminuir la relación Ab1-42/Ab1-40. La disminución relativa en el péptido Ab1-42 que encontramos en los ratones de APP23 expuestos a los paradigmas de la actividad a la edad de 18 meses podría explicar en parte el efecto positivo de la actividad en la regulación de la neurogénesis adulta. Kamenetz y col. (Kamenetz, F el., y col.; 2003) ha demostrado in vitro que la actividad neuronal modula la formación y secreción de péptidos Ab en neuronas del hipocampo y propuso que la Ab producida y secretada por este mecanismo dependiente de la actividad podría participar normalmente en la retroalimentación negativa que podría limitar la hiperactividad neuronal. Más recientemente, Brody y col. (Brody, D., y col.; 2008) presentó datos consistentes de una directa correlación entre el nivel Ab y actividad cerebral en los humanos, sin EA u otras demencias. Lo antedicho apoya la hipótesis de que la actividad neuronal en parte está regulada por la concentración de Ab. Otro grupo de investigadores ha reportado recientemente (Yang, l., y col., 2009), que la APP podría interactuar con el canal de calcio tipo L CaV 1.2 afectando las corrientes de calcio GABAérgicas (GABA-B) en el estriado y en neuronas inhibidoras del hipocampo. La activación de los canales de calcio CaV 1.2 (y la posterior corriente de calcio) es necesaria para la supervivencia y la adquisición del destino neuronal en los precursores neuronales (Deisseroth, K., y col.; 2004). Por 46 lo cual, una posibilidad es que un mal funcionamiento de este canal por alteraciones en los niveles de APP podría afectar la maduración y la supervivencia de precursores neuronales en la circunvolución dentada. 2.4. Efecto propuesto de la neurogénesis adulta en el giro dentado del APP23 En cualquier red neuronal, como la circunvolución dentada, las unidades deben modificar la fuerza en sus conexiones para equilibrar su nivel de actividad (Wolff, J. y Wagner, G.; 1983). Si la red es alterada por una aferencia externa aumentada, la red cambiaría todos los pesos sinápticos para llegar a un nuevo y equilibrado estado. Si esta reorganización sináptica no es suficiente para llegar a un nuevo estado estable debido a la magnitud de la entrada o las limitaciones intrínsecas del sistema, a continuación se produce un nicho para la incorporación de nuevos elementos. Las sinapsis son constantemente reconstruidas en el cerebro y esta reorganización es especialmente intensa en el giro dentado (Dawirs, R., y col., 2000), donde las neuronas jóvenes ofrecen sus dendritas como adicionales elementos postsinápticas a las células existentes para hacer frente al input desde la vía perforante. La plasticidad adicional ofrecida por este nuevo elemento permite al sistema mitigar más efectivamente las influencias, lo que mejora el rendimiento de la red neuronal. Este mecanismo es efectivo en cierto rango de actividad de inputs, ya que nuevos elementos requieren más configuración y un aumento incontrolado de ellos provocaría una inestabilidad S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide inviable de la red neuronal. Se necesita cierto nivel de inestabilidad para cualquier tipo de aprendizaje (Lehmann, K., y col., 2005). En la red del hipocampo este nivel de precisión se establece por la actividad de entrada de la corteza entorrinal. Evidentemente, esta entrada no es constante, los cambios se producen en función de las demandas cognitivas del medio ambiente y son censadas por la red como fluctuaciones de actividad. Con el fin de aumentar la eficacia de la respuesta neuroplástica, la tasa de proliferación de los progenitores en las fases de la mitosis se mantiene en niveles que permitirían al sistema incorporar un mayor número de nuevas neuronas mediante la modificación de su tasa de supervivencia. Vale decir, que el acrecentar la proporción de células tendría como finalidad que las neuronas compensen esta mayor actividad general con un mínimo incremento en la proliferación celular. El efecto del ENR facilitando la neurogénesis adulta se basa, principalmente, en el aumento de proporción de células que se convertirán en neuronas y no sólo en el incremento de la tasa proliferativa (Kempermann, G., 2008a), pese a que se demostró que algunos efectos en los precursores finales existen. Cabe señalar que se trata de un mecanismo regulador fisiológico que funciona en el hipocampo saludable mejorando la performance de la estructura y equilibrando la flexibilidad necesaria para enfrentar la novedad con la estabilidad precisa para almacenar y recuperar memorias. Mirochnic (Mirochnic, S. y col., 2009) mostró que este mecanismo se conserva en el hipocampo de los ratones APP23. Además de conservarse el efecto directo "protector" de la actividad contra el deterioro cognitivo en EA, la reducción de la relación Ab1-42/1-40 puede actuar como facilitador indirecto del primero. 2.5. La edad disminuye la neurogénesis adulta y la plasticidad sináptica Los precursores neuronales del hipocampo censan la actividad intrínsecamente, lo cual favorece la diferenciación y la maduración de las células (Deisseroth, K., y col.; 2004). Este acoplamiento excitación-neurogénesis representa un modelo reduccionista de neurogénesis dependiente de actividad en la circunvolución dentada. La reducción normal en la neurogénesis adulta presente con la edad se acompaña de una disminución en la potenciación a largo plazo (PLP o LTP) generada en la circunvolución dentada. Estos hallazgos además de aquellos que muestran un incremento en la depresión a largo plazo (DLP o LTD) suscitado con la edad, sugieren una correlación negativa entre neurogénesis adulta y la plasticidad general del giro dentado. Se podría afirmar entonces, que sin ninguna intervención externa (por ejemplo, estimulación cognitiva), la edad disminuye las tasas de neurogénesis y la plasticidad de la circunvolución dentada. La plasticidad neural tiene que estar finamente sintonizada para mantener la flexibilidad para codificar nuevas memorias y ser lo suficiente estable para recuperar memorias ya codificadas. La incorporación dependiente de actividad de neuronas a la red tiene sentido si estas nuevas células participan en equilibrio con los niveles de EDITORIAL SCIENS 47 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias actividad de la red. Ellas hacen la sintonización fina debido a su habilidad para censar el “estado de actividad” de la red e integrarse o morir. Mayores niveles de actividad generan el nicho para la integración de los nuevos elementos, mientras que niveles inferiores de actividad convierten el nicho más competitivo y sólo las neuronas jóvenes más ajustadas a los patrones de actividad de la red sobrevivirán. Así, la plasticidad neural disminuida por la edad en la circunvolución dentada (o, en otras palabras, estabilidad aumentada con la edad) debe disminuir el nivel de actividad neta haciendo innecesario incorporar más neuronas para equilibrar la red (Lehmann, K., y col., 2005). 2.6. Efecto protector propuesto para la reserva cognitiva en la AE La respuesta funcional asociada del hipocampo está conservada en el modelo APP23. Los mecanismos que intervienen en la conservación de la respuesta, a pesar del daño estructural, pueden incluir dos caminos diferentes (aunque relacionados) que conducirían al resultado final protector. En primer lugar, un entorno desafiante per se aumenta la reserva neuronal y el estado de actividad de la red, afectando no sólo la neurogénesis adulta neta sino también la tasa de precursores que podría convertirse en neuronas en caso de un mayor input a la red del giro dentado. En segundo lugar, la inhibición de la excitabilidad neuronal en el hipocampo producida por relativos altos niveles de Ab1-42 en EA podría reducir la maduración y la incorporación de nuevas neuro48 nas a la red disminuyendo la reserva neuronal y la plasticidad general del hipocampo, lo que correlacionaría con una performance cognitiva empobrecida. El efecto provocado por medios RUN y ENR reduce los niveles relativos de Ab142 lo que podría contrarrestar la disminución de actividad y efectos neurotóxicos de los péptidos. Esto favorecerá la activación del pool progenitor, lo que es una condición necesaria para cualquier tipo de respuesta funcional de la red basada en una mayor plasticidad celular. 2.7. Respuesta diferencial dependiente de actividad y reserva neuronal De acuerdo con el concepto de la reserva neuronal, la actividad puede preservar el giro dentado de un declive funcional por incremento de neurogénesis adulta. Los resultados indican que el medio ENR es más eficaz que el medio RUN para potenciar la neurogénesis adulta del hipocampo y –posiblemente aún más importante- para mantener el potencial para responder a estímulos desafiantes a futuro (Mirochnic, S y col., 2009). 3. Conclusiones La actividad puede modificar la reserva neuronal en este modelo de ratones de EA a través de dos vías diferentes –aunque no excluyentes- y facilitar consecuentemente la producción cognitiva. En primer lugar, la vía directa actúa en la red del hipocampo no sólo aumentando el reclutamiento de células proliferativas en fases intermedias sino favoreciendo también su supervivencia. La vía indirecta disminuye la relación Ab 142/1-40 lo cual mejora (o normaliza) los S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloide niveles de actividad en la red neuronal. Esto ejerce un efecto up regulation en la población neurogénica del giro dentado al expandir el nicho de nuevas neuronas para incorporar. Es así, entonces, que la actividad beneficia la performance cognitiva no sólo por un efecto "directo" en el pool neurogénico, sino también por un efecto "indirecto" sobre la actividad de la red. El efecto final de estos eventos directos e indirectos daría lugar a una regulación positiva de neurogénesis adulta, lo que a su vez, permitiría una mejora en la capacidad del hipocampo de amortiguar el daño estructural de la enfermedad y mantener el nivel funcional en un rango normal. Esta evidencia no es menor, ya que nos revela una posible explicación de la disociación clínica-patológica en algunas personas con el hallazgo histopatológico de una enorme carga de placa amiloidea, sin signos clínicos de empobrecimiento cognitivo. El descubrimiento de que la mayor reserva neuronal no va acompañada de una reducción de b-amiloide, clásico marcador histopatológico de la enfermedad, sugiere que hay mecanismos separados pero relacionados que interactúan en la performance cognitiva final. El daño estructural producto de los depósitos de amiloide disminuiría el número de elementos y conexiones en la red, haciéndola más rígida (menos neuroplástica) lo que inevitablemente afecta el nivel funcional. Por otro lado, la mayor actividad por exposición al medio enriquecido aumentaría la reserva neuronal (en algún momento) superando la interrupción estructural y manteniendo la respuesta funcional del hipocampo en límites normales. Debido al papel específico y adecuado de cada elemento de la red, la pérdida de neuronas no puede ser reemplazada por otras nuevas sin consecuencias. Es así, que el cerebro es un órgano muy plástico en varios niveles de análisis. En el nivel de las redes neuronales, el cerebro posee la capacidad de reclutar redes neuronales compensatorias ya sea en el caso de degeneración patológica o en el caso de la pérdida fisiológica relacionada con la edad. Este mecanismo compensatorio basado en el reclutamiento de estructuras con mayor potencial neuroplástico y relacionadas con la cognición tendría un papel activo en los casos descritos con afectación cerebral extensa y habilidades cognitivas conservadas. Así es que la plasticidad cerebral abriría la posibilidad de una escala superior en el rendimiento del sistema en respuesta a un mayor nivel de actividad. Las actividades cognitivas y físicas se traducen a los niveles de actividad neuronal en el giro dentado que puedan sostener un up regulation de neurogénesis adulta a largo plazo, mejorando la reserva neuronal e incrementando consecuentemente el desempeño cognitivo. Al mismo tiempo, la utilización de las capacidades cognitivas optimizadas mantendría los índices de neurogénesis adulta cerrando un ciclo virtuoso. Sin dudas, otros factores además de las tasas de neurogénesis adulta están involucradas en la plasticidad diferencial a edades distintas: niveles de vascularización, factores de neurotróficos, citoquinas, hormonas, status funcional y estructural de la unidad neurovascular, etc. EDITORIAL SCIENS 49 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Lo antedicho agrega argumentos para demostrar la correlación que existe entre los niveles de actividad, la plasticidad del hipocampo y la reserva neuronal, pero también para confirmar que esta respuesta funcionalmente asociada del hipocampo se conserva en el modelo APP23 de EA (es decir no sólo en normalidad sin también en la patología). El modelo de actividad basado en la actividad física y el basado en la actividad cognitiva permiten evidenciar que la respuesta a cada uno de ellos no es equivalente. Diferentes tipos de actividades no ejercen el mismo efecto en el giro dentado: el medio cognitivamente desafiante ejerce mayor efecto dependiente de actividad que la estimulación física en este modelo de ratones mutantes. Distintas variables como genotipo, edad y tipo de actividad-intervención afectan el resultado neto de la "neurogénesis adulta" como también al aprendizaje y la memoria. Se plantea entonces un desafío considerable que es comprender por qué y cómo la actividad es beneficiosa para la salud mental de las personas sanas y de nuestros pacientes. Citando a Richard Morris, "El entendimiento de la máquina de memoria hipocampal es un ambicioso ejercicio que requiere interactuar top-down conceptos psicológicos acerca de los distintos tipos y fases de la memoria con ideas psicológicas y biológicas - celulares bottom-up del procesamiento de redes, vías de transducción de señales y células que constituyen esta hermosa estructura cerebral." (Morris R., 2006). Referencias bibliográficas - Allen, E.:(1912). The cessation of mitosis in the central nervour system of the albino rat. J. Comp. Neurol. 19; 547-568. - Altman, J. (1962). Are new neurons formed in the brains of adult mammals? Science. 135, 1127-1128. - Altman, J. (1963). Autoradiographic investigation of cell proliferation in the brains of rats and cats. Anat Rec. 145, 573-591. - Altman, J.; Das, G. D. (1965): Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. 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Ideas delirantes, alucinaciones visuales, síndrome confusional (delirium), depresión, apatía, ansiedad y trastornos del sueño, son los trastornos neuropsiquiátricos más frecuentes de la EP, sobre todo, cuando se asocia con demencia. Se describen los diferentes perfiles cognitivos, conductuales y afectivos y su abordaje psicofarmacológico teniendo presentes las interacciones fármaco-enfermedad y aquellas observadas entre los fármacos antiparkinsonianos, los fármacos empleados para el tratamiento de la demencia y los psicofármacos de prescripción habitual para el control de los trastornos de conducta. Introducción Las enfermedades agrupadas genéricamente como trastornos del movimiento se caracterizan por la presencia de trastornos del tono muscular, la postura y el movimiento, deterioro cognitivo, trastornos conductuales y síntomas neuropsiquiátricos. Los rasgos cognitivo-conductuales más conspicuos inclu- yen apatía, trastornos atencionales y enlentecimiento psicomotor. Entre los síntomas neuropsiquiátricos más frecuentes se describen desinhibición, hiperactividad, depresión y conductas pseudo compulsivas (sin rituales ni ansiedad, con rasgos de personalidad normal). Las enfermedades que afectan los ganglios basales se caracterizan por el com- EDITORIAL SCIENS 55 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias promiso de los núcleos subcorticales y de las redes subcórtico-corticales de las que forman parte, con la consiguiente inactivación o alteración funcional de las regiones corticales indemnes con las cuales se hallan interconectados. Esto podría explicar la elevada presencia de rasgos cognitivos y conductuales frontales en las demencias de los trastornos del movimiento i.e., “frontosubcorticales” (FJ Dunne, 1993; F Sellal, 1996; RM Bonelli & JL Cummings, 2008). A su vez, los ganglios basales y el locus niger reciben extensas proyecciones primarias del sistema límbico y otras provenientes de redes corticolímbicas. La disrupción de estas redes córtico-subcórtico-límbicas puede subyacer a los trastornos del humor y motivación asociados con las demencias en los trastornos del movimiento (FJ Dunne, 1993). La frecuente superposición signosintomatológica observada en estos cuadros se explica por las bases moleculares de los mismos (A Webb et al., 2008), i.e., la demencia frontotemporal – parkinsonismo ligada al cromosoma 17 con mutación de MAP-T1 (FTD-MAPT), la enfermedad de Pick (PiD) y la Afasia Progresiva Primaria No Fluente (PNFA) pueden evolucionar con la signosintomatología de una Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) o de una Degeneración Corticobasal (CBD) por tratarse todas ellas de taupatías (la proteína tau es una proteína asociada a los microtúbulos o MAP) (GD Rabinovici & BL Miller, 2010). Las demencias degenerativas asociadas con parkinsonismo en particular, pueden discriminarse en función de las alteraciones genéticas y moleculares en (DW Dickson, 2010): - Sinucleinopatías. - Proteinopatías TDP-43/progranulina. - Taupatías. Clasificación de las sinucleinopatías, proteinopatías TDP-43/progranulina y taupatías (se resaltan aquellas asociadas con parkinsonismo). Sinucleinopatías 1. Enfermedad con cuerpos de Lewy2. a. Demencia con cuerpos de Lewy ‘pura’. b. Demencia con cuerpos de Lewy ‘común’ o Variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. c. Demencia con cuerpos de Lewy tipo enfermedad de Parkinson. 2. Enfermedad de Parkinson esporádica y familiar. 3. Atrofias multisistémicas. a. Síndrome de Shy-Drager. b. Atrofia Multisistémica – Cerebelosa (MSA-C) o Atrofia Olivopontocerebelosa. c. Atrofia Multi sistémica – Parkinsonismo (MSA-P) o Degeneración Estrionígrica. 4. Falla Autonómica Pura (PAF). 5. Neurodegeneración asociada a pantotenato-cinasa (PKAN) antes llamada neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro o Distrofia neuroaxonal (Síndrome de Hallervorden-Spatz). 1. Por razones prácticas y de no mediar indicación en contrario, en lo sucesivo se emplearán las siglas en inglés por estar aceptadas en la nomenclatura internacional. 2. La patología axonal en la demencia con cuerpos de Lewy afecta a a-, b- y g-sinucleínas por igual (JE Galvin et al., 1999). Se ha observado que los anticuerpos específicos para a-sinucleína marcan presinápticamente axones del hipocampo mientras que los de g-sinucleína lo hacen en inclusiones esferoides axonales en la lámina molecular del gyrus dentatus. 56 GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson Proteinopatías TDP-43/Progranulina 1. Degeneración Lobar Frontotemporal con inclusiones ubiquitina (+) – TDP-43 (+) (FTLD–U / TDP-43) o Demencia Frontotemporal con inclusiones tau/syn (-) ubiquitinizadas (FTD–ITSNU) o Degeneración Lobar Frontotemporal con inclusiones tipo enfermedad de Motoneurona (FTLD–MND) o enfermedad de Motoneurona con Demencia por cuerpos de inclusión (MNDIB). 2. Demencia Frontotemporal – Parkinsonismo ligada al cromosoma 17 con mutación de progranulina (FTDP–17 PGRN). Taupatías3 1. Demencia Frontotemporal – Parkinsonismo ligada al cromosoma 17 con mutación de MAP-T (Desinhibición – Demencia – Parkinsonismo – Amiotrofia). Taupatía 3R o 4R. 2. Enfermedad de Pick (PiD). Taupatía 3R. 3. Degeneración Corticobasal (CBD). Taupatía 4R. 4. Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP). Taupatía 4R. 5. Atrofias Multisistémicas a. Síndrome de Shy-Drager. b. Atrofia Multisistémica – Cerebelosa (MSA-C) o Atrofia Olivopontocerebelosa. c. Atrofia Multisistémica – Parkinsonismo (MSA-P) o Degeneración Estrionígrica. 6. Enfermedad por Granos Argirofílicos (AGD). Taupatía 4R. 7. Demencia Disfásica Hereditaria. 8. Gliosis Subcortical Progresiva Familiar. 9. Complejo de Guam. Taupatía 3/4R. 10. Demencia con ovillos neurofibrilares (NFT-D). Taupatía 3/4R. 11. Enfermedad de Alzheimer (AD). Taupatía eR/4R. 12. Síndrome de Down. También se observan signos parkinsonianos en otras enfermedades neurológicas hereditarias autosómicas dominantes, entre ellas: Ataxias Espinocerebelosas (SCA2 y enfermedad de Machado-Joseph o MJD/SCA3) - Enfermedad de Huntington (sobre todo formas juveniles) - Distonía con respuesta a l-DOPA - Prionopatías familiares Otras enfermedades genéticas asociadas con parkinsonismo incluyen: - Enfermedad de Wilson - Síndrome distonía-parkinsonismo ligado al cromosoma X (Lubag) En el diagnóstico diferencial no debe olvidarse el: Parkinsonismo inducido por drogas (J Jankovic & S Fahn, 2002; MR DeLong & T Wichmann, 2007). La Asociación Parkinson-Demencia Definición El término parkinsonismo se reserva para todos aquellos síndromes clínicos caracterizados por la presencia de temblor, rigidez y bradicinesia (AJ Hughes et al., 2001 & 2002). Recientemente se incorporó como rasgo cardinal el trastorno de la marcha / inestabilidad postural (CW Olanow et al., 2009). La demencia en la enfermedad de 3. Existen 6 isoformas de tau por splicing alternativo, dependiendo de la presencia o ausencia de una secuencia de 29 aminoácidos (N1) y/o una secuencia de 59 aminoácidos (N2) en el extremo N terminal y de la presencia de 3 ó 4 secuencias repetitivas de 31 aminoácidos en el dominio de unión a los microtúbulos (3R y 4R respectivamente). La cuarta secuencia repetitiva codifica en el exón 10 (J Avila et al., 2004). EDITORIAL SCIENS 57 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Parkinson se diagnostica cuando los signos motores preceden al compromiso cognitivo en por lo menos un año (“regla de un año”). La situación inversa, i.e., compromiso cognitivo de inicio, orienta el diagnóstico a Demencia con Cuerpos de Lewy. (B Mollenhauer et al., 2010; AL Kurtz & DI Kaufer, 2011). Epidemiología La enfermedad de Parkinson idiopática es la forma de parkinsonismo más frecuente. En el conjunto de las enfermedades degenerativas sigue en frecuencia a la enfermedad de Alzheimer, afectando alrededor del 1% de individuos mayores de 55 años de edad y 3% de mayores de 75 (con mayor prevalencia en el sexo masculino: 19/100.000, que en el femenino: 9,9/100.000) (SK Van Den Eeden et al., 2003). La prevalencia de demencia en la enfermedad de Parkinson varía entre el 28 y el 48% si se consideran estudios epidemiológicos realizados en individuos residentes en la comunidad (RJ Marttila & UK Rinne, 1976; R Mayeux et al., 1992; D Aarsland et al., 1996; P Hobson & J Meara, 2004). En estudios prospectivos recientes se ha hallado una prevalencia de demencia del 52% en el seguimiento a 4 años y del 60% a 12 años (TC Buter et al., 2008). Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (J Parkinson, 1817) es fundamentalmente clínico. Requiere la presencia de temblor de reposo a 3-5 Hz y postural a 4-8 Hz, hipertonía muscular tipo “extrapiramidal” o rigidez con fenó58 meno de la ‘rueda dentada’, lentitud de movimientos o bradicinesia y pérdida de los reflejos posturales con trastorno de la marcha / inestabilidad postural. La presentación de los trastornos motores con compromiso asimétrico de inicio y buena respuesta a la levodopa, cuando se asocian con temblor de reposo, son los mejores indicadores diagnósticos de enfermedad de Parkinson (AJ Hughes et al., 1992). Otros rasgos incluyen postura en flexión, reducción del parpadeo, hipomimia y micrografia. Entre los síntomas asociados se describen trastornos articulatorios y de la fonación, trastornos neurovegetativos y alteraciones de la olfacción y del ciclo sueño-vigilia. En el curso evolutivo puede presentar manifestaciones conductuales, síntomas neuropsiquiátricos y demencia (LM Bekris et al., 2010). Formas clínicas Se describen tres variantes según la edad de comienzo de la enfermedad: 1. Comienzo antes de los 20 años de edad, Enfermedad de Parkinson Juvenil. 2. Comienzo entre los 20 y los 50 años de edad, Enfermedad de Parkinson de Comienzo Temprano. 3. Comienzo luego de los 50 años de edad, Enfermedad de Parkinson de Comienzo Tardío. Desde un enfoque clínico, la heterogeneidad de la fenomenología signosintomatológica de la enfermedad de Parkinson se explica según la edad de comienzo, el patrón motor (formas acineto-rígidas tienden a ser más severas), el fenotipo inestabilidad postural – trastorno de la marcha o PIGD (Postural GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson Instability Gait Disorder) – asociado con caídas frecuentes y deterioro motor acelerado –, la comorbilidad con depresión, el tratamiento farmacológico, etc. Cuadro clínico La enfermedad de Parkinson típica de comienzo tardío se caracteriza por su desarrollo insidioso, afectando inicialmente un miembro. El curso evolutivo es lentamente progresivo, tendiendo a comprometer el hemicuerpo inicialmente no afectado en 2 a 5 años hasta hacerse bilateral en la progresión a 10 o más años. En general, aún con manifestación bilateral, el cuadro conserva la asimetría siendo los síntomas más prominentes en el lado afectado de inicio. Los reflejos posturales se comprometen tardíamente produciendo trastornos del equilibrio (DJ Brooks, 2002). Fisiopatología La signosintomatología se explica por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia nigra (SNpc), inclusiones intracitoplasmáticas (cuerpos de Lewy)4 en las neuronas no afectadas y pérdida de terminales axónicos dopaminérgicos en striatum (H Braak & E Braak, 2000). Clínicamente los síntomas de la enfermedad se hacen evidentes cuando se pierde aproximadamente el 80% de la dopamina en cuerpo estriado y el 50% de las neuronas en locus niger (JM Fearnley & AJ Lees, 1991). También se describe pérdida de neuro- nas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, neuronas serotoninérgicas del raphe medio, neuronas de distintas regiones de la corteza cerebral y sistema nervioso autónomo (LS Forno, 1996). Es de notar, sin embargo, que algunos subtipos de enfermedad de Parkinson hereditaria (e.g., PARK2), pueden presentar patología sin cuerpos de Lewy en sustancia nigra (N Pankratz et al., 2002). Genética Si bien la mayoría de los casos de enfermedad de Parkinson son esporádicos y se piensa que resultan del efecto combinado de múltiples genes y de factores ambientales, también se han descrito varias formas genéticas. - Enfermedad de Parkinson monogénica autosómica dominante Se conocen varios linajes, tres subtipos presentan mutaciones en genes conocidos: 1. PARK1 (SNCA) en el cromosoma 4q21-q23 que codifica la proteína a-sinucleína (MH Polymeropoulos et al., 1997) 2. PARK5 (UCHL1) en el cromosoma 4p14 que codifica la isoenzima L1 de la hidrolasa carboxilo terminal de la ubiquitina (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1) (E Leroy et al., 1998) 3. PARK8 (LRRK2) en el cromosoma 12q12 que codifica la dardarina (del vasco, ‘temblor’), una proteincinasa rica en repeticiones de leucina (Leucinerich repeat kinase 2) (M Funayama et al., 2002; C Paisan-Ruiz et al., 2004; A 4. Cuerpos de Lewy. Inclusiones neuronales eosinofílicas esféricas de localización intracitoplasmática con una región central (‘core’) hialina densa y un halo de filamentos radiales compuestos por neurofilamentos intermedios anormalmente truncados y fosforilados entre los que se marcan a-synucleina, ubiquitina y otras enzimas asociadas (MG Spillantini, 1997; JQ Trojanowski, 1998; IG McKeith et al., 2002/2008). EDITORIAL SCIENS 59 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Zimprich et al., 2004). Además se ha identificado un subtipo (PARK3), en un gen mapeado en el cromosoma 2p13 (T Gasser et al., 1998 & T Gasser, 2001) y otro (PARK4) que es el mismo SNCA que codifica a-sinucleína pero que no presenta mutación sino sobreexpresión con ganancia de función (su duplicación se asocia con fenotipo de enfermedad de Parkinson y su triplicación con demencia con cuerpos de Lewy). - Enfermedad de Parkinson monogénica autosómica recesiva Se conocen varios linajes, cuatro subtipos presentan mutaciones en genes conocidos: 1. PARK2 (PARK2), gen que codifica la proteína parkina en el cromosoma 6q25.2-q27 (T Kitada et al., 1998) 2. PARK6 (PINK1) gen localizado en el cromosoma 1p35-p36 que codifica la PTEN induced putative kinase 1, una serina/treonina proteincinasa (EM Valente et al., 2001, 2002 & 2004). 3. PARK7 (PARK7) gen localizado en el cromosoma 1p36 que codifica la proteína oncogen DJ-1 (CM van Duijn et al., 2001). 4. PARK9 (ATP13A2), gen localizado en el cromosoma 1p36 que codifica una proteína de la membrana lisosomal miembro de la subfamilia P5 de ATPasas transportadoras de cationes inorgánicos y otros sustratos, la ATP13A2 (AS Najim al-Din et al., 1994; DR Williams et al., 2005). - Susceptibilidad genética En los últimos años se han descrito varios genes de susceptibilidad que no serán desarrollados por exceder los objetivos de este capítulo, sin embargo, cabe mencionar que hay por lo menos 4 loci candidatos para las formas esporádi60 cas de enfermedad de Parkinson: tres de ellos ya mencionados (PARK1, PARK6 y PARK8), a los que se suma PARK5 (gen UCH-L1 – Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1). Sin embargo, las mutaciones causales en los cinco genes más frecuentes (SNCA [a-synucleína], LRRK2 [leucine rich repeat kinase 2], PARK2 [parkina], PINK1 [PTEN induced putative kinase 1] y PARK7 [DJ-1]) sólo responden, globalmente, por aproximadamente el 2-3% de los casos de enfermedad de Parkinson en poblaciones de ascendencia europea (JB Leverenz et al., 2009). Clínicamente se pueden establecer algunas características que permiten una aproximación diagnóstica en los cuadros genéticos conocidos. - a-Sinucleína Se caracteriza por presentar parkinsonismo típico de inicio aproximadamente a los 45 años y ser de más rápida progresión que la enfermedad de Parkinson típica (LI Golbe et al., 1990; LI Golbe, 1990). Algunos rasgos distintivos que favorecen el diagnóstico incluyen hipoventilación central, hipotensión ortostática, mioclonus prominente, incontinencia urinaria y deterioro cognitivo temprano frecuente. Esta forma de Parkinsondemencia suele superponerse con otra sinucleinopatía, la demencia con cuerpos de Lewy (CF Lippa et al., 2007). - Dardarina (leucine rich repeat kinase 2 – LRRK2) Se presenta como una enfermedad de Parkinson de comienzo entre los 35 y los 79 años con evolución lentamente progresiva. La anatomía patológica de 6 portadores de la mutación permitió diagnosticar (A Zimprich et al., 2004): enferme- GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson dad de Parkinson (EP) con cuerpos de Lewy típica (marcación para a-sinucleína), demencia con cuerpos de Lewy o DCL (marcación para a-sinucleína), degeneración nígrica sin histopatología distintiva, parálisis supranuclear progresiva o PSP (símil) y parkinsonismo con demencia o amiotrofia o ambas. - Parkina Se trata de otro parkinsonismo de comienzo temprano (alrededor de los 26 años) que presenta distonía de pie, fluctuaciones diurnas con beneficio por sueño y tendencia a la aparición de discinesias inducidas por l-DOPA (CB Lucking et al., 2000), progresión más lenta que en la enfermedad de Parkinson típica (NL Khan et al., 2002) y ausencia de cuerpos de Lewy (A Ishikawa & S Tsuji, 1996; H Mori et al., 1998; S Hayashi et al., 2000; SM Hague et al., 2005). Se han descrito presentaciones inusuales, como parkinsonismo resistente a l-DOPA con disfunción cerebelosa y piramidal (Y Kuroda et al., 2001). - PTEN-Induced Putative Kinase 1 (PINK1) Síndrome parkinsoniano de comienzo entre los 32 y 48 años con buena respuesta a l-DOPA y progresión lenta (EM Valente et al., 2004). - Oncogen DJ1 Síndrome parkinsoniano de comienzo entre los 20 y los 40 años con progresión lenta y buena respuesta a l-DOPA. Suele presentar distonías focales incluyendo blefarospasmo. Se asocia con trastornos conductuales y psiquiátricos de inicio temprano en el curso evolutivo (V Bonifati et al., 2003; V Bonifati et al., 2005). DJ-1 colocaliza con inclusiones tau (), pero los cuerpos de Lewy son DJ-1 negativos (SM Hague et al., 2003; P Rizzu et al, 2004; M Neumann et al., 2004). - ATP13A2 Parkinsonismo juvenil (de comienzo entre los 11 y los 16 años) que se presenta en el complejo signosintomatológico del síndrome de Kufor-Rakeb, consistente de parkinsonismo atípico con buena respuesta a la levodopa, signos piramidales, demencia y parálisis supranuclear de la mirada (AS Najim al-Din et al., 1994; DR Williams et al., 2005). - Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1 (UCH-L1) Comienzo a los 49-50 años con un cuadro de enfermedad de Parkinson típica (Y Liu et al., 2002). Hasta la fecha se han desarrollado técnicas de investigación genética que permiten diagnosticar la presencia de mutaciones para PARK2, PINK1, PARK7, SNCA y LRRK2. En familias con un miembro afectado que no presenta una forma de transmisión mendeliana de la enfermedad, los familiares de primer grado tienen un incremento del riesgo de padecer la enfermedad que varía entre un 2.7 and 3.5 (riesgo acumulativo a lo largo de su vida del 3 al 7%). Criterios diagnósticos Criterios diagnósticos de demencia en la enfermedad de Parkinson (M Emre et al., 2007) 1. Rasgos nucleares — Diagnóstico de enfermedad de Parkinson idiopática de acuerdo con los criterios del banco de cerebros del Reino Unido. EDITORIAL SCIENS 61 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias — Síndrome demencial de comienzo insidioso y progresión lenta, desarrollándose en el contexto de enfermedad de Parkinson establecida y diagnosticada por historia, clínica y evaluación neuropsicológica, definida como: - Deterioro en más de un dominio cognitivo. - Representa declinación de un nivel premórbido. - Los déficit deben ser suficientemente severos para interferir con la vida diaria (social, ocupacional o cuidado personal) en exceso de aquellos atribuibles al trastorno motor. 2. Rasgos de sostén —Perfil de las alteraciones cognitivas: - Atención: compromiso prominente con fluctuaciones. - Funciones ejecutivas: deterioro prominente. - Habilidades visuoespaciales perceptivas y constructivas: deterioro prominente. - Memoria: compromiso del recuerdo libre, pueden mejorar por facilitación con claves. - Lenguaje: funciones nucleares ampliamente preservadas, dificultades en el hallazgo de vocablos. — Síntomas conductuales: - Apatía. - Alucinaciones (no inducidas por fármacos o tempranas en la iniciación del tratamiento). - Ideas delirantes (no inducidas por fármacos o tempranas en la iniciación del tratamiento). - Cambios en la personalidad y el humor, incluyendo rasgos depresivos. - Hipersomnia diurna. 3. Rasgos que no excluyen enfermedad de Parkinson-demencia pero hacen incierto el diagnóstico 62 — Coexistencia de cualquier otra patología que pueda ser causa de deterioro cognitivo per se, por la que se juzga que no es la causa de la demencia (e.g., enfermedad vascular leve en imágenes). — Desconocimiento del intervalo temporal entre el desarrollo de los síntomas motores y cognitivos. 4. Rasgos no compatibles con enfermedad de Parkinson-demencia, sugerentes de otras enfermedades neurológicas, psiquiátricas o sistémicas como causa de la demencia — Déficit cognitivos y conductuales apareciendo exclusivamente en el contexto de otras condiciones que pueden causar deterioro cognitivo por sí mismas. - Confusión aguda debida a enfermedad sistémica o intoxicación por drogas. - Depresión mayor u otras enfermedades psiquiátricas primarias. - Demencia vascular probable según criterios de NINDS-AIREN. Dependiendo de la presencia, ausencia o diferentes combinaciones de presentación de los rasgos mencionados es posible delimitar criterios diagnósticos con distinto grado de certeza (M Emre et al., 2007): Enfermedad de Parkinson-demencia probable Rasgos nucleares: ambos deben estar presentes. Rasgos de sostén: deterioro típico en por lo menos dos de los cuatro dominios cognitivos (atención, funciones ejecutivas, funciones visuoespaciales y memoria) y por lo menos un síntoma conductual debe estar presente. Ningún criterio de las categorías III y IV debe estar presente. GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson Enfermedad de Parkinson-demencia posible Rasgos nucleares: ambos deben estar presentes. Rasgos de sostén: perfil atípico de deterioro cognitivo en uno o más dominios, como afasia prominente o afasia de comprensión o amnesia límbica pura, los síntomas conductuales pueden o no estar presentes. Uno o más criterios de la categoría III puede estar presente, ninguno de la categoría IV debe estar presente. El cuadro de enfermedad de Parkinsondemencia con sus componentes neurocognitivos, neuroconductuales5 y neuropsiquiátricos puede ser categorizado en distintos perfiles. Aquí es importante poder diferenciar los síntomas producto de la propia enfermedad, en los cuales la localización de las lesiones determina las manifestaciones clínicas en función de la conectividad de los circuitos afectados (S Lehéricy et al., 2004) de aquellos que son desencadenados por el tratamiento, en los cuales el mecanismo de acción de las drogas y su resultante, el efecto farmacológico, son determinantes de la fenomenología clínica. Si bien algunos cuadros son característicos y no ofrecen mayores dificultades, otros pueden atribuirse tanto a la enfermedad como a su tratamiento. En este último caso, se debe tener en cuenta que los síntomas conductuales y neuropsi- quiátricos inducidos por fármacos se presentan en forma temprana en la iniciación del tratamiento independientemente del estadío evolutivo de la enfermedad. Poder reconocer estos cuadros y atribuirles la etiología correcta es determinante del éxito o del fracaso terapéutico. Perfil neuropsicológico Se caracteriza por enlentecimiento cognitivo con incremento en las latencias y reducción en la velocidad de procesamiento de información (bradifrenia), trastornos mnésicos con mayor esfuerzo en el recuerdo espontáneo y preservación del reconocimiento (patrón de olvidos), alteraciones visuoespaciales, trastornos disejecutivos sobre todo en la toma de decisiones, planificación, flexibilidad cognitiva y monitorización de conductas6. Síntomas conductuales Se los puede discriminar en dos grandes grupos: relacionados con la enfermedad, entre los que se incluyen depresión, ansiedad en período off, psicosis, cambios en la personalidad (inflexibilidad cognitiva, introversión, cautela excesiva), trastornos del sueño (E Pappert et al., 1999) incluyendo el trastorno de conducta asociado al sueño REM (pérdida de la atonía muscular fisiológica, prominente actividad muscular fásica y contracturas o espasmos musculares, sueños vívidos en los que el paciente toma parte verbal o físicamente, confusión y desorientación al despertar) (BF Boeve et al., 2004; 5. Cambio neuroconductual (Levy & Chelune, 2007) es toda conducta observable producida por disfunción cognitiva o afectiva. 