Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):181—189 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g ORIGINAL La homocisteinemia materna como factor asociado al aborto espontáneo Marı́a Castilla Marchena a, Jesús Joaquı́n Hijona Elósegui a,*, Antonio Carballo Garcı́a a, Carla Donado Stefani a, Juan Antonio López López b y Juan Manuel Torres Martı́ a a b Servicio de Ginecologı́a y Obstetricia, Hospital Universitario Materno-Infantil, Jaén, España Servicio de Hematologı́a, Hospital Universitario Materno-Infantil, Jaén, España Recibido el 18 de marzo de 2012; aceptado el 24 de marzo de 2012 Disponible en Internet el 29 de enero de 2013 PALABRAS CLAVE Homocisteı́na; Aborto espontáneo; Hiperhomocisteinemia; Folatos; Vitamina B12 KEYWORDS Homocysteine; Spontaneous abortion; Hyperhomocysteinemia; Folates; Vitamin B12 Resumen Introducción: Dentro del concepto de «trombofilia» se agrupan una serie de trastornos hereditarios y/o genéticos del sistema coagulativo capaces de aumentar el riesgo de aborto de repetición. La hiperhomocisteinemia, incluida en este grupo, constituye una de las entidades mejor conocidas. Objetivos: Los objetivos del presente estudio son explorar la asociación de la homocisteinemia materna con el aborto espontáneo (repetido o no), establecer la prevalencia de hiperhomocisteinemia entre las pacientes abortadoras y determinar el efecto que la suplementación preconcepcional y prenatal con folatos y vitamina B12 ejerce sobre la homocisteinemia. Material y métodos: Estudio de casos y controles con apareamiento 1:1 por edad y antecedentes de aborto. Se determinó en todas ellas la homocisteinemia en ayunas, ası́ como aquellas variables que podrı́an modificarla. Resultados y conclusión: La homocisteinemia es significativamente mayor en abortadoras que en controles, aunque la tasa de pacientes hiperhomocisteinémicas en la serie es muy baja. Los datos sugieren un escaso papel terapéutico para los folatos y la vitamina B12. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Maternal homocysteinemia as a factor associated with spontaneous abortion Abstract Introduction: The concept of ‘‘thrombophilia’’ encompasses a group of genetic and/or inherited disorders of the coagulative system able to increase the risk of recurrent spontaneous abortion. Hyperhomocysteinemia, an entity included in this group, is one of the best known. Objectives: Our objectives were to explore the association between maternal homocysteinemia and spontaneous (recurrent or isolated) abortion, establish the prevalence of * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.J. Hijona Elósegui). 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.03.013 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 182 M. Castilla Marchena et al hyperhomocysteinemia among patients with abortion, and determine the effect of preconceptional and prenatal supplementation with folate and vitamin B12 on homocysteinemia. Matherial and methods: We performed a case-control study with 1:1 matching based on maternal age and previous abortions. In all participants, fasting homocysteine levels, as well as the factors that could modify them, were determined. Results and conclusions: Homocysteine concentrations were significantly higher in women with abortion than in controls, although the rate of hyperhomocysteinemia in the series was very low. The data do not suggest an important therapeutic role for folates or vitamin B12 in these patients. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción El proceso reproductivo implica una fina coordinación de gran número de procesos biológicos en los cuales pueden producirse alteraciones que conduzcan a errores irreparables manifestados en forma de aborto. En su origen participan muchas causas, destacando las anomalı́as intrı́nsecas del producto y algunos factores ambientales. Con cierta frecuencia el aborto se produce repetidamente. Aislado o recurrente, resulta difı́cil, cuando no inexacto, hablar de una etiologı́a para el aborto espontáneo. En realidad, más que de factores de riesgo o etiológicos debiéramos de hablar de factores asociados a un proceso del cual desconoceremos el agente causal en un gran porcentaje de casos. Se han descrito múltiples factores como posibles «etiologı́as» sin que haya habido confirmación en la mayorı́a de ellos. Hasta el momento todos los estudios coinciden en relacionar la edad materna avanzada y los antecedentes de abortos previos como «factores de riesgo» de aborto espontáneo. En los últimos años, la hipótesis de una posible implicación de las trombofilias en la aparición de abortos espontáneos ha ido adquiriendo un interés creciente entre la comunidad cientı́fica. Las trombofilias constituyen un grupo heterogéneo de trastornos relacionados con la coagulación que están asociados con una predisposición a eventos trombóticos1. La hiperhomocisteinemia2, definida como la elevación de la homocisteı́na plasmática en ayunas sobre 15 mmol/l, pertenece a este grupo de trastornos de la coagulación y puede ser heredada o adquirida. Las trombofilias han sido estrechamente asociadas con el padecimiento de tromboembolismos venosos. Sin embargo, un importante número de publicaciones recientes ha relacionado estos trastornos con eventos obstétricos adversos tales como el aborto de repetición, la restricción del crecimiento intrauterino, el nacimiento de mortinatos, la preeclampsia grave de inicio temprano y el desprendimiento de placenta3—5. Diversas investigaciones3—6 muestran un importante grado de asociación entre hiperhomocisteinemia y daño vascular. El infarto placentario, el desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, la pérdida gestacional recurrente y la preeclampsia son trastornos especı́ficos del embarazo cuyo sustrato etiológico asienta en distorsiones del lecho vascular placentario. Existe un acuerdo general, derivado de diversos estudios observacionales, para considerar la hiperhomocisteinemia, el déficit en folatos y la homocigosidad para la variante termolábil de la enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR), una enzima implicada en la metabolización de la homocisteı́na, como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades mediadas por