6. Funciones ejecutivas (Robbins & Arnsten, 2009) conjunto de procesos de control que permiten optimizar el rendimiento en tareas cognitivas complejas. Son el producto de la actividad coordinada de varios sistemas de procesamiento con el fin de alcanzar un objetivo determinado de manera flexible (Funahashi, 2001). EDITORIAL SCIENS 63 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias TJ Paparrigopoulos, 2005) y otros trastornos del sueño (alucinaciones del período de transición hipnagógico, alucinaciones del período de transición hipnopómpico) (D Weintraub & HI Hurtig, 2007) y síntomas inducidos por la medicación (MA Abramowicz, 1993; DL Garver et al., 1997) atribuidos a un aumento de la actividad DA sobre receptores D3 en sistema límbico por agonistas dopaminérgicos como pramipexol, ropinirol y pergolide (ML Dodd et al., 2005) entre los que se describen euforia y manía o hipomanía, psicosis y alucinaciones, desinhibición (incremento patológico de la libido, hipersexualidad y conducta sexual aberrante – ‘voyeurismo’, exhibicionismo, sadomasoquismo, zoofilia y transvestismo –, juego patológico (ludopatía), conducta de búsqueda de riesgo (M Avanzi et al., 2007), desregulación de la homeostasis hedónica (G Giovannoni et al., 2000; AD Lawrence et al., 2003; AH Evans & AJ Lees, 2004), conductas repetitivas complejas no productivas (punding) tales como la manipulación de objetos sin finalidad aparente (AH Evans et al., 2004). Trastornos neuropsiquiátricos Psicosis. Los trastornos conductuales en la esfera de las psicosis son infrecuentes en pacientes parkinsonianos no tratados (JL Cummings, 1992), no así en aquellos que presentan depresión, síndrome confusional o demencia tardía (G Fénelon et al., 2006). En un 15%–40% de pacientes tratados se observan ilusiones o alucinaciones (D Aarsland et al., 1999; G Fénelon et al., 2000; N Giladi et al., 2000; L Marsh et al., 2004). Las ideas delirantes – usualmente asociadas con alucinaciones – pueden afectar hasta un 64 10% de los pacientes (D Aarsland et al., 1999; L Marsh et al., 2004). Se describen dos grupos fenomenológicos (F Ferreri et al., 2006; D Weintraub & HI Hurtig, 2007): uno con alteraciones perceptivas visuales leves (e.g., sensación de presencia o movimiento lateral o ilusiones pericámpicas) o ilusiones y alucinaciones visuales francas (típicamente animales o personas bien formadas) y estereotipadas para cada paciente (K Gold & PV Rabins, 1989), con preservación de la introspección o insight (i.e., “alucinosis benigna”) (G Fénelon et al., 2000, MJ Henderson & JDC Mellers, 2000); otro con síntomas psicóticos complejos, incluyendo alucinaciones atemorizantes con pérdida del insight e ideas delirantes persecutorias sistematizadas en el contexto de una demencia, en ocasiones complicada por delirium (D Aarsland et al., 2001; L Marsh et al., 2004). En pacientes parkinsonianos con alucinaciones visuales se ha hallado incremento de actividad del receptor serotonérgico-2A (5-HT2A) en la vía visual ventral (circunvolución occipital inferior bilateral, circunvolución fusiforme y temporal inferior derechas), corteza prefrontal dorsolateral bilateral, corteza orbitofrontal mesial y lóbulo de la ínsula (B Ballanger et al., 2010). Tratamiento 1. Tratamiento farmacológico del síndrome motor Se ha descrito que el 80% de los pacientes pakinsonianos no tratados presentan discapacidad funcional severa o muerte a los 10 – 14 años de evolución (WH Poewe & GK Wenning, 1996). GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson El tratamiento farmacológico se basa en la terapia de reemplazo del neurotransmisor dopamina mediante el empleo de l-DOPA asociada a un inhibidor de la decarboxilasa periférica de aminoácidos aromáticos (DOPA-decarboxilasa) como la carbidopa o la benserazida; agonistas de los receptores dopaminérgicos como bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina, piribedilo, pramipexol, ropinirol, rotigotina, etc.; amantadina (agonista DA indirecto – cocaínico / tiramínico – con acción antagonista NMDA y anticolinérgica); inhibidores de las enzimas degradantes de dopamina como tolcapone y entacapone (inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa – COMT) y selegilina y rasagilina (inhibidores irreversibles selectivos de la monoamino oxidasa B – MAO-B) y anticolinérgicos como trihexifenidilo y biperideno (éstos muy discutidos en la actualidad). L-DOPA Es la droga más eficaz en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, pero su efecto declina en 5 a 10 años. l-DOPA tiene una vida media plasmática muy corta, 60 a 90 minutos, lo cual conlleva la necesidad de dividir la dosis en períodos cada vez más cortos para mantener su eficacia terapéutica. Con el uso crónico se producen efectos adversos marcados, tales como complicaciones motoras (discinesias, fluctuaciones, etc.) y trastornos conductuales (ver arriba). Agonistas dopaminérgicos Todos los agonistas dopaminérgicos en uso para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y otros parkinsonismos tie- nen actividad estimulante sobre el receptor D2. El rol de la estimulación o inhibición del receptor D1 no se conoce con precisión, sin embargo se sabe que la acción simultánea D1/D2 incrementa la respuesta motora (J-M Gracies & CW Olanow, 2002). Los agonistas dopaminérgicos empleados inicialmente fueron los derivados del ergot, entre ellos la bromocriptina (que además es antagonista débil del receptor D1) y pergolide (que suma un efecto agonista leve sobre receptores D1), con una vida media de 6 a 15 horas y más recientemente cabergolina (vida media de 63 a 69 horas). Su uso ha declinado por el riesgo de efectos adversos graves (de hecho el pergolide fue retirado del mercado), entre los cuales se describen eritromelalgia, fenómeno de Raynaud, fibrosis pulmonar y retroperitoneal y degeneración fibrótica no inflamatoria de las válvulas cardíacas debido a fibrogénesis anormal mediada por receptores 5HT2B que se expresan en los fibroblastos de las mismas (J Horvath et al., 2004; R Zanettini et al., 2007; R Schade et al, 2007; BL Roth, 2007). Este efecto no ha sido descrito con el uso de lisuride, probablemente por su acción agonista combinada sobre 5-HT2A y 5-HT2C y antagonismo 5-HT2B (RB Dewey et al., 2007). Recientemente se incorporaron al arsenal terapéutico nuevas drogas agonistas que no integran el grupo de las ergolinas (pramipexol, ropinirol, rotigotina, piribedilo). El tratamiento con pramipexol (2amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenzotiazol), con una vida media de 6 a 15 horas, se inicia con dosis de 0,125 mg EDITORIAL SCIENS 65 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias tres veces al día y se titula hasta un máximo de 4,5 mg/día. Ropinirol (4-[2-dipropilamino-etil]-1,3dihidro-2-H-indol-2-ona), por su parte, es un agonista de los receptores dopaminérgicos D2/D3 con una vida media de 6 a 15 hs. que se emplea con dosis iniciales de 0,25 mg tres veces al día y se titula hasta 9-24 mg/día, alternativamente se pueden usar formulaciones de acción prolongada – 24 hs. – que reducen las fluctuaciones en la concentración plasmática del fármaco. La rotigotina (derivado aminotetralínico) se comercializó en forma de parches transdérmicos pero se discontinuó por su tendencia a cristalizar. Estos fármacos han presentado efectos adversos potencialmente peligrosos consistentes en “ataques repentinos de sueño irresistible” actualmente considerados trastornos primarios del sueño REM tipo narcolepsia (S Paus et al., 2003; J Avorn et al., 2005), probablemente actuando sobre un sustrato previamente afectado, ya que en los pacientes con enfermedad de Parkinson se ha demostrado una latencia de sueño extremadamente corta (DB Rye & J Jankovic, 2002). Finalmente, el piribedilo un derivado piperazínico con acción agonista D2/D3 y antagonista a2-adrenérgico (MJ Millan et al., 2001; A Gobert et al., 2003) se titula con incrementos semanales a partir de una dosis diaria de 50 mg hasta 150 mg/24 hs. repartidos en tres tomas cuando se administra en terapia combinada o hasta 250 mg/24hs. en tres a cinco tomas cuando se administra como monoterapia. Los efectos adversos más frecuentes incluyen hipotensión ortostática y somnolencia. La amantadina es un agente antiviral con propiedades antiparkinsonianas (RS Schwab et al., 1969) cuyo mecanismo de acción primario en la enfermedad de Parkinson consistiría en el aumento de la liberación del neurotransmisor por agonismo DA indirecto cocaínico/tiramínico, aunque no se descarta actividad bloqueante de la recaptación o estimulación directa de los receptores. El fármaco posee, además, acciones anticolinérgicas y antagonismo débil NMDA (EV Bailey & TW Stone 1975; TW Stone & EV Bailey, 1975; J Kornhuber et al., 1994). Este último podría conferirle acciones antidiscinéticas y neuroprotectoras7. La amantadina se administra en dosis de 100 mg 2 o 3 veces por día, siendo su vida media plasmática de 10 a 30 horas. Su efecto terapéutico sobre la rigidez y acinesia es mayor que sobre el temblor (JD Parkes et al., 1974). Entre los efectos adversos descritos se mencionan trastornos cognitivos y estados confusionales dosis-dependientes, insomnio, pesadillas y alucinaciones. Efectos periféricos incluyen edemas bimaleolares livedo reticularis y neuropatía periférica (J-M Gracies & CW Olanow, 2002/2008). IMAO-B Selegilina y rasagilina son inhibidores irreversibles de la monoamino-oxidasa B 7. La acción sobre las discinesias se fundamenta en la pérdida del efecto modulador de la dopamina sobre los receptores NMDA en las neuronas estriatales lo que lleva a la fosforilación excesiva de los mismos (TN Chase & JD Oh, 2000). 66 GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson (J-M Gracies & CW Olanow, 2002/2008). Selegilina se emplea en dosis de 5 mg dos veces al día, en tomas alejadas de las horas de sueño por el riesgo potencial de insomnio por la acción de sus metabolitos anfetamínicos. Rasagilina es más potente y selectiva y no produce metabolitos anfetamínicos o metanfetamínicos. La dosis efectiva es de 1 mg en una toma diaria. ICOMT Se postula que los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa incrementan la concentración plasmática de l-DOPA sin afectar su absorción ni el tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática máxima (HM Ruottinen & UK Rinne, 1998). Entacapone posee una vida media plasmática muy corta, por lo que se debe administrar en dosis de 200 mg 5 A 8 veces al día. Usualmente se la asocia con la toma de l-DOPA (A Schrag, 2005). Tolcapone se puede administrar en dosis de 100 a 200 mg 3 veces por día, sin embargo presenta elevada hepatotoxicidad (elevación de transaminasas en 1 – 3% de los pacientes) lo que ha llevado a su discontinuación (CW Olanow et al., 2000). Anticolinérgicos El uso de anticolinérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se halla en constante revisión debido a sus efectos adversos – sobre todo en adultos mayores con alteraciones cognitivas, aunque también se observaron en pacientes jóvenes – entre los que se incluyen deterioro de la memoria, síndrome confusional, disforia, sedación y alucinaciones (AE Lang, 1984). Los efectos adversos en sistemas periféricos consisten en xerostomía por hiposialia, xeroftalmia, hipo-anhidrosis, disuria, constipación, hipotensión ortostática, taquicardia, náuseas, visión borrosa por cicloplegía y midriasis con fotofobia. Están contraindicados en el glaucoma de ángulo cerrado y en pacientes con hipertrofia prostática (riesgo de retención urinaria aguda). Los principales fármacos anticolinérgicos en uso son trihexifenidilo, biperideno, benzotropina, orfenadrina y prociclidina. Su mecanismo de acción, aparte el bloqueo m1, consiste en el bloqueo de la recaptación de DA en terminales presinápticos del estriado (JT Coyle & SH Snyder, 1969). Por otro lado, la activación de receptores dopaminérgicos regula la liberación de acetilcolina (JC Stoof & JW Kebabian, 1982). En las neuronas estriatales, la expresión del neuropéptido preproencefalina regulado por dopamina, es modulada por interneuronas colinérgicas (AE Pollack & GF Wooten, 1992). Los anticolinérgicos sólo ofrecen una modesta mejoría en el temblor de reposo (10% al 25%) sin acción demostrable sobre la rigidez, hipo-acinesia o trastorno postural (NP Quinn, 1984) y pueden incrementar las discinesias inducidas por lDOPA o producir discinesias orolinguales per se (RA Hauser & CW Olanow 1993). Cirugía en enfermedad de Parkinson En aquellos pacientes resistentes al tratamiento farmacológico o que desarrollan excesivos efectos adversos derivados del mismo se pueden intentar procedimientos quirúrgicos como la palidotomía, la estimulación cerebral profunda (deep brain stimulation) del núcleo subtalámico de Luys y el transplante de células EDITORIAL SCIENS 67 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias cerebrales fetales en el núcleo caudado. 2. Tratamiento no farmacológico de los trastornos conductuales Para un tratamiento apropiado de los trastornos conductuales es menester considerar: Personalidad premórbida • Estado nutricional • Descartar trastornos neurosensoriales (aislamiento social) • Capacidad intelectual • Estado cognitivo • Capacidad de introspección (insight) • Presencia de compromiso afectivo • Enfermedades intercurrentes • Efectos secundarios de los tratamientos prescritos Objetivos. Los objetivos generales de cualquier tratamiento apuntan a garantizar una adecuada calidad de vida, por lo que es prioritario: • Prolongar la autonomía funcional • Mantener la dignidad • Reforzar la autoestima • Reforzar las actividades placenteras • Estimular comportamientos apropiados • Mantener la capacidad de comunicación • Mantener la capacidad de realizar tareas sencillas Las medidas no farmacológicas incluyen neurorehabilitación, estimulación cognitiva, terapia ocupacional, terapia física y terapia foniátrica. 3. Tratamiento farmacológico de los trastornos conductuales Para un adecuado tratamiento farmacológico de los trastornos de conducta es necesario tener en cuenta que no se aplican las mismas reglas para los adultos jóvenes que para los adultos mayores, quienes presentan una serie de cambios 68 fisiológicos que modificarán su respuesta a los fármacos. Se deberán tener en cuenta la sensibilidad diferencial del sistema nervioso central, el efecto sobre la función cardíaca y los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos. - Sensibilidad del SNC El incremento en la sensibilidad de los receptores del SNC en las personas mayores permite alcanzar el efecto terapéutico de los fármacos con dosis menores. La prescripción de dosis similares a las de pacientes más jóvenes aumenta el riesgo de efectos adversos. - Efecto sobre la función cardíaca Muchos psicotrópicos han sido asociados con efectos adversos cardiovasculares tales como hipotensión por bloqueo a1-adrenérgico y prolongación del QT por afectar el canal rectificador de potasio en forma dosis-dependiente, alterando la extrusión del ion MD (Drici et al., 1998). La hipotensión puede provocar mareos y cuadros sincopales con el consiguiente riesgo de fracturas óseas; la prolongación del QT (prolongación de la fase 3 del potencial de acción o período refractario relativo) es potencialmente mucho más peligrosa al favorecer arritmias, particularmente las extrasístoles ventriculares y las taquicardias ventriculares polimorfas (torsades de pointes) que pueden evolucionar a la fibrilación ventricular y eventualmente provocar la muerte (S Viskin, 1999). Se recomienda la medición del QT corregido (QTc) según la fórmula de Bazett – para evitar las variaciones del intervalo QT dependientes de la frecuencia cardíaca – previo al uso de drogas psicoactivas: se considera un QTc en rango GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson normal cuando su duración es inferior a los 430 ms en el hombre y a los 450 ms en la mujer; limítrofe entre los 431-450 ms en el hombre y entre los 451-470 ms en la mujer y prolongado cuando supera los 450 y 470 ms respectivamente (AJ Moss et al., 1993). Los mejores predictores de prolongación del QTc son: edad superior a los 65 años, uso de antidepresivos tricíclicos, droperidol y tioridazina (M Laasko e al., 1987). Otros fármacos han sido señalados como potencialmente peligrosos, entre ellos la mesoridazina, el sertindole y la ziprasidona (RW Piepho, 2002; MA Crouch et al., 2003). Como regla general, todo paciente que haya experimentado una prolongación del QTc de 60 ms durante su tratamiento con estos (u otros) fármacos deberá ser monitorizado en forma sistemática y ningún paciente con QTc basal superior a 500 ms debería ser tratado con fármacos de reconocido efecto sobre la repolarzación cardíaca (MJ Ackerman, 1998). - Cambios farmacocinéticas y farmacodinámicos Los cambios en el volumen de agua corporal total y en los volúmenes relativos de tejido graso y tejido magro, sumados a las alteraciones del metabolismo hepático y excreción renal de fármacos producen un escenario sumamente complejo cuando se debe decidir sobre la indicación de uno o más fármacos en personas mayores (AA Mangoni & SHD Jackson, 2003; LM Zieher y col., 2003). En función de lo expuesto, cuando se debe prescribir un fármaco psicoactivo es mandatario tener en cuenta la edad del paciente para establecer la dosis adecuada. Una vez hecho esto, existen lineamientos generales que pueden seguirse para optimizar los resultados: - Tratar primero el síntoma más disruptivo. - Emplear drogas específicas para ese síntoma. - Evitar la polifarmacia. - No olvidar que los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden controlar los trastornos conductuales (sobre todo agitación y confusión) en las demencias degenerativas primarias y han sido aprobados para el tratamiento del trastorno cognitivo en la enfermedad de Parkinsondemencia. - Reevaluar periódicamente al paciente para discontinuar el fármaco cuando el trastorno de conducta haya sido controlado (sin recidiva). - Discontinuar con reducción progresiva de la dosis. Para la elección del fármaco psicoactivo es menester recordar que cada categoría de fármacos psicotrópicos ofrece una elección de múltiples agentes, todos ellos de eficacia relativamente similar. La elección del fármaco deberá estar determinada por la necesidad de evitar efectos secundarios indeseables (P Gallagher et al., 2008). En el caso de los adultos mayores se deberá tener en cuenta que para alcanzar el rango terapéutico la altura de la meseta (estado estable) de la curva dosis–respuesta depende de tres factores: dosis, período interdosis y vida media del fármaco. El aumento de la vida media de los fármacos en las personas mayores deberá compensarse con la disminución de la dosis y/o aumento del período interdosis. Asimismo, es fundamental en estos pacientes evitar el uso EDITORIAL SCIENS 69 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias de fármacos con acción bloqueante sobre receptores muscarínicos m1 (alteraciones cognitivas y estados confusionales o delirium, muscarínicos m2/3 (visión borrosa, boca seca, arritmias cardíacas), histaminérgicos h1 (sedación, caídas, alteraciones cognitivas) y adrenérgicos a1 (hipotensión ortostática con el consiguiente riesgo de caídas). Tratamiento de la depresión El trastorno depresivo es el síntoma neuropsiquiátrico más frecuente de la enfermedad de Parkinson con una prevalencia de alrededor del 40 % (TA Hughes et al., 2000) y es considerado un importante factor de riesgo de progresión sintomática acelerada, rápida declinación cognitiva y precoz compromiso en las actividades de la vida diaria (A Taylor et al., 1986; D Aarsland et al., 2004). Inversamente, la aparición de demencia en la enfermedad de Parkinson constituye un factor de riesgo adicional para el desarrollo de depresión (S Starkstein et al., 1996). En un 30% de casos los síntomas depresivos aparecen mucho antes que los síntomas motores propios de la enfermedad y pueden acompañarla durante todo su curso evolutivo. Los factores de riesgo más frecuentemente asociados con depresión son (J Jankovic et al., 1990): sexo femenino, comienzo temprano de la enfermedad de Parkinson, prominencia de signos de lateralización derecha, bradicinesia y trastorno de la marcha. Muchas veces la conjunción de síntomas motores y no motores (hipo-acinesia, bradicinesia, enlentecimiento psicomotor8, hipomimia, hipofonía, apatía, alteraciones en el sueño y disminución en la capacidad de autorregulación con pérdida de independencia funcional) pueden confundirse con un cuadro depresivo, sobre todo porque la depresión asociada a enfermedad de Parkinson no reúne necesariamente los criterios clásicos para depresión mayor. El perfil de síntomas depresivos en la EP se caracteriza por disforia, pesimismo, irritabilidad, tristeza e ideación suicida. Culpa, ideas de ruina e ideación delirante son menos frecuentes (JL Cummings, 1992). No se recomienda administrar antidepresivos tricíclicos (TCA) ya que, si bien poseen actividad antidepresiva probada, presentan efectos adversos anticolinérgicos que potencialmente pueden incrementar fallas en la memoria, ideas delirantes y estados confusionales (delirium), aparte de retención urinaria, constipación, etc. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS – SSRI) se han mostrado efectivos en el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson con la ventaja de presentar menor incidencia de efectos adversos. Estos fármacos actúan inhibiendo el transportador de serotonina (SERT) y produciendo una downregulation del receptor 5HT2R. No existe a la fecha un criterio único 8. Enlentecimiento Psicomotor. Se define por sus componentes sensoperceptivos, cognitivos y motores, presentando retardo en procesamiento de estímulos, enlentecimiento cognitivo evidente en el pensamiento, formulación de ideas, generación y procesamiento del lenguaje y bradicinesia. Se observa un mejor rendimiento cuando disponen de tiempo suficiente, lo que permite diferenciarlo de la depresión. 70 GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson sobre cuál de los diferentes ISRS es más efectivo y seguro en el manejo de la depresión en un paciente con enfermedad de Parkinson y demencia. En un paciente – de edad avanzada o no – que padece enfermedad de Parkinson tratado con dos o más fármacos solamente para esta afección, la elección del fármaco antidepresivo se debería centrar en su eficacia y seguridad y un bajo perfil de interacciones farmacológicas. Una elección posible es el escitalopram (derivado del ftalano), en dosis de 10 mg/24hs., por sus escasas interacciones farmacológicas. La sertralina (tetrahidronaftilmetilamina) indicada en dosis de 50 a 100 mg/24hs., es el ISRS más estudiado en depresión y enfermedad de Parkinson con y sin demencia. Presenta una vida media más corta que otros antidepresivos y se le atribuye actividad inhibitoria sobre el transportador de dopamina (DAT) (SM Stahl, 2008), lo cual garantizaría una menor incidencia de síntomas extrapiramidales. No obstante existen pocas evidencias que sostengan este último efecto ya que se han reportado casos de parkinsonismo inducidos por sertralina (PE Gerber et al., 1998; JK Aronson, 2009). Los antidepresivos llamados duales o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI) pueden emplearse cuando no se obtiene una respuesta adecuada con los ISRS. Entre ellos, la venlafaxina (fenetilamina – bicíclica) en dosis de 75 – 150 mg/24hs. y la desvenlafaxina, se han administrado en cuadros depresivos en pacientes con enfermedad de Parkinson con buenos resultados. Se debe tener especial cuidado ante la posibilidad de que pueden aumentar la tensión arterial – tanto sistólica como diastólica – al alcanzar dosis ‘duales’. Estos antidepresivos, tanto los SSRI como los SSNRI, pueden exacerbar los síntomas extrapiramidales (SEP). Los más frecuentes son acatisia, distonía, parkinsonismo y discinesias tardías. Si bien en un 50 % de los casos descritos estos pacientes recibían medicación asociada capaz de producir síntomas extrapiramidales (PE Gerber et al., 1998; JK Aronson, 2009) no se descarta que estos dos grupos de fármacos produzcan síntomas extrapiramidales directamente asociados a su uso, probablemente ligados a la acción agonista serotoninérgica inhibitoria sobre la vía dopaminérgica (M Salazar Vallejo et al., 2009). Debe de tenerse mucho cuidado en asociar selegilina con antidepresivos de cualquier grupo y con drogas simpaticomiméticas (descongestivos nasales, hipertensores, psicoestimulantes, etc.) por el riesgo de desencadenar un síndrome serotoninérgico. La trazodona (triazolopiridina) es un antidepresivo con acción antagonista 5HT2 R e inhibidor de la recaptación de serotonina por su acción sobre SERT (SARI) que se emplea en dosis de 50 – 100mg/24hs. Presenta acción bloqueante H1 (sedación) y a1 (priapismo). Se puede utilizar en el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson con demencia por presentar un buen perfil sedativo e hipnótico. Se ha empleado en personas mayores con agitación, en pacientes con enfermedad de Alzheimer y en pacientes con demencias frontotemporales (M Salazar Vallejo et al., 2009b). EDITORIAL SCIENS 71 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Puede ser asociado con otros antidepresivos (para potenciar la eficacia terapéutica de los ISRS) pero debe evitarse la asociación con IMAO. La terapia electroconvulsiva (TEC) se reserva como una indicación posible en los cuadros depresivos en pacientes que no han respondido al tratamiento psicofarmacológico o en quienes existe alguna contraindicación para su administración. Hay que tener presente que si bien la TEC es eficaz para el manejo de la depresión con o sin psicosis en pacientes con enfermedad de Parkinson (con mejoría de los síntomas propios de la enfermedad de Parkinson aparte los síntomas depresivos), puede empeorar el déficit neurocognitivo por varias semanas (M Salazar Vallejo et al., 2009b). Tratamiento de la apatía Es el cambio conductual más frecuente en las demencias (tanto corticales como subcorticales), de elevada prevalencia en la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad de Parkinson, se asocia con hipoperfusión del cíngulo anterior. La apatía consiste en un déficit general de la auto-activación (RS Marin, 1990; RS Marin, 1991). Puede discriminarse un componente emocional (falta de motivación evidente por la ausencia de impulso e iniciativa y la falta de espontaneidad) y un componente cognitivo (inercia cognitiva evidenciable por la ausencia de conductas propositivas (goal-directed behaviour) (C Derouesné, 2004; K Dujardin et al., 2007) y mayor latencia con enlentecimiento de la respuesta ante estímulos relevantes). Se atribuye a una disminución de cap72 tación de DA en striatum (CD Chambers et al., 2007), hipofunción o lesión del cíngulo dorsal (BA 24) o desconexión cíngulo-área motora suplementaria o alteración en las conexiones entre corteza cingular dorsal anterior-estructuras subcorticales (AS Batuev 1982 & 1986; JL Cummings, 1993; AH Craig et al., 1996). Clínicamente se observa indiferencia (franco desinterés en actividades previamente placenteras y conciencia complaciente de situación), aplanamiento afectivo (falta de reactividad emocional y de la capacidad para experimentar placer) y abandono (descuido de la higiene personal, del aseo y acicalamiento y apariencia desprolija) (AH Craig et al., 1996). Suele responder al tratamiento con agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina, ropinirol, pramipexol, rotigotina, etc.) o drogas dopaminérgicas de acción indirecta (amantadina, bupropión) (RS Marin et al., 1995; C Corcoran et al., 2004). No obstante es menester recordar que muchos pacientes pueden responder al tratamiento con actividad motora improductiva o aberrante que puede devenir disruptiva. Tratamiento de la psicosis y las alucinaciones Las alucinaciones se definen como percepciones sensoriales en ausencia de estímulo externo. El paciente puede reconocer su falsa naturaleza a menos que coexista una idea delirante y la considere real. La psicosis, por su parte, es una disrupción severa en la capacidad de un individuo para aprehender y evaluar la realidad de manera confiable, tanto la realidad externa (el mundo y los otros individuos), como la realidad interna GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson (percepciones y pensamientos). Brown (1993) considera que las psicosis (las cuales pueden ser transitorias, intermitentes, o continuas) no deberían ser vistas como una enfermedad sino como un estado dinámico inducido por una disfunción neuroquímica que lleva a la presentación clínica específica. El comienzo de la psicosis en pacientes parkinsonianos puede ser gradual o agudo dependiendo de la causa subyacente. Precisamente por ello se ha propuesto un algoritmo de tratamiento (Poewe, 2008) que contempla las distintas alternativas: 1. Descartar comorbilidades tratables de las que se sospeche puedan ser potencialmente causales del cuadro (infecciones, deshidratación, alteraciones electrolíticas, etc.). 2. Determinar si la fenomenología es atribuible a la enfermedad o si se trata de un cuadro inducido o exacerbado por el tratamiento. 3. Evaluar prescripciones en curso y reducir polifarmacia, si aplica, en el siguiente orden: a. Discontinuar anticolinérgicos y antidepresivos tricíclicos. b. Discontinuar agonistas dopaminérgicos y amantadina. c. Discontinuar inhibidores de MAO y COMT. d. En última instancia reducir l-DOPA a la dosis mínima posible. 4. Si persisten los síntomas psicóticos se deberá proceder a la incorporación de: a. Inhibidores de acetilcolinesterasa. b. Antipsicóticos: - Quetiapina: en dosis inicial nocturna de 12,50 mg con incrementos progresivos hasta controlar los síntomas o hasta un máximo de 300 mg/24hs. - Clozapina: dosis inicial de 6,25 a 12, 50 mg/24hs. titulando con incrementos de 6,25 mg hasta la remisión de los síntomas o la aparición de efectos adversos. Realizar recuento leucocitario regular. Como primera medida, una vez descartadas posibles intercurrencias o comorbilidades, se recomienda la discontinuación de los fármacos anticolinérgicos y antidepresivos tricíclicos – de hallarse prescriptos – debido a la potencial producción de deterioro de la memoria, síndrome confusional, disforia, sedación y alucinaciones (AE Lang, 1984). De continuar presentes los síntomas, se debe proceder a la discontinuación de fármacos con acción dopaminérgica si ello no empeora gravemente los síntomas motores (MJ Henderson & JDC Meller, 2000; CW Olanow et al., 2001), comenzando con los agonistas dopaminérgicos, continuando con amantadina y por último ICOMT e IMAO-B. La reducción de lDOPA sólo está indicada si las medidas precedentes son insuficientes, pero limitada por el empeoramiento eventual de los síntomas motores con repercusión en la funcionalidad. - Inhibidores de la acetilcolinesterasa. El paso siguiente consiste en la incorporación de inhibidores de acetilcolinesterasa. Estos fármacos han demostrado efectos favorables sobre las alteraciones cognitivas y algunos síntomas neuropsiquiátricos y conductuales (e.g., apatía, ansiedad, alucinaciones e ideas delirantes) tanto en la demencia con Cuerpos de Lewy como en la demencia en la enfermedad de Parkinson (D Aarsland et al., 2002; M Emre et al., 2004; B Ravina et al., 2005; EDITORIAL SCIENS 73 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias R Howard et al., 2007; AL Kurtz & DI Kaufer, 2011), pudiendo emplearse en dosis similares a las indicadas en la enfermedad de Alzheimer (RF Allegri et al. 2011). Existen tres inhibidores de la acetilcolinesterasa disponibles para el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Parkinson, el donepecilo, la rivastigmina y la galantamina. Estas drogas, al inhibir la acetilcolinesterasa, aumentan la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro. Galantamina además funciona como agonista nicotínico presináptico y rivastigmina inhibe a la butirilcolinesterasa. La eficacia de las tres drogas anticolinesterásicas es similar a dosis terapéuticas, presentando su efecto terapéutico una curva de respuesta dosis dependiente (J Neugroschl & M Sano, 2010). Indicaciones y posología: Donepecilo: 5 a 10 mg por día. Dosis inicial 5 mg/24hs. en una toma nocturna y titular a 10 mg luego de un mes. Los estudios de interacción demuestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo. Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de la CYP3A4 – como itraconazol y eritromicina – y los inhibidores de la CYP2D6 – como fluoxetina – podrían inhibir el metabolismo de donepecilo. Galantamina: 16 a 24 mg/24hs. Dosis inicial 2 a 4 mg/hs. En las presentaciones que no son de liberación prolongada se recomienda iniciar con 4 mg dos veces por día, titular a 8 mg dos veces por día luego de un mes y a 12 mg dos veces por día luego de otro mes, según tolerabilidad. En las presentaciones de liberación 74 prolongada se puede comenzar con 8 mg/24hs. en una toma, titular luego de un mes a 16 mg/24hs. en una toma y el siguiente mes a 24 mg/24hs. Rivastigmina: 6 a 12 mg/24hs. La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada luego de un lapso no menor a dos semanas puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 mg y a 6 mg dos veces al día deben estar basados en la tolerabilidad y tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente. Actualmente se dispone de parches transdérmicos de 5 y 10 cm2 equivalentes a 9 y 18 mg del principio activo con una tasa de liberación in vivo de 4,6 y 9,5 mg/24hs. respectivamente (iniciar con 5 y aumentar a 10 cm2 luego de un mes de tratamiento) (WJ Krall et al., 1999). Los efectos adversos observados con las drogas anticolinesterásicas son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito, pérdida de peso, insomnio y bradicardia. Se recomienda precaución cuando se utilicen en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo auriculoventricular) ya que en estos casos pueden provocar bradicardia sintomática y cuadros sincopales que pueden llevar a la colocación de marcapasos cardíacos permanentes, caídas frecuentes y lesiones por traumatismos incluyendo fractura de cadera (SS Gill et al., 2009). Se recomienda monitorizar la función cardíaca previo y durante la titulación. Con el fin de reducir la posibilidad de emesis severa (y riesgo de ruptura esofá- GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson gica) al reiniciar el tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa luego de una interrupción de varios días, se recomienda titular nuevamente desde las dosis iniciales hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (T Babic et al., 2000). Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades. Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como sucede con otros colinomiméticos, pueden exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales (Agencia Española de Medicamentos). - Antipsicóticos. Si estas medidas fueran insuficientes, los antipsicóticos no convencionales o atípicos son de primera elección. Los antipsicóticos atípicos (2º generación o no convencionales) presentan una serie de ventajas apreciables sobre los fármacos clásicos: a. por su cinética de unión a receptores DA (separación más rápida del receptor [> kD]) disminuye la interferencia con la actividad DA; b. por su afinidad diferencial en el bloqueo de receptores serotoninérgicos/dopaminérgicos (bloqueo 5-HT2A y 5-HT2C:bloqueo D2 = 10:1) aumenta liberación de DA en vía nigroestriada, disminuye liberación de DA en vía mesolímbica y favorece su acción sobre síntomas cognitivos y afectivos; c. por su mayor afinidad por los receptores D4 que por los D1/D2 presentan mayor actividad bloqueante DA sobre la vía mesolímbica que sobre la vía nigroestriada, lo cual reduce el riesgo de efec- tos extrapiramidales (LM Zieher et al., 2003). La terapia con fármacos antipsicóticos puede producir efectos adversos severos que llevan a la institucionalización o muerte de pacientes adultos mayores con demencia aún con el uso de corto plazo. En pacientes bajo tratamiento con antipsicóticos atípicos la probabilidad de eventos graves en el seguimiento a 30 días se incrementa 3,2 veces (intervalo de confianza 95%: 2,77-3,68) y en quienes reciben terapia antipsicótica convencional 3.8 veces (intervalo de confianza 95%: 3,31-4,39) (PA Rochon et al., 2008). El riesgo de muerte es mayor con el uso de antipsicóticos convencionales que con atípicos. La prescripción de novo de antipsicóticos atípicos se asocia con un incremento estadísticamente significativo del riesgo de muerte en el seguimiento a 30 días tanto en residentes en la comunidad (tasa de riesgo ajustada de 1,31 con un intervalo de confianza 95% CI de 1,02 a 1,70) como en los de cuidados crónicos (tasa de riesgo ajustada de 1,55 con un intervalo de confianza 95% CI de 1,15 a 2,07) (SS Gill et al., 2007). Este incremento del 1,6 al 1,7 en la mortalidad (en la mayoría de los casos debido a infecciones o eventos cardiovasculares) fue considerado como un efecto de clase (class effect) por la Administración de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (Food and Drug Administration – FDA) por lo que en 2005 publicó una recomendación de salud pública que instaba a las compañías farmacéuticas productoras de antipsicóticos atípicos a incluir una advertencia en sus prospectos (FDA alert, 2005; LS Schneider et al., 2005). El aumento del riesgo de muerte tam- EDITORIAL SCIENS 75 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias bién se comprobó para el haloperidol, lo que plantea la posibilidad de que dicho riesgo no se limite a los antipsicóticos atípicos solamente (LS Schneider et al., 2005). También se halló incremento del riesgo de efectos adversos cerebrovasculares por el uso de antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina, aripiprazol) en pacientes mayores con demencia (E Wooltornton, 2002 & 2004). Se considera que, si bien los antipsicóticos atípicos son beneficiosos en pacientes con demencia, los riesgos (incluyendo, aparte los mencionados, la aparición de edemas, infecciones respiratorias superiores y signos extrapiramidales) superan los beneficios en el tratamiento a largo plazo. Por ello no se aconseja su empleo rutinario para tratar psicosis o agresión en pacientes que padecen demencia a menos que exista riesgo o distress graves (C Ballard & J Waite, 2006). En estos casos se pueden emplear la clozapina y la quetiapina a bajas dosis y por lapsos cortos ya que no producen empeoramiento manifiesto de los síntomas motores, sin embargo, se debe tener presente que ambos fármacos pueden provocar sedación excesiva o estados confusionales (EC Wolters et al., 1990; L Morgante et al., 2004). Clozapina La clozapina (dibenzodiazepina) es el único antipsicótico de eficacia demostrada para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson, sin embargo se recomienda que su uso se limite a aquellos pacientes que no responden a quetiapina debido a sus efectos adversos (sobre todo la agranulocitosis pero también riesgo potencial de provocar convul76 siones, arritmias cardíacas y miocarditis) y a las dificultades inherentes a su empleo (controles sanguíneos semanales) (D Weintraub & HI Hurtig, 2007). La clozapina es un agonista m4 a dosis bajas, lo que da apoyatura a su efecto antipsicótico. Sin embargo, el antagonismo m1 a alta dosis puede tener acciones deletéreas sobre la función mnésica por lo que se recomienda no superar el rango que va de 12,5 a 75 mg. Con estas dosis se observó un eficaz control de síntomas positivos de la psicosis sin empeoramiento del parkinsonismo o de la función cognitiva global (French Clozapine Parkinson Study Group, 1999; Parkinson Study Group, 1999; WG Ondo, 2005; H Frieling, 2007). Quetiapina La quetiapina (dibenzotiazepina) no demostró una eficacia franca en dosis de hasta 200 mg/24hs. (WG Ondo et al., 2005), observándose elevada tasa de abandono a partir de 100 mg/día (JM Rabey et al., 2007). Se la emplea como primera indicación por presentar muy baja afinidad por los receptores D2, pero debe tenerse en cuenta que su fuerte efecto bloqueante sobre receptores histaminérgicos induce importante sedación con la consiguiente somnolencia y riesgo incrementado de caídas, por lo que se deberá evaluar cuidadosamente cada caso. Se deberá administrar en dosis que oscilan entre los 25 y 100 mg/24hs. Otros La olanzapina (tienobenzodiazepina) en dosis de 5 a 10 mg /24hs (sin toxicidad hematológica y con bajo potencial de sedación) y la buspirona (una azapirona agonista 5HT1A que produce una down- GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson regulation de receptores 5HT2) pueden ser opciones válidas si no son aplicables las instancias previas. Cuando las alucinaciones o la psicosis se prolongan en el tiempo, se deberá evaluar el reemplazo de estos fármacos por ácido valproico (500 – 1500 mg/24hs.) o trazodone (25 – 100 mg/24hs). La ziprasidona puede ser una alternativa a tener en cuenta dado que es eficaz a bajas dosis (20–40 mg/día) sin empeoramiento del parkinsonismo (JC GómezEsteban et al., 2005) pero se deberá monitorizar la función cardíaca por el riesgo de prolongación del QTc (RW Piepho, 2002; MA Crouch et al., 2003). Tratamiento de la ansiedad La ansiedad se define como un estado de auto-activación exacerbado con temor o preocupación excesivos ante eventos triviales, expresión verbal o facial de preocupación, nerviosismo o temor y sensación de tensión con síntomas somáticos (midriasis, taquicardia, molestias epigástricas, sudoración, etc.). Se considera que es producida por una disfunción serotoninérgica (disminución de 5-HT2A en striatum (SG Hasselbalch et al., 2007) e incremento de la activación amigdalina con disminución de activación de corteza orbitofrontal mesial (relacionadas con extinción del miedo) (Milad, et al., 2006). La ansiedad con o sin agitación es muy común en pacientes que presentan un cuadro de demencia y se suele asociar con alteraciones en el sueño que tornan difícil el manejo terapéutico de estos pacientes. De los diferentes trastornos por ansiedad que se pueden observar en la enfermedad de Parkinson con demen- cia se destacan los trastornos de pánico, trastornos por ansiedad generalizada, fobia social e inclusive se pueden observar trastornos por ansiedad que no presenten un criterio diagnóstico específico de grupo en el DSM IV (CG Lyketsos et al., 2008). Los estados de ansiedad pueden estar ligados a los períodos off de la enfermedad, con exacerbación de la inmovilidad de los pacientes o asociarse con las fluctuaciones en los niveles de LDOPA circulante. Si la ansiedad se presenta aislada, sin agitación, se puede resolver primero con contención verbal, pero si no se resuelve se puede administrar una benzodiacepina en bajas dosis, preferentemente lorazepam, por su menor metabolismo hepático (utiliza un solo paso metabólico – conjugación con ácido glucurónico – y no produce metabolitos activos – sin reacción de fase I –) y su efecto hipnótico (LM Zieher y col., 2003). Si el cuadro de ansiedad no se resuelve con benzodiacepinas o se presenta con agitación se puede tratar con bajas dosis de antipsicóticos atípicos como quetiapina. El empleo de ISRS puede ser una alternativa válida en el tratamiento de los diferentes trastornos por ansiedad asociados o no con depresión, pudiéndose prescribir solos o asociados con benzodiacepinas (ésto teniendo en cuenta que inicialmente los antidepresivos puedan exacerbar los síntomas de ansiedad) (CG Lyketsos et al., 2008). La pregabalina y el gabapentín han sido empleados en trastornos por ansiedad con buenos resultados, pero su uso en pacientes con enfermedad de Parkinson aún no ha sido estudiado (BJ Sadock et al., 2009). EDITORIAL SCIENS 77 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Tratamiento de la desinhibición, irritabilidad, agitación y conducta motora aberrante - La desinhibición es un déficit en la regulación de la conducta personal y cognición social con actividad verbal o motora inapropiada, impulsiva, carente de tacto, que viola reglas sociales (LG Apostolova & JL Cummings, 2008). El paciente presenta euforia y humor exaltado con sensación de bienestar irracionalmente exacerbada. Se atribuye a una alteración en los circuitos que involucran (I Litvan, 2004) amígdala derecha, estriado ventromedial – corteza orbitofrontal ventromedial derecha y corteza temporal anterior izquierda. - La irritabilidad se define como un cuadro de intolerancia y propensión al enfado, fluctuaciones emocionales súbitas y frecuentes, frustración, impaciencia y fastidio. Estos pacientes son fácilmente perturbables, se muestran ansiosos, con expresión verbal o facial de preocupación, nerviosismo o temor y refieren sensación de tensión con síntomas somáticos (palpitaciones, molestias epigástricas) tendiendo al enojo fácil por trivialidades. Se la asocia a hipofunción en corteza orbitofrontal o prefrontal dorsolateral (MS Mega et al., 2000). - La agitación consiste en actividad verbal, vocal o motora inapropiadas que no se explican por necesidades aparentes o confusión per se, conducta motora aberrante, abuso verbal, agresión física, desasosiego, aumento de la actividad psicomotora (pronunciada actividad verbal o motora, arranques verbales), manipulación o manoseo indiscriminados y marcha inquieta. Se atribuye a una alteración funcional en corteza temporal 78 anterior izquierda (BA38) córtex prefrontal dorsolateral bilateral (BA9) corteza parietal superior derecha (BA7) (N Hirono et al., 2000). - La conducta motora aberrante se caracteriza por la manifestación de actividad motora pseudopropositiva carente de objeto evidente, asociada con hiperfagia, conducta de acaparamiento (collecting behavior) y micción compulsiva. Relacionada con hipofunción en región parietotemporal izquierda (vagabundeo o wandering) (Rolland et al., 2005), cíngulo anterior derecho (BA32) y corteza premotora izquierda (BA6) (HJ Rosen et al., 2005). En los síndromes acinetorígidos (enfermedad de Parkinson, parkinsonismos “plus”, demencia con cuerpos de Lewy, etc.), la quetiapina (dibenzotiazepina) es probablemente la droga de elección para el tratamiento de estos cuadros, sobre todo cuando se tornan disruptivos, por su muy baja afinidad por los receptores D2, pero su fuerte efecto bloqueante sobre receptores histaminérgicos induce importante sedación con la consiguiente somnolencia y riesgo incrementado de caídas, por lo que se deberá evaluar cuidadosamente cada caso. Se deberá administrar en dosis que oscilan entre los 25 y 100 mg/24hs. La clozapina (dibenzodiazepina) debe reservarse para casos muy bien seleccionados. Otros fármacos sugeridos incluyen anticonvulsivantes como el ácido valproico o la carbamazepina, ansiolíticos como el lorazepam (sin reacción de fase I) o la buspirona (una azapirona agonista 5HT1A que produce una down-regulation de receptores 5HT2) y como último recurso, antihistamínicos como la difenhidramina. GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson No se recomienda el uso crónico de benzodiacepinas para la ansiedad, la agitación y el insomnio ya que los psicofármacos benzodiacepínicos pueden alterar la conducta en pacientes con demencia, producir amnesia anterógrada y efectos paradojales con alta prevalencia en pacientes añosos (L Brunton et al., 2006; CHB Nemeroff et al., 2006). Tratamiento de la manía / hipomanía La prevalencia de manía o hipomanía en pacientes con enfermedad de Parkinson con o sin demencia no ha sido establecida. Sin embargo, se han descrito cuadros de manía e hipomanía en el contexto del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (inducidos por levodopa y/o fármacos agonistas dopaminérgicos), en pacientes parkinsonianos con historia previa de trastorno bipolar o en aquellos tratados con fármacos antidepresivos por presentar depresión asociada a la demencia de la enfermedad de Parkinson y aún en pacientes con historia de depresión unipolar (BJ Sadock et al., 2009). Los cuadros de manía / hipomanía pueden caracterizarse por incremento de la actividad psicomotora, ideas de grandiosidad, irritabilidad, hipersexualidad, juego compulsivo, compras compulsivas e hiperorexia (las cuatro últimas en pacientes con menor deterioro cognitivo). El tratamiento se centra en la discontinuación de la medicación antidepresiva en caso de que el paciente la estuviera recibiendo. De no observarse respuesta, se deberá evaluar la discontinuación progresiva de fármacos anticolinérgicos, IMAOs, agonistas dopaminérgicos, amantadina, etc. Por último, si todas las medi- das previas han fracasado, se deberán prescribir drogas antipsicóticas de segunda generación, sobre todo si existe riesgo cierto o peligrosidad para sí o para terceros. Los antipsicóticos de elección son quetiapina y clozapina, comenzando con dosis bajas y titulando lentamente hasta el control de los síntomas o la aparición de efectos adversos severos. Si existen antecedentes de trastorno bipolar se puede establecer un tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo, sobre todo cuando los síntomas de manía o hipomanía se presentan con un trastorno en el control de los impulsos. Litio y ácido valproico son los más citados aunque faltan estudios prospectivos que avalen su empleo en esta población de pacientes. Se deberá tener especial cuidado en el control evolutivo ante la posibilidad de que puedan exacerbar los síntomas extrapiramidales (CG Lyketsos et al., 2008; BJ Sadock et al., 2009). Tratamiento de los trastornos del sueño Los trastornos del sueño pueden ser primarios o secundarios. Los pacientes con enfermedad de Parkinson-demencia pueden presentar indistintamente insomnio, trastornos del ritmo circadiano o parasomnias. Se destaca el trastorno conductual del sueño REM, característico de las sinucleinopatías (entre ellas la enfermedad de Parkinson) y considerado criterio de apoyo diagnóstico en la demencia con cuerpos de Lewy (IG McKeith et al., 2005). Insomnio Es un trastorno que se define por sueño insatisfactorio, ya sea por problemas de conciliación, del mantenimiento o EDITORIAL SCIENS 79 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias de despertar temprano (SJ Wilson et al., 2010). El insomnio es un síntoma plurietiológico, hallándose entre sus causas más frecuentes los problemas médicos, psicológicos o conductuales. Se lo clasifica según su duración en: - Transitorio (causado por ansiedad, agitación, efectos secundarios de fármacos, etc.) - Crónico • Psicogénico/Psiquiátrico (depresión, ansiedad, trastorno bipolar, alcoholismo). • Enfermedades médicas / neurológicas (asma, artritis reumatoidea, demencia, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, síndrome de movimientos periódicos de los miembros). • Efectos secundarios de medicamentos (antijaquecosos que contienen cafeína, corticosteroides, broncodilatadores, antidepresivos, alcohol, cocaína, anfetaminas, etc.). • Trastornos del ritmo circadiano (ver luego). • Estilo de vida y conducta (actividades previas al horario de sueño, siestas frecuentes, sedentarismo, alimentación, etc.). Trastornos del ritmo circadiano Son trastornos del sueño en los que se produce un desfasaje entre los ritmos circadianos del ‘reloj biológico’ y el ciclo de sueño-vigilia requerido, con lo que el paciente puede hallarse desvelado cuando debe dormir o somnoliento cuando debe hallarse vigil (SJ Wilson et al., 2010). Estos trastornos pueden depender del estilo de vida individual (trastorno por cambios de turno laboral, jetlag, etc.), de un síndrome de fase de sueño retrasada (delayed sleep-phase syndrome – DSPS) asociado con insomnio de conciliación o 80 hipersomnia matinal temprana o de un trastorno del sueño por incremento diario de los horarios de sueño-vigilia (freerunning sleep disorder). Parasomnias Se trata de episodios de conductas inusuales que ocurren durante el sueño que perturban al paciente o a terceros (SJ Wilson et al., 2010). En la etapa de sueño profundo no REM o sueño de ondas lentas, pueden ocurrir episodios violentos o inusuales como terrores nocturnos y sonambulismo. En la etapa de sueño REM, por su parte, pueden presentarse pesadillas severas recurrentes y trastorno conductual del sueño REM. Trastorno de conducta asociado al sueño REM Se trata de un cuadro de pérdida de la atonía muscular fisiológica que acompaña a la etapa de movimientos oculares rápidos del sueño. En él se objetiva una prominente actividad muscular fásica y contracturas o espasmos musculares acompañados de sueños vívidos en los que el paciente toma parte verbal o físicamente, confusión y desorientación. Su incidencia es baja, menor de 1%, pero se incrementa con el avance de la edad luego de los 55 años con mayor prevalencia en el sexo masculino. Si bien puede ser idiopática, lo habitual es su presentación asociada con enfermedad de Parkinson (50% de los pacientes), demencia con cuerpos de Lewy (70% de los pacientes) y atrofias multisistémicas (90% de los pacientes), cuadros en los que puede preceder a la sintomatología clínica por varios años (JF Gagnon et al., 2006). GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson Se deberá evaluar el posible efecto de la medicación antiparkinsoniana y su eventual cambio posológico y de distribución horaria, alejándola del horario nocturno (L Marsh, 2000; L Marsh et al., 2004). Si esto no resuelve el problema del insomnio, se descartarán otras causas de insomnio secundario y se procederá al tratamiento farmacológico más adecuado. Las benzodiacepinas clásicas y los hipnosedantes no benzodiacepínicos de nueva generación zolpidem (imidazopiridina), zaleplon (pirazolopirimidina), zopiclona y eszopiclona (ciclopirrolonas) actúan sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) uniéndose selectivamente al complejo macromolecular del ionóforo de cloro (DJ Buysse & CM Dorsey, 2002). La mayor actividad hipnótica de los nuevos fármacos no benzodiacepínicos se atribuye a su mayor afinidad por los receptores benzodiacepínicos tipo I. Las benzodiacepinas clásicas reducen los estadíos 3 y 4 del sueño de ondas lentas y la fase REM y producen alteraciones mnésicas, despertar matinal temprano y ansiedad diurna9, por lo que se prefiere el empleo de hipnóticos de nueva generación que no afectan la arquitectura del sueño ni producen alteraciones cognitivas (DJ Buysse & CM Dorsey, 2002). Algunos fármacos pueden actuar específicamente sobre los parámetros del sueño, entre ellos se destacan los bloqueantes 5HT2R como ritanserina y eplivanserina que incrementan la duración del sueño de ondas lentas (C Idzikowsky et al., 1988; HP Landolt et al, 1999) y los bloqueantes a1-adrenérgicos como el antihipertensivo prazosín que mejoran las pesadillas en trastorno por estrés postraumático (PTSD) (MA Raskind et al., 2007). En 2005 se incorporó al arsenal terapéutico una nueva molécula, ramelteon, un agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2 de melatonina. Recomendaciones: En ausencia de ansiedad diurna se pueden emplear hipnosedantes no benzodiacepínicos de nueva generación como zolpidem en dosis de 10 mg. Si el insomnio se asocia con ansiedad se puede indicar lorazepam en dosis bajas (0,5 a 1 mg), combinado (o no) con un antipsicótico atípico con efecto sedativo e hipnótico como quetiapina en dosis de 12,5 a 25 mg. En estos casos no se indican benzodiacepinas de acción prolongada ya que su empleo suele asociarse a deterioro cognitivo inmediato o tardío (este último por acumulación progresiva de metabolitos). En el insomnio asociado con delirium, síntomas psicóticos o agitación (aislados o comórbidos) los antipsicóticos atípicos son de primera elección, en particular quetiapina. Alternativamente, el antidepresivo trazodona se emplea frecuentemente como inductor de sueño por sus efectos bloqueantes adrenérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos. También pueden indicarse fármacos 9. Triazolam fue retirado del mercado por haberse reportado reacciones psicóticas, dependencia y amnesia anterógrada (SJ Eisendrath & JE Lichtmacher, 2008) EDITORIAL SCIENS 81 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias antihistamínicos (bloqueantes H1) teniendo en cuenta que, si bien tienen la capacidad de reducir el estado de alerta, no son específicamente hipnosedantes. Interacciones farmacológicas Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas (por acción de un fármaco sobre el metabolismo de otros, i.e., inducción o inhibición de enzimas hepáticas con la consiguiente modificación en su concentración) o farmacodinámicas (dependientes del mecanismo de acción del fármaco, i.e., agonismo o antagonismo con otros), pero también se observan interacciones dependientes del estado nutricional del individuo (i.e., hipoalbuminemia modificando las fracciones de droga libre/droga ligada a proteínas) o de las comorbilidades (i.e., antieméticos bloqueantes DA como metoclopramida en enfermedad de Parkinson). El metabolismo de los fármacos se produce mayormente en el sistema microsomal hepático, donde actúan las enzimas de la superfamilia del citocromo P450 y otras menos conocidas como la flavina-monoxigenasa (FMO3). Aquí se describen dos tipos de reacciones, de fase I y de fase II. Las reacciones de fase I incluyen procesos de oxidación y reducción – usualmente mediadas por el sistema del citocromo P450 – que preparan las moléculas muy lipofílicas para las reacciones de fase II creando un sitio de conjugación mediante un grupo reactivo (usualmente oxhidrilo). Las enzimas del sistema citocromo P-450 son codificadas por la superfamilia de genes CYP tales como CYP1A1 (15q22-q24), CYP2A6 (19q13.2), CYP2C8 (10q24), CYP2C9 (10q24), CYP2C19 (10q24.1-q24.3), CYP2D6 (22q13.1), CYP2E1 (10q24.3-qter) y CYP3A5 (7q22.1). Se trata de enzimas que actúan como oxidasas terminales en un sistema multicomponente de transferencia de cadenas de electrones (P450-containing monooxygenase systems) que metaboliza más del 90% de los fármacos (R Cacabelos et al., 2007). El citocromo P45010 es un complejo formado por una flavoproteína (NADPHcitocromo P-450 reductasa) y una hemoproteína (citocromo P-450). La nomenclatura empleada se integra por CYP (citocromo P) + Nº (familia génica) + letra (subfamilia) + Nº (isoenzima) y así se reconocen: CYP1A2 (13%), CYP2C9 / CYP2C19 (18%), CYP2D6 (1,5%), CYP2E1 (7%), CYP3A4 (30%). CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 pueden hallarse genéticamente ausentes. Las reacciones de fase II consisten en la conjugación de una molécula hidrosoluble (acetato o glucuronato) con un sitio específico de la droga (preexistente o creado en una reacción de fase I) formando un metabolito hidrosoluble pasible de ser eliminado por orina o por el sistema biliar. La conjugación con ácido glucurónico se realiza mediante la uridina 5difosfato glucuronil-transferasa (UGT). Interacciones farmacológicas en pacientes con demencia y enfermedad de Parkinson Dado que en general se trata de pacientes mayores polimedicados es de esperar 10. Debe su nombre a P = pigmento rojo (hierro – Fe) y 450 = pico de análisis espectrofotométrico de 450nm. 82 GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson que se observen múltiples interacciones farmacológicas potencialmente inadecuadas. Es por ello que se deberá proceder a un adecuado algoritmo en la toma de decisiones terapéuticas para poder prescribir las asociaciones más seguras priorizando los síntomas de acuerdo con su impacto en la calidad de vida y la funcionalidad del paciente. I. Interacciones farmacológicas de l-DOPA, agonistas dopaminérgicos y fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa Levodopa: Los antidepresivos tricíclicos reducen la absorción gástrica de levodopa (JK Aronson, 2009) y pueden producir hipotensión arterial. La levodopa asociada con IMAO-B (selegilina, rasagilina) puede provocar ortostatismo y con otros IMAO incrementa el riesgo de hipertensión arterial. Debe recordarse el riesgo relativo implícito de que la levodopa pueda producir un cuadro de síndrome neuroléptico maligno (M Salazar et al., 2010). La asociación de levodopa con antipsicóticos disminuye la eficacia de ambos por efectos antagónicos sobre el receptor dopaminérgico, pudiendo determinar una exacerbación de los síntomas parkinsonianos y/o de los síntomas psicóticos. Agonistas dopaminérgicos Amantadina: Puede incrementar los efectos secundarios de los anticolinérgicos y de la levodopa. Presenta interacciones con IMAO, antiarrítmicos, diuréticos (triamtireno y tiazidas aumentan el riesgo de toxicidad de amantadina por la disminución de su depuración renal debido a competencia en el nivel de la secreción tubular), trimetoprima (riesgo de efectos adversos en el nivel del sistema nervioso central por disminución de la eliminación renal debido a competencia en el nivel del sistema secretor de ácidos) y antihistamínicos (M Salazar et al., 2010; JK Aronson, 2009). Se desaconseja su asociación con memantina (M Salazar et al., 2010). Incrementa el riesgo de aparición de efectos adversos de bupropión. Pramipexol: La asociación con antipsicóticos y metoclopramida disminuye el efecto terapéutico de ambos por antagonismo competitivo sobre el receptor dopaminérgico D2. La cimetidina aumenta el área bajo la curva (AUC) y vida media del pramipexol con riesgo de producir hipotensión ortostática, alteraciones del sensorio, inestabilidad e insomnio. Ropinirol: El uso concomitante con fármacos antipsicóticos puede disminuir el efecto farmacológico del ropinirol por antagonismo farmacológico; rifampicina, carbamazepina y fenobarbital reducen la eficacia de ropinirol por inducción de su metabolismo hepático; ciprofloxacina, ketoconazol, etinilestradiol y lidocaína pueden incrementar la concentración plasmática de ropinirol y el riesgo de toxicidad. Por su parte ropinirol puede inhibir el metabolismo de warfarina o producir su desplazamiento de las poteínas plasmáticas con incremento del riesgo de hemorragias. Pergolide: Alcaloide del ergot con múltiples mecanismos metabólicos y más de 10 metabolitos descritos. Inhibe el CYP3A4, pero no hay informes clínicos significativos de los efectos de esta inhibición (GH Wynn et al., 2009). EDITORIAL SCIENS 83 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias II. Interacciones farmacológicas de fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa y bloqueantes NMDA. Fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa Los inhibidores centrales de acetilcolinesterasa pueden incrementar el efecto neurotóxico de los antipsicóticos – síntomas extrapiramidales – en especial en personas mayores y la bradicardia e hipotensión arterial inducidas por drogas b-bloqueantes. A su vez, ginkgo biloba puede aumentar los efectos adversos colinérgicos de los inhibidores de acetilcolinesterasa por acción aditiva. Donepecilo: Presenta una unión fuerte a las proteínas sin producir desplazamiento de otros fármacos como furosemida, digoxina o warfarina. La eliminación de donepecilo puede incrementarse por el uso concomitante con inductores de CYP3A4 y CYP2D6 como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamacepina y dexametasona disminuyendo su eficacia. Drogas inhibidoras de CYP3A4 como ritonavir, fluconazol e itraconazol y drogas inhibidoras de CYP3A4 y CYP2D6 como ketoconazol pueden aumentar los efectos colinomiméticos de donepecilo (náuseas, diarrea, vómitos, anorexia, bradicardia e insomnio). La asociación entre donepecilo y fármacos con actividad anticolinérgica es probablemente contraproducente (M Salazar et al., 2010). Galantamina: Los fármacos inhibidores potentes de las isoenzimas CYP2D6 como paroxetina, fluoxetina y quinidina aumentan la biodisponibilidad de galantamina hasta un 40%. Los fármacos inhibidores de la CYP3A4 como ketoconazol, 84 eritromicina y ritonavir aumentan entre un 12 y un 30 % la biodisponibilidad de la galantamina. En estos casos es esperable un aumento de los efectos secundarios colinérgicos como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, bradicardia e insomnio y debe entonces reducirse la dosis de galantamina. Los alimentos retrasan la absorción de galantamina y disminuyen su concentración plasmática máxima sin alterar los niveles totales del fármaco en función del tiempo, por lo que se aconseja su administración alejada de los alimentos. Rivastigmina: La rivastigmina presenta una baja unión a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza por el sistema microsomal hepático P450. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides, benzodiacepinas, bloqueantes b-adrenérgicos, antianginosos, antihistamínicos, antihipertensivos, antieméticos, bloqueantes de los canales de calcio y estrógenos no producen incremento de efectos adversos cuando se asocian con rivastigmina. Fármacos bloqueantes NMDA Memantina: presenta múltiples interacciones farmacológicas, aumentando los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos, de los anticolinérgicos y de hidroclorotiazida. Inversamente disminuye los efectos de los antipsicóticos y barbitúricos. Se aconseja no asociarla con amantadina (M Salazar et al., 2010). III. Interacciones farmacológicas de drogas antidepresivas y ansiolíticas Fármacos inhibidores selectivos de la GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson recaptación de serotonina Citalopram y escitalopram: ambos son desmetilados por CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, teniendo una leve acción inhibitoria sobre CYP2D6. Por presentar múltiples vías metabólicas sus interacciones con otras drogas son escasas por lo que se los considera fármacos muy seguros. Fluoxetina: La fluoxetina y su metabolito activo norfluoxetina son metabolizados por los sistemas enzimáticos hepáticos CYP2C9, 2C19 y 3A4. Por su parte son potentes inhibidores de la CYP2D6 e inhibidores moderados de CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, y 3A4. Dado sus múltiples vías de metabolización los niveles plasmáticos de fluoxetina no se ven alterados por otros fármacos inhibidores del citocromo P450. Ha de tenerse precaución con fármacos que utilizan el CYP2D6 ya que la fluoxetina y norfluoxetina inhiben potentemente a esta isoenzima. Paroxetina: Se metaboliza vía CYP2D6 y 3A4 no presentando metabolitos activos. La paroxetina es un potente inhibidor del CYP2D6 y CYP2B6 e inhibidor leve del CYP1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. Se debe tener especial precaución con otros fármacos que se metabolicen por el CYP2D6 (e.g., quinidina, desipramina, etc.). Sertralina: Sertralina y su metabolito activo desmetilsertralina son metabolizados principalmente por varias isoenzimas del sistema citocromo P450, CYP2D6, 2B6, 2C9, 2C19 y 3A4. La sertralina inhibe CYP2D6 de manera dosis dependiente, por debajo de 100 mg la inhibición es leve, pero por encima de 150 mg la inhibición pasa a ser de moderada a potente. La sertralina y su metabolito activo son también inhibidores modera- dos de CYP2C9, 2C19 y 3A4. También parece ser un potente inhibidor de la glucorinización (UGT1A4), en este caso puede aumentar los niveles de lamotrigina pudiendo llevar a esta droga a niveles tóxicos. Antidepresivos duales Venlafaxina: La metabolización de la venlafaxina por el CYP2D6 produce un metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina. Los fármacos inhibidores de la CYP2D6 como quinidina, paroxetina, fluoxetina, bupropión y difenhidramina pueden aumentar la concentración plasmática de venlafaxina. Por ser un débil inhibidor de la CYP2D6 la venlafaxina puede aumentar la concentración de imipramina, desipramina, haloperidol, y risperidona. Otros antidepresivos Bupropión: El bupropión es primariamente metabolizado por el CYP2B6 y en menor medida por el CYP1A2, 2A6, 2C9, 2E1, 3A4 y por glucorinización. El bupropión es un débil inhibidor del CYP2D6 y puede aumentar la concentración plasmática de venlafaxina, nortriptilina. Paroxetina y sertralina, al inhibir al CYP2B6 pueden interactuar con el bupropión, pero no hay documentación clínica al respecto. La administración conjunta de bupropión y carbamazepina pueden reducir la concentración plasmática de bupropión por ser la carbamazepina inductora de varias isoenzimas del sistema P450. Benzodiacepinas Ampliamente usadas en una gran variedad de enfermedades médicas, para EDITORIAL SCIENS 85 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias simplificar se las puede dividir en dos grupos principales. Triazolobenzodiacepinas (midazolam, triazolam, alprazolam) su metabolización depende principalmente del CYP3A4 y ha de tenerse precaución con los inhibidores o inductores de esta isoenzima. Otras benzodiacepinas (diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam) son metabolizadas por CYP1A1, 1A3, 1A9, 2B7, 2B15 y, en menor medida, por CYP3A4. Dadas sus múltiples posibilidades de metabolización, son drogas más seguras al poder evitarse interacciones farmacológicas con significación clínica. IV. Interacciones farmacológicas de antipsicóticos y fármacos estabilizadores del estado de ánimo Antipsicóticos de segunda generación o atípicos Quetiapina: Es metabolizada por isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Fármacos inhibidores de esta isoenzima como ritonavir, indinavir, ketoconazol, eritromicina, fluvoxamina y nefazodona aumentan la concentración de quetiapina. Los fármacos inductores de la isoenzima como rifampicina, fenitoína, carbamacepina y tioridazina disminuyen la biodisponibilidad de quetiapina. Se desaconseja su asociación con alcohol y otros fármacos de acción central. Olanzapina: Es metabolizada por el CYP1A2 y los fármacos inductores de esta isoenzima como carbamazepina, omeprazol y tabaco disminuyen su concentración. Los fármacos inhibidores de la isoenzima CYP1A2 como cafeína, fluvoxamina y ciprofloxacina pueden 86 aumentar sus niveles plasmáticos con prolongación del intervalo QT y producir efectos adversos anticolinomiméticos (M Salazar et al., 2010). Clozapina: Es metabolizada por CYP1A2 y en menor medida por CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2C9. Los ISRS como la fluoxetina con acción inhibitoria sobre las isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP3A4, pueden aumentar los niveles plasmáticos de clozapina. La paroxetina por inhibición de CYP2D6 puede aumentar hasta un 40 % los niveles plasmáticos de clozapina. La fluvoxamina con acción inhibitoria mayor sobre CYP1A2 y en menor medida sobre las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 puede aumentar hasta 5 veces la biodisponibilidad de clozapina y producir síntomas extrapiramidales. La carbamazepina – si bien no se aconseja su asociación por un posible sinergismo en la inducción de agranulositosis – disminuye la concentración de clozapina en un 50%. El fenobarbital disminuye la concentración de clozapina en un 30-40 % por inducción de las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4. La cafeína y la ciprofloxacina aumentan los niveles séricos de clozapina por inhibición del CYP1A2. El tabaco, el omeprazol y la rifampicina disminuyen los niveles plasmáticos de clozapina por inducción del CYP1A2. Aripiprazol: Este fármaco es metabolizado por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6. Se recomienda reducir la dosis cuando se asocian fármacos inhibidores de ambas isoenzimas y aumentar la dosis en caso de asociar fármacos que induzcan a ambas isoenzimas. Ziprasidona: En un tercio es metabolizada por el CYP3A4 y los dos tercios res- GM Delmonte, JA Ollari // Demencia en la enfermedad de parkinson tantes se metabolizan por medio de la enzima aldehído-oxidasa. La asociación entre ziprasidona y fármacos inhibidores potentes del CYP3A4 no es aconsejable ya que éstos pueden aumentar los niveles séricos de la ziprasidona. Lo mismo se aplica a la asociación con fármacos que pueden prolongar el intervalo QT (clorpromazina, tioridazina, droperidol, pimozida, quinidina, sotalol, etc.) (M Salazar et al., 2010). Fármacos estabilizadores del estado de ánimo Valproato: El valproato aumenta los niveles séricos de lamotrigina por inhibición de la glucorinización. Aumenta, además, los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina) y hasta un 50 % la concentración de clorpromazina. El ácido acetilsalicílico y el naproxeno desplazan al valproato de su unión a proteínas plasmáticas. La fluoxetina también puede aumentar la concentración de valproato. Lamotrigina: Es un fármaco que se puede asociar con otras drogas antiepilépticas, (pregabalina, gabapentín, topiramato, levetiracetam, oxcarbazepina) por su escasa influencia en la cinética de estos fármacos. La sertralina y el valproato de sodio inhiben el metabolismo de la lamotrigina aumentando sus niveles plasmáticos y su vida media, que llega a 60 horas, con los posibles efectos adversos que esto pueda ocasionar. La lamotrigina no presenta interacciones con el litio ni afecta los niveles plasmáticos de clozapina, risperidona, fluoxetina, trazodona, amitriptilina, bupropión, haloperidol y lorazepam, pero puede aumen- tar sin significación clínica los niveles séricos de olanzapina. Litio: El litio no es metabolizado, pero dado que los márgenes terapéuticos de este ión son estrechos (la dosis efectiva está cercana a los niveles tóxicos) y que presenta un elevado número de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, hay que emplearlo con suma precaución. En caso de requerirse terapia electroconvulsiva (TEC) se debe discontinuar el litio 48 hs. antes de la misma. Cuando se lo asocia con antipsicóticos de primera generación se ha descrito neurotoxicidad farmacodinámica. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) pueden modificar la concentración de litio (con excepción del ácido acetilsalicílico y el sulindac) (M Salazar et al., 2010). Conclusiones Como en todas las áreas del saber médico - científico, en el tratamiento de los trastornos cognitivos y conductuales de las demencias degenerativas – como la enfermedad de Parkinson con demencia – no existen reglas fijas ni fórmulas absolutas sino guías de práctica clínica consensuadas, habitualmente por paneles de expertos, que se modifican periódicamente con el avance del conocimiento. Es de buena práctica ajustarse a los preceptos de la medicina basada en la evidencia, pero para ello se requiere de un buen diagnóstico, de conocimientos farmacológicos actualizados y de información más o menos sólida sobre las condiciones premórbidas y comórbidas del paciente individual, como así también de otras prescripciones en curso. EDITORIAL SCIENS 87 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias La demencia en la enfermedad de Parkinson es un claro ejemplo de la moderna necesidad de articulación interdisciplinaria entre la neurología y la psiquiatría hacia una neuropsiquiatría con sólidos fundamentos de biología molecular y neuropsicofarmacología. Todo ello permitirá brindar un modesto, pero no por ello desdeñable, porcentaje de éxitos terapéuticos hasta que los aportes de la biotecnología y la terapia génica nos permitan obtener diagnósticos de certeza y tratamientos diseñados “a medida”, de acuerdo con la genética Referencias bibliográficas Aarsland D, Ballard C, Larsen JP, McKeith I. A comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease with and without dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16:528–536. Aarsland D, Laake K, Larsen JP, Janvin C. Donepezil for cognitive impairment in Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(6):708–712. 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Sin embargo, esta entidad puede comenzar en forma subclínica, mucho tiempo antes de su expresión fenotípica, a través de síntomas inespecíficos que, de no ser contemplados por el médico, puede inducir a una subestimación clínica con repercusión futura o incluso promover la ejecución de procedimientos terapéuticos que pueden acelerar su desenlace, como por ejemplo puede ocurrir con el uso de psicofármacos antidepresivos, antipsicóticos, etc. Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones para que puedan ser tenidas en cuenta para su exploración, diagnóstico y tratamiento. Asimismo, estas manifestaciones abren el camino hacia el uso de fármacos que no han sido desarrollados para el Parkinson en sí y por ende brindan una oportunidad para revisar los caminos terapéuticos potenciales, basados en otras neurotransmisiones que conjuntamente con la tan encasillada dopaminérgica, contribuyen a las manifestaciones de la enfermedad. Dichos potenciales blancos farmacológicos están ligados a la proteína G, y pueden presentarse como homo o heterodímeros como los antagonistas a los receptores adenosínicos que también son receptores de membrana, y que su agonismo o antagonismo puede promover la activación o la inhibición de la proteína G, todo lo cual desencadena una regulación alostérica desde la membrana celular que modifica la cascada intracelular y por ello la actividad cortico-subcortical. Introducción La definición clásica de la enfermedad de Parkinson y sus síndromes asociados remonta a un trastorno motor basado en la tríada característica de rigidez, temblor y bradikinesia como resultado de un déficit dopaminérgico estriatal (Fernández Pardal MM y Gatto EM, 2003). Sin embargo, esta entidad puede comenzar en forma subclínica, mucho tiempo antes de su expresión fenotípica, a través de síntomas inespecíficos que de no ser contemplados por el médico puede inducir una subestimación clínica con repercusión EDITORIAL SCIENS 99 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias futura o incluso promover la ejecución de procedimientos terapéuticos que pueden acelerar su desenlace. Por ello, el objetivo de este capítulo es resaltar la importancia de estas manifestaciones para que puedan ser tenidas en cuenta para su exploración y correcto diagnóstico y tratamiento. Asimismo, estas manifestaciones abren el camino hacia el uso de fármacos que no han sido desarrollados para el Parkinson en sí, y por ende, brindan una oportunidad para revisar los caminos terapéuticos potenciales basados en otras neurotransmisiones que conjuntamente con la tan “encasillada” dopaminérgica, contribuyen a las manifestaciones de la enfermedad. Clínica no motora del Parkinson Los síntomas inespecíficos que se conocen como síntomas no motores (potencialmente pre-clínicos) del trastorno de Parkinson (Witjas T, et al 2002) se deben a la neuroplasticidad que posee el Sistema Nervioso Central (SNC), por la cual, es capaz de generar una mayor expresión de receptores dopaminérgicos a nivel del estriado, en los primeros años en los que comienza a producirse la pérdida neuronal dopaminérgica del camino nigro-estriatal. Por ello, se retrasa la expresión clínica motora entre 6 y 8 años, que se caracteriza por la tríada sintomática de temblor, rigidez e hipokinesiaakinesia (Schapira A and Obeso J, 2006), la cual se presenta recién en el estadio 34 de Braak (Braak H, et al. 2003). Cuando el proceso neurodegenerativo alcanza un nivel umbral, a partir del cual, la pérdida neuronal producida en la sustancia Nigra 100 pars Compacta (SNc) supera 2/3 (80%) de la población total neuronal del locus dopaminérgico (SNc), la expresión clínica de la enfermedad comienza a producir los primeros síntomas de tipo motor (Schapira A and Obeso J, 2006). Sin embargo, tiempo antes de que dicha manifestación motora ocurra y mientras la SNc continúa presentando fenómenos de neurodegeneración, otros núcleos o locus catecolaminérgicos mesencefálicos, también van presentando fenómenos de pérdida neuronal en forma progresiva lo cual genera discapacidad creciente (Martínez-Martin P. et al. 2007). Estos otros locus serían los responsables de las alteraciones no motoras del Parkinson, que pueden anticiparse y luego coexistir con la expresión motora y hasta perpetuarse con ésta, una vez que ambas expresiones (motora y no motora) se manifiestan. Así, la neurodegeneración del bulbo olfatorio, el núcleo olfatorio anterior, el núcleo del Rafe, el locus Coeruleus, el núcleo Subcoeruleus y el núcleo Pedúnculo-pontino, serían los responsables de la signo-sintomatología no motora del Parkinson, que también requiere atención tanto para su abordaje como para la evitación de intervenciones farmacológicas que pueden, en algunos casos, empeorar el curso de la enfermedad (Samii A., et al., 2004). Los síntomas no motores (Weintraub D, et al. 2004), que en general no responden al tratamiento con L-Dopa, son muy discapacitantes para el paciente con Parkinson, pues son capaces de generar: 1. Síntomas neuropsiquiátricos: depresión, apatía, ansiedad, anhedonia, déficit DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad atencional, alucinaciones, alucinosis, ideación descontextuada, delirios, demencia, conducta obsesiva generalmente dependiente del tratamiento con L-Dopa, ataques de pánico, etc. (Veazey C, et al., 2005). 2. Síntomas gastrointestinales: babeo, disfagia, ahogo, reflujo gastroesofágico, vómitos, nauseas, constipación o incontinencia anal. 3. Síntomas sensoriales: dolor, parestesias, disturbios olfatorios. 4. Trastornos del sueño: a) disomnias: síndrome de piernas inquietas y movimiento periódico de piernas, b) parasomnias: trastornos conductuales relacionados al sueño REM con pérdida de atonía, trastornos del movimiento vinculados al sueño no-REM, excesiva somnolencia diurna por inadecuada calidad del sueño y trastornos de la respiración vinculados al sueño. 5. Síntomas autonómicos: trastornos miccionales tales como urgencia miccional, nocturia y polaquiuria. Sudoración. Caídas por hipotensión ortostática. Disfunción sexual que puede incluir hipersexualidad dependiente del tratamiento con L-Dopa, o impotencia sexual. Escasa secreción lagrimal. 6. Otros: fatiga, diplopía, visión borrosa, seborrea, pérdida de peso o ganancia de peso. Los síntomas neuropsiquiátricos pueden abarcar un amplio rango de síntomas que pueden incluir déficit cognitivo capaz de progresar hacia la demencia como también síntomas que abarcan el espectro de la ansiedad o el humor y también la afectividad (Emre M, 2003). El déficit cognitivo ocurre por encima del 40% de los pacientes con Parkinson, lo cual constituye una tasa seis veces más alta que la población sana (Apaydin H, et al. 2002). Además de ser altas las tasas de demencia, éstas se comportan como un daño progresivo que incluye la disfunción ejecutiva con compromiso de las capacidades visuoespaciales y pérdida de memoria que no responde al tratamiento dopaminérgico. En este déficit está implicada la neurotransmisión dopaminérgica y colinérgica con pérdida neuronal en la SNc y en los núcleos colinérgicos ubicados en el tronco, como el núcleo pedúnculo pontino, el cerebro basal anterior y el núcleo basal de Meynert (Fadel DO, Zieher LM y Serra H, 2003). Similarmente a lo que puede observarse en la demencia de Alzheimer, puede hallarse una disminución del volumen del hipocampo a través de la RMN (Laakso MP, 1996). Los síntomas de ansiedad pueden aparecer como síntomas pre-motores de la enfermedad y la presentación clínica puede incluir ataques de pánico, fobias simples, o trastorno de ansiedad generalizado. Hay reportes que interpretan tanto la ansiedad como los síntomas afectivos de manía, hipomanía o ciclotimia secundarios al tratamiento dopaminérgico. La apatía, la anhedonia, la fatiga o astenia y la desmotivación, son síntomas negativos posiblemente ligados al menor tono dopaminérgico de la vía mesocortical (Área Tegmental Ventral-Corteza Prefrontal) y de la vía mesolímbica (ATVNAc Núcleo Accumbens), en forma similar a los síntomas negativos que se presentan en la psicosis esquizofrénica, lo EDITORIAL SCIENS 101 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias cual evidencia el compromiso de los centros ligados a la gratificación (reward). Sin embargo, la respuesta al tratamiento dopaminérgico es parcial, evidenciando que otros caminos de neurotransmisión están implicados. Respecto de la depresión, ésta puede presentarse del 10 al 45% de los pacientes con Parkinson. Si bien puede haber un componente reactivo, debido a la toma de conciencia de la discapacidad que la misma enfermedad puede generar, hay un franco compromiso del camino serotonérgico, noradrenérgico y por supuesto los ya mencionados caminos dopaminérgicos nigro-estriatal, mesolímbico y mesocortical. Los pacientes con Parkinson, que presentan depresión, muestran una disminución del binding al receptor 5HT1A (Doder M et al., 2000) y cuando la enfermedad se combina con déficit cognitivo, ello puede asociarse a altas concentraciones de homocisteína en plasma (O’Suilleabhain PE 2004). Hay que destacar que los síntomas depresivos pueden ser atípicos, pre-motores y pueden coexistir o suceder a fobias. También ha sido detectado que si bien los pacientes pueden presentar ideación suicida, el índice de suicidios consumados es infrecuente. Los trastornos del sueño están relacionados a los fenómenos neurodegenerativos ligados al puente cerebral y los centros regulatorios del sueño. Dado que los ciclos alternantes REM-no REM, requieren de la integridad de los distintos núcleos catecolaminérgicos, donde la neurotransmisión colinérgica está activa durante la fase REM mientras el resto de las neuronas noradrenérgicas, serotonérgicas y dopaminérgicas permanecen 102 quiescentes, la pérdida neuronal por neurodegeneración de estos centros, provoca alteraciones que se expresan en la arquitectura del sueño y en la clínica (Fadel D, Serra A, Zieher L, 2003; GarcíaBorreguero D, 2003). Por ello, se evidencia una falta de atonía en los pacientes que presentan trastornos conductuales del sueño, quienes actúan los fenómenos oníricos del sueño en forma vívida debido a que cuentan con tono muscular (Gagnon JF, 2002), todo lo cual permite la actuación del fenómeno onírico con conversación, gritos y amenazas verbales que se combinan con sacudidas de brazos o piernas, caídas de la cama y episodios violentos. Estos movimientos anormales constituyen una parasomnia que puede anticiparse a los síntomas motores del Parkinson y se asocia a un déficit colinérgico a raíz de la neurodegeneración del núcleo pedúnculopontino situado en el puente cerebral. A su vez, es frecuente la somnolencia diurna con episodios de sueño involuntario, lo cual puede estar asociado a la falta de un sueño reparador nocturno y a los efectos colaterales de la medicación dopaminérgica. Se ha podido constatar en estudios polisomnográficos, que la latencia en la conciliación del sueño puede ser menor a los 5 minutos y que la transición desde el estado despierto a la etapa 2 del sueño no REM, transcurre en segundos, en forma similar a la narcolepsia (Tracik F, 2001). A su vez, se constatan apneas del sueño que no están asociadas a trastorno metabólico. La disautonomía es la consecuencia clínica de la neurodegeneración de varios caminos neuronales subcorticales ocu- DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad rridos en el SNC y a su vez, distintos núcleos también autonómicos a nivel mesencefálico y sus proyecciones medulares. Están implicados el núcleo dorsal del vago, núcleo ambiguus, núcleos del Rafe caudal, ventrolateral y ventromedial medulares) y otros centros de localización medular, todo lo cual se agrava al producirse la atrofia de los locus de neuronas colinérgicas, noradrenérgicas y sertotonérgicas (Magerkurth C 2005). Todos ellos ejercen control sobre las neuronas pre-ganglionares simpáticas a través de sus caminos descendentes y por esta razón, toda anomalía en ellos, causa alteración del funcionamiento en red del sistema nervioso autónomo (SNA). Hay que tener presente que estas vías descendentes también son caminos que constituyen la vía descendente del dolor, por lo cual, toda disfunción en ella, puede ser causal de dolor neuropático expresado como hiperestesia, alodinia, etc. (Waseem S, et al. 2001; Quinn NP, et al.1996). El Parkinson se acompaña de dolor músculo-esquelético que no siempre está relacionado a las fluctuaciones motoras o distonías. Del mismo modo el dolor gastrointestinal o mediastinal referido por los pacientes, no está siempre vinculado a las fibrosis retroperitoneales o mediastinales generadas por los agonistas dopaminérgicos derivados del ergot, sino que pueden formar parte de estos síndromes dolorosos. También se presentan síntomas de dolor oral como ardor en la boca (“síndrome de boca ardiente”) y dolor genital que si bien son infrecuentes, deben ser reconocidos como expresión de las manifestaciones de dolor ya mencionadas, una vez des- cartada alguna causa local específica (Ford B, 1996). El vértigo ortostático, la constipación, la hiperhidrosis y la disfunción génitourinaria que se expresa con alteraciones en la erección y urgencia miccional constituyen otros ejemplos de disfunción autonómica. Ocurren también alteraciones de la conducción a nivel cardíaco en forma temprana, que estaría asociada a formas de expresión genética del trastorno las cuales se acompañan de un alto grado de mutación de la proteína a sinucleína (Benarroch EE. 1999). La constipación y la disfagia son síntomas muy importantes para el diagnóstico en etapas pre-motoras a pesar de la inespecificidad que ellos representan, pero que junto a antecedentes familiares y otros síntomas no motores o incluso motores pero atípicos y aislados, deberían guiar al médico a realizar un control más frecuente o alcanzar una interpretación acertada. Esto se puede testear en las ocasiones en que se presentan síntomas extrapiramidales (SEP), ante la exposición de medicamentos que muy pocas veces lo producen o que si bien pueden inducirlos, las dosis utilizadas hayan sido extremadamente bajas para alcanzar el umbral de expresión de SEP. En esas ocasiones es muy importante que el médico, solicite la interconsulta neurológica para una evaluación semiológica específica y también a través de neuroimágenes, debido a la discordancia entre dosis y SEP. Es muy importante tener presente la capacidad potencial de producción de infecciones respiratorias a repetición por aspiración secundaria a la disfagia, que puede presentarse muy EDITORIAL SCIENS 103 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias tempranamente a la aparición de los síntomas motores. Igual criterio debería seguirse con la aparición de gastroparesia. Un síntoma muy importante, presente en el 90% de los pacientes con Parkinson, es la disfunción olfatoria (Doty RL, 1992), por lo que ésta se constituye en un potencial marcador pre-clínico (pre-motor) del trastorno, incluso en parientes asintomáticos, los cuales pueden con el transcurso del tiempo expresar sintomatología. Hay estudios en los que ha sido posible detectar la hiposmiaanosmia, en los que dicho signo también se anticipó muy tempranamente a la aparición de los síntomas motores (estadio 1 de Braak) e incluidos en las sinucleinopatías. Así, las no-sinucleinopatías (Parkinsonismo vascular, degeneración cortico-basal, parálisis supranuclear progresiva y Parkinson asociado a la proteína parkina tienden a conservar en general, intacta la función olfativa. Importancia de la detección de la sintomatología nomotora pre-clínica del Parkinson En la práctica clínica en general y en la neuro-psiquiátrica en particular, es muy importante determinar la posible etiología parkinsoniana de síntomas no-motores (potencialmente pre-clínicos) del Parkinson. Sobre todo, cuando aquellos que pueden constituirse como motivo de consulta, consisten en depresión, ansiedad, fallas cognitivas, trastornos del sueño, etc. Cada uno de estos cuadros, que pueden ser interpretados como independientes de una enfermedad neurodegenerativa y por lo tanto, pueden ser abordados según la sintomatología que lo precede, y siem104 pre de acuerdo con las guías de tratamiento surgidas de los consensos de las distintas corrientes psiquiátricas internacionales, es decir, siguiendo líneas de abordaje “racionales y no sintomáticas” de patología psiquiátrica, podrían provocar la expresión motora de la enfermedad, pero erróneamente, interpretarse como síntomas parkinsonianos secundarios a fármacos. También pueden inducir a la interpretación errónea de supuestos cuadros psiquiátricos refractarios al tratamiento convencional como en el caso del abordaje de cuadros depresivos que no revierten con inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS). Ello promueve en algunos casos la implementación de recursos farmacológicos de potenciación (litio, hormonas tiroideas, etc.) empeorando aún más la evolución del cuadro, y promoviendo la toma de decisiones heroicas fuera de toda racionalidad terapéutica, cuando en esos casos, se recurre a 1) la polifarmacia, 2) las dosis más altas que las estandarizadas para dicha patología, o 3) directamente la implementación de la terapia electroconvulsiva (TEC) en la creencia de haber agotado todos los recursos terapéuticos farmacológicos. Además, como el TEC igualmente mejora al paciente por dos caminos: por un lado, por el retiro de los fármacos causales del empeoramiento clínico previo a la administración de TEC, y por otro, porque se trata de un legítimo recurso terapéutico, que aunque en caso de sintomatología extrapiramidal pre-clínica del TP, no correspondía aplicar a dicho cuadro, el cuadro finalmente revierte. En ese caso y como mencionáramos antes, se trataría de la producción DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad de SEP, con fármacos que raramente lo producen o que las dosis utilizadas no justifican dicho efecto adverso. Todo ello, puede desencadenar en algunos casos la internación bajo los siguientes motivos: agravamiento del cuadro original, falta de respuesta, refractariedad a los tratamientos convencionales, etc. Es sabido que uno de cada mil pacientes que reciben ISRS, puede expresar SEP (Kapur S, et al. 1996) debido a que el incremento del tono serotonérgico, puede acompañarse en ellos de un descenso del tono dopaminérgico, por regulación transináptica. A raíz de ello, se pueden producir SEP motores tales como temblor, akatisia, rigidez, etc. Pero lo más difícil de diagnosticar, es la presencia de SEP no motores, que consisten en un síndrome deficitario caracterizado por anhedonia, desmotivación, inhibición psicomotora, etc., todas expresiones que si bien son compartidas con la depresión, deberían ser investigadas neurológicamente en el marco del tratamiento con ISRS. En ese caso, debería ser utilizado otro antidepresivo con otro tipo de farmacodinamia (Gatto EM y col. 1994; Fadel DO, Zieher LM. 2003). Además, los antipsicóticos atípicos muy eficaces no sólo en la EZ, sino también en la enfermedad bipolar, tienen aunque débil, baja afinidad por el receptor D2, (capacidad bloqueante dopaminérgica), por lo cual pueden también provocar SEP. Cada vez que estos síntomas se producen, debería contemplarse la evaluación neurológica para detectar la causa cerebral de una expresión de sintomatología extrapiramidal, en todos aquellos casos en que no haya razones ni por la indicación ni por las dosis implementadas que justifiquen dicha aparición. Todo ello requerirá abordajes que mejoren la funcionalidad del sistema extrapiramidal tanto en su expresión cognitiva como la afectiva y la anímica, sin provocar la sintomatología motora. En caso de determinarse que se trata del T. de Parkinson, y que fuera gatillada su fenomenología clínica a partir de las intervenciones farmacológicas, es necesario su correcto diagnóstico y abordaje con agonistas dopaminérgicos directos y/o l-dopa. Terapéutica de la sintomatología no-motora pre-clínica del Parkinson Como corolario a la información brindada en los párrafos anteriores, recientemente fue publicada una serie de recomendaciones terapéuticas de la sintomatología no-motora pre-clínica del Parkinson (Morley JF and Hurtig HI, 2010) que vale la pena destacar. Estas están basadas en las recomendaciones de la Asociación Americana de Neurología (AAN) o en la experiencia propia, aunque los autores son muy cautos al expresar que no pretenden apoyar alguna modalidad específica de tratamiento. Dicho trabajo tiene la desventaja que no recomienda dosificación alguna, por lo tanto, queda a criterio de cada profesional y de cada caso, la titulación de la dosis: - Para la disfunción eréctil, la AAN recomienda sildenafil. - Para la hipotensión ortostática, hay insuficiente evidencia, pero la práctica diaria indica el uso de fludrocortisona. - Para la incontinencia urinaria, también hay insuficiente evidencia, pero si se opta por un anticolinérgico, evitar los ter- EDITORIAL SCIENS 105 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias ciarios y vigilar por si aparecen cuadros confusionales. - Para la constipación, la AAN recomienda el uso de polietilenglicol, sin embargo, el uso de fibras, buena hidratación o algún laxante emoliente puede servir. - Para el babeo, la AAN recomienda el uso de toxina botulínica o glicopirrolato, pero como éste último es un anticolinérgico, valen las recomendaciones anteriores sobre síndromes confusionales. - Para la somnolencia diurna, la ANN recomienda el modafinil. - Para el insomnio, hay insuficiente evidencia, pero la melatonina podría ser una opción basada en la práctica; lo mismo para los trastornos del sueño REM, donde el clonazepam podría ser una opción. - Para los trastornos motores del miembro superior durante el sueño, la AAN recomienda empezar con Ldopa/carbidopa. - Para la depresión y la ansiedad, si bien la AAN ha trabajado al respecto, el consenso no se ha alcanzado (ver Zesiewicz TA, et al. 2010) por lo que se podría probar con IRSS o antidepresivos tricíclicos para la primera o benzodiazepinas para la segunda. - Para la fatiga, la AAN recomienda metilfenidato. - Finalmente, para los síntomas cognitivos y/o demencia, la AAN recomienda rivastigmina aunque puede bien ser reemplazada por donepezilo o memantina. Nuevos caminos terapéuticos de la enfermedad de Parkinson Numerosas evidencias demuestran que el estriado recibe la mayor proyección de las neuronas dopaminérgicas de 106 la SN, pero además de dopamina el estriado contiene una amplia diversidad de sustancias neuroactivas que incluyen serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina, noradrenalina, cannabinoides, opioides, adenosina y numerosos neurpeptidos. Todos ellos contribuyen a la regulación directa o indirecta de la actividad dopaminérgica (Quik M, 2009). Por ello, en los últimos años se han evaluado diferentes estrategias de abordaje del Parkinson no limitadas a la neurotransmisión dopaminérgica, sino que actúan sobre otros sistemas de neurotransmisión y neuromodulación. Estas estrategias futuras plantean: 1. Inicio temprano de tratamiento de la entidad. 2. Tratamientos de neuroprotección. 3. Tratamiento de las diskinesias y fluctuaciones motoras y no motoras de la enfermedad de Parkinson. 4. Tratamiento de síntomas no dopaminérgicos, precoces (como los ya analizados) y no precoces. 5. Intervenciones para restaurar la función de los pacientes en etapas avanzadas. Las nuevas estrategias terapéuticas incluyen entre otros a los (Olanow CW, et al., 2009): - Antagonistas adenosinérgicos A2A - Agonistas colinérgicos selectivos - Canabinoides - Fármacos serotonérgicos - Antagonistas a2 adrenérgicos - Antagonistas opioides - Fármacos glutamatérgicos - Neurolépticos atípicos - Inhibidores de la recaptación de dopamina - Nuevos agonistas DA A continuación se verán algunas de ellas: DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad Antagonistas A2A: En las últimas décadas varias líneas de evidencia sugirieron un posible rol de la cafeína para tratar el Parkinson. Datos clínicos y epidemiológicos indicarían que la cafeína ejercería efectos neuroprotectores, influenciaría el inicio y la progresión de la enfermedad de Parkinson y mejoraría la movilidad de los pacientes. Paradójicamente, los pacientes parkinsonianos no son consumidores habituales de café. Un meta-análisis, reciente, confirmó una correlación inversa entre ingesta de café y riesgo de enfermedad de Parkinson con una reducción del riesgo del 25%. Un consumo significativamente bajo (1 taza de café diaria), redujo en los varones hasta un 50% el riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, en las mujeres la respuesta fue en U, con beneficios leves e identificable sólo en aquellas que no se encontraban bajo terapia hormonal de reemplazo (Costa J, et al., 2010). Por otra parte, se ha señalado que la administración de cafeína previa a la ingesta de Ldopa podría, en algunos pacientes con Parkinson, beneficiar su farmacocinética (Ribeiro JA and Sebastiao AM, 2010). El mecanismo implicado podría relacionarse con la inhibición del receptor A2A en el nivel de las neuronas estriatopalidales, ya que la cafeína es un antagonista de dicho receptor adenosinérgico. Específicamente, los receptores A2A (pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a proteínas G o metabotropos) se hallan colocalizados con los D2 sobre las neuronas GABAérgicas pertenecientes al circuito indirecto, sus recurrentes y las terminales de las interneuronas grandes colinérgicas (Fadel DO y Zieher LM, 2003). Además, forman heterodímeros e incluso multímeros con los D2 y otros receptores metabotropos (Fuxe K, et al., 2010). Varios estudios señalaron que los A2A eran responsables de la liberación de glutamato en situaciones de excitotoxicidad y estudios posmortem de pacientes con Parkinson que habían sido tratados con agonistas dopaminérgicos revelaron un aumento del ARNm del A2A en el núcleo caudado, en el pulvinar y en la SN (Cieslak M, et al., 2008). En modelos experimentales de enfermedad de Parkinson los antagonistas A2A mejoraron el defecto motor (Obeso JA, et al., 2008) y en pacientes parkinsonianos redujeron los síntomas no motores tales como depresión y disfunción olfativa y cognitiva (Costenla AR, et al., 2010; Prediger RD, 2010). Se postula además que los antagonistas A2A ejercerían un mecanismo modulador de la inflamación (Prediger RD, 2010) y estabilizarían la barrera hematoencefálica evitando la apertura de la misma (Chen X, et al., 2010). Bajo esta línea numerosos antagonistas A2A fueron ensayados, incluyendo: el antimalárico mefloquina; los derivados etiladenílicos, ANR82 y ANR89; la istradefilina (KW-6002), el vipadenant (BIIB014) un antagonista no-xantínico, y los compuestos KF-17837, SCH-58261 y VER11135. Todos ellos poseen una selectividad 70 veces superior por los receptores A2A respecto de los A1. La istradefilina mostró ser inicialmente efectiva en reducir los síntomas parkinsonianos y diskinéticos. Sin embargo, estudios realizados en pacientes en estadios avanzados con diskinesias mostraron sólo una modesta EDITORIAL SCIENS 107 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias mejoría sintomática. Los efectos adversos reportados fueron nauseas y elevación significativa de lipasa (7,4%). La istradefilina fue discontinuada en fase III (Cieslak M, et al., 2008). A pesar de ello, el uso clínico de estos fármacos permitió hipotetizar que el antagonismo A2A sería efectivo en etapas tempranas de la enfermedad donde aún persiste dopamina, de modo tal que el bloqueo A2A sería efectivo sobre la forma heteromérica A2A-D2 incrementando las señales dopaminérgicas que reducen la actividad de la vía indirecta. Pero, en este sentido la presencia de dopamina permitiría la activación del receptor D1 en el circuito directo necesaria como coadyuvante en el inicio motor. Agonistas colinérgicos selectivos: Diversos estudios sugieren un efecto protector del tabaco en la enfermedad de Parkinson, postulándose un efecto antiparkinsoniano y/o neuroprotector de la nicotina. Estudios epidemiológicos demuestran que los individuos fumadores presentan una reducción del 50% del riesgo de desarrollar la enfermedad respecto de aquellos que nunca fumaron. Esta asociación inversa es dosis dependiente (Utter AA and Basso MA, 2008). A favor de lo expuesto se observó en el Parkinson una pérdida de receptores nicotínicos (nAChR) en el nivel del caudado, putamen, SN, corteza e hipocampo. La pérdida de nAChR se acompaña de una pérdida de actividad sintética de acetilcolina (colina acetiltransferasa) principalmente a nivel cortical respecto de áreas estriatales. En este sentido estudios recientes sugieren que la pérdida del olfato en la enfermedad de Parkinson (manifestación 108 no-motora de dicha enfermedad) estaría dada principalmente por un defecto colinérgico más que por la denervación dopaminérgica nigroestriatal, y que aquellos pacientes con mayor defecto olfatorio podrían hallarse expuestos a un mayor riesgo de afectación cognitiva (Bohnen NI, et al., 2010). En efecto, se ha demostrado que la pérdida de nAChR es paralela a la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales (Utter AA and Basso MA, 2008). Estudios in vitro muestran que la nicotina ejercería un efecto protector mediado por la reducción de la toxicidad inducida por glutamato, la inhibición de la formación de óxido nítrico (NO) y el incremento de la producción de factores neurotróficos (FGF-2 y BDNF). En modelos de Parkinson la nicotina previno la toxicidad inducida por MPTP y 6OH DA, siendo este efecto dosis dependiente. La función principal de los nAChR en los somas dopaminérgicos es modular la velocidad del potencial de descarga y consecuentemente el nivel de liberación de dopamina a nivel sináptico (Livingstone D and Wonnacott S, 2009). La nicotina altera la actividad de la fosfoproteína activada por dopamina y AMPc (DARPP-32) en el estriado, reflejando la activación de los receptores D1 y D2 por bajas y altas concentraciones de dopamina liberada por su acción sobre la SNc (Quik M, et al., 2009). Pero, por otra parte, la estimulación de receptores presinápticos que a su vez estimularían la liberación de DA podría mediar un efecto directo antiparkinsoniano (Yuan H, et al., 2010). Hasta el presente se desconoce cuál es el subtipo de nAChR que se pierde en la enfermedad de Parkinson; recordar que DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad estos son canales iónicos (ionotropos) pentaméricos y que los centrales están formados por subunidades a y b (Fadel DO, Zieher LM y Serra, HA, 2003). En estos pacientes se observa la reducción de un subtipo de subunidad a sensible a la conotoxina el estriado y de la subunidad a3 en el caudado y la corteza temporal. No obstante, los nAChR con subunidad a6 serían los mediadores del efecto nicotínico sobre la liberación de dopamina. También se ha sugerido un rol importante del subtipo a7 en los mecanismos de neuromodulación, plasticidad sináptica e inhibición de la apoptosis. Sin embargo, para alcanzar acciones neuroprotectoras se requeriría la activación simultánea de varios subtipos de receptores. La capacidad de la nicotina de reducir las diskinesias inducidas por L-dopa, estaría mediada por una interacción con los subtipos a4b2, a6b2 y a7 (Quik M, et al., 2009; Benarroch EE, 2010). Los agonistas nAChR como la nicotina o la epibatidina evaluados en modelos experimentales, reforzarían la liberación de dopamina en las vías nigroestriadas y mesolímbicas, produciendo incremento de la función motora y recompensa. Esta última propiedad se correlacionaría con su capacidad de inducir adicción (Utter AA and Basso MA, 2008). Estudios en pacientes parkinsonianos demostraron que el empleo de > 90 mg/día de nicotina transdérmica permitió mejorar los scores motores, reducir las dosis del tratamiento dopaminérgico, con nauseas y vómitos como efectos adversos más frecuentes (Villafane G, et al., 2007). En el caso de la epibatidina actuaría como un agonista nAChR con estimulación dopaminérgica selectiva a nivel nigro-estriatal sin producir efecto adictivo secundario a la activación de la vía mesolímbica cortical. La epibatidina, sustancia natural de la piel de un sapo que semeja la nicotina, y su derivado, ABT-594, han sido estudiados también en dolor neuropático. Finalmente, otros agonistas selectivos por nAChR con subunidades b2, como el altinicline, revirtieron el déficit cognitivo y motor inducido por MPTP cuando se los administró conjuntamente con drogas antiparkinsonianas. La acción selectiva de estos fármacos noveles permitiría desarrollar nuevas estrategias terapéuticas destinadas a actuar sobre la transmisión dopaminérgica nigro-estriatal. Canabinoides: Los endocanabinoides (anadamina, araquidonilglicerol) y los canabinoides exógenos (tetrahidrocanabinol, dronabinol) poseen una función moduladora a nivel sináptico funcionando como moléculas de señalización retrógrada. A nivel central los endocanabinoides participan en el control del movimiento, en la nocicepción, en los procesos cognitivos, y en los circuitos de la alimentación, recompensa y emesis (Fernández-Ruiz J, et al., 2010). La localización presináptica de los receptores CB1 (de tipo metabotropo) permite a los endocanabinoides influir directamente en eventos presinápticos como la síntesis, liberación y recaptación de neurotransmisores como glutamato, encefalinas, GABA, acetilcolina y serotonina. Si bien en el mescencefalo los somas dopaminérgicos no poseen receptores CB1, existe una interacción indirecta endocanabinoides-dopamina mediada por la EDITORIAL SCIENS 109 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias presencia de receptores CB1 en proyecciones glutamatérgicas, GABAérgicas, y peptidérgicas vecinas, a la vez que las neuronas dopaminérgicas liberan endocananbinoides para señalización retrógrada. La presencia de receptores CB1 colocalizados con los D1 y D1 permite la formación de heterómeros CB1-D2; y CB1D2-A2A presentes en las espinas dendríticas de las neuronas GABAérgicas que proyectan al globo pálido. Además de la acción sobre CB1, los endocanabinoides se unen a receptores vainilloides TRPV1 (de tipo ionotrópico) presentes en las terminales dopaminérgicas y glutamatérgicas en el estriado y en las neuronas blanco. La estimulación TRPV1 provoca la liberación de dopamina y glutamato. Los canabinoides son sustancias hipokinéticas que producen depresión motora, asumiendo ésta como secundaria a la reducción de dopamina. Dosis extremadamente bajas pueden producir efectos estimulantes, sin embargo, en general se acepta que los agonistas canabinoides originan una inhibición motora dosis dependiente que es revertida por los antagonistas CB1 como el rimonabant. Los agonistas de los receptores CB1 producirían una acción antagónica sobre la unión y modulación de los receptores D2 vía el heterodímero CB1R-D2R en el estriado ventral y dorsal, promoviendo una reducción de la señal D2, aumentando la excitación de las neuronas GABAérgicas estriato-palidales y contrarrestando la hiperlocomoción inducida por el estímulo D2. Asimismo, la acción de los agonistas CB1 puede ser prevenida por el empleo de antagonistas A2A (Fuxe K, et al., 2010). La relevancia de los 110 receptores endocanabinoides y su localización en los circuitos extrapiramidales abren nuevas e interesantes perspectivas terapéuticas a futuro. Fármacos serotonérgicos: La inervación serotonérgica desde el núcleo dorsal del rafe hacia los ganglios basales modula los diversos neurotransmisores, incluyendo la dopamina. Clásicamente se menciona un efecto negativo de la neurotransmisión serotonérgica sobre la función dopaminérgica. No obstante, la estimulación de los receptores 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1A, 5-HT3 y 5-HT4 facilitan la función y liberación de dopamina; en tanto que la estimulación de los 5-HT2C tiene un efecto opuesto. (Di Giovanni G, et al., 2006). Así, los agonistas 5-HT3 y los antagonistas 5-HT2C restauran la liberación de dopamina. Se han descripto 7 tipos de receptores serotonérgicos con 14 subtipos, salvo el 5-HT3 que es ionotropo, los restantes son metabotropos. Curiosamente, los receptores 5-HT2C pierden actividad y disminuyen su expresión membranar (down regulation) cuando se hallan ocupados por ligandos en forma crónica sean estos agonistas o antagonistas (Di Giovanni G, et al., 2010). Un aspecto clave a tener en cuenta es que las terminales serotonérgicas que inervan el estriado en la enfermedad de Parkinson pueden producir y liberar dopamina como falso neurotransmisor tras decarboxilar L-dopa exógena ante la falta de terminales dopaminérgicas. Esta acción es negativa pues no existiría la capacidad autoregulatoria que brindan las últimas con sus autoceptores D2 produciéndose una marcada fluctuación de DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad los niveles de dopamina intraestriatales. Esto incrementaría la posibilidad de desarrollar diskinesias (Di Giovanni G, et al., 2006). Así, la modulación de los receptores serotonérgicos es de fundamental importancia para evitar su aparición. La estimulación de los receptores 5-HT1A y 5-HT1B disminuiría las diskinesias en modelos experimentales. En tanto que los antagonistas 5-HT2C incrementarían la acción antiparkinsoniana y la reducción de diskinesias inducidas por L-dopa (Calabresi P, et al., 2010; Ferguson MC, et al., 2010). Los fármacos con actividad serotonérgica en estudio para el tratamiento del Parkinson son: Pimavanserina, agonista inverso 5HT2A capaz de reducir el temblor en ratas con lesión estriatal y acción antipsicótica (Meltzer HY, et al., 2010). Sarozitan, agonista 5-HT1A, D3 y D4, reduce la liberación de serotonina, la actividad glutamatérgica corticoestriatal y la actividad de vía indirecta (Di Giovanni G, et al., 2010; Olanov CW, et al, 2009). Sin embargo, estudios realizados con dosis de 10-20 mg fallaron en mostrar reducción de las diskinesias inducidas por L-dopa. Zonisamida, este antiepiléptico que bloquea canales de Na+ y Ca2+ voltaje dependientes es también un agonista 5HT1A y como tal, estimula indirectamente la liberación de dopamina. Su acción en la enfermedad de Parkinson demostró ser dual ya que en bajas dosis es neuroprotectora por reducir la formación de dopaquinonas inducida por exceso de dopamina citosólica, en tanto que en altas dosis es deletérea. Se postula que dosis de 25 mg/día tendrían efecto bene- ficioso sobre la rigidez, el temblor y la inestabilidad. Algunos autores señalan que el efecto antiparkinsoniano de la zonisamida estaría mediado por inhibición de la transmisión en el circuito indirecto estriato palidal a través de un refuerzo de la transmisión asociada con receptores D1 (Rösler TW, et al., 2010; Yamamura S, et al., 2009). Pardoprunox (SLV308), agonista parcial D2 y D3 con agonismo completo 5-HT1A (2,39). El agonismo parcial le confiere una propiedad dual ya que dependiendo del tono dopaminérgico puede actuar como agonista o antagonista. Esta propiedad planteó la posibilidad del empleo de pardoprunox en el tratamiento de los síntomas parkinsonianos con capacidad adicional de reducir el riesgo de desarrollar diskinesias inducidas por L-dopa. No obstante ello, hasta el presente se ha referido un alto porcentaje de interrupciones del tratamiento y una alta incidencia de efectos adversos (Bronzova J, et al., 2010). Antagonistas a2 adrenérgicos: El estriado recibe escasa inervación noradrenérgica. A pesar de ello, en él se expresan los adrenoceptores (de tipo metabotropo) b1, a2A, a2C, siendo estos últimos los más abundantes. La activación de los receptores a2C.regula negativamente la liberación de dopamina por sus terminales estriatales de la misma forma que los A2A. Así, los antagonistas a2 al actuar a nivel presináptico incrementan la liberación de dopamina, induciendo así un efecto antiparkinsoniano. Por consiguiente, la estrategia comprende el uso de antagonistas a2 adrenérgicos para modular y potenciar las señales dopami- EDITORIAL SCIENS 111 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias nérgicas a nivel estriatal. A tal efecto se han estudiado el idazoxan y el fipamezole demostrando que han sido capaces de reducir las diskinesias inducidas por Ldopa (Olanov CW, et al, 2009; Hara M, et al., 2010). Antagonistas opioides: En pacientes con enfermedad de Parkinson y diskinesias, se observa una reducción del binding de opioides en el nivel del estriado asociado con una elevación de encefalinas y dinorfina. Por ello, se piensa que el antagonismo opioide (por ejemplo con naltrexona) podría ser una alternativa eficaz para el tratamiento de diskinesias (Olanov CW, et al., 2009). Fármacos glutamatérgicos: Es bien sabido que la activación de los sistemas neuronales corre a cargo del glutamato. Este neurotransmisor en el estriado juega un papel crucial estimulando los circuitos estriatales desde la corteza. Existen dos grandes grupos de receptores glutamatérgicos, los ionotropos (NMDA, AMPA y Kainato) y los metabotropos (mGlu). Mientras los primeros provocan excitación postsináptica rápida y fenómenos de excitotoxicidad si su actividad prospera en el tiempo, los segundos ejercen roles modulatorios; por ejemplo: • El grupo I (particularmente mGluR5) interactúa estrechamente con receptores D1/D5, aumentando la efectividad de su señalización. En pacientes con enfermedad de Parkinson y diskinesias se observó a nivel del putamen, globo pálido externo e interno un incremento del binding altamente específico para receptores mGluR5 con respecto de aquellos sin complicaciones motoras y con respecto de los controles sanos. Así puede inter112 pretarse que en las diskinesias existe una sobreexpresión de estos receptores. • El grupo II (mGluR2/3) reduce la liberación de glutamato en los ganglios basales, principalmente en el nivel del estriado y del núcleo subtalámico y se halla en estrecha relación con los receptores D2. Las observaciones sobre neurotransmisión glutamatérgica sugieren nuevas estrategias terapéuticas para la reducción de las diskinesias inducidas por Ldopa. Estas se basan en el empleo de antagonistas mGluR5, antagonistas NMDA y antagonistas AMPA (Olanow CW, et al., 2009; Calabresi P, et al., 2010). Los antagonistas mGluR5 en modelos experimentales produjeron reducción de las diskinesias y de los marcadores bioquímicos de las mismas, tales como los factores de transcripción Fos B o ΔFosB, ERK1 y ERK2 fosforilados y el ARNm de la prodinorfina. Debe mencionarse que para que los antagonistas mGluR5 produzcan activación motora se requiere también de los receptores A2A y D2, destacando la interdependencia entre los tres receptores y avalando el empleo simultáneo de antagonistas A2A y mGluR5 en el tratamiento antiparkinsoniano. Los antagonistas NMDA suelen reducir las diskinesias a expensas de un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos. Avalando esta hipótesis un novel antagonista selectivo de la subunidad NR2B, el CP101606, redujo la severidad de las diskinesias sin mejoría sobre los síntomas parkinsonianos. Sin embargo, la amantadina, la rimantadina y el dextrometorfano antagonistas débiles del DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Síntomas no motores pre-clínicos y motores del trastorno de Parkinson. Potenciales caminos terapéuticos de la enfermedad sitio sigma-canal NMDA, demostraron ser útiles en las diskinesias de pico de dosis por L-dopa sin ocasionar desmejoría motora. La utilidad de estas medicaciones queda limitada por el deterioro cognitivo que pueden ocasionar. Finalmente, los antagonistas AMPA no competitvos bloquearían el exceso de actividad glutamatérgica en el circuito indirecto, mostrando además en modelos experimentales reducir las diskinesias en modelos de Parkinson ocasionado por MPTP (2). Este grupo comprende el perampanel, el talampanel y el riluzole. Terapia génica En los últimos años se han intentado nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al tratamiento de la enfermedad de Parkinson basados en los nuevos conocimientos fisiopatogénicos de la enfermedad. En este sentido se han desarrollado vectores virales (adenovirus, herpes virus y lentivirus) capaces de contener porciones de ADN o ARN codificantes para factores neurtróficos necesarios para la sobrevida de las neuronas remanentes en el nivel de la sustancia nigra y/o de los ganglios basales. Así también se han empleado estos vectores para la implantación en áreas específicas de genes que codifican a diferentes enzimas que participan de la síntesis de dopamina. Entre los factores neurotróficos ensayados se encuentran: el BDNF, el neurterin y el GDNF. En tanto que en relación a los genes codificantes de enzimas que participan de la síntesis de dopamina se incluyen el correspondiente a la ácido aromático decarboxilasa, tirosina hidroxilasa y guanosintrifosfato. En la actuali- dad se encuentra en ensayo un vector lentiviral “Tricistronic” que transportaría los genes correspondientes a estas tres enzimas. Se cuenta además con vectores adenovirus para el transporte del gen codificante de la enzima precursora de GABA (GAD) (Md S, Haque S, et al. 2011). Silencing Considerando el rol de la a sinucleína en la patogenia de la enfermedad de Parkinson, principalmente en las formas familiares, es que se ha procurado producir un ARN de interferencia que silencie la expresión del gen mutado, así como de las formas de sobreexpresión del mismo. Estas líneas de investigación favorecerían estrategias curativas aún a ser exploradas (Md S, et al. 2011). Conclusión En poco más de dos décadas la neurobiología y la farmacología de la enfermedad de Parkinson evolucionó en forma exponencial dejando francamente atrás el viejo encasillamiento de la enfermedad bajo los rótulos “motor” y “dopamina” generándose nuevos y posibles “blancos”, con nuevas moléculas. Es por ello que se resalta la enseñanza de los lineamientos que actúen como caminos despejados en medio de la “jungla terapéutica” actual. Declaración: Esta guía no se propuso ser interpretada o ser usada como una práctica médica estándar. Las recomendaciones aquí establecidas, son expresión de los consensos internacionales de las distintas escuelas psiquiátricas citadas y no reemplazan una ajus- EDITORIAL SCIENS 113 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias tada evaluación clínica de cada situación en particular realizada por el médico. Además están sujetas a cambios dependientes de la actualización científica y tecnológica. El médico debe determinar el cuidado clínico para cada paciente sobre la base de los datos de los que dispone para cada caso en particular. Bibliografía Apaydin H, Ahlskog E, Parisi JE, et al. 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Esta entidad clínica, considerada la segunda causa neurodegenerativa senil, ha atravesado diversos criterios diagnósticos desde su descripción inicial. La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por parkinsonismo, deterioro cognitivo demencial fluctuante, fenómenos alucinatorios visuales complejos y fenómenos conductuales asociados a sueño REM, entre otros. Su perfil terapéutico – farmacológico es prácticamente único: severa sensibilidad a los antipsicóticos típicos y muy beneficiosa respuesta a los inhibidores de la colinesterasa. Asimismo, es fundamental orientar esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas – psicosociales exitosas, a fin de poder salvar las complicaciones de su abordaje farmacológico. Sin dudas, la demencia con cuerpos de Lewy representa un serio problema de salud para quienes lo padecen y sus familias. Su singular presentación clínica y sus particularidades terapéuticas lo posicionan como un trastorno típicamente neuropsiquiátrico, por lo que se torna un desafío y una oportunidad su abordaje multidisciplinario, entre ellas la psiquiatría y la neurología. Introducción La demencia con cuerpos de Lewy es una entidad clínica y patológica considerada como parte del espectro de enfermedades por cuerpos de Lewy junto con la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Parkinson con demencia por compartir una base neuropatológica común: los cuerpos de Lewy. Este espectro o continuum de la enfer- EDITORIAL SCIENS 119 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias medad del cerebro con cuerpos de Lewy se presentaría como cuatro tipos de patologías diferentes caracterizadas por la localización predominante de las lesiones mencionadas (Tabla 1): - Compromiso de la sustancia negra y las vías nigroestriatales causando los trastornos motores de la enfermedad de Parkinson. - Afectación cortical y de regiones límbicas y, en menor cuantía, del tronco encefálico originando el síndrome demencial y los trastornos neuropsiquiátricos con parkinsonismo leve presentes de la demencia con cuerpos de Lewy. - Forma de transición entre las anteriores con compromiso del tronco encefálico y de regiones límbicas con la presentación clínica de la enfermedad de Parkinson con demencia. - Afectación del sistema nervioso autónomo en combinación con las formas anteriores. Asimismo, dadas las similitudes en la clínica y, fundamentalmente, en la etiopatogenia de la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson con demencia se propone clasificarlas conjuntamente como “enfermedad cerebral por alfa-sinucleidopatías”. Las descripciones iniciales de las inclusiones neuronales eosinófilos conocidas actualmente como cuerpos de Lewy fueron realizadas por el neuropatólogo alemán Friedrich Heinrich Lewy (1885-1950) trabajando en el laboratorio dirigido por Alois Alzheimer en Munich entre los años 1910 y 1912 (McKeith IG y col, 2002). Dichas descripciones iniciales fueron realizadas en muestras de pacientes con parálisis agitante, hoy conocida como enfermedad de Parkinson. Fue Tretiakoff, en 1919, quien denomina a dichas inclusiones con el nombre de cuerpos de Lewy. Recién en 1959, Lipkin describe la presencia de estos en la corteza cerebral y en 1961 Okazaki publica los dos primeros pacientes masculinos de 69 y 70 años de edad con síndrome demencial, severa rigidez extrapiramidal y cuerpos de Lewy en corteza cerebral en las necropsias. Posteriormente, llegaron TABLA 1 Región afectada principalmente Sustancia Nigra (A9) Tronco encefálico y regiones límbicas Corteza cerebral, Regiones límbicas y Tronco encefálico Sistema nervioso autónomo o vegetativo Núcleo dorsal del vago Núcleo pedúnculo-pontino 120 Clasificación Síndrome o manifestaciones clínicas • Enfermedad de Parkinson Síndrome extrapiramidal • Enfermedad de Parkinson Síndrome extrapiramdal y demencia y deterioro cognitivo o síndrome demencial Síndrome demencial • Demencia con cuerpos de Lewy y síndrome parkinsoniano leve Disautonomías • Shy Drager Disfagia • Demencia con cuerpos de Lewy Alteraciones sueño REM/MOR • Trastorno de conducta asociado a sueño REM FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico los primeros criterios de diagnóstico clínico, Criterios de California, siguieron los Criterios de Nottingham en 1991 y Criterios de NewCastle en 1992. En 1996 se publican los criterios de consenso de todos los grupos de trabajo con una posterior actualización en 1999, definiendo a la enfermedad como demencia con cuerpos de Lewy. El último consenso, Tercer Reporte del Consorcio de Demencia con Cuerpos de Lewy, se ha publicado en el 2005 y define los actuales criterios diagnósticos y terapéuticos. El reconocimiento clínico de la demencia con cuerpos de Lewy es de suma importancia ya que, en tal sentido, esta demencia es subdiagnosticada, situación delicada debido a que su curso y pronóstico difieren del de otras demencias, presentando además, una muy buena respuesta a inhibidores de las colinesterasas y una aumentada y peligrosa sensibilidad a los antipsicóticos. Epidemiología La demencia por cuerpos de Lewy es considerada la segunda causa de demencia senil neurodegenerativa. Si se tienen en consideración todas las demencias seniles tanto las neurodegenerativas como las no neurodegenerativas, la primera causa es la enfermedad de Alzheimer y la segunda causa se la disputan la demencia por cuerpos de Lewy y la demencia vascular según las series de casos consultadas. Entre el 15% y 35% de las necropsias de pacientes occidentales seniles con demencia presentan patología cortical de cuerpos de Lewy. Estos datos contrastan con los datos obtenidos inferiores de prevalencia realizados por diagnóstico clínico. Estos últimos alcanzan valores más bajos respecto a los datos obtenidos de estudios basados en diagnóstico histopatológico: entre 11% y 22% de los pacientes con demencias. Algunas de las razones que pueden explicar estas diferencias pueden ser: - El solapamiento sintomático indudable de la enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy hacen posible el subdiagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy en pos del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Entre el 12% - 36% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer probable según criterios NINCDS-ADRDA presentó patología de cuerpos de Lewy en la necropsia. - Los instrumentos y test de monitoreo más utilizados enfatizan la evaluación de la memoria, relativamente intacta en las etapas iniciales de la demencia con cuerpos de Lewy. La edad media de presentación es de 75 años con un rango entre los 50 años y los 80 años de edad. La demencia con cuerpos de Lewy se presenta predominantemente en el género masculino. La mayoría de los casos de demencia con cuerpos de Lewy son de presentación esporádica, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Sólo una proporción menor de casos son familiares y genéticos por triplicación del gen de la alfasinucleína. Histopatología, neurobiología y etiopatogenia Los cuerpos de Lewy son la lesión característica histopatológica en el espectro de enfermedades con cuerpos de Lewy, por lo que esta lesión no es EDITORIAL SCIENS 121 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias exclusiva de la demencia por cuerpos de Lewy ni de la enfermedad de Parkinson, siendo además observados en la enfermedad de Alzheimer. FIGURA 1 Cuerpos de Lewy en neuronas de la corteza cerebral con tinción de H&E en la figura de la izquierda y con inmuno peroxidasa para ubiquitina en la figura a la derecha. TABLA 2 ¿La demencia con cuerpos de Lewy es una entidad en sí misma con genética e histopatológica intermedia entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson o es un subtipo de enfermedad de Alzheimer o, es acaso, un tipo de demencia en la enfermedad de Parkinson? Los cuerpos de Lewy son inclusiones esféricas neuronales citoplasmáticas eosinofílicas (tinción de hematoxilina y eosina). Tienen un denso centro eosinófilo y un halo claro (Figura 1). Están formados de filamentos compuestos de proteínas neurofilamentosas intermedias anormalmente fosforiladas y truncadas que incluyen ubiquitina y asociadas con enzimas; la mayor parte del material fibrilar corresponde a alfa-sinucleína. Las alfa-sinucleínas forman parte de Tipos de proteínas anómalas y enfermedades neuropsiquiátricas Metabolismo anormal de proteína Enfermedades neuropsiquiátricas • Enfermedad de Alzheimer Beta amiloide Sinucleína • Enfermedad de Parkinson demencia de cuerpos de Lewy enfermedad cortical de cuerpos de Lewy atrofia multi-sistémica: atrofia olivopontocerebelosa, • Shy Dragger y degeneración estrio-nígrica / pálido-nígrica. Neurodegeneración con acumulación de hierro Enfermedad de Alzheimer • Enfermedad de Alzheimer Proteína tau hiperfosforilada • Degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick • Degeneración fronto-temporal con parkinsonismo asociado a cromosona 17, FTDP17 • Parálisis supranuclear progresiva • Esclerosis lateral amiotrófica • Degeneración corticobasal • Enfermedad de los granos argirófilos • Síndrome de Down • DFT + MND Ubiquitinopatías • Demencia asociada a MND • Enfermedad de Jacob-Creutzfeldt; encefalopatía espongiforPrionopatías me transmisible; CJD; vCJD; • Insomnio fatal familiar 122 FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico una familia de proteínas localizadas en las sinapsis neuronales y con capacidad de unión a las vesículas sinápticas. Desde el punto de vista del metabolismo anómalo de proteínas, la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson y su demencia son alfa-sinucleínopatías a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, las demencias frontotemporales, la degeneración cortico-basal y la parálisis supranuclear progresiva, que son tauopatía (Tabla 2). Los cuerpos de Lewy acompañan la pérdida neuronal y la gliosis en los núcleos pigmentados del tronco encefálico (sustancia negra, en particular) constituyendo los hallazgos histopatológicos característicos de la enfermedad de Parkinson, prototípica enfermedad con cuerpos de Lewy En contraste, los cuerpos de Lewy en la corteza cerebral pierden los característicos núcleo y halo viéndose dificultados su visualización hasta la incorporación de los métodos de tinción inmunocitoquímica con antiubiquitina. Posteriormente, con el advenimiento de los anticuerpos alfasinucleína y específicamente de los anticuerpos alfa-sinucleína PER1 y PER2 mejoró la tinción de los cuerpos de Lewy y de las neuritas de Lewy en corteza cerebral. La patología axonal de la demencia con cuerpos de Lewy involucra no sólo a la alfa-sinucleína sino también a la beta- y gamma-sinucleína. Los cuerpos de Lewy se distribuyen a nivel cortical cerebral en las neuronas pequeñas y medianas en las capas profundas de todos los lóbulos con preferencia por: - lóbulo frontal anterior, - lóbulo temporal, - el cíngulo y la ínsula. A nivel subcortical, los cuerpos de Lewy se identifican en: - Sustancia negra (numerosos) - Núcleo basal de Meynert - Locus coeruleus - Núcleo dorsal del rafe - Tegmento mesencefálico - Núcleo dorso-motor de X par - Núcleo reticular magnocelular bulbar - Complejo amigdalino - Hipotálamo La distribución preferencial de los cuerpos de Lewy define la diferenciación histopatológica de la enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy: - En la enfermedad de Parkinson predominan los cuerpos de Lewy a nivel subcortical en la sustancia negra. - En la demencia con cuerpos de Lewy prevalecen distribuidos en forma difusa en el nivel de la neocorteza cerebral, regiones límbicas y tronco cerebral. Demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson con demencia constituyen síndromes clínicos superpuestos actualmente por consenso, distinguidos por el momento de inicio del deterioro cognitivo y el parkinsonismo, en la edad de inicio de cada enfermedad, en las caracteresticas extrapiramidales, cognitivas y neuropsiquiátricas, en la respuesta a los inhibidores de las colinesterasas y en la neuropatología. No obstante estas diferencias, se ha propuesto recientemente que ambas enfermedades sean distintas manifestaciones clínicas de un mismo proceso patológico, la enfermedad de cuerpos de Lewy. El análisis de las muestras de cerebro EDITORIAL SCIENS 123 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias de las necropsias de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy demuestra cambios histopatológicos característicos de la enfermedad e Alzheimer (placas neuríticas, ovillos neurofibrilares, hilos neurofibrilares en neuropilo). Cabe hacer la salvedad que los fragmentos de betaamiloide presente en las placas de la enfermedad de Alzheimer corresponden a los bA40 y los presentes en la demencia con cuerpos de Lewy son bA42, distribuidos difusa y prácticamente sin neuritas tau (+). De esta manera, se puede dividir histopatológicamente la demencia con cuerpos de Lewy según la presencia o no de patología de la enfermedad de Alzheimer: - Presencia significativa de patología de la enfermedad de Alzheimer localizada en regiones límbicas (estadio Braak IV o menos) con la posibilidad de considerar su contri-bución a la clínica neuropsiquiátrica. Esta variante es denominada por algunos autores como “variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy”. Presentarían inicio sintomático más tardío, curso más rápido y menor prevalencia en pacientes masculinos. - Presencia leve o ausencia de patología de tipo Alzheimer con la falta consecuente de aporte a la clínica misma de la enfermedad. Denominada “formas puras de demencia con cuerpos de Lewy”. Constituyen entre el 35% al 90% de los casos (según qué criterios patológicos se consideren). No toda la literatura coincide tan categóricamente en la antedicha clasificación ni en su significación clínica. Asimismo, la demencia con cuerpos de Lewy presenta degeneración neurítica (atrofia) en regiones CA2/3 del hipocampo a diferen124 cia de la enfermedad de Alzheimer (en CA1 y subiculum) o del envejecimiento normal. Presenta mayor atrofia respecto a la enfermedad de Alzheimer en la sustancia negra, núcleo basal de Meynert y en el lóbulo frontal y espongiosis transcortical en los lóbulos temporales. La severidad de la demencia en la demencia con cuerpos de Lewy se relaciona con la densidad de los cuerpos de Lewy en neocorteza y con la densidad de las neuritas de Lewy. El lóbulo temporal ventral presenta abundantes cuerpos de Lewy y espongiosis. Este patrón se presenta previo al inicio de la patología de cuerpos de Lewy en otras regiones del cerebro incluso el lóbulo parietal. Los pacientes con mayor densidad de cuerpos de Lewy en amígdala para-hipocampo y corteza temporal inferior presentan alucinaciones visuales. No obstante, estas ocurren en los pacientes que presentan patología de cuerpos de Lewy sólo en regiones límbicas, implicando que las regiones temporales no serían las responsables directas. Los específicos déficits perceptivos visuales tempranos podrían estar asociados con la interrupción de la vía de reconocimiento de patrón/objeto. Por otro lado, la demencia con cuerpos de Lewy también se ha asociado con la APO-E, uno de los factores genéticos más importantes de la enfermedad de Alzheimer. También la demencia con cuerpos de Lewy se asocia con algunas mutaciones en el gen de la debisoquinasa hidroxilasa –CYP2D6– características de la enfermedad de Parkinson y ausentes en la enfer- FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico medad de Alzheimer. A semejanza de la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy presenta disminución de la transmisión colinérgica presináptica desde el prosencéfalo basal. Se distingue de la enfermedad de Alzheimer en que la demencia con cuerpos de Lewy presenta además disminución de la transmisión colinér-gica desde el tronco encefálico y cierta preservación de los receptores muscarínicos corticales postsinápticos en forma compensatoria. Esto podría explicar la mejor respuesta característica a los inhibidores de las colinesterasas. Los déficits colinérgicos (acetilcolina y colina acetiltransferasa) en la demencia con cuerpos de Lewy se asocian con alucinaciones visuales. La implementación de inhibidores de las colinesterasas suele resolver las alucinaciones, mejorar la cognición y disminuir las alteraciones conductuales en estos pacientes. Otros de los sistemas neuroquímicos FIGURA 2 involucrados es el sistema dopaminérgico. La demencia con cuerpos de Lewy presenta una disminución aprox. de dopamina de un 40% a 60% dado por la pérdida de neuronas de la sustancia negra. Respecto a los hallazgos en neuroimágenes, los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy tienen preservación de las regiones mediales del lóbulo temporal lo que la diferencia de la enfermedad de Alzheimer (Figura 2). Sin embargo, presenta similares cambios a la enfermedad de Alzheimer en la materia blanca en la RMN. Las neuroimágenes funcionales han puesto de manifiesto los defectos en la vía dopaminérgica nigroestriatal utilizando ligandos pre y postsinápticos del sistema dopaminérgico. Algunos estudios preliminares han mostrado diferencias en los patrones de perfusión en el SPECT con una mayor hipoperfusión occipital en la demencia con cuerpos de Lewy comparado con enfermedad de Alzheimer (Figura 3). FIGURA 3 Detalle de cortes coronales de RMN cerebro en un paciente con enfermedad de Alzheimer (foto superior) caracterizada por la atrofia del hipocampo y temporal medial (flechas blancas) y en un paciente con demencia con cuerpos de Lewy con estructuras normales para la edad. Modificado de Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 2002. Imágenes sagitales de SPECT en paciente con enfermedad Alzheimer (imagen superior) y en paciente con demencia con cuerpos de Lewy (imagen inferior) con detalle de hipoperfusión a nivel occipital. EDITORIAL SCIENS 125 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias La etiopatogenia de la demencia con cuerpos de Lewy no se conoce con claridad. No obstante, desconocer los íntimos mecanismos involucrados, las evidencias orientadas a la inclusión de los cuerpos de Lewy y el procesamiento anormal de la alfa-sinucleína y su posterior depósito intraneuronal en la etiopatogenia de la demencia con cuerpos de Lewy. Presentación y diferenciación clínica El manejo clínico de la demencia con cuerpos de Lewy se recomienda realizarlo por un abordaje de cuatro pasos: realización del diagnóstico, identificación de los síntomas problemas, estrategias psicosociales (no-farmacológicas) y elección de estrategias farmacológicas. Respecto al primer paso, la demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por la presentación clínica de un síndrome demencial de inicio gradual y progresivo con fluctuaciones de la atención y del estado de alerta con intervalos lúcidos y episodios de confusión, obnubilación y deterioro de la conciencia transitoria; presenta alucinaciones esencialmente visuales recurrentes (y ocasionalmente auditivas), parkinsonismo leve y/o hipersensibilidad a los antipsicóticos principalmente típicos. Otras características clínicas presentes son: caídas frecuentes, síncopes y alteraciones autonómicas, alteraciones visuoespaciales, alteraciones del equilibrio y de la marcha, delirios sistematizados – fundamentalmente paranoides- y depresión. Es fundamental la utilización de instrumentos de medida de las fluctuaciones (p. ej.: Clinician Assessment of Fluctuation scale; One Day Fluctuation Assessment 126 scale; Mayo Fluctuations Composite Scale) a fin de poder registrar y documentar consensuadamente el hallazgo clínico. Los trastornos de la memoria no necesariamente se encuentran al inicio de la enfermedad, lo que favorece el diagnóstico diferencial con otros síndromes demenciales con típico inicio amnésico (p. ej.: demencia de tipo Alzheimer). La enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson con demencia constituyen los diagnósticos diferenciales más importantes y las principales causas de subdiagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy. Los criterios clínicos para demencia con cuerpos de Lewy se caracterizan por su especificidad, sin embargo, estos poseen muy baja sensibilidad. Es necesario detectar biomarcadores que nos permitan incrementar la precisión diagnóstica en esta demencia. Biomarcadores potenciales y promisorios se han reportado en proteínas de LCR, en imágenes estructurales de RMN y funcionales de SPECT, la cintigrafía o gammagrafía con 123 I-MIBG. Este último, una medida de la inervación posganglionar simpática, ha demostrado una captación cardíaca menor comparada con la mediastinal, en contraste con lo sucedido en la enfermedad de Alzheimer con una especificidad y una sensibilidad muy altas. El nivel de evidencia más convincente en los biomarcadores para esta entidad es para la visualización por SPECT o PET de la reducción de la actividad del transportador de dopamina por medio de 123 I-FP-CIT con alta sensibilidad y especifidad demostradas para distinguir la FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico TABLA 3 Criterios revisados para el diagnóstico clínico de demencia con cuerpos de Lewy 1. Características centrales (esencial para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy probable o posible) - Demencia definida como declive cognitivo progresivo de suficiente magnitud para interferir en el normal funcionamiento ocupacional – social. - El deterioro de memoria prominente o persistente no necesariamente ocurre en las etapas tempranas pero usualmente es evidente con la progresión de la enfermedad. - Déficits en las pruebas de atención, funciones ejecutivas y habilidades visuo-espaciales pueden ser especialmente prominentes. 2. Características cardinales (dos características cardinales son suficientes para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy probable o una característica cardinal para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy posible) - Fluctuaciones cognitivas con pronunciada variación en la atención y el nivel de alerta. - Alucinaciones visuales recurrentes típicamente bien conformadas y detalladas. - Rasgos espontáneos de parkinsonismo. 3. Características sugerentes (si una o más de las características sugerentes está presente en presencia de una o más características cardinales son suficientes para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy probable. En ausencia de características cardinales, una o más características sugerentes es suficiente para el diagnóstico de demencia con cuerpos Lewy posible. El diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy no debe basarse únicamente en características sugerentes.) - Trastorno de conducta asociado a sueño REM - Sensibilidad severa a neurolépticos. - Baja captación del transportador de dopamina en los ganglios basales por imágenes de SPECT o por PET. 4. Características de soporte (presentes frecuentemente pero sin especificidad diagnóstica) - Caídas repetidas y síncope - Pérdida transitoria e inexplicable de conciencia - Disfunción autonómica severa: hipotensión ortostática, incontinencia urinaria. - Alucinaciones en otras modalidades sensoriales. - Ilusiones sistematizadas - Depresión - Preservación relativa de estructuras del lóbulo temporal medial en TC / RMN - Baja recaptación de perfusión con actividad occipital reducida en SPECT / PET - Baja recaptación MIBG miocárdico - Actividad lenta prominente en EEG con ondas agudas temporales transitorias 5. Diagnóstico de DLB es menos probable - En presencia de enfermedad cerebrovascular evidente por signos neurológicos focales o en imágenes cerebrales. - En la presencia de otras enfermedades generales o cerebrales suficientes para explicar en parte o totalmente el cuadro clínico. - Si el parkinsonismo aparece solamente por primera vez en un estadio de demencia severa. 6. Secuencia temporal de los síntomas La demencia con cuerpos de Lewy debe ser diagnosticada cuando la demencia ocurre antes o concurrentemente con el parkinsonismo. El término enfermedad de Parkinson – demencia debe ser usado para describir la demencia que ocurren en el contexto de una enfermedad de Parkinson bien establecida. - En un ámbito práctico el término más apropiado para la situación clínica que debe ser usado como genérico es el de enfermedad de cuerpos de Lewy. - En ámbito de estudios de investigación en los que hacer la diferenciación es necesaria entre la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson demencia, la existencia de 1 (un) año entre el comienzo de la demencia y el parkinsonismo, es recomendado el término de demencia con cuerpos de Lewy. La elección de otros períodos de tiempo simplemente confundirá en las bases de datos y la comparación entre estudios. - En otros ámbitos de investigación que incluyen estudios clinicopatológicos y ensayos clínicos, ambos fenotipos clínicos deberían ser considerados colectivamente bajo categorías como enfermedad de cuerpos de Lewy o alfa-sinucleinopatía. De McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, y col. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Third Report of the DLB Consortium. Neurology 2005; 65:1863–72. EDITORIAL SCIENS 127 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias demencia con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. La disminución de la actividad de dopamina en el nivel del caudado y putamen es un marcador de pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Sin necesidad de alcanzar una pérdida mayor al 80% de estas neuronas para que se exprese clínicamente el parkinsonismo, estas neuroimágenes pueden detectar el compromiso nigro-estriatal en etapas más tempranas. Los recientes criterios clínicos diagnósticos consensuados internacionalmente facilitan a los profesionales en la práctica para su diagnóstico (Tabla 3). Sin embargo, estos criterios deben ser validados por extensos ensayos clínicos y estudios neuropatológicos a fin de confirmar su utilidad y confiabilidad clínica. En referencia a los criterios clínicos actuales de consenso internacional se detallarán algunos aspectos. El deterioro cognitivo de los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy es progresivo e insidioso como en el caso de la enfermedad de Alzheimer. De hecho, esto suma a la dificultad de diferenciación diagnóstica entre ambas entidades: muchos pacientes erróneamente diagnosticados como enfermedad de Alzheimer, posterior a la necropsia se confirmó el diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy características de la demencia con cuerpos de Lewy. Las fluctuaciones en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy incluyen atención variable, habla incoherente, pensamientos desorganizados, no claros o ilógicos, hipersomnolencia, falla de reactividad al entorno, mirada fija en el 128 espacio, impresión de mirada “vidriosa” o de que el paciente esté “apagado”. La prevalencia de presentación informada es muy variable: entre un 10% a un 80%. Las fluctuaciones cognitivitas suelen durar de segundos a horas a diferencia de lo que sucede en la enfermedad de Alzheimer con una fluctuación en el orden de los días. Estas suelen rememorar signos de delirium aunque sin precipitantes identificables del cambio del status mental. Las alucinaciones visuales en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy consisten en percepciones recurrentes de personas, objetos o animales bien formados, tridimensionales, con detalles en la percepción (alucinaciones complejas) y que no son atribuibles a distorsiones perceptuales o ilusiones. Las alucinaciones auditivas pueden acompañar a las visuales siendo excepcional la presentación de las alucinaciones asiladas sin las alucinaciones visuales. Las alucinaciones de la demencia con cuerpos de Lewy no se relacionan con patología de tipo demencia de Alzheimer (ovillos neurofibrilares, placas amiloides), ni con la dosis de levodopa, ni con estados on – off. La prevalencia informada es aproximadamente de 60% a 85% en pacientes con confirmación diagnóstica por necropsia de demencia con cuerpos de Lewy frente al 11% al 30% en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se presentan en estadios más tempranos de la enfermedad a diferencia de su presentación en etapas más avanzada de la enfermedad de Alzheimer. La presentación de las alucinaciones visuales se asocia con mayor compro-miso cognitivo FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico y funcional. Se desconoce al momento si la presencia de alucinaciones visuales se asocia con progresión más rápida de enfermedad. La severa depleción colinérgica en la demencia con cuerpos de Lewy está altamente sugerida como la causa de las alucinaciones visuales, aunque otros sistemas de neurotransmisores también podrían estar involucrados. El compromiso de estructuras anatómicas como el prosencéfalo y el lóbulo temporal ventral estarían implicados en la generación de las alucinaciones visuales. Asimismo, la desregulación del sueño REM aumentaría la posibilidad de intrusiones de imágenes de los sueños en la vigilia como potencial mecanismo de las mencionadas alucinaciones visuales. La presencia de parkinsonismo en la demencia con cuerpos de Lewy debe ser de presentación espontánea y no inducida por antipsicóticos. Rigidez y bradiquinesia son más frecuentes que el temblor en demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson con fallas cognitivas. Inestabilidad postural y dificultad en la marcha son más frecuentes en demencia con cuerpos de Lewy y en enfermedad de Parkinson demencia que en la enfermedad de Parkinson sin demencia. La intensidad del parkinsonismo en la demencia con cuerpos de Lewy suele ser más leve al menos en las etapas iniciales que en la enfermedad de Parkinson y su demencia. La tendencia a que la presentación de temblor, bradiquinesia y rigidez sea más simétrica que asimétrica y el compromiso más axial que distal resaltan otras diferencias con la enfermedad de Parkinson. El temblor en la demencia con cuerpos de Lewy tiende a ser máximo con la postura / acción que en reposo. La somnolencia diurna excesiva que suelen presentar los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy obliga a descartar otras causas de somnolencia como medicación y trastornos del sueño como apneas de sueño o movimientos periódicos de las piernas. El sustrato neurobiológico de esta característica clínica podría relacionarse con la disfunción del tronco encefálico o del hipotálamo. El trastorno conductual asociado a sueño REM, clasificado dentro de las “parasomnias no especificadas” en el DSM-IV, se caracteriza por actividad motora intensa durante el sueño REM/MOR mientras el paciente sueña. Normalmente la actividad motora no se manifiesta durante el sueño REM dada la atonía muscular característica de este periodo del sueño, que es casi generalizada, exceptuando músculos del oído medio, diafragma y músculos extrínsecos de los ojos. En la demencia con cuerpos de Lewy se pierde esta normal atonía manifestándose la actividad motora. Presume compromiso de la formación reticular descendente pontino-espinal, incluyendo a la formación reticular magnocelular, o el núcleo sublaterodorsal que inhiben a las alfamotoneuronas espinales durante el sueño REM. Las enfermedades neurodegenerativas alfa-sinucleinopatías a diferencia de las tauopatías presentan trastornos conductuales asociados al sueño REM desde antes del inicio clínico (demencia, alucinaciones visuales, parkinsonismo) en años y aún en décadas. La disautonomía de los pacientes con EDITORIAL SCIENS 129 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por hipotensión ortostática y sensibilidad del seno carotídeo, alteraciones urinarias y pérdida de sudoración. Tratamientos y bases neurobiológicas relacionadas Siguiendo los lineamientos generales de tratamientos de las patologías que cursan con síndrome demencial, la demencia con cuerpos de Lewy debe ser primeramente abordada por estrategias no farmacológicas como lo son las estrategias psicoeducativas, cognitivas y psicosociales, las modificaciones conductuales y del ambiente y entorno del paciente. De este modo se logra mejorar la calidad de vida tanto de los personas con síndrome demencial como de los familiares y/o cuidadores. Un abordaje pragmático de las alteraciones conductuales asociadas a las demencias es el interpretar a las mismas como una forma de comunicación y no como una reacción sin sentido. CohenMansfield J. destaca los modelos psicosociales de los síntomas conductuales y psicológicos de las demencias para abordaje de está problemática: - Modelo de necesidades insatisfechas. - Modelo conductual o de aprendizaje. - Modelo de reducción del umbral al estrés o vulnerabilidad al entorno. De esta forma los problemas de conducta asociados a las demencias pueden ser resultado de la combinación de factores como las dificultades de comunicación, las naturaleza multidimensional de necesidades y etiologías, el subestimar o descartar las necesidades del paciente con demencia, el entorno inadecuado, las ineficientes políticas sanitarias y los insu130 ficientes recursos humanos especializados –sanitaristas, médicos, enfermeros, cuidadores, etc. La demencia con cuerpos de Lewy presenta, como una de las características clínicas, los síntomas psicóticos y la hipersensibilidad a los antipsicóticos. El abordaje farmacológico plantea un doble desafío clínico para el equipo tratante de estos pacientes. La sensibilidad aumentada a los antipsicóticos utilizados en el tratamiento de los síntomas psicóticos debe acompañarse de extrema prudencia ya que el uso de estos está asociado con incremento de la mortalidad y el deterioro cognitivo y físico. Se indica evitar los antipsicóticos típicos o clásicos y se recomienda el uso de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas psicóticos. No obstante, están reportadas reacciones extrapiramidales severas tanto con la risperidona como con la clozapina a bajas dosis. Las reacciones de sensibilidad aumentada a los antipsicóticos que presentan estos pacientes estarían relacionadas con el bloqueo agudo de los receptores D2 no sólo característicos de los antipsicóticos típicos sino también de los atípicos como la olanzapina y la risperidona. En relación a la olanzapina la evidencia es contradictoria respecto a su impacto sobre el extrapiramidalismo en estos pacientes. Si bien algunos pocos trabajos muestran que no parece afectar el parkinsonismo de la demencia con cuerpos de Lewy, la mayoría de los ensayos clínicos parecen revelar peor respuesta antipsicótica de la olanzapina respecto a la clozapina y desmejorar el parkinsonismo en consonancia con la disociación FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico lenta de la olanzapina de los D2 como también presentan el haloperidol y la clorpromazina. Se agrega, que por su efecto anticolinérgico no es recomendada en el tratamiento de este tipo de demencia por su impacto deletéreo sobre la cognición. La quetiapina, antipsicótico atípico con un perfil beneficioso de tolerancia para pacientes con parkinsonismo, es considerado una opción de primera línea en el tratamiento de la agitación y la psicosis en la demencia con cuerpos de Lewy. Esto se basa en la relativamente baja afinidad de la quetiapina por los D2 junto con su baja afinidad por los receptores muscarínicos, lo que explicaría su tendencia a causar extrapiramidalismo similar al placebo. Kurlan y col. describieron que la quetiapina comparada con placebo fue bien tolerada en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego entre grupos comparados de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson con demencia y enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo, y que la misma no desmejoró el parkinsonismo en los diferentes grupos. No obstante, las conclusiones sobre eficacia son limitadas, tal vez por un inesperado alto efecto placebo a las bajas dosis utilizadas de quetiapina (promedio de 120 mg/d) y a un inadecuado poder estadístico del estudio. El ensayo no mostró beneficio en el tratamiento de la agitación o la psicosis en pacientes con demencia y parkinsonismo. Respecto al aripiprazol, antipsicótico atípico con agonismo parcial D2, se perfilaba como promisorio para el grupo de pacientes con demencias y extrapirami- dalismo. Si bien fue evaluado en la enfermedad de Parkinson con demencia, dos ensayos clínicos abiertos y pequeños con dosis flexibles reportaron resultados negativos globales, con un porcentaje significativo de pacientes discontinuados por desmejora del parkinsonismo y por falta de recuperación de la psicosis. No hay reportes de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo del aripiprazol en la demencia con cuerpos de Lewy. Situación similar para el caso de los fármacos: ziprasidona y sertindol para las cuales tampoco habría información disponible para el caso de la demencia con cuerpos de Lewy. No hay publicaciones de la utilización de la paliperidona en las demencias y, específicamente, en la demencia con cuerpos de Lewy. No hay, al momento, ensayos clínicos que evalúen el uso de la Iloperidona, novedoso antipsicótico antagonista D2 / 5-TH2, ni en la demencia con cuerpos de Lewy ni en grupo de las demencias en general. Pareciera interesante su uso en esta patología por los reportes de baja tasa del evento adverso extrapiramidalismo comparado con placebo, risperidona y haloperidol en población de pacientes esquizofrénicos. Aunque se deben destacar dos eventos adversos de la misma en pacientes esquizofrénicos: 1- la posibilidad de prolongar el QTc con respecto a placebo y haloperidol y 2- generar leve aumento de peso comparado con placebo y haloperidol. Es sumamente importante al momento de la indicación de un antipsicótico en los pacientes dementes, tener en cuenta los EDITORIAL SCIENS 131 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias riesgos de eventos adversos serios asociados como lo son los eventos cerebrovasculares y el aumento significativo (OR 1.7) de la mortalidad, como lo muestra un meta-análisis realizado por la FDA de 17 ensayos clínicos controlados con placebo de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento de los síntomas conductuales en personas con demencia. Asimismo, la otra parte del desafío radica en el abordaje terapéutico del extrapiramidalismo con levodopa u otros agonistas dopaminérgicos directos o indirectos que plantean la posibilidad de exacerbar los síntomas psicóticos. Por lo que si el extrapiramidalismo es leve puede no requerir de tratamiento con levodopa. La carbamazepina y algunas benzodiacepinas están reportadas como beneficiosas en el manejo de la ansiedad asociada a los síntomas psicóticos. Hay que destacar la cuidadosa evaluación y la desaconsejada conveniencia del uso de las benzodiacepinas en los pacientes gerontes, con diagnóstico de demencia, con fluctuaciones cognitivas y posibles estados confusionales. Algunos reportes refieren que los pacientes que mejor responden a los inhibidores de las colinesterasas –ICHE– es más probable que tengan diagnóstico de demencia con cuerpos de Lewy que enfermedad de Alzheimer en la necropsia. Lo mencionado es consistente con el perfil neurobiológico de la demencia con cuerpos de Lewy y con el hallazgo de que los receptores muscarínicos postsinápticos corticales están conservados. La respuesta beneficiosa inicial del uso de los inhibidores de las colinesterasas (ICHE) 132 en la demencia con cuerpos de Lewy es evidente. La eficacia reportada por estudios abiertos es la misma para los tres fármacos del grupo de ICHE (rivastigmina, donepecilo, galantamina) en la demencia con cuerpos de Lewy y en la enfermedad de Parkinson con demencia, sin embargo, sólo hay información para la rivastigmina disponible de ensayos clínicos controlados con placebo. La rivastigmina puede ser de utilidad en el control de síntomas cognitivos como no-cognitivos: atención, alucinaciones visuales y trastornos del sueño. La mejora en las alucinaciones visuales parece estar mediada, en parte, por el incremento en el nivel atencional. Uno de los predictores de buena respuesta a los ICHE en el nivel atencional en los pacientes con demencia con cuerpos de Lewy son las alucinaciones visuales, ya que las mismas se presentan en el caso de los mayores déficits de acetilcolina en corteza cerebral. Los ICHE mejorarían la apatía y los trastornos del sueño, además de los síntomas psicóticos y las fluctuaciones cognitivas con impacto favorable y global en funciones y actividades de la vida diaria (AVD). La tolerancia a los ICHE está condicionada fundamentalmente por los habituales efectos adversos gastrointestinales, por la hipersalivación, el lagrimeo, la frecuencia urinaria y, en una minoría de pacientes, la exacerbación de los síntomas extrapiramidales dosisdependientes con la consiguiente posibilidad de que los ICHE sean ineficaces. Sólo hay referencia al uso a largo plazo –96 semanas– de un ICHE, la rivastigmina, en un ensayo clínico abierto con FCA Quaglia // Demencia con cuerpos de Lewy: una oportunidad única de abordaje conjunto psiquiátrico y neurológico mejora cognitiva y neuropsiquiátrica a la semana 24. Al final del estudio no había empeoramiento significativo respecto a la evaluación inicial. Los fármacos con actividad anticolinérgica deben evitarse en la demencia con cuerpos de Lewy. Comentarios finales El adecuado diagnóstico diferencial entre la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson con demencia plantea un desafío clínico no siempre de fácil resolución. La combinación de la presentación clínica, el perfil neuropsicológico, las neuroimágenes estructurales y funcionales, junto con la futura identificación de biomarcadores confiables y específicos mejorarán la oportunidad de diagnosticar la demencia con cuerpos de Lewy, tanto en etapas tempranas como avanzadas de la enfermedad. La combinación del deterioro cognitivo progresivo, el parkinsonismo y las alteraciones psiquiátricas ocasionan situaciones en las que las estrategias terapéuticas beneficiosas para algún aspecto de la enfermedad pueden ser, a la vez, perjudiciales para otros. Al respecto, es fundamental orientar esfuerzos en la identificación de estrategias terapéuticas no farmacológicas – psicosociales exitosas a fin de poder salvar las complicaciones de su abordaje farmacológico. Sin dudas, la demencia con cuerpos de Lewy representa un serio problema de salud para quienes lo padecen y sus familias y un reto para los profesionales de la salud y el sistema sanitario asistencial. Bibliografía - Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. (2005). A systematic review of prevalence Studies of dementia in Parkinson’s disease. Mov Disord; 20: 1255–1263. - Aarsland D, Kurz M, Beyer M, Bronnick K, Piepenstock Nore S, Ballard C. (2008). Early Discriminatory Diagnosis of Dementia with Lewy Bodies - The Emerging Role of CSF and Imaging Biomarkers. Dement Geriatr Cogn Disord; 25:195–205. - Alberca Serrano, R y López Bonsa, S (ed.) (1998) “Enfermedad de Alzheimer y otras demencias”. Editorial Médica. Panamericana. - Angst, Jules (1999). 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Esta lesión sobre la unidad neurovascular produce alteraciones en la regulación del flujo cerebral, con la consiguiente alteración de la barrera hematoencefálica y disminución del potencial reparador cerebral. Estos efectos amplifican el daño cerebral y las alteraciones funcionales concomitantes, causadas por un eventual episodio isquémico en un cerebro con coexistencia de fenómenos de tipo neurodegenerativos. Los estudios clínico patológicos apoyan la teoría de que la lesión vascular agrava las alteraciones de la EA, lo que provoca un incremento del deterioro cognitivo y una evolución más rápida hacia la demencia. Esto nos plantea la indudable necesidad de optimizar los recursos disponibles para disminuir los factores de riesgo vascular, a los fines de prevenir o retrasar la aparición tanto de la demencia vascular como de la enfermedad de Alzheimer y su manifestación mixta. El objetivo del presente capítulo es el de revisar la evidencia científica más reciente sobre el deterioro cognitivo vascular, a los fines de aportar elementos que nos hagan entender su origen multifactorial, su estrecha asociación fisiopatológica con las denominadas demencias de origen degenerativo y su alta prevalencia en el grupo de pacientes con demencia más añosos; a los fines de implementar medidas de prevención en edades más tempranas que permitan modificar el actual aumento lineal de la demencia con la edad, ya que, paradójicamente, la expectativa de vida aumenta progresivamente y el desafio es que no sea acompañado tan estrechamente por un aumento en la incidencia de deterioro cognitivo como el observado actualmente. EDITORIAL SCIENS 137 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Introducción Si bien, al día de hoy y sobre la base de múltiples estudios epidemiológicos, no parece haber duda que la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV) son las dos causas de deterioro cognitivo demencial más frecuentes en los gerontes, tradicionalmente, los mecanismos subyacentes a ambas entidades llevaron a considerarles como entidades separadas. La prevalencia de la EA se halla en aumento. Se estima que del 5 al 10 % de la población anciana de entre 65 y 74 años está afectada de demencia tipo Alzheimer (DtA); aunque dicha prevalencia se eleva hasta porcentajes que van del 25 al 50 % en los mayores de 85 años: 70 % corresponde a DtA y el 15 % a DV (Dara L y Dickstein, PJ, 2010). En las últimas décadas, el conocimiento de las bases bioquímicas, celulares y moleculares que conducen a la EA llevaron gradualmente a considerarla como una entidad clínicopatológica propia que representaba la mayor parte de los casos de demencia. El conocimiento sobre la base histopatológica de la EA caracterizada por la alteración funcional y muerte neuronal atribuida fundamentalmente al beta-amiloide y la hiperfosforilación de los microtúbulos asociados a la proteína tau no logran describir la totalidad de sus características patológicas ni su fisiopatología (Querfurth HW y LaFerla FM, 2010). Se establecieron criterios diagnósticos para la EA que llevaron a considerarla actualmente como la principal causa de demencia en la senectud (Nikolaos K., 2010). Por otro lado, la demencia vascular, fue inicialmente considerada una 138 entidad completamente diferente; inicialmente, surge el concepto de demencia “arterioesclerótica” explicada por un engrosamiento endoluminal progresivo de los vasos cerebrales que conducía a una isquemia cerebral difusa con la consiguiente pérdida neuronal. Luego, surge el término de demencia multiinfarto en la cual múltiples infartos cerebrales llevan a un deterioro cognitivo progresivo secundario a la pérdida cerebral. Recién al principio de los ‘90 surge el término actualmente vigente de deterioro cognitivo vascular englobando la mayoría de los cuadros de deterioro cognitivo asociados a trastornos vasculares cerebrales. Es así que surgen también estándares diagnósticos para el diagnóstico de esta entidad. A pesar de esta inicial diferenciación de ambas enfermedades, pronto comienza a diagnosticarse otro grupo de numerosos pacientes donde coexisten ambas entidades: DV y DtA, especialmente en la población más añosa. Surge así el concepto de demencia mixta (DM) (Jellinger KA, Attems. J., 2010). El objetivo de este capítulo es revisar la evidencia científica más reciente que aporta una nueva perspectiva donde se observa que la DV comparte en su etiología y patogenia aspectos considerados exclusivos hasta ahora de la EA: degeneración amiloide y neurodegeneración. La compresión de estos aspectos nos hace replantear también, aspectos vinculados al enfoque clínico terapéutico de ambas entidades (Constantino I., 2009). Desarrollo Neuropatología - La UNV como reguladora de la homeosta- M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias sis cerebral: estructura y funciones Constituida por las células endoteliales, miocitos, neuronas y sus prolongaciones, astrocitos y células del espacio perivascular (microglia, macrófagos, etc) que están íntimamente integrados y trabajan conjuntamente para mantener la homeostasis del microambiente cerebral. En las arteriolas y capilares, las prolongaciones astrocitarias envuelven la mayor parte de la pared vascular externa. En los capilares, los miocitos son reemplazados por los pericitos. Es así que sus funciones son variadas: regulación del flujo cerebral, intercambio a través de la barrera hematoencefálica, vigilancia inmunológica y mantenimiento del trofismo cerebral. Los astrocitos con sus prolongaciones en las paredes externas de la microvasculatura cerebral (arteriolas, capilares y vénulas) están íntimamente ligados a la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral. Desde el interior de los vasos sanguíneos, receptores especializados ubicados en las células endoteliales actúan frente a estímulos mecánicos, químicos (neurotransmisores y neuromoduladores) y celulares (células circulantes del sistema inmune) liberando moléculas como óxido nítrico, endotelina y prostaglandinas. Estos mediadores endoteliales contribuyen a la regulación del flujo sanguíneo cerebral. Otra función de la unidad neurovascular (UNV) es la de actuar como una barrera hematoencefálica que facilita el transporte de distintas sustancias y moléculas a través de transportadores especializados de las células endoteliales. Entre estas sustancias, y en relación al tema desarrollado, a través de la barrera hematoencefálica circula desde y hacia el encéfalo la sustancia b-Amiloide (bA). Hacia el interior del cerebro es transportado el b-Amiloide circulante por receptores para los productos de la glicosilación avanzada. Por el contrario, el clearence del b-Amiloide normalmente producido por la actividad sináptica se produce a través de mecanismos vasculares que involucran al receptor de la lipoproteína 1 (LRP1) y la glicoproteína – P (Constantino I, 2010). Mencionaremos también que la UNV cumple un importante papel en la vigilancia inmunológica: las células endoteliales expresan las denominadas moléculas de adhesión como la selectina-P y –E –entre otras– que son fundamentales en la respuesta inmune del cerebro frente a la lesión. Las células de la UNV juegan un rol fundamental en el balance hemostático. Mientras los efectos protrómboticos del colágeno y otras sustancias de la pared endotelial previenen de la hemorragia, los factores antitrombóticos y profibrinolíticos del endotelio (óxido nítrico, prostaciclina, CD39, activadores del plasminógeno, previenen la oclusión vascular en un claro ejemplo del delicado y complejo balance hemostático en la UNV. Alternativamente las neuronas y las células gliales producen factores de crecimiento que mantienen el trofismo de las células vasculares. Luego de una lesión cerebral se liberan factores de crecimiento como el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF) y otros (Bell RD, 2009). EDITORIAL SCIENS 139 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias - La unidad neurovascular en el deterioro cognitivo vascular (DV) y en la enfermedad de Alzheimer (EA) La estructura y función de la UNV se alteran significativamente tanto en el DV como en la EA. Dicha alteración afecta el delicado equilibrio homeostático comentado, lo que lleva a la disfunción neuronal con el consiguiente deterioro cognitivo. Alteraciones estructurales: Los vasos intracraneales más largos exhiben placas ateroescleróticas no sólo en la DV sino también en la EA. Las paredes arteriolares presentan cambios degenerativos; en los casos asociados con hipertensión arterial (HTA) se puede producir una degeneración hialina (lipohialinosis) causante de microhemorragias. En la EA y en la angiopatía amiloide, la acumulación de bA en la túnica media de las arteriolas produce el debilitamiento de las mismas y de la pared del vaso incrementando el riesgo de hemorragias lobares (Weller RO, 2009). Desregulación cerebrovascular: Estudios en animales y humanos indican que los factores de riesgo para la DV y la EA como la HTA, el envejecimiento, la diabetes y la dislipemia tienen marcados efectos deletéreos en la regulación cerebrovascular alterándose la vasodilatación endotelio dependiente y la autorregulación del flujo cerebral. Asimismo, el bA es un potente vasoconstrictor que también afecta los mecanismos de autorregulación cerebral. El estrés vascular oxidativo y la inflamación son también claves en la disfunción neurovascular. Se generan radicales libres que pueden disparar un estrés oxidativo que afecta a toda la UNV (Rutledge, A. R. 2010). A la vista de estos conceptos que revisan el mecanismo neuropatológico de la EA y la DV, surgen los siguientes interrogantes vinculados a la interacción entre isquemia y neurodegeneración: ¿el daño vascular promueve cambios neurodegenerativos?, ¿y viceversa?, ¿el daño vascular empeora la disfunción cognitiva propia de la EA? y, en nuestra opinión la más importante: ¿los efectos deletéreos cognitivos en el paciente con daño vascular y EA son meramente aditivos o se hacen sinérgicos? FIGURA 1 Envejecimiento, hipertensión arterial, dbt, beta-amiloide Estrés oxidativo Desmielinización / Hiper metabolismo Enfermedad de Alzheimer 140 Disfunción neurovascular Inflamación Hipoxia Isquemia Disminución del potencial regenerativo Daño de la sustancia blanca Demencia vascular M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias Existe evidencia de que la isquemia promueve la acumulación de bA tanto por aumento en su producción como por disminución en su clearence. Las lesiones isquémicas empeoran la demencia en los pacientes con EA y el efecto de las lesiones vasculares es más pronunciado en los estadios tempranos de la EA. La presencia de lesiones isquémicas, sintomáticas o silentes, aceleran el tiempo de progresión del deterioro cognitivo. Es decir, que la coexistencia de enfermedad cerebrovascular (LeRoith D, 2008; Herrmann WM, 1997) o la aparición de lesiones isquémicas puede acortar el estadio preclínico de la EA además de acelerar su progresión (Birns J, 2005). En los cuadros de DM está demostrado que la patología vascular puede empeorar el deterioro cognitivo vinculado a los procesos neurodegenerativos en diferentes formas. Por un lado, los efectos de ambas patologías pueden ser aditivo: lesiones isquémicas y la neurodegeneración contribuyen en forma independiente. Más interesante aún es el efecto sinérgico de ambas patologías donde el daño vascular magnifica al daño neurodegenerativo y viceversa. Existe evidencia de este efecto sinérgico: algunos trabajos han demostrado la mayor formación de placas de amiloide inducidas por daño vascular, así como la observación de las autopsias de pacientes con EA donde se observa mayor cantidad de lesiones isquémicas que lo esperable (Jellinger KA, 2010). En definitiva, ambos efectos, tanto aditivo como sinérgico pueden ser observados dependiendo de la magnitud del daño vascular y neurodegenerativo observado, así como del estado evolutivo de ambas patologías. - El deterioro cognitivo vascular, la demencia vascular y la intervención sobre los factores de riesgo vasculares La DV es una entidad descripta hace más de 100 años por Binswanger y Alzheimer quienes también detallaron una variedad de patologías vinculadas a mecanismos de isquemia crónica e infartos múltiples. Es así que durante muchos años fue considerada una de las principales causas de demencia. Pero cuando los estudios histopatológicos demostraron a los depósitos de amiloide y los ovillos de neurofibrillas de la DtA como los hallazgos más comúnmente hallados en los cerebros de pacientes dementes, el rol del daño vascular crónico pasó a segundo plano y la DV fue considerada como la secuela de infartos recurrentes o “demencia multiinfarto”. Con el advenimiento de los estudios de neuroimágenes y su uso generalizado, nuevamente la alta prevalencia de las lesiones vasculares cerebrales y la enfermedad vascular volvieron a poner en escena el rol de dichos factores en el deterioro cognitivo vascular. Es en los últimos años cuando los conceptos de demencia mixta desde un criterio más clínico y, más recientemente, criterios de superposición u overlap desde un criterio neurofisiopatológico comenzaron a ser repensados desde las neurociencias. Continúa existiendo dificultad para encontrar criterios de definición para la DV tan claros como los existentes para la enfermedad de Alzheimer. Así como en la DtA el trastorno de memoria suele ser el elemento de manifestación clínica inicial –aunque no el único- en el desarrollo de esta patología (Jack Jr. C.R. y col., 2011; EDITORIAL SCIENS 141 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias McKhann GM, y col. 2011), en la DV los trastornos mnésicos pueden presentarse más tardíamente y estos pacientes pueden presentar otros síntomas de deterioro en las funciones mentales superiores durante considerable tiempo antes de presentar el trastorno en la memoria y reunir los tradicionales criterios clínicos de demencia. Es así que en la actualidad cada vez es más aceptado el concepto de deterioro cognitivo vascular como el causado o asociado a factores vasculares. La DV es así hoy mejor explicada como un síndrome heterogéneo -más que una entidad patológica característica- en la cual subyace la enfermedad cerebrovascular de variadas y distintas formas y cuya última manifestación es la demencia. Fisiopatología y formas clínicas Dada la heterogeneidad clínica antes mencionada es que trataremos sólo de hacer mención a las principales variantes de DV que pueden presentarse, haciendo hincapié en su correlación con el tipo de arterias predominantemente afectadas. De esta manera nos dedicaremos al tema de los factores de riesgo vascular que actualmente suscita mayor interés y controversia por sus implicancias preventivas y terapéuticas. Son tres las variantes clínicas más frecuentes: - La DV producida por infarto originado en las grandes arterias de localización usualmente cortical y en algunas ocasiones subcortical. - Los infartos originados en las pequeñas arterias penetrantes que dan origen a pequeños infartos o infartos lacunares, 142 de localización exclusivamente subcortical afectando áreas como los ganglios basales en general, tálamo, núcleo caudado, cápsula interna así como cerebelo y/o tronco encefálico. - La isquemia crónica subcortical que ocurre en extensas áreas de distribución de pequeñas arterias en la sustancia blanca periventricular. La enfermedad que compromete a las pequeñas arterias originando los infartos lacunares o la isquemia subcortical crónica son más frecuentemente causados por lipohialinosis o microateromas que afectan las pequeñas arterias penetrantes. Son hallazgos frecuentes con el envejecimiento, así como en la diabetes y/o la hipertensión arterial. Teniendo en cuenta que el tipo de arterias comprometidas son las mismas y el mecanismo fisiopatológico también, es muy común el hallazgo de pacientes en los cuales se encuentran simultáneamente lesiones de la sustancia blanca periventricular y lesiones lacunares. Las neuroimágenes (tomografía axial computada, TAC, y especialmente la resonancia magnética nuclear, RMN) suelen presentar hallazgos conjuntos de las lesiones ante mencionadas más que aislados a diferencia de los pacientes con infartos corticales. En estos últimos, las lesiones vasculares antes descriptas no están siempre presentes. Sobre esta base que aparecen diferentes formas clínicas de presentación: la demencia poststroke en la afectación de grandes vasos, la demencia multiinfarto y el deterioro cognitivo vascular asociados al compromiso de las pequeñas arteriolas y compromiso de la sustancia blanca que puede evolucionar M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias hasta reunir los criterios clínicos de demencia (Wright C.B,. 2011). De acuerdo con lo desarrollado anteriormente, la DV es un síndrome heterogéneo en el cual la enfermedad cerebrovascular subyace siempre en alguna forma y su manifestación final es la demencia. Enfoque de los factores de riesgo cardiovascular Pacientes con deterioro cognitivo y evidencia clínica o evidencia por neuroimágenes de patología cerebrovascular deben ser evaluados para tratar sus factores de riesgo vascular, especialmente la hipertensión (Melkas S, 2009). Aunque estas medidas han demostrado ser útiles en la prevención primaria de la demencia, hay una fuerte evidencia para respaldar medidas de prevención secundarias agresivas en estos pacientes (Saxby B.K., 2008). Un estudio de los pacientes con Alzheimer encontró que después de dos años la progresión de las lesiones de sustancia blanca en la RMN fue menor en los que fueron asignados al tratamiento estricto de los factores de riesgo vascular (que incluyen las intervenciones del estilo de vida: ejercicio físico, tratamiento para dejar de fumar, pérdida de peso, dosis diarias bajas de AAS, antihipertensivos en caso de hipertensión y tratamiento con estatinas para aquellos con hipercolesterolemia) en comparación a quienes recibieron tratamiento estándar (Richard E, 2010). - HTA y antihipertensivos La HTA puede producir atrofia cortical y del hipocampo a través de lesión vascular crónica como ateroesclerosis con cambios en la substancia blanca e infartos. Hay algunas pruebas de que la disminución de la presión arterial reduce el riesgo de demencia y retrasa el deterioro cognitivo. Si bien las conclusiones han sido algo desiguales evaluadas en conjunto, se ha encontrado que el tratamiento de la HTA con reducciones relativamente modestas de la presión arterial (7 a 12 / 3 a 5 mm Hg) produjo reducciones en la incidencia de demencia o deterioro cognitivo. Un metaanálisis combinando los resultados de la Syst-Eur, en progreso, SHEP y HYVET Cog (Bonelli, 2003) estudios encontraron que la disminución de la presión arterial resultó en la reducción del riesgo relativo para la incidencia de demencia de un 0,87 (IC 95%: 0,761.00) (Peters R, 2008). En general, la disminución de la presión arterial se recomienda para personas hipertensas debido a su beneficio convincente para la reducción de la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Aunque se ha sugerido que las consecuencias de bajar la presión arterial y potencialmente comprometer la perfusión cerebral pueden ser perjudiciales en pacientes con enfermedad cerebrovascular establecida, hay pocas pruebas clínicas al respecto (Birns J, 2005). - Obesidad La demencia ligada a la obesidad: la obesidad, sobre todo desde la etapa media de la vida, representa un claro modelo de una entidad que además de constituir un factor de riesgo per se para deterioro cognitivo y demencia en etapas EDITORIAL SCIENS 143 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias más avanzadas de la vida, puede serlo de variadas formas incluyendo hipertensión asociada, infartos y cambios en la sustancia blanca, así como incremento en la actividad simpática y la liberación de mediadores químicos interleuquinas, leptina, adipo-citoquinas, neurotrofinas, etcétera (Whitmer RA y col., 2008; LeRoith, 2008). - Manejo de la diabetes Estudios de evaluación de tratamiento de la diabetes en relación con la función cognitiva o demencia son limitados. Resultados de varios estudios clínicos pequeños con problemas metodológicos sugieren la necesidad de ensayos más grandes. Si bien la intervención sobre la diabetes no está probada en el tratamiento o la prevención de la demencia vascular, es sabido que un estricto control de la glucemia generalmente se recomienda para la prevención de complicaciones asociadas con la diabetes. Un estudio clínico aleatorizado, comparando dos antidiabéticos orales en 156 pacientes ancianos con diabetes, encontró que niveles más elevados de la glucemia plasmático posprandial (control de diabetes estrecha) se asocian a una mayor disminución de medidas de rendimiento cognitivo luego de más de un año de seguimiento (Cukierman-Yaffe T, 2009). - Hipercolesterolemia: estatinas Es de interés el uso de las estatinas en la prevención de la enfermedad cerebrovascular debido a su efecto hipolipemiante y también sus efectos pleiotrópicos sobre la función vascular, así como sus efectos combinados para inhibir la 144 ateroesclerosis. Un estudio de casos y controles poblacionales reveló un riesgo sustancialmente menor de demencia entre los pacientes tratados con terapias con estatinas de aquellos que no estaban en tratamiento. Este estudio, sin embargo, no brindó información distinguiendo entre tipos de demencia (Jick H, 2000). - Antiplaquetarios De eficacia establecida en prevención secundaria de accidente cerebrovascular, no existen estudios que demuestren la eficacia de la aspirina u otro tratamiento antiplaquetario en la prevención o tratamiento de DV (Williams PS, 2000). - Reducción de homocisteína La homocisteína elevada es un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular y también podría estar asociada con el riesgo de demencia. Sin embargo, un ensayo clínico en 185 pacientes mayores de 65 años con enfermedad vascular estudió la disminución del colesterol con suplementación de ácido fólico, vitamina B12, B6 y B2. Después de un año, el tratamiento redujo los niveles de homocisteína, pero esto no se asoció con mejor estado cognitivo (Stott DJ, 2005). - Cambios en el estilo de vida Cada vez hay más evidencia que modificar ciertos hábitos de salud, (cesación del tabaquismo, evitar abuso de alcohol, realización de actividad física en formar regular) están asociadas con preservación de la función cognitiva. Esto subraya la importancia de promover un estilo de vida saludable en todas las edades. M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias Tratamiento farmacológico Fármacos como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACHE: rivastigmina, donepecilo y galantamina) y antagonistas / agonistas parcial de NMDA (memantina) han sido estudiadas en pacientes con demencia vascular, aunque los datos disponibles son limitados. - Inhibidores de la acetilcolinesterasa Existe disfunción colinérgica documentada en la DV, así como en la enfermedad de Alzheimer (EA). Los tres inhibidores de la acetilcolinesterasa, si bien han sido aprobados para su uso en la EA, posteriormente han sido evaluados también para la DV. La revisión de dos ensayos con donepezilo en dosis de 5 mg o 10 mg diarios durante 24 semanas en 1.219 pacientes con DV encontró que el grupo en tratamiento con IACHE mejoraron significativamente su cognición y estado funcional. La prevalencia de efectos secundarios comparados con placebo fueron bajos (Craig D, 2005). Un estudio controlado a doble ciego y aleatorizado indagó el efecto de la galantamina (24 mg/día) versus placebo en 592 pacientes con DV leve a moderada o demencia mixta y encontró un beneficio significativo de tratamiento después de seis meses en comparación con placebo en las evaluaciones neurocognitivas, en la evaluación funcional de las actividades de la vida diaria (Auchus AP, 2007). En otro ensayo de 788 pacientes, en quienes el diagnóstico de DV fue más estrictamente definido, 26 semanas de tratamiento galantamina produjo mejoría en la cognición y la función ejecutiva sin que tra- dujera en un impacto sobre las actividades de la vida diaria (Bär KJ, 2007). Un metaanálisis de seis ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa (incluyendo un ensayo inédito de rivastigmina) encontró un beneficio estadísticamente significativo general para cada fármaco desde línea de base medido por el cambio de escala ADAS-COG, pero ningún beneficio consistente con las medidas de los resultados del cambio global (Auchus AP, 2007; Bär KJ, 2007). Los investigadores concluyeron que los beneficios eran pequeños y de importancia clínica incierta. Mientras que los inhibidores de la acetilcolinesterasa no están sólidamente respaldados en pacientes con DV pura; sin embargo, suelen utilizarse en parte debido a la conocida comorbilidad con la EA y la ausencia de un biomarcador u otros criterios confiables para diagnosticar (o excluir) EA in vivo. No existen datos que indiquen que un agente es superior a otro o que cambiar de un agente a otro es útil. En los pacientes que pueden permitírselo, un inhibidor de la acetilcolinesterasa se utiliza a menudo en combinación con memantina (Bonelli R., 2003). - Antagonistas del receptor N-Metil-DAspartato Estos agentes actuarían inhibiendo la neurocitotoxicidad y protegiendo contra la lesión neurológica atribuida a una variedad de mecanismos. La memantina está aprobada para el tratamiento EA. Dos estudios han comparado memantina 20 mg/día con placebo en pacientes con DV leve a moderada en una corta duración de 28 semanas. EDITORIAL SCIENS 145 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Fue visto beneficio en escalas cognitivas, pero no en la impresión clínica global o las actividades de la vida diaria. A favor, la memantina es segura y bien tolerada (Wilcock G, 2002). Mientras que la eficacia demostrada es limitada y la duración de los ensayos fue corta, muchos médicos están usando memantina para los pacientes con DV, por la falta de otras terapias probadas. En los pacientes que no presentan contraindicaciones, la memantina se utiliza a menudo en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa. - Otros agentes Otros agentes que intentaron demostrar algún beneficio en la prevención del deterioro cognitivo vascular y la DV son los alcaloides de cornezuelo (hydergina, nicergolina) (Olin J, 2001; Herrmann WM, 1997), ginkgo biloba (Birks J, 2002), derivados de la xantinas (pentoxifilina, propentofilina y denbufyllina) (European Pentoxifylline Multi-Infarct Dementia Study, 1996), citidinadifosfocolina y piracetam. Ninguno de estos tratamientos se recomienda en este momento según el nivel de evidencia con que se cuenta. - Duración del tratamiento No hay estudios que aborden la pregunta de cuánto es la duración adecuada de la terapia en DV. Mientras que el curso de la enfermedad no es predecible, el objetivo al que aspira el tratamiento es enlentecer el deterioro cognitivo. En ausencia de efectos secundarios medicamentosos, la duración del tratamiento es generalmente permanente. Lo que está claro en pacientes con enfermedad vas146 cular detectada es que las medidas farmacológicas e higiénico-dietéticas de prevención secundaria deben mantenerse estrictamente. - Recomendaciones terapéuticas Los pacientes con deterioro cognitivo y evidencia clínica o neuroradiológica de patología cerebrovascular deben ser evaluados para tratar los factores de riesgo vascular, especialmente, la hipertensión. Aunque esto ha demostrado ser más útil en la prevención de la DV, una vez establecida ésta el efecto beneficioso de la intervención disminuye. La evidencia de que tratamientos específicos con inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o memantina son útiles en la DV no es concluyente. Sin embargo, es razonable utilizarlos en pacientes con sospecha DV debido a la alta prevalencia de comorbilidad con la enfermedad de Alzheimer y la dificultad de distinguir de manera confiable entre las entidades etiológicas primarias. Es un tratamiento típico destinado a “frenar” la progresión de la enfermedad en la DV el donepecilo 10 mg/día más memantina 20 mg/día con poca evidencia clínica de sus beneficios. Asimismo, no existen datos que sustenten el uso de un inhibidor de la acetilcolinesterasa sobre otro. Conclusiones Hacia una nueva perspectiva en el enfoque de las demencias Con el aumento de la expectativa de vida cada vez más se nos presentará un escenario con pacientes más añosos, en los cuales debemos considerar un cambio en la perspectiva o enfoque de la demencia. M Levingston, FCA Quaglia // Superposición de factores vasculares y neurodegenerativos: hacia una nueva comprensión de la patogénesis de las demencias Un importante estudio demostró hallazgos similares cuali y cuantitativos de depósitos placas de amiloide y ovillos neurofibrilares, tanto en pacientes añosos con demencia como en un grupo similar de pacientes sin demencia (30 % y 24 % respectivamente) y evidenció que cerebros de los pacientes con demencia a menudo tenían una combinación de lesiones características de la EA, patología vascular y cuerpos de Lewy (Schneider J. T., 2007). Posteriormente, se realizaron sucesivamente varios estudios clínico-patológicos independientes que demostraron que, en la demencia tardía convergen múltiples mecanismos patológicos que afectan áreas cerebrales importantes para la memoria y otras funciones cognitivas superiores, como la corteza y el hipocampo (Sawa G, 2009). El grado de atrofia en la corteza y el hipocampo constituyen los elementos que más se relacionan con la demencia en las últimas décadas de la vida. La DtA de inicio tardío en pacientes añosos, en contraste al inicio precoz de un paciente con DtA, usualmente refleja el daño de factores vasculares y no vasculares a nivel cerebral. Es así que en diferente grado, diabetes, HTA, hipercolestolemia, insuficiencia cardíaca, síndrome de apnea obstructiva del sueño, nivel de educación, actividad física y depresión pueden causar alteraciones en la arquitectura cerebral transitorias o permanentes. Es decir, que teniendo una visión más amplia: el funcionamiento cerebral, el funcionamiento cardiovascular, la neuroplasticidad, los factores genéticos, los factores modificables y los potencialmente modificables (exposición ambiental) llegamos a considerar un modelo de deterioro cognitivo pluri-causal, aunque con daños estructurales comunes como fenómenos neurodegenerativos de múltiples causas que hasta hace poco sólo eran atribuidas a la EA pura: depósito de placas de amiloide y ovillos de neurofibrillas. El ejemplo de la demencia vinculado a la obesidad, comentado anteriormente, ilustra de qué modo varios factores vasculares y no vasculares pueden interactuar en una compleja red a la que se suman los factores genéticos y ambientales. Atrofia cortical • Placas y ovillos neurodegenerativos • Anormalidades en sustancia blanca • Stroke • Hipoxia • Apnea obstructiva del sueño • Diabetes mellitus • Traumatismos cerebrales • HTA Anormalidades de sustancia blanca • Causadas por HTA • Diabetes • Insuficiencia cardíaca • Enfermedad hepática o renal • Enfermedad tiroidea • Deficiencia de Vit B12 Síndromes lacunares • Diabetes Mellitus • HTA • Hipercolesterolemia • Enfermedad cardioembólica EDITORIAL SCIENS 147 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Atrofia hipocámpica • Esclerosis hipocampal • Síndrome de apnea obstructiva del sueño • Anormalidades de sustancia blanca • Hipoxia • Placas y ovillos • Depresión • Estrés • HTA Reducido flujo sanguíneo • Diabetes mellitus • HTA • Hiperecolesterolemia • Tabaquismo • Angiopatía amiloide En contraste con la EA de reciente inicio, cuyo curso es de difícil modificación por intervenciones terapéuticas, existe actualmente consenso en que la ex “demencia arteriosclerótica del anciano” es hoy un proceso multicausal, en el cual se puede actuar preventivamente con intervenciones adecuadas sobre los factores de riesgo vascular, promover aquellas intervenciones que han demostrado un factor neuroprotector; incluyendo la actividad física regular, actividades que produzcan estimulación cerebral y de la memoria, dieta con mayor contenido de ácidos grasos omega-3, mayores niveles de educación y la realización de tareas que requieran mayor actividad de las áreas cerebrales superiores. Hay en marcha una serie de líneas de investigación sobre tratamientos que puedan modificar la evolución de la enfermedad, pero fundamentalmente mediante intervenciones más precoces. Conclusiones La prevalencia de la demencia aumenta en relación con la edad, por lo que el aumento de la expectativa de vida hace que cada día más nos enfrentemos al problema de la demencia en la población más anciana. De acuerdo con la evidencia más reciente, las demencias deben entenderse desde una perspectiva más amplia, que abarque tanto aspectos vasculares como metabólicos potencialmente modificables en edades más tempranas, a fin de disminuir su influencia, ya demostrada, en los procesos neurodegenerativos e inclinar la balanza a favor de los factores de neuroprotección. Bibliografía - Auchus AP, B. H. (2007). Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial. Neurology, 69:448. - Bell RD, Z. B. (2009). Neurovascular mechanism and blood -brain barrier disorder en Alzheimer's disease. 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Las demencias generan un marcado impacto en la calidad de vida del paciente y de sus cuidadores, quienes se ven desbordados. La enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular son las demencias más frecuentes. Más allá de sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que hace que su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto cognitivo y conductual, dado que el déficit en el procesamiento de la información, condiciona el status psiquiátrico. Las demencias pueden cursar sin complicaciones psiquiátricas y, por lo tanto, su abordaje farmacológico será específico mediante la utilización de neurofármacos. Entre ellos, los más utilizados, son los inhibidores de la acetilcolinesterasa centrales (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y por otro lado, la memantina. En razón de su eficacia comprobada los entes regulatorios de países desarrollados como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América o la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) aprobaron su uso. Además, estos cuadros cursan en algún momento de su evolución con complicaciones psiquiátricas y en esos casos, se debe recurrir a los psicofármacos. Las complicaciones psiquiátricas más frecuentes, son la psicosis, la depresión y el delirium, los cuales pueden estar acompañados de alteraciones conductuales tales como la desinhibición conductual, la agresividad y la impulsividad. Es objeto de este capítulo es señalar la terapéutica actual y el posible futuro abordaje de las demencias. Introducción El término demencia engloba la declinación progresiva cognitiva y psiquiátrica-conductual junto con el deterioro de la funcionalidad o capacidad operativa para la realizar las actividades habituales. Las demencias generan un marcado impacto en la calidad de vida del paciente y de sus cuidadores quienes se ven desbordados. Las demencias más frecuentes son la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular (Loñ L y Zurrú C, 2003). Más allá de sus similitudes y diferencias fisiopatológicas, yace un trasfondo común que EDITORIAL SCIENS 151 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias hace que su abordaje terapéutico se concentre fundamentalmente en el aspecto cognitivo y conductual, dado que el déficit en el procesamiento de la información, condiciona el status psiquiátrico. Las demencias pueden cursar sin complicaciones psiquiátricas y por lo tanto, su abordaje farmacológico será específico mediante la utilización de neurofármacos. Entre ellos, los más utilizados, son los inhibidores de la acetilcolinesterasa centrales (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y por otro lado, la memantina. En razón de su eficacia comprobada los entes regulatorios de países desarrollados como la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de América o la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) aprobaron su uso (Bonner LT and Peskind ER, 2002). Además estos cuadros cursan en algún momento de su evolución, con complicaciones psiquiátricas y en esos casos, se debe recurrir a los psicofármacos. Las complicaciones psiquiátricas más frecuentes, son la psicosis, la depresión y el delirium, los cuales pueden estar acompañados de alteraciones conductuales tales como la desinhibición conductual, la agresividad y la impulsividad. Es objeto de este capítulo señalar la terapéutica actual y las posibles líneas futuras de abordaje de las demencias. Introducción fisiopatológica En las demencias hay una pérdida neuronal despareja y progresiva que se aprecia en zonas clave del encéfalo y por ello, los síntomas en general aparecen a predominio de un determinado campo funcional, en la medida que lo que resta de 152 tejido nervioso indemne no pueda compensar las funciones perdidas con la degeneración alcanzada. La causa más frecuente de demencia es la enfermedad de Alzheimer y constituye el paradigma de la causa degenerativa. En efecto, los principales hallazgos neuropatológicos son las placas seniles que se ubican en el espacio extracelular del cerebro límbico con mayor frecuencia y los ovillos neurofibrilares que predominan en las neuronas piramidales de la corteza del hipocampo fundamentalmente (Mann DM, et al., 1988; Waldemara G, et al., 2007). En los últimos 35 años se produjeron espectaculares avances en el conocimiento de los mecanismos neurodegenerativos. Si bien todo empezó a fines de los años setenta con la hipótesis colinérgica surgida a partir de hallazgos de necropsias de pacientes con Alzheimer, en los ochenta ésta se complementó con la hipótesis de la cascada amiloide. Las placas seniles extracelulares contienen un polímero de la proteína b-amiloide (péptido de 42 aminoácidos que surge del clivaje anormal de una glicoproteína de membrana, la proteína precursora del bamiloide, de función desconocida pero cuyo gen se encuentra localizado en el cromosoma 21). Por otro lado, los ovillos neurofibrilares intracelulares surgen como consecuencia de la hiperfosforilación y polimerización anormal de la proteína tau del citoesqueleto; todo lo cual, junto a probables factores aún no conocidos conducen a la pérdida neuronal (Palmer AM, 2011; Brunden KR, et al., 2011). Varios núcleos subcorticales de proyección ascendente como el Locus Coeruleus, los núcleos del Rafe y el DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos núcleo Basal de Meynert son también vulnerables al daño degenerativo (Rüb U, et al., 2000; Palmer AM, 2011). La degeneración de los núcleos colinérgicos basales que proyectan fibras largas a todo el encéfalo, es responsable de la pérdida de hasta un 90% de la enzima colina acetiltransferasa central, responsable de la síntesis de la acetilcolina (ACh), y se correlaciona con el grado de disfunción cognitiva. Esto es obvio por ser la ACh y el glutamato (Glu) los neurotransmisores más importantes para la consolidación de los fenómenos mnésicos en regiones especie-específicas del SNC, como el hipocampo y las cortezas cerebrales primarias y de asociación. El sistema colinérgico central es clave en la función cognitiva y en la regulación del flujo sanguíneo cerebral (Perry E, et al, 1999; Fadel DO, Zieher LM y Serra HA, 2003). Justamente, son los ovillos neurofibrilares intracelulares los que bloquean la migración de los factores neurotróficos necesarios para el sostenimiento del trofismo de los principales locus colinérgicos. Braak y colaboradores, basados en autopsias de enfermos de Alzheimer, dividió la progresión de la enfermedad en 6 estadíos sobre la base del patrón y severidad del depósito de amiloide y de ovillos, estos son: a) la etapa trans-entorrinal o leve (estadíos 1 y 2) la cual presenta depósitos en la región hipocampal y la corteza olfatoria; b) la etapa límbica o moderada (estadíos 3 y 4) la cual presenta depósitos que además de los anteriormente citados, afectan a la corteza cingulada, el lóbulo piriforme y las regiones subcorticales incluidos los núcleos colinérgicos, serotonérgicos y noradrenérgi- cos; c) por último la etapa neocortical o severa (estadíos 5 y 6) en la cual las placas y ovillos se extienden a todo el cerebro (Braak H, et al., 1998). La segunda causa de demencias es la de origen vascular isquémico o hemorrágico (Loñ L y Zurrú C, 2003). A pesar de su frecuencia y de su fácil definición, el diagnóstico es difícil, debido a 1) la frecuente coexistencia de cambios degenerativos y enfermedad vascular en el encéfalo de los ancianos, 2) la falta de uniformidad en los criterios diagnósticos y 3) la dificultad para precisar si el evento vascular es la causa de la demencia, es un factor agravante o si representa un hallazgo no relacionado con la misma. Debido al déficit circulatorio de estos cuadros, el tratamiento farmacológico desde siempre se centró en drogas de supuesta actividad vasodilatadora y mejoradora de la circulación cerebral tales como los llamados vasodilatadores cerebrales (nimodipina, flunarizina, cinarizina y buflomedil), los fármacos hemorreológicos (ginkólidos) y las drogas oxigenadores (vinpocetina y vincamina). Lamentablemente, en su uso hay mucho empirismo y los resultados terapéuticos alcanzados en la evidencia clínica no fueron congruentes con lo esperado, por lo que sobre la base de la evidencia clínica ha hecho que las agencias regulatorias los desestimen. Recientemente, diversos estudios clínicos controlados evaluaron la utilidad de los inhibidores de la colinesterasa en el tratamiento de la demencia vascular, por lo que se usan en las demencias independientemente de su origen (Loñ L y Zurrú C, 2003). EDITORIAL SCIENS 153 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Neurofármacos antidemenciales Agentes colinérgicos: De acuerdo con lo comentado, la intervención farmacológica actual apunta a incrementar la disponibilidad de ACh en las zonas encefálicas afectadas (Sarter M and Bruno J., 1999; Fadel DO, Zieher LM y Serra HA, 2003). De allí que, a partir de la comprobación que la tacrina (un inhibidor de la colinesterasa) acortaba y/o finalizaba los efectos de la escopolamina (antagonista muscarínico) sobre la conciencia (la escopalamina causa pérdida de la consciousness), se la comenzó a utilizar en los ´80 en la enfermedad de Alzheimer (Perry E, et al., 1999). A pesar de su eficacia, la tacrina era hepatotóxica, razón por la cual debía monitorearse estrictamente la función hepática durante todo el período de su uso. Pero, ante la aparición de nuevos anticolinesterásicos, como el donepezilo, su uso fue discontinuado. En los años posteriores, se sintetizaron la rivastigmina y la galantamina, que junto con el donepezilo, constituyen los tres anticolinesterásicos principales disponibles para el tratamiento de la demencia. Además, la ACh no sólo actúa sobre los receptores muscarínicos, sino también sobre los receptores nicotínicos presinápticos, los cuales están vinculados con la liberación de la propia ACh y también son capaces de incrementar los niveles de dopamina en el núcleo Accumbens y en corteza prefrontal (Van der Zee E and Luitten P, 1999; Sarter M and Bruno J., 1999). Por esta razón, todo agonismo nicotínico es capaz también de optimizar el procesamiento cognitivo. La galantamina, también posee la capacidad dual de estimular los receptores nicotínicos además de 154 la inhibición de la acetilcolinesterasa. Este otro camino colinérgico, está actualmente siendo explorado tanto para mejorar el déficit cognitivo de las enfermedades demenciales de origen neurodegenerativo como también optimizar el déficit cognitivo de la esquizofrenia porque se logra un incremento en el tono dopaminérgico, sin actuar directamente sobre sus receptores (Fadel DO, Zieher LM y Serra HA, 2003). Donepezilo: Es un derivado piperidínico que actúa como un inhibidor irreversible de la colinesterasa a nivel central. Fue aprobado por la FDA en 1996 por haber sido evidente su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de grado leve a moderado. Se realizaron estudios multicéntricos a gran escala, randomizados, a doble ciego y controlados contra placebo con una duración de 15 y 30 semanas cada uno, concluyéndose que las diferencias con respecto al placebo eran estadísticamente significativas en los scores que involucraban la función cognitiva y la realización de las actividades de la vida diaria (Rogers SL, et al., 1996). El donepezilo posee buena absorción por vía oral. Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas, de aproximadamente el 96% y es metabolizado por los citocromos P450 (isoenzimas 2D6 y 3A4) a nivel hepático. Su vida media plasmática es de alrededor de 70 hs. Los efectos adversos se relacionan principalmente con la acción procolinérgica periférica, dado que todo órgano que exprese receptores colinérgicos, responderá al estímulo provocado por la ACh, que se encuentra en mayor tono. Los órganos DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos más sensibles son el tracto gastrointestinal, el que va a expresarse a través de nauseas, vómitos, diarrea y anorexia. Sin embargo, dichos efectos, no son permanentes y tampoco de carácter grave. Es recomendable realizar una evaluación cardiológica antes de su uso, debido a la acción bradicardizante e hipotensora de toda droga procolinérgica como lo es el donepezilo. La dosis de mantenimiento es de 5 a 10 mg en una sola toma diaria (Grutzendler J and Morris JC, 2001). Rivastigmina: Es un inhibidor pseudoirreversible de la acetilcolinesterasa, con estructura tipo carbamato, aprobada por la FDA en el año 2000. La eficacia de la rivastigmina fue evaluada por un período de 6 meses en más de 3300 pacientes en distintos estudios multicéntricos, aleatorizados y doble ciego, con resultados que arrojaron diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo tanto en la función cognitiva como en las actividades cotidianas (Rosler M, et al., 1999). La rivastigmina se absorbe en forma rápida y completa por vía oral. Presenta una baja unión a proteínas plasmáticas (40%). La participación del sistema microsomal hepático en su metabolismo es mínima, no presentando interacciones farmacocinéticas con otras drogas a dicho nivel. Se metaboliza en forma rápida por la hidrólisis mediada por la colinesterasa siendo inactivo y rápidamente excretado el producto del desdoblamiento a nivel renal. La vida media plasmática es inferior a 1 hora por lo que no se produce acumulación en pacientes que reciben tratamiento prolongado. Sin embargo, la unión a la ace- tilcolinesterasa persiste por al menos 10 hs, esto se debe a que posee alta afinidad por el centro activo de la colinesterasa (y por ende un bajo Kd) generada por el tipo de unión química droga-receptor que se establece. Ello hace que su acción farmacológica persista más allá de la vida media plasmática de la droga. Al igual que el donepezilo y por las mismas razones, los efectos adversos más importantes son los gastrointestinales (nauseas, vómitos y diarrea) que son de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio. Con todos estos compuestos, es recomendable, comenzar siempre con dosis bajas, para dar lugar a la tolerancia antes que la eficacia. Esta última requerirá el incremento de las dosis iniciales y de la variable temporal, recomendándose dosis de inicio de 1,5 mg a 3 mg para llegar a los 6 o 12 mg día, fraccionada en al menos dos tomas diarias. Se cuenta actualmente con presentaciones en parches, de 9 y 12 mg, que permiten obviar las dosis orales fraccionadas. Al igual que el donepezilo, requiere de la realización de una evaluación cardiológica previa, por el riesgo que poseen las drogas procolinérgicas de inducir bradicardia e hipotensión arterial (Grutzendler J and Morris JC, 2001). Galantamina: Es un alcaloide terciario derivado de los bulbos de la campanilla de invierno (amarilis). A diferencia del donepezilo y la rivastigmina, la galantamina presenta un mecanismo de acción dual sobre el sistema colinérgico: inhibe a la acetilcolinesterasa en forma competitiva y reversible y ejerce una modulación alostérica positiva sobre los receptores EDITORIAL SCIENS 155 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias nicotínicos presinápticos aumentando la liberación del neurotransmisor. Fue aprobada por la FDA en el 2001. La eficacia y seguridad de la galantamina fue evaluada en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados contra placebo de fase III sobre una población de alrededor de 3000 pacientes (Raskind MA, et al., 2000; Erkinjuntti T, et al, 2002). Se evaluaron los efectos del fármaco sobre cuatro aspectos clave de la enfermedad: función cognitiva, actividades de la vida diaria, trastornos conductuales y sobrecarga del cuidador. La función cognitiva fue la variable más importante para determinar su eficacia, verificándose una estabilización del rendimiento intelectual durante por lo menos 12 meses y obteniéndose entre los cuidadores una satisfacción mayor que con otros tratamientos disponibles. La galantamina se absorbe en forma rápida y completa por vía oral. La unión a proteínas plasmáticas es baja (18%) y la vida media plasmática es de aproximadamente 7 hs. El metabolismo a nivel hepático se realiza principalmente por los CYP 3A4 y 2D6. No es clínicamente relevante la leve inhibición de la droga sobe el CYP 3A4. Las reacciones adversas son consecuencia del efecto colinérgico a nivel periférico, impactando fundamentalmente sobre el tracto gastrointestinal (nauseas, vómitos, diarrea y anorexia), siendo las mismas a modo dosis-dependiente. La dosis de inicio es de 4 mg y el incremento se debe realizar en forma lenta y progresiva hasta alcanzar una dosis de mantenimiento entre 16 y 24 mg/día, divididos en dos tomas diarias. Actualmente se dispone de preparados de liberación prolongada (Erkinjuntti T, 2002). 156 Agentes glutamatérgicos, memantina: Basado en la hipótesis que el glutamato induce neurotoxicidad en la isquemia cerebral se analizó la memantina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA, en pacientes con demencia vascular moderada. Se estudiaron 288 pacientes con memantina versus placebo y se observó mejoría en las escalas de evaluación utilizadas (Orgogozo JM, et al., 2002). Las conclusiones de metaanálisis y estudios de costo-beneficio posteriores indican que en las demencias leves y moderadas cualquiera sea su fisiopatología es una buena opción terapéutica sola o junto a agentes anticoliesterásicos (Herrmann N, et al., 2011). La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Bloquea los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que puedan ocasionar disfunción neuronal. El fármaco tiene una biodisponibilidad (Bd) de aproximadamente el 100%. Alcanza el tmax entre 3 y 8 hs y los alimentos no influyen en su absorción. Estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg. Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/mL con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice líquido cefalorraquídeo / suero de 0,52. El Vd es de aproximadamente 1 L/kg. Alrededor del 45% de memantina se encuentra unida a proteínas plasmáticas. En el hombre, aproximadamente el 80% circula como com- DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos puesto original. Los principales metabolitos en el humano son N-3,5-dimetil gludantano, la mezcla isomérica de 4 y 6 hidroximemantina y 1 nitroso-3,5-dimetil adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista de NMDA. No se ha detectado in vitro que se metabolice por los citocromos P450. La droga y sus metabolitos se eliminan por vía renal mediante secreción tubular. El 84% de una dosis única oral se recuperó dentro de los 20 días. La memantina se elimina de manera unicompartimental con una t½ de 60 a 100 hs. Los efectos adversos más frecuentes son alucinaciones, confusión, vértigo, dolor de cabeza y fatiga. No se disponen de datos en relación con el embarazo y se desconoce si pasa a la leche materna (Robinson DM and Keating GM, 2006). Psicofármacos de aplicación en las demencias La indicación de psicofármacos en la demencia, puede responder a la necesidad de abordaje de las complicaciones psiquiátricas, y nunca pueden constituir por sí solos, la base del tratamiento antidemencial desde un punto de vista racional. Dado que muy frecuentemente la depresión acompaña o antecede el derrumbe cognitivo, no es infrecuente el abordaje de dichos cuadros de trastorno del estado anímico con drogas antidepresivas por largos períodos, sin investigar posibles causas médicas, retrasándose el diagnóstico de la enfermedad de base, y sin advertirse que indicando tan sólo antidepresivos, se está abordando solamente una complicación. Ello es más que evidente cuando existe compromiso de la sustancia blanca cerebral en las demen- cias vasculares y que su abordaje debe incluir a los agentes antidemenciales además de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). A su vez, los pacientes que han presentado un episodio depresivo sin debido tratamiento, están más expuestos a accidentes vasculares (periféricos o centrales), por lo cual, este camino desde lo físico a lo mental, también debería requerir el uso de antidepresivos en carácter preventivo además de los abordajes específicos cardio y vasculocerebrales ya sea en prevención primaria o secundaria (Kim et al. 2006). En cuanto al delirium o la psicosis (American Geriatrics Society 2005) que pueden ser objeto de atención médica, pero siempre como complicaciones del cuadro demencial, se cuenta con fármacos antipsicóticos. Entre éstos (US Food and Drug Administration), es creciente el uso de antipsicóticos de segunda generación o atípicos, en reemplazo de los típicos o primera generación, sobre todo aquellos que posean muy baja afinidad por los receptores muscarínicos (acciones anticolinérgicas), tales como la risperidona, el aripiprazol y la ziprasidona. Sin bien es de buena práctica el control ECG en demencia como ya fue mencionado por las acciones pro-colinérgicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, en el caso de la ziprasidona será también necesario, por la capacidad de provocar prolongación del tiempo QTc (Citrome L. 2011). También los antipsicóticos atípicos fueron asociados a mayor riesgo de mortalidad, por lo que es necesario, que su uso sea racional sobre todo en dosis y tiempo de exposición a los mismos por parte de los pacientes gerontes (Wooltorton E, 2002 y 2004). EDITORIAL SCIENS 157 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Nuevas estrategias en el tratamiento de las demencias Amilodogénesis: La formación del bamiloide por clivaje anómalo y su depósito-polimerización y falta de clearance por la estructura tridimensional inadecuada que adopta son los blancos de un nuevo grupo de fármacos antiamiloidogenéticos. El primero de ellos fue el tramiprosato, un derivado glicosaminoglicano, el cual, al unirse al monómero b-amiloide aumenta su clearance. En fase II produjo el descenso de los niveles de bamiloide en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con Alzheimer, pero dicha eficacia no se pudo demostrar en mayor número de pacientes por lo que fue discontinuado. En fase II avanzada se hallan una vacuna (ACC-001) y un anticuerpo monoclonal (bapineuzumab) dirigidos contra epitopes del monómero y así, aumentar su degradación por el sistema inmune. El último, que está por empezar la fase III, ha resultado interesante para pacientes con Alzheimer sin el alelo e4 de la Apo E. El PF-04494700 es un compuesto capaz de inhibir la formación de productos de glicación avanzada (AGE) muy comunes en la diabetes, puesto que la glicación (o agregado de glucosa espontánea) del monómero b-amiloide favorece su precipitación. Las pruebas de fase II parecen confirmar su eficacia y seguridad. Otra línea muy prometedora es la inhibición de la g-secretasa, enzima que corta mal a la proteína precursora; en efecto, si bien la función de la proteína precursora no se conoce, normalmente se cliva por las a y g-secretasas dando productos eliminados por ApoE. Bajo ciertas circunstancias (como mutaciones en su estructura o en las presenilinas 158 núcleo de la g secretasa) el clivaje es anómalo bajo acción de las b y g secretasas; de ese modo se producen los péptidos amiloidogénicos que no pueden ser removidos por ApoE. El cuadro se completa debido a que éstos pueden generar excitotoxicidad e inducir apoptosis. Tarenflurbil es un modulador de la actividad g-secretasa que completó la fase III pero fue discontinuado por inefectividad. No ocurre así con el semagacestat un inhibidor de la enzima que se halla en fase III con un futuro prometedor en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Rafii MS and Aisen PS, 2009; Ganjei JK, 2010; Palmer AM, 2011). Tautopatías: La proteína tau es una proteína asociada a los microtúbulos que favorece y mantiene al ensamble de tubulina. Tau se fosforila y se desfosforila durante el ciclo de actividad de estas estructuras subcelulares y el estado hiperfosforilado promueve el autoensamblaje en filamentos apareados de politau que forman los ovillos. Por ahora no se sabe si la hiperfosforilación que se observa en las tauopatías degenerativas (Brunden KR, et al., 2011) es el evento primario desencadenante o es una consecuencia de otro factor desconocido. Lo cierto es que se están estudiando el azul de metileno oral y el péptido NAP (AL108), derivado de una proteína neurotrófica, por vía nasal. Los inhibidores del ensamble de la proteína tau incluyen al azul de metileno y a la adriamicina. El azul de metileno actúa como inhibidor del ensamble de la proteína tau, mientras que NAP es un estabilizante de los microtúbulos y produce mejoras cognitivas. Los resultados obtenidos durante la DO Fadel, E Gatto, HA Serra // Tratamiento farmacológico de las demencias y potenciales nuevos blancos farmacológicos fase II son esperanzadores. Recientemente estudios en fase II/III de Dauretide un estabilizador de microtúbulos demostró su utilidad en PSP (Ballard C et Al 2011). De acuerdo con lo expresado anteriormente, se ha postulado que la inhibición de las kinasas responsables de la hiperfosforilación de la proteína Tau podría ser una vía alternativa de utilidad en este tipo de demencias. En dicho sentido se han ensayado inhibidores de las siguientes kinasas: GSK3; MAPK1 y CDK5. El litio actuaría como un inhibidor de la GSK3, sin embargo no demostró eficacia en otras enfermedades neurodegenerativas con depósito de proteína tau tales como la PSP presentando una alta incidencia de efectos adversos, aunque sí se lo utiliza en la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) durante una ventana de oportunidad para lograr al menos, el retraso de la progresión de la enfermedad. (Fornai F, et al. 2007) Otros inhibidores de las kinasas mencionadas como el SRN-oo3 no fueron útiles en los estudios preliminares. Estrategias adicionales incluyen la estimulación de vías de degradación de la proteína tau, por vía ubiquitina-proteosoma, así pues los inhibidores de HSP90 promoverían la degradación de esta proteína evitando su agregación. La estimulación de degradación proteica por vía autofágica sería un mecanismo alternativo de degradación; la rifampicina se ha ensayado en este camino. Sin embargo los niveles de toxicidad fueron elevados, por lo que su empleo se descartó (Ballard C et al. 2011). Autocanibalismo neuronal y neuroprotección: El uso de anticolinesterásicos lleva a un catabolismo aumentado de la fosfatidilcolina presente en la membrana neuronal, el cual repercute negativamente en la estructura y función de dicha membrana (Zieher, 1995). Este proceso llamado autocanibalismo neuronal puede ser evitado dando precursores de colina. Los derivados de colina como la CDP colina (citicolina) y el alfoscerato de colina se han usado sobre una base empírica por años. Recientemente, se ha probado la citicolina en las demencias vasculares lográndose una más pronta recuperación cognitiva que el placebo (Alvarez-Sabín J y Román GC, 2011). Esto reactiva la hipótesis de la neuroprotección dada por los precursores de colina en las demencias que requiere de más pruebas para su aceptación final como reparador neuronal. En la línea de la neuroprotección se está estudiando en fase III al antihistamínico dimebón como estabilizante mitocondrial pues se ha visto que reduce la formación de radicales libres del oxígeno (Rafii MS and Aisen PS, 2009). Conclusiones En este capítulo se ha revisado, con el peso de la evidencia disponible basada en los posibles mecanismos fisopatológicos, el tratamiento de las demencias. Este tratamiento (Waldemara G, et al., 2007; Qaseem A, et al., 2008) persigue fundamentalmente (Fillit HM, et al., 2006; Katona C, et al., 2007): 1. Evitar mayor expresión de la demencia. 2. Evitar un mayor deterioro y la precipitación de trastornos conductuales. 3. Posponer, estabilizar o mejorar los síntomas. EDITORIAL SCIENS 159 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias 4. Mejorar la calidad de vida del enfermo y de sus cuidadores. 5. Posponer la institucionalización e incluso evitarla a través del cuidado responsable. 6. Mejorar las funciones comprometidas: atención-memoria-función ejecutiva. 7. Mejorar los trastornos conductuales y abordar las complicaciones psiquiátricas: depresión, psicosis, confusión. 8. Disminuir la peligrosidad para sí o para terceros. Por ahora, aún cuando empiezan a vislumbrase nuevas drogas que se hallan en las fases de investigación clínica, el tratamiento de las demencias aplica los siguientes fármacos: Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Leve / Moderada: Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Moderada / Grave: Memantina o inhi- bidores de la acetilcolinesterasa + memantina. Tratamiento de la demencia vascular Leve / Moderada: Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Memantina. Memantina + inhibidores de la acetilcolinesterasa + antiagregantes plaquetarios. Declaración: Esta guía no se propuso ser interpretada o ser usada como una práctica médica estándar. Las recomendaciones aquí establecidas, son expresión de los consensos internacionales de las distintas escuelas psiquiátricas citadas y no reemplazan una ajustada evaluación clínica de cada situación en particular realizada por el médico. Además están sujetas a cambios dependientes de la actualización científica y tecnológica. El médico debe determinar el cuidado clínico para cada paciente sobre la base de los datos de los que dispone para cada caso en particular. Bibliografía Alvarez-Sabín J, Román, GC. Citicoline in Vascular Cognitive Impairment and Vascular Dementia After Stroke. Stroke 2011; 42(Suppl 1): S40-S43. American Geriatrics Society, American Association for Geriatric Psychiatry. Consensus statement on improving the quality of mental health care in U.S. nursing homes: management of depression and behavioral symptoms associated with dementia. J Am Geriatr Soc. 2003; 51: 1287–1298. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E. Alzheimer's disease. 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Se destacan las alteraciones atencionales como la disminución de la velocidad de procesamiento de la información para llevar a cabo las tareas exigidas en tiempo razonable, la capacidad de dirigir la atención hacia una tarea única, o lograr realizar el cambio de set cognitivo con la rapidez necesaria en tareas de múltiples variables. Se brindan elementos para la evaluación de la memoria de trabajo, la cual es la principal función de la memoria que se ve circunstancialmente alterada en personas con deterioro cognitivo leve, lo cual cuando se acompaña de alteraciones atencionales y visuocontructivas en adultos mayores, hace sospechar un cuadro demencial de tipo Alzheimer. Se describen las técnicas y test neuropsicológicos que pueden resultar útiles para evaluar personas que sufren de demencia, proporcionando sugerencias para la conformación de una batería de evaluación adecuada. Finalmente, se exploran los avances de la neuropsicología en relación con las neurociencias y su aplicación en la resonancia magnética funcional. Introducción La evaluación neuropsicológica está dirigida a aquellas personas que experimentan un cambio en sus funciones cognitivas y comportamentales que produ- cen una merma en el desempeño de su vida cotidiana y la percepción de su calidad de vida. El procedimiento de evaluación consiste de entrevistas diagnósticas, observaciones comportamentales ambien- EDITORIAL SCIENS 163 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias tales, obtención de información colateral por parte de familiares y cuidadores sobre actividades de la vida diaria y la administración de baterías de test estandarizados o bien baterías ad-hoc. (1) Las funciones clásicas y básicas que se evalúan son las de memoria, atención, visuoespacialidad, lenguaje y praxias. Adicionalmente se incluye la exploración y evaluación de habilidades intelectuales, resolución de problemas y conflictos, planificación estratégica, abstracción, aprendizaje, función sensorimotora, aspectos de la personalidad. Es importante evaluar las habilidades sociales y la capacidad para llevar satisfactoriamente las actividades de la vida diarias de la persona. Habitualmente el neuropsicólogo deberá trabajar en conjunto con familiares y cuidadores así como con trabajadores sociales, enfermeros y terapistas ocupacionales y otros profesionales del equipo de salud. Los test administrados pueden, además, complementarse con estudios de imágenes y electroencefalografía enriqueciendo así el material disponible para análisis del caso y la planificación de un eventual tratamiento. La evaluación neuropsicológica puede ayudar a obtener respuestas a interrogantes tales como la capacidad para el autocuidado, el funcionamiento en ambientes laborales, el seguimiento terapéutico, la capacidad de sostener relaciones complejas, la capacidad judicativa como elemento legal y prevenir el advenimiento de deterioro cognitivo y comportamental entre otras cosas. Dado que los trastornos cognoscitivos abarcan un gran número de entidades 164 sería dificultoso abordar cada una de ellas por separado. En la práctica neuropsicológica de adultos es más frecuente evaluar personas mayores que presentan merma de funciones como la memoria y/o la atención. Este grupo de personas son derivadas por médicos neurólogos, psiquiatras y en menor grado por médicos clínicos o de cabecera. Las quejas de pérdida de memoria en personas mayores de 50 años pero menores de 65 se ha incrementado en la práctica clínica general, y por ende, la solicitud de estudios neuropsicológicos que puedan cualicuantificar dicha queja. En muchos casos estos estudios se hacen de manera preventiva, ya sea por pedido del paciente, o bien como una medida de prevención general que toma el médico dentro de otras tantas, movilizado en ocasiones por antecedentes familiares de demencia o por factores clínicos predisponentes. Hay que tener en cuenta qué estudios determinaron que las quejas de memoria en personas adultas mayores tienden a convertirse en trastornos permanentes al cabo de los años (2). Del mismo modo, en la mayoría de los casos, los cuadros de deterioro cognitivo leve avanzan hacia la demencia de Alzheimer. (3) En cuanto a los tipos de trastornos cognoscitivos, se detallan a continuación los criterios para el diagnóstico de algunos de ellos, criterios fundamentales a la hora de decidir los instrumentos a utilizar en la evaluación y las particularidades de los resultados de cada test en relación con los otros. Los grupos de trabajo que desarrollan criterios diagnósticos en la Asociación de Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos Alzheimer (Alzheimer’s Association) trabajan actualmente en tres revisiones: a) demencia de Alzheimer, b) deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer y c) enfermedad de Alzheimer preclínica. En cuanto al criterio para el deterioro cognitivo leve debido a enfermedad de Alzheimer (4) se propusieron en junio de 2010 los siguientes puntos: 1. Preocupación en relación a un cambio en la cognición 2. Impedimento en uno o más dominios cognitivos 3. Preservación e independencia de las habilidades funcionales 4. Ausencia de demencia En cuanto al criterio para demencia de Alzheimer se utilizan los criterios de 1984 de la NINCS-ADRA (5): 1. Demencia, diagnosticada mediante examen clínico y documentada con el mini examen mental de Folstein (MMSE), la escala de demencia de Blessed u otras similares y confirmada con test neuropsicológicos 2. Deficiencias en dos o más áreas cognitivas 3. Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas 4. No alteración del nivel de conciencia 5. Comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65, y 6. Ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las otras funciones cognitivas Los criterios de enfermedad de Alzheimer según el DSM-IVtr son (6): A. Desarrollo de deficiencia cognitiva múltiple, manifestada por: A.1 Alteración de memoria (aprender nueva información y evocar la ya aprendida), y A.2 Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas: • Afasia • Apraxia • Agnosia • Alteración de funciones ejecutivas B. Las alteraciones previas representan un deterioro con respecto a las capacidades previas del paciente, y producen dificultades significativas en las funciones ocupacional y social. C. La evolución se caracteriza por instauración gradual y deterioro cognitivo continuo. En la Tabla 1 se intenta brindar una guía sobre el rendimiento esperable en los test autónomos básicos según la entidad de trastorno cognoscitivo. Cabe destacar que se trata de una aproximación y carece de valor exclusivo, ya que las evaluaciones deben ser siempre caso por caso y consideradas dentro del marco psico-socio-ambiental del examinado. Básicamente, se sostiene que la alteración de la memoria de trabajo y la recolección inmediata, tanto semántica como visuoespacial, en ausencia de cualquier otra disfunción o merma corresponde a un probable deterioro cognitivo leve. Podría argumentarse que el porcentaje de sensibilidad a la interferencia retroactiva del RAVLT es un posible indicador de preocupación frente a la posibilidad de presentar DCL. Cuando la sensibilidad a la interferencia retroactiva es ya considerable y se le suman errores groseros de copia de la Figura de Rey seguido de disminución en la velocidad de procesamiento de la información en el TMA y dificultad para completar el TMB, puede EDITORIAL SCIENS 165 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias TABLA 1 Comparativa de rendimiento en test neuropsicológicos para los diferentes trastornos cognoscitivos RAVLT Sensibilidad FIGURA DE REY Aprendizaje interferencia Copia proactiva ALZHEIMER Deficitario DCL Bueno Elevada VASCULAR VASC + ALZ Pobre Pobre PARKINSON Aceptable T.E.C. Pobre R e c u e rd o Palabras Categorías TMA TMB Inmediato Def Def Def Def Pobre Considerable Bueno Pobre Bueno Bueno Bueno Bue Considerable Pobre Pobre Regular Pobre Reg Reg Elevada Def Def Pobre Pobre Def Regular Reg Pobre Regular Regular Bueno Reg Variable Def Def Pobre Reg sospecharse de un cuadro de Alzheimer. En las demencias vasculares suele haber una mejor performance global que en la enfermedad de Alzheimer, especialmente en las funciones frontales, siendo característica la lentitud en el procesamiento de la información, pero mayores aciertos globales en las pruebas que las personas con EA. A lo largo del capítulo se desarrollarán los aspectos más relevantes y útiles de las técnicas de evaluación neuropsicológica para la práctica clínica y se comentarán aspectos inherentes a los test de mayor utilidad en la evaluación de los trastornos cognoscitivos y no en la descripción de las funciones, ya que existen numerosas publicaciones dedicadas a ello. Se focalizará particularmente en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer, pero se harán referencias a otros tipos de trastornos cognoscitivos comunes en la práctica clínica. Test más comúnmente utilizados en la evaluación de las demencias En la evaluación neuropsicológica puede 166 COWAT Pobre Pobre Def Def optarse por administrar una batería conformada por subtest o bien por conformar el mismo examinador una batería con test estandarizados de acuerdo a la necesidad y particularidad del examinado. Una batería de test debe estar conformada ante todo, por la idoneidad ambiental de la misma. Esto implica que las pruebas puedan ser administradas de manera efectiva, en un ámbito que lo permita y con un presupuesto que contemple su continuidad. Una batería para la evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos podrá conformarse con los siguientes test de amplia difusión y utilización en Argentina e Hispanoamérica: 1. Mini Examen del Estado Mental (MMSE) 2. Test del reloj 3. Test Auditivo Verbal de Rey (RAVLT) 4. Figura Compleja de Rey Osterrieth 5. Trail Making A y B 6. Test de Stroop 7. Test de Fluencia Verbal (COWAT) 8. Pruebas adicionales de lenguaje, cálculo, praxia, y otras pruebas neurológicas. Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos Actualmente, se tiende a evaluar en detalle las funciones ejecutivas y aquellas ligadas a la función frontal. El concepto de funciones ejecutivas hace referencia a aquellos procesos encargados de la asociación y combinación de elementos de información sencillos con el objetivo de solucionar problemas complejos. (7) La Corteza Prefrontal (CPF) está asociada al desarrollo y control de tareas esenciales para un adecuado funcionamiento global del individuo. Entre dichas funciones se destacan las de: planificación de desarrollo y ejecución de tareas, razonamiento analógico, deductivo e inductivo, inhibición, anticipación y atención sostenida, dirección y asignación de recursos cognitivos, estimación de hechos y duración de eventos, adaptación a situaciones novedosas, desarrollo e implementación de estrategias para guiar el comportamiento y el escaneo en el archivo de memoria, fluencia (verbal e ideativa), conceptualización e insight (introspección), toma de decisiones y locus de control comportamental (8). Para establecer un protocolo de administración organizado y que no genere contaminación o interferencias intertest, se sugiere utilizar las pruebas antes mencionadas de la siguiente manera: Iniciar la sección de test con el RAVLT, ya que consta de una sección de lenguaje que requiere utilizar listas de palabras libres de contaminación. Una vez que se terminó con la fase de interferencia de dicha prueba, se procede a administrar la figura compleja de Rey-Osterrieth, ya que se trata de una prueba que no involucra elementos verbales que puedan contami- nar el RAVLT antes de solicitar la recolección de la lista A luego de los 20 minutos. Como la figura de Rey es no verbal y tampoco lo es la prueba de recolección inmediata, ésta puede administrarse acto seguido de la copia. Luego de ello se administra el Trail Making A, un test atencional que sólo involucra números, las cuales no interfieren con el RAVLT ni tampoco mantienen relación alguna con la figura de Rey. El TMB, también de carácter atencional, es ideal para continuar después de la versión A. Luego pueden administrarse pruebas de cancelación de figuras, o bien la prueba de dígito-símbolo de WAIS o Barcelona e incluso la prueba de cubos de Kohs. En esta instancia y ya agotados los test necesarios para evaluar funciones frontales atencionales y las de percepción visuoespacial y visuocontructiva, se procede a completar la prueba RAVLT con la recolección N°6 de la lista A y luego la prueba de reconocimiento. Para completar las pruebas frontales puede finalizarse con el COWAT en donde las listas de palabras P-L-M ya no conflictuarán con las listas del RAVLT. Desde luego que otros test y pruebas pueden adicionarse, así como también decidir quitar algunos de los que aquí se mencionan a modo de guía. Por ejemplo, muchos profesionales utilizan ampliamente el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) o test de tarjetas de Wisconsin para la evaluación de la función frontal (9) y otros también aplican una tarea compleja como la resolución de las torres de Hanoi (10) o de Londres (11), ya sea en sus versiones prácticas o EDITORIAL SCIENS 167 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias de resolución en una computadora. Esto será una preferencia del administrador, al mismo tiempo que deberá ser coherente con los requisitos del caso del examinado. A continuación se brinda una descripción de los test utilizados y sus ventajas en relación al uso para la evaluación en personas con trastornos cognoscitivos. zada hoy es la de Rey y consiste en una tarea de aprendizaje que mide la capacidad de aprendizaje verbal, la retención del material aprendido, su codificación y su posterior recuperación. También contempla las variables de interferencias tanto retroactiva como proactiva. La prueba de aprendizaje verbal consiste en la lectura de una lista que contiene 15 palabras que luego el examinado tiene que repetir. Este segmento de la prueba indica el grado de aprendizaje y retención inmediata de material verbal que posee una persona. Ya que se lee 5 veces la misma lista, se espera que se Test auditivo verbal de Rey Se trata de una prueba de aprendizaje verbal desarrollada originalmente en 1907 por Claparède y luego modificada por Rey en 1958 (12, 13). La versión utiliFIGURA 1 Rey auditivo verbal Test que evalúa la curva de aprendizaje de información recientemente presentada Tambor Bote Horno Café Escuela Padre Luna Jardín Sombrero Campesino Nariz Pavo Color Masa Río Instrucciones I II III IV Interferencia Repisa Pastor Pájaro Zapato Campana Montaña Anteojos Toalla Nube Cortina Cordero Fusil Lápiz Iglesia Pez Instrucciones VI A modo de interferencia proactiva se lee otra lista. Se le vuelve a pedir que diga todas las palabras que recuerda de la primera lista. V Lectura en voz alta de una lista con 15 palabras que la persona deberá ir repitiendo en 5 intentos consecutivos. Ps1 Ps 2 Ps3 Ps4 Ps5 Esquema de listas del test auditivo verbal de Rey 168 VII (20´) Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos produzca un efecto de aprendizaje por ensayo. La Figura 1 grafica las instancias de la prueba en donde se observan dos listas, una lista A que se repite 5 veces y una lista B que sirve como interferencia. Luego de repetir la lista B, se le solicita al examinado que vuelva a decir las palabras que recuerde de la lista A pero esta vez sin volver a leerla, es decir sin ningún tipo de pista (14). En el RAVLT se intenta interrumpir este efecto de aprendizaje con otro efecto: la interferencia proactiva y retroactiva. La interferencia proactiva es el olvido de material nuevo producido por interferencia de material previamente aprendido. La interferencia retroactiva es el olvido de material previamente aprendido producido por interferencia de material recientemente aprendido (15, 16). Se especula que las áreas cerebrales invo- lucradas en vencer estas interferencias son la corteza prefrontal ventrolateral y la corteza prefrontal anterior izquierda. (17) En personas con deterioro cognitivo leve puede observarse una sensibilidad a la interferencia retroactiva en el RAVLT de alrededor del 30% respecto a personas sin deterioro. En personas con enfermedad de Alzheimer la sensibilidad a la interferencia retroactiva en el RAVLT es superior al 75% como se presenta en la Figura 2. De este modo la prueba de RAVLT puede ser instrumental para iniciar el proceso de diferenciación diagnóstica entre estas entidades, siempre y cuando sea evaluado junto a otros test que abarquen el resto de las funciones neuropsicológicas. (18) Items a tener en cuenta en la evaluación del deterioro cognitivo leve con el RAVLT: FIGURA 2 Sensibilidad a la interferencia retroactiva en el RAVLT. EDITORIAL SCIENS 169 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias 1. Curva de aprendizaje dentro de la media 2. Sensibilidad a la interferencia retroactiva entre 30% y 40% 3. Puntaje elevado en la prueba de reconocimiento 4. TMA sin alteraciones 5. TMB con tiempo ligeramente más elevado y mayor dificultad que en el TMA 6. COWAT dentro de la media 7. Figura de Rey conservada en la copia y disminuida la recolección inmediata Items a tener en cuenta en la evaluación de la enfermedad de Alzheimer con el RAVLT (19): 1. Curva de aprendizaje significativamente por debajo de la media 2. Sensibilidad a la interferencia retroactiva superior al 70% 3. Puntaje bajo en la prueba de reconocimiento 4. TMA con dificultad 5. TMB con dificultad para su completamiento 6. COWAT significativamente por debajo de la media 7. Figura de Rey alterada en la copia y distorsionada en la recolección inmediata. Test del reloj Este test es de sencilla y rápida administración y tiene como objetivo evaluar aspectos globales ejecutivos, daño focalizado, negligencia hemisférica, memoria de trabajo espacial, conservación de los eneagramas visuales, capacidad gestáltica visuoconstructiva-espacial en la fase de copiado y operaciones de conversión matemático-simbólicas. Este test es sensible a daño focal parietal, y aspectos de control inhibitorio de la CPF (20). Se 170 ha utilizado ampliamente como un test de monitoreo o de diagnóstico preventivo en las demencias y en aquellos casos con fluctuación rápida de las funciones cognitivas, como ser inmediatamente luego de un ACV o en traumatismos encefalocraneanos. La versión original aparece en una publicación de Goodglass y Kaplan en 1972 y a partir de allí fue utilizado por distintos autores con variadas consignas (21). Así aparecen métodos de administración y puntuación desarrollados por Shulman (22), Sunderland (23), Royall (24) y Cacho (25), entre otros. En Argentina suele utilizarse la versión CLOX de Royall que tiene como particularidad haber sido diseñado para discriminar la falla en la función ejecutiva del puro error constructivo que no se asocia a disfunción ejecutiva (26). También se utiliza el método de Cacho que es similar al CLOX pero varía la indicación horaria. (25) El test del reloj consiste en solicitarle al paciente que dibuje con lápiz negro y en una hoja blanca un reloj lo mejor que pueda. Luego del intento (exitoso o no) de realizar el cuerpo del reloj, se le instruye que coloque las 11:10 sin especificar que sea con agujas u otra forma. A continuación y en otro sector de la hoja se le solicita que copie un reloj dibujado por el administrador (en ese momento o previamente impreso en otra hoja). Si bien los intentos de validación fueron variados y con cierta dificultad para establecer las normas, es indiscutible su utilidad en cuadros de deterioro cognoscitivo como las demencias instaladas o potenciales y la depresión postraumática, así como también los deterioros cognos- Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos FIGURA 3 a Reloj dibujado por persona con DCL FIGURA 3 b Reloj dibujado por persona con DCL en transición hacia EA FIGURA 4 Reloj dibujado por persona con enfermedad de Alzheimer EDITORIAL SCIENS 171 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias citivos que se inician como depresión pero suelen progresar hacia cuadros demenciales. (27) A continuación puede observarse en la Figura 3 a un reloj dibujado por una persona con deterioro cognitivo leve y cómo se compara con uno dibujado por una persona en transición hacia la enfermedad de Alzheimer en la Figura 3b y finalmente, una persona con enfermedad de Alzheimer en la Figura 4. Los relojes de la Figura 5 fueron dibujados por personas con demencia de tipo Alzheimer de progresión moderada a severa. Se advierten en este tipo de trastornos la tendencia a perder la forma geométrica básica, por ejemplo del círcu- lo y luego la dificultad para coordinar diferentes elementos dentro de un mismo conjunto gráfico, como por ejemplo los números manteniendo una sinergia con el contorno del círculo. Este tipo de errores se asocian a daño cortical principalmente de las zonas parietales. (28) Figura compleja de Rey-Osterrieth Este test fue diseñado por Rey en 1941 para examinar lo que denominaba encefalopatías traumáticas. Rey sostenía que para diferenciar las deficiencias previas a los accidentes de aquellas adquiridas luego de éstos podía apelarse a las siguientes tareas: a) resolución de figuras, b) copia de figuras complejas, c) reproduc- FIGURA 5 Ejemplos de relojes dibujados por personas con enfermedad de Alzheimer 172 Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos FIGURA 6 Figura compleja de Rey-Osterrieth ción de memoria de figuras complejas y d) clasificación de figuras y recuerdo de su posición (29). En 1944 Paul Osterrieth desarrolla un sistema de puntuación tomando 18 elementos de la figura tendientes a evaluar su presencia, posicionamiento, integridad o deformación (30). El objetivo de la administración de este test es evaluar aspectos de la memoria de trabajo espacial, el escaneo visual y la capacidad gestáltica visuoconstructivaespacial en la fase de copiado de una figura prediseñada como se muestra en la Figura 6. En una segunda etapa, la evaluación de la memoria inmediata implícita y el resto de memoria de trabajo de la “paleta visuoconstructiva”. Este test es útil en personas con enfermedad de Alzheimer y con demencia vascular, dado que pone en evidencia las alteraciones perceptuales características de estos trastornos cognoscitivos (31). Otros elementos cualitativos que con- templa este test son la aproximación a la tarea, la habilidad de transferencia geométrica espacial, la atención e inhibición de interferencias espaciales y la capacidad de mantener on-line información visual sin significado o contenido semántico (32). El sistema de puntuación de Boston (BQSS) mide aspectos de la función ejecutiva en 5 áreas: a) planificación, b) fragmentación, c) nitidez, d) perseveración y d) organización (33). En aquellos casos en que el clínico quiera evaluar más de una vez al consultante y desee minimizar los “efectos de la práctica” que puedan surgir de copiar más de una vez la misma figura, existe una variante llamada Figura Modificada de Taylor (MTCF) la cual posee similares valores psicométricos (34) pero aparenta ser más compleja en su conformación que la figura tradicional de Rey. A pesar de la poca bibliografía dedica- EDITORIAL SCIENS 173 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias TABLA 2 Ejemplos de figura de Rey en personas con enfermedad de Alzheimer Edad Copia Recuerdo inmediato 77 Recuerdo nulo 79 79 80 86 174 Recuerdo nulo Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos da a las particularidades observadas en las figuras dibujadas por personas con diversos trastornos cognoscitivos, el test es altamente útil cuando se utiliza dentro de una batería ad-hoc, para discriminar el deterioro cognitivo leve de la enfermedad de Alzheimer. Por lo general, en personas con deterioro cognitivo leve la copia de la figura se ve intacta o en ocasiones levemente sólo alterada, mientras que la recolección inmediata es pobre. Probablemente este fenómeno se deba a la afectación de la zona hipocámpica que se supone existe en personas con DCL sin extensión funcional evidente a las zonas parietales (35). En personas con enfermedad de Alzheimer la propagación hacia zonas corticales hace que no sólo se objetiven fallas mnésicas sino que, además, aparezcan alteraciones visuoespaciales y constructivas. La utilización de la figura de Rey junto con el test de aprendizaje auditivo verbal de Rey brinda una idea más acabada del tipo de deterioro observable en la persona evaluada, puesto que un bajo nivel de aprendizaje y una elevada sensibilidad a la interferencia proactiva podrían corre- TABLA 3 Ejemplos de figura de Rey en personas con deterioro cognitivo leve Edad Copia Recuerdo inmediato 64 70 70 EDITORIAL SCIENS 175 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias lacionarse en personas con Alzheimer a distorsiones en la copia y bajo nivel de recolección de la figura. En personas con DCL se observaría un nivel de aprendizaje adecuado pero con significativa sensibilidad a la interferencia proactiva en el RAVLT, mientras que en la figura de Rey la copia se mantiene conservada y la recolección inmediata sería deficitaria (36). Trail Making Tests El Trail Making Test es una prueba sencilla que es sensible como indicador de deterioro orgánico cerebral (37). El Trail Making se resuelve uniendo una secuencia de números en orden y utilizando líneas de conexión entre dichos números. La parte B intercala letras del abecedario y requiere que la persona realice dos secuencias paralelas (1-A-2B-etc.). El objetivo del empleo del TMA es la evaluación de la habilidad para mantener una secuencia única on-line, evaluando la capacidad atencional unidireccional atribuible a la CPF. Sirve, además, como tarea control y preludio para la administración de la versión TMB. El TMB evalúa la habilidad para alternar tareas que requieren mantener simultáneamente dos secuencias paralelas. Los factores involucrados son además la velocidad y el escaneo visual, la inoculación de interferencias, utilización del feedback para guiar la conducta y la inhibición de la perseveración de categorías previas. Este test es sensible para la evaluación funcional de la CPF dorso lateral (38). 176 Test de fluencia verbal Este test conocido como COWAT (Controlled Word Association Test) de amplio uso en la valoración neuropsicológica mide la velocidad de producción verbal y estrategias de búsqueda y recuperación de material aprendido (39). También contribuye a la evaluación del espectro de vocabulario disponible (40) siempre en relación con la edad, sexo y nivel educativo del examinado (41). Se cree que involucra la integración de áreas prefrontales y el cíngulo anterior así como también el acceso a las áreas de producción (Broca) y comprensión del lenguaje (Wernicke), con la utilización de recursos del sistema límbico y estructuras temporales ambas de almacenamiento. Es de fácil aplicación y extremadamente útil en la práctica cotidiana. Permite comparar la producción del paciente en cortos intervalos inter-test sin necesidad de contaminar el mismo. El test se compone de dos secciones: a) Fluencia verbal: Consiste en generar tantas palabras como pueda con la letra P, M y L (excluir nombres propios) en 1 minuto. b) Fluencia semántica: Consiste en generar tantas palabras de una categoría específica (animales, flores, comidas, etc.) como sea posible en 1 minuto. El test arrojó resultados positivos para evaluar deterioro cognitivo en personas con enfermedad de Parkinson, Huntington, demencias vasculares y de Alzheimer y traumatismos encefalocraneanos. (42, 43, 44) Un dato a tener en cuenta a la hora del diagnóstico diferencial es que existe evidencia en estudios realizados, con fMRI en donde la activación de la corteza pre- Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos frontal izquierda y el cíngulo anterior se encuentra atenuada en personas con depresión, comparado con la observable en sujetos normales (45). Del mismo modo, la producción de palabras es menor en personas deprimidas frente a las no deprimidas (46). En los casos en los que se sospeche demencia y se advierta una merma en el rendimiento de esta prueba, como en todos los casos, deberán administrarse otros test que puedan brindar una idea global del probable deterioro, así como también las pruebas complementarias de neuroimágenes que permitan descartar un cuadro vascular. Test de Stroop Este es un test ampliamente utilizado para indagar sobre la capacidad de suprimir estímulos de respuesta automática, imponiendo un esfuerzo atencional voluntario (47). A partir de evidencias en resonancia magnética funcional, se considera que este test es sensible a la activación de la CPFDL y el cíngulo anterior (48). Existen procesos automáticos y otros que son específicamente dirigidos. Los procesos automáticos son por ejemplo la respiración, el habla, direccionar nuestros movimientos, tomas de decisiones básicas y aprendidas, etc. Otros procesos requieren un gasto atencional mayor y de un nivel superior de conciencia, como por ejemplo decidir qué hacer, cómo responder ante una pregunta compleja, etc. (49). En este caso con el test de Stroop se interfiere un proceso automático atencional como es el leer el nombre de un color, escribiendo ese color con otro dis- tinto (por ejemplo, escribimos rojo en color azul y la persona tiene que decir “azul”) de esta manera se divide la atención de un proceso automático que es el de leer, por un proceso que requiere mediatización conciente intencionada (50). Es sencillo de administrar y arroja datos importantes respecto de la atención voluntaria. Las baterias estandarizadas Existen diferentes baterías de evaluación neuropsicológica para los trastornos cognoscitivos. Cada una de ellas se destaca por la manera de abordar la evaluación de cada función y son respaldadas por diversos estudios que evalúan sus resultados. En particular para la evaluación de las funciones cognitivas en personas que sufren enfermedad de Alzheimer, suelen utilizarse las siguientes baterías: • ACE (Addenbrooke’s Cognitive Examination) • ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive) • Behavioral Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) • CAMDEX (The Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) • CANTAB - Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery • CERAD (The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) Clinical and Neuropsychological Tests La ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive) (51, 52, 53) que se traduce como escala de evaluación para enfermedad de Alzheimer, es una batería que consta de 11 subtest orientados principalmente hacia aspectos de la memoria y el lenguaje. Se utiliza ampliamente en estudios para fárma- EDITORIAL SCIENS 177 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias cos con potenciales posibilidades para su uso en la enfermedad de Alzheimer. La ADAS consta de dos partes, la ADAS-Cog y la ADAS-Noncog la cual se concentra en los aspectos del comportamiento de la persona con Alzheimer. Se utiliza una escala de puntuación que va de 0 a 5 donde 0 significa que no hay afectación y 5 que la afectación es grave. La puntuación de cada subtest es en función al déficit del examinado (ej: cant. de palabras no recordadas, etc.). Los dominios evaluados en la ADASCog son: 1. Recuerdo de palabras: Consta básicamente de una prueba de recuerdo semántico inmediato en donde el administrador lee tres listados de 10 palabras cada uno con el fin de evaluar cuantitativamente el déficit en el recuerdo. 2. Órdenes: Esta es una prueba de comprensión en donde el examinador indica diversas tareas concisas de dificultad creciente. Además de evaluar la comprensión verbal de órdenes, es un subtest efectivo para evaluar la presencia de apraxia en el examinado, en especial en las órdenes que involucran más de una acción (ej: “señale el techo y luego el suelo”). 3. Denominación de objetos y dedos: Esta prueba consta de dos partes, la primera es la denominación de dígitos de la mano dominante, la cual debe ajustarse al nivel intelectual del examinado ya que no todas las personas conocen el nombre propio de cada dedo. Existe además una condición particular de daño focal llamada síndrome del giro angular (Gerstmann) donde existe imposibilidad de denominación de los dedos de la mano (agnosia 178 digital), junto con otras alteraciones (54) por lo cual deberá descartarse su presencia si fallara en esta prueba. Respecto a la segunda parte de la prueba, se trata de una denominación por confrontación de una serie de objetos. 4. Praxis constructiva: Consta de un ejercicio de copia de figuras para evaluar la conservación de la visuoespacialidad. 5. Praxis ideatoria: Similar al subtest de órdenes pero con una tarea más compleja que consta de colocar una carta en un sobre y confeccionarlo para su envío. 6. Orientación: Explora el nivel de conciencia que posee el examinado sobre sí mismo, su entorno y la relaciones temporales generales. 7. Reconocimiento de palabras: El examinado debe reconocer de una lista de palabras, otras palabras que haya leído en una lista previa. 8. Recuerdo de las instrucciones de la prueba de memoria: Intenta establecer la permanencia de un set de instrucciones durante la repetición de una tarea. 9. Capacidad en el lenguaje hablado: Se evalúa la capacidad que tiene el examinado para hacerse comprender. 10. Comprensión del lenguaje hablado: Se evalúa la capacidad que tiene el examinado para comprender el lenguaje a lo largo de la evaluación, sin tomar en cuenta el puntaje obtenido en el subtest de órdenes. 11. Dificultad en encontrar las palabras adecuadas: Dado que la anomia es un trastorno frecuente en la enfermedad de Alzheimer, este ítem intenta establecer la percepción del examinador respecto de la habilidad del examinado para utilizar un lenguaje fluido que incluya las Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos palabras adecuadas para cada ocasión, así como la facilidad para disponer de los vocablos en cada ocasión. La batería evalúa de manera general ciertas particularidades relacionadas con la memoria como lo son el recuerdo y el aprendizaje y también elementos del lenguaje y cuestiones básicas de la visuoespacialidad y las praxias. En sí no aporta elementos distintivos o significativamente sensibles que se diferencien de la utilización de instrumentos autónomos clásicos, como los descriptos en el inicio del capítulo (test auditivo verbal de Rey, TMA y B, figura de ReyOsterrieth, etc.). En ocasiones es más práctico para el examinador contar con una batería armada y de sencilla aplicación que además cuente con normatizaciones globales, sin necesidad de recurrir a baremos individuales para cada uno de los test que administre. Las demás baterías cuentan con subtest similares pero con diferentes conformaciones. Por ejemplo la ACE (Addenbrooke’s Cognitive Examination) (55) que se encuentra validada en Argentina (56) es en sí una batería breve que incluye en su esquema al Mini Mental de Folstein y que puede administrarse en un tiempo de 15 a 20 minutos de duración donde se evalúan 6 dominios cognitivos: 1. Orientación 2. Atención 3. Memoria 4. Fluencia verbal 5. Lenguaje 6. Habilidades visuoespaciales Dado que el MMSE ya se encuentra incluido en la prueba, el puntaje final incluirá los 30 puntos de este test siendo redundante su administración si se utiliza el ACE. El examen de fluencia verbal utilizado es una versión reducida del COWAT donde se utiliza la letra P y la categoría de animales. Sin embargo, la evaluación de la fluencia verbal es más general e inespecífica comparada con el COWAT ya que no se puede comparar la diferencia entre la fluencia en una categoría y una subcategoría que se desprenda de ésta última. Posee una prueba de denominación por confrontación visual y una de lectura de palabras. En cuanto a la evaluación de las funciones visuoespaciales, se utilizan las figuras del MMSE y adicionalmente se le pide al examinado que dibuje un cubo y un reloj. En este punto se incluye una versión del dibujo del reloj menos útil que la de uso frecuente en donde se solicita dibujo espontáneo y luego copia. Si bien la batería es de rápida administración, acorta a su vez los test originales de donde toma las ideas, lo cual resulta en una carencia de información detallada para el examinador. Otras baterías más inclusivas y de variado uso entre neuropsicólogos que cubren ampliamente el espectro de evaluación cognitiva son las de Luria.Nebraska (57), la adaptación española del test de afasia de Boston (58) y el Programa Integrado de Exploración Neuropsicológica de Barcelona (59). Esta batería en su versión abreviada consta de 55 subtest y un tiempo de administración de entre 30 y 45 minutos. En el TBA se incluyen subtest que estudian semejanzas (factor comprensión verbal), cubos (organización perceptiva), y problemas aritméticos, claves y dígitos EDITORIAL SCIENS 179 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias (memoria/resistencia a la distracción) a través de subtest tomados del WAIS. Las funciones ejecutivas se evalúan a través de los test de fluencia, series motoras, de semejanzas, razonamiento y problemas aritméticos (60). Se estableció además una validez de criterio con el ADAS-Cog (61). Evaluación neuropsicológica y neurociencias Resonancia Magnética Funcional (Rmf) La resonancia magnética funcional es un método complementario de evaluación para medir la activación de determinadas áreas del cerebro ante estímulos visuales, auditivos o táctiles. El flujo sanguíneo que activa las áreas del cerebro puede ser detectado a través del análisis realizado con un software específico, y luego generar un informe del estudio. El consumo de O2 se estudia por RMf mediante una técnica conocida como BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent). Lo que se estudia como parámetro es el metabolismo a través del consumo de oxígeno en el cerebro. (62) La RMf es un método no invasivo que utiliza datos de un marcador endógeno (el oxígeno cerebral) que se superponen a las imágenes anatómicas obtenidas por el resonador magnético. El equipamiento debe ser operado por un equipo profesional multidisciplinario cuya labor es compleja y altamente especializada. (63) Los test neuropsicológicos de “papel y lápiz” que clásicamente se administran a los pacientes pueden adaptarse al estudio funcional denominándose “paradigmas”, los cuales se aplican de manera interactiva en el resonador a través de una pantalla. 180 Los niveles de activación cerebral podrán arrojar datos del funcionamiento esperable de las áreas involucradas pudiendo evaluar habilidades intelectuales, resolución de problemas y conflictos, planificación estratégica, abstracción, memoria y aprendizaje, funciones ligadas al lenguaje, función sensoriomotora, y eventualmente aspectos de la personalidad. (64, 65, 66) Los datos obtenidos se analizan para complementar el diagnóstico presuntivo y en ocasiones dispensar posibles recomendaciones terapéuticas basadas en dichos resultados. El área activada se representa mediante colores. El color y su grado de intensidad asignado a cada píxel dependen del nivel de actividad, o sea del grado de incremento de la cantidad de O2 consumido durante el estímulo. La versatilidad del estudio funcional permite explorar las funciones del paciente aplicando una variedad ilimitada de recursos, dando paso a la creación de un nuevo campo especializado dentro de las neurociencias. La medicina actual está lejos de comprender y conocer totalmente la neuroanatomía, la neurofisiología y las actividades psíquicas y cognoscitivas. Las imágenes moleculares y en particular la RMf y el PET, han abierto líneas promisorias de investigación para comprender estos fenómenos. (67) Los paradigmas utilizados en la evaluación funcional pueden ser motores, visuales, del lenguaje, auditivos, psíquicos y cognoscitivos. Estos últimos estimulan en grado variable la actividad cognoscitiva. Los paradigmas diseñados para evaluaciones psiquiátricas y aque- Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos FIGURA 7 Adaptación del test de Stroop a un paradigma de RMf ROJO AZUL AMARILLO VERDE ROJO AMARILLO AZUL Stroop Test Usted verá en la pantalla una serie de palabras Léalas en voz alta Pantalla 1 con instrucciones VERDE ROJO AZUL AMARILLO ROJO AZUL AMARILLO Pantalla 2 con tareas de lectura Se inserta una tercera pantalla en negro a modo de separación entre las tareas AMARILLO ROJO AZUL VERDE AZUL ROJO AMARILLO Stroop Test Usted verá en la pantalla una serie de palabras Diga el COLOR de la palabra en voz alta Pantalla 4 con instrucciones ROJO AZUL AMARILLO ROJO AMARILLO AZUL VERDE Pantalla 5 con tareas de interferencia llos de la comprensión y el aprendizaje, lenguaje, memoria, etc. Deberán amoldarse a cada examinado según sus antecedentes, cuadro clínico, cultura, edad, nacionalidad, comportamiento y sexo. (63) La RMf psíquica y cognoscitiva tiene un amplio campo de investigación y múltiples aplicaciones clínicas que están en plena expansión. En la secuencia que se presenta a continuación en la Figura 7 se observa un ejemplo de adaptación del test de Stroop a un paradigma de evaluación en RMf. El examinado se encuentra en el resonador y sobre su rostro observa una pantalla donde aparecen las siguientes instrucciones y la tarea asignada. Entre cada pantalla se inserta un tiempo de pantalla en negro para evitar la contaminación de estímulos y generar un estado de reposo de activación cerebral. Desde el control de la sala de resonancia se escuchan las respuestas del examinado y se puede tomar nota de los aspectos cuantitativos de la tarea. La producción de la tarea es almacenada como datos que luego se decodifican a través de un software específico (existen varios disponibles en el mercado) con el cual el examinador analiza la activación de las áreas cerebrales de interés. Para ello puede seleccionar un área de interés conocida como ROI, accediendo a datos cuantitativos de activación cerebral traducidos en intensidad en una escala coloreada. Todo ello está determinado por el operador del programa por lo cual este tipo de análisis son considerados como “operador dependiente”. A continuación en la Figura 8 se puede EDITORIAL SCIENS 181 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias FIGURA 8 FIGURA 9 Superposición de secuencia BOLD e imagen morfológica de RMN Análisis por RMf apreciar el análisis de un ejercicio de Stroop en una persona normal carente de patología o disfunción neuropsicológica aparente. Se observan en rojo las áreas con activación cerebral significativa. El operador puede seleccionar un área específica y obtener los datos para ese ROI. Esos valores se vuelcan al gráfico que se observa al pie de la imagen de RMN superpuesta con la de activación cerebral. Los datos se analizan según las fases de activación-reposo que incluya el diseño del paradigma. En la Figura 9 se observa en el eje X el tiempo transcurrido y en el eje Y los índices de activación cerebral. Las superficies observadas corresponden a los momentos de lectura, seguido de un lapso de reposo y una nueva superficie correspondiente a la tarea de interferencia. Para cada momento transcurrido se registra una activación conformando así la curva que se aprecia en el gráfico. 182 Tractografia con tensor de difusión Se trata de un procedimiento no invasivo que permite diferenciar los tractos neurales del cerebro, como por ejemplo en el área motora y del lenguaje (68). Es de especial interés en la rehabilitación de personas con déficits lingüísticos, trastornos del habla, afasias, apraxias o que necesiten rehabilitación motora asociada a trastorno cognitivo o bien a trauma por lesiones visibles a través de esta técnica. La visualización de los tractos permite tener conocimiento de las posibles conexiones neurales y la capacidad de transmisión neuronal existente, información útil cuando se trata de planificar la rehabilitación de una persona. (69) En el futuro cercano se espera poder adaptar de manera eficiente diversas pruebas neuropsicológicas para evaluar funciones globales y poder aplicarlas a la clínica de los trastornos cognoscitivos. Demián F Goldstein // Evaluación neuropsicológica de los trastornos cognoscitivos Referencias bibliográficas (1) Kolb, B., Whishaw, I., Fundamentals of Human Neuropsychology. Worth Publishers; 5th ed., 2003. (2) Jorm A.F., Christensen, H., Korten, A.E., Jacomb, P.A., Henderson, A.S., (2001). 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Este artículo sintetiza los desarrollos y las posibilidades que brindan las técnicas de neuroimágenes y los nuevos marcadores, permitiendo precisar el diagnóstico de diferentes cuadros de demencia y detallando las áreas afectadas, lo que facilita el diseño de esquemas farmacológicos y la planificación de calidad de vida en función de discriminar limitaciones por un lado y habilidades y potencialidades por otro. Entre los procedimientos funcionales el SPECT es una técnica tomográfica que aporta distinta información funcional según el tipo de radiofármaco utilizado. Mediante trazadores como el HMPAO (Sharp, Smith, Gemmell, et al., 1986; Hung, Crtija, Volkert, et al., 1988) y el ECD es posible conocer la perfusión cerebral y el funcionamiento ya que en condiciones normales y en enfermedades cerebrales crónicas el funcionamiento y la perfusión están estrechamente ligados. El SPECT es sumamente valioso en el estudio de pacientes neuropsiquiátricos porque logra visualizar alteraciones de perfusión y observar los cambios luego de tratamientos farmacológicos. La realización de estudios de SPECT con receptores bioquímicos marcados (Costa, Morgan y Lassen, 1993) contribu- EDITORIAL SCIENS 187 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias ye a una mejor comprensión de la bioquímica cerebral y de la fisiopatología neurológica. Además, ayuda en la terapéutica utilizando parámetros objetivos y cuantificables. La utilización conjunta de la RM y SPECT y de RM/PET contribuye a diferenciar claramente las alteraciones en las demencias de tipo vascular y de Alzheimer y son de utilidad para discriminar los distintos subtipos clínicos de las demencias. Las demencias pueden diferenciarse mediante procedimientos de neuroimágenes. La utilización de métodos funcionales como el SPECT y PET y la resonancia magnética RM y las técnicas derivadas como la resonancia por espectroscopia RME y la resonancia magnetica funcional, RMf y otras en constante desarrollo, permiten completar la evaluación clínica y determinar el diagnóstico. Clasificación de demencias El DSM-IV elimina la diferenciación existente entre síndrome y trastorno presentes en el DSM-III y DSM-III-R, y en cambio delimita los trastornos demenciales relacionados con afecciones específicas sistémicas o cerebrales, (por ej.: tipo Alzheimer y vascular.) Los criterios del DSM-IV destacan las características que definen demencia, es decir los déficits múltiples que representan declinación con respecto a un nivel funcional previo e incorpora información específica para diferenciar las subcategorías etiológicas entre sí, sobre la base de la evolución de la enfermedad, presencia o ausencia de síndrome neurológico focal, evidencias de laboratorio de lesión neu188 rológica, antecedentes de abusos significativos de sustancias u otras evidencias de afección médica contribuyente. Utilizaremos a modo de guía la clasificación del DSM-IV sumado a otros aportes desde la neuropsiquiatría y el campo de las imágenes (Gráfico 1). Particularidades de la enfermedad de Alzheimer La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad, es más común entre mujeres que hombres. Afecta a un 5% de la población de 65 años y 30% de la población de más de 85 años. La enfermedad de Alzheimer conocida como “Demencia de tipo Alzheimer” es la causa más común de demencia representando el 50% de los casos de demencia. Un 10 a 30% de pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene lesiones de EA y de encefalopatia vascular (multiinfarto, con afectación de sustancia blanca del tipo Binswanger). En la etiología de la enfermedad, el hallazgo de placas seniles conocidas como placas neuríticas y de neurofibrillas que consisten en filamentos helicoidales apareados dentro del cuerpo celular compuestos por proteína tau fosforilada anormal. Las placas seniles están formadas por combinaciones de procesos neuríticos y células gliales con centro amiloideo. El componente fundamental del amiloide es la proteina bA. Existiría relación entre la apolipoproteina E-4 (APOE4) en el cromosoma 19 y el desarrollo de DTA. Lo habitual es que la enfermedad avance desde la corteza entorrinal, al hipocampo y hacia la corteza. Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias GRÁFICO 1 Clasificacion de tipos de demencias según DSM-IV DEMENCIA DE TIPO ALZHEIMER TRASTORNOS VASCULARES DEMENCIA MULTINFARTO Enfermedad por HIV Traumatismo craneano Enfermedad de Parkinson DEMENCIA DEBIDA A OTRAS AFECCIONES MÉDICAS Enfermedad de Huntington Enfermedad de Pick Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Hidrocefalia a presión normal. DEMENCIA DEBIDA A ENFERMEDADES NO ENUMERADAS ANTERIORMENTE Hipotiroidismo Tumor cerebral. Déficit vitamina B12 Irradiación intracraneana Alcoholismo. DEMENCIA PERSISTENTE INDUCIDA POR SUSTANCIAS Inhalantes Sedantes. Otras sustancias (o desconocidas) DEMENCIA DEBIDA A MÚLTIPLES ETIOLOGIAS DEMENCIA NO ESPECIFICADA EDITORIAL SCIENS 189 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias Las áreas de sustancia gris son afectadas eventualmente excepto tálamo y ganglios basales. El núcleo basal de Meynert y el locus ceruleus son raramente afectados. La pérdida de células del núcleo basal de Meynert es de particular importancia; con la pérdida de células en el núcleo hay una disminución de la actividad presináptica de colina acetiltransferasa, la presencia de placas de neurofibrillas en el locus ceruleus se correlacionan con la presencia de sintomatología depresiva. La atrofia parece ser más rápida en individuos con Alzheimer que en individuos sanos. Los primeros signos de la enfermedad son la pérdida de memoria y se visualizan cambios de personalidad. La pérdida de memoria de corto plazo se observa en pacientes olvidadizos que no pueden encontrar sus llaves o la billetera. Existe un deterioro progresivo de la capacidad y habilidad de recordar situaciones y hechos conocidos del pasado. Las fallas en la memoria retrógrada, que incluye situaciones vividas en los últimos meses o años, se extienden a las vivencias de los primeros años de vida. En principio se olvidan los nombres de los nietos, posteriormente los de los hijos; eventualmente las mujeres casadas se presentan con el nombre de solteras. La pérdida de la orientación, primero temporal y luego espacial, puede desaparecer totalmente inclusive el siglo y la edad. En la evolución, los pacientes desarrollan ciertos signos corticales como afasia y apraxia. Signos de espasticidad, mioclonías, convulsiones e incontinencia urinaria se pueden presentar con el desarrollo de la enfermedad. 190 La sintomatología depresiva es común, así como también la pérdida de peso, de apetito y astenia, y además, tensión y agitación. Si bien los síntomas maníacos son raros, los delirios congruentes con el humor son más frecuentes. Es relativamente fácil observar alucinaciones visuales que son más frecuentes que las auditivas; los delirios de persecución, escenas complejas que los aterrorizan o divierten son frecuentes, así como un glosario de acusaciones a sus familiares y vecinos por robo y quejas porque, por ejemplo, sienten que se les envenena la comida. El insomnio –tan habitual en estos pacientes– requiere de tratamiento (Moore, Jefferson, .2004). Volviendo al plano de las técnicas el E.E.G. muestra enlentecimiento y en el L.C.R. habría aumento de la proteína tau. Si bien el diagnóstico se realiza por biopsia cerebral, raramente es realizado. Es por ello que el estudio mediante neuroimágenes se hace imprescindible, y en especial en momentos precoces de detección de los primeros signos, dado lo útil que puede resultar tener un panorama más certero de los pasos que siguen. Esta información permite, en particular al grupo familiar o al conviviente, asesorarse y contar con información adecuada para el manejo del enfermo. Neuroimágenes El uso de SPECT en las demencias y en la enfermedad de Alzheimer ha sido particularmente desarrollado, la hipoperfusión bilateral de los lóbulos parietal y temporal es el hallazgo más frecuente. El uso potencial clínico de la marcación mediante el agente HMPAO o del ECD en Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias la investigación de demencias y en particular en la diferenciación de la demencia de tipo Alzheimer y la demencia por multinfarto ha sido señalado en múltiples publicaciones (Battistin, Pizzolato, Dam, Ponza, Borsato, Zanco, Ferlin, 1990; Bartolini, Gasparetto, Cocito, Ruffinengo, Loeb, 1990; McKeith, Bartholomew, Irvine, Cook, Adams, Simpsons, 1993). En la enfermedad de Alzheimer los primeros estudios con PET y FDG como trazador mostraban como en el SPECT el compromiso parietotemporal. En la resonancia magnética y en la tomografía computada se visualizan signos variados de atrofia. En muchos casos, el cerebro muestra atrofia simétrica, siendo los lóbulos temporal y frontal muy afectados, los giros precentral y postcentral están respetados. El Alzheimer y la enfermedad de Binswanger requieren de la resonancia magnética para diferenciar los cuadros. La pérdida de volumen cerebral en la enfermedad de Alzheimer con predominio en le lóbulo temporal medial, con aumento del asta temporal, dilatación de la cisura coroideo hipocámpica, y del diámetro interuncal han sido utilizados mediante resonancia magnética (RM) para distinguir pacientes con Alzheimer. La RM espectroscopia muestra aumento de los valores de mioinositol (mI) y descenso del n-acetil aspartato (NAA) en los pacientes con Alzheimer. Por su parte, en el estudio de las demencias, existe un cabal consenso acerca de que el diagnóstico definitivo de la demencia de tipo Alzheimer se realiza mediante el examen de tejido cerebral posmortem. El criterio diagnóstico requie- re de la presencia de placas neuríticas que contienen los agregados Ab y ovillos neurofibrillares. Además, dicha enfermedad se caracteriza por la reducción sináptica, la pérdida de neuronas y procesos que generan déficit de transmisión colinérgico, noradrenérgico y serotoninérgico (Cummings, Cole, 2002). Los avances en materia de tecnología de imágenes y los resultados de investigaciones farmacológicas deben asegurar una interacción y una dinámica de desarrollo conjunto como premisa ineludible, dado que se benefician mutuamente y producen una mayor eficacia en los planes de tratamientos que se prescriben. La necesidad de procurar a esos enfermos nuevos tratamientos farmacológicos a través de la búsqueda constante de drogas o péptidos, puede apreciarse en los trabajos de Sadowski y colaboradores (2006) de bloqueo de la apolipoproteina E y su interacción con el beta amiloide. Anteriormente, también en los de Selkoe (Dennis, Selkoe, 2002). Dichos hallazgos corrían en paralelo con el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimágenes que permitían visualizar, mediante nuevos marcadores como el FDDNP-PET, áreas con mayor depósito de amiloide (Small et al.; 2006). Aparentemente, la selectividad del trazador lipofílico FDDNP-PET en vivo aún no está establecida ya que en estudios in vitro se uniría a agregados ab en placas y agregados en ovillos, no reconociendo un componente patológico específico de Alzheimer. El desarrollo de agentes tales como 11C–PIB -derivado de tioflavina Tmoderadamente lipofílicos pequeños, neutrales y que tienen gran afinidad por EDITORIAL SCIENS 191 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias los agregados Ab de placas, ha sugerido correlaciones con PET in vivo y tejido cerebral posmortem. Dado que el 11C tiene una vida media corta (T1 / 2 = 20 min), compuestos con 18F con un T1 / 2 = 110 min son más útiles para ampliar la aplicabilidad del PET en una mayor población de pacientes, puesto que la mayor disponibilidad temporal del compuesto permite la entrega del material en sitios distantes del lugar de fabricación. Tres compuestos con 18F que tienen los agregados Ab de placas se encuentran en proceso de desarrollo comercial el BAY 94-9172, GE-067, y el AV45 (Choi, Golding, et al., 2009). En nuestro país se están realizando con perspectivas interesantes los primeros estudios de investigación en pacientes con Alzheimer, con producción local de AV-45 (F18 florbetapir), con afinidad por los compuestos amiloideos. El cerebro en default En los últimos años se ha estudiado las características de la actividad del cerebro en estado de reposo y recientemente se han correlacionado el análisis de la red cerebral en modo default DMN (default mode network) y las regiones del cerebro implicadas, fisiopatológicamente, en la enfermedad de Alzheimer. La DMN incluye la corteza dorsal y ventro-medial prefrontal, la corteza parietal medial y lateral, y partes de la corteza temporal medial y lateral. La DMN consiste en dos subsistemas que convergen en 2 regiones centrales (core) cortex anterior medial prefrontal y el cortex cingulado posterior. Los dos subsistemas son el subsiste192 ma cortex dorsal medial prefrontal (consiste en el cortex dorsal medial prefrontal, unión temporoparietal, corteza temporolateral, y polo temporal) y el subsistema cortex temporal medial consiste en la corteza ventral medial prefrontal, parietal posterior inferior, cortex retroesplenial, parahipocámpico y formación hipocámpica. Tareas durante el cual se activa el DMN incluyen, entre otros, la memoria autobiográfica, pensando en su futuro, la teoría de la mente, la auto-referencial y afectiva de toma de decisiones En el trabajo de Jonghan Shin y colaboradores (2011) se comparan los resultados de diferentes modalidades de imágenes funcionales y estructurales, que incluían resonancia magnética y PET (con más de un trazador), poniéndose de relieve diferentes patrones de anomalías observadas en la red cerebral en el modo por default. En la utilización de multitrazadores -mediante PET- en individuos con y sin demencia se ha demostrado que con los trazadores [C-11] PIB-y con [F-18] FDDNP existen patrones de unión que se superponen con los nodos de la red de cerebro en default que incluyen el prefrontal, el parietal lateral, el temporal lateral y la corteza cingulada posterior con excepción del cortex temporal medial especialmente en el hipocampo, donde existe discrepancia entre el aumento de la unión de [F-18] FDDNP y la unión con el [C-11] PIB. El patrón de unión de [F-18] FDDNP en cortex temporal medial que es clave en la constitución de DMN coincide con los amiloides y la presencia de patología tau y también con las áreas de mayor atrofia demostradas en T1 de resonancia magnética (RM). Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias Demencias vasculares Los individuos con riesgo de hipertensión y arterioesclerosis pueden presentar cuadros de demencia de tipo multiinfarto, caracterizada por accidentes cerebrovasculares con una evolución en escalones, con tramos diferenciales, y con infartos y lagunas en la sustancia blanca y gris. La enfermedad de Binswzanger afecta la sustancia blanca también llamada encefalopatía ateroesclerótica subcortical. El CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autonómica Dominante -patología ligada a un gen del cromosoma 19q12-) presenta infartos subcorticales, generalmente, en la región frontal y temporal y en cápsula interna con demencia presenil y migrañas. Demencias frontotemporales Entre las demencias frontotemporales encontramos la variedad semántica, con alteraciones del lenguaje en denominación, comprensión y trastornos de la personalidad con atrofia temporal, polar y parahipocámpica. Otra variedad descripta es la frontal, con atrofia frontal y temporal anterior y con mayor compromiso de la personalidad, además de la afasia no fluente progresiva con alteraciones en regiones insulares y silvianas Enfermedad de Pick La enfermedad de Pick, más común en las mujeres, muestra un predominio frontal marcado y temporal anterior con alteraciones cognitivas y de personalidad con apatía. Ocasionalmente, el caudado presenta un grado de atrofia comparable a la enfermedad de Huntington. Síndromes clínicos asociados a la Demencia Fronto Temporal (DTF) La demencia frontotemporal (DFT) se asocia a la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) mostrando en la resonancia magnética hiperintensidades en la vía córtico espinal a la altura de las cápsulas internas. Muchos pacientes con DFT tienen inclusiones de tipo motoneurona en la histopatología, ya sea motoneurona clínica o sin ella. Estos datos ofrecen ligazón de la DFT con la ELA. Parálisis supranuclear progresiva (PSP) La PSP perteneciente al grupo de las taupatías, determinada por la alteración de la proteína tau, está asociada a los microtúbulos con implicancia en el citoesqueleto celular. Este grupo también lo conforman: la degeneración corticobasal, la demencia frontotemporal y la enfermedad de Pick. La PSP presenta una tríada característica: a) oftalmoplejía, b) parálisis seudobulbar y c) distonía. Pueden verse pacientes con una clínica típica de parkinsonismo, con rigidez y bradicinesia y con caídas precoces y parálisis supranuclear de la mirada. También pueden presentarse manifestaciones atípicas con demencia, acinesia aislada -sin problemas óculomotoresapraxia, distonía con síndrome del miembro extranjero unilateral. Para ello se hace imprescindible el examen neuropatológico, por lo tanto, las neuroimágenes, como técnicas complementarias, pueden ayudar en ese proceso. La RM puede mostrar atrofia del mesencéfalo y visua- EDITORIAL SCIENS 193 LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demencias lizarse el tercer ventrículo dilatado, dilatación de cisternas interpedunculares y atrofia putaminal con hipointensidad en T2 en relación al globo pálido, a diferencia de los sujetos sanos, y hallazgos en SPECT y PET que pueden ayudar en el diagnóstico, pero sin ser específicos. sión. Puede observarse atrofia del tronco, con imágenes del putamen hipointenso por la relación al hierro. (Grossman & Yousem, 2003). IMAGEN 2 Degeneración Córtico Basal (DCB) Otra taupatía -como PSP, DFT y enfermedad de PICK- presenta un inicio predominantemente motor o un inicio cognitivo frontotemporal. En la RM se puede observar una dilatación del surco central con afinamiento de las circunvoluciones pre y postcentrales. Atrofia Multisistémica (AMS) También llamado síndrome de Shy Drager con una forma nigroestriada con rigidez bradicinecia y de inestabilidad con disfunción autónoma, incontinencia, impotencia, hipotensión ortostática y una forma olivopontocerebelosa con anomalías de temperatura en el funcionamiento de las glándulas sudoríparas e hipoten- SPECT 3D con ECD como radiotrazador Enfermedad de Alzheimer marcado defecto de perfusión parietotemporal. IMAGEN 3 IMAGEN 1 RM paciente con enfermedad de Alzheimer RM coronal T1WI que muestra retracción parietal sup. marcada. 194 Imágenes PET con FDG en paciente con enfermedad de Alzheimer Compromiso con predominio temporal izquierda. Darío Saferstein // El uso de neuroimágenes en el campo de las demencias Conclusiones A modo de síntesis, hemos tratado de describir los distintos hallazgos y alteraciones estructurales y funcionales, los diferentes métodos de neuroimágenes y los nuevos radiotrazadores relacionados a los diferentes casos de demencias, además de las nuevas teorías que implican y relacionan a la enfermedad de IMAGEN 4 IMAGEN 5 PET en paciente con Alzheimer. Defecto de captación de FDG en parietal derecho. Demencia frontotemporal La RM T1WI muestra compromiso frontal con neto predominio derecho. Bibliografía - Battistin L, Pizzolato G, Dam M, Ponza I, Borsato N, Zanco P L and Ferlin G. (1990). Regional cerebral blood flow study with 99mTc-hexamethylpropyleneamine oxime single photon emission computed tomography in Alzheimer´s and multi-infarct dementia. Eur. Neurol, 30 (5) 296-301. - Bartolini A, Gasparetto B, Cocito L, Ruffinengo U and Loeb C. (1990). 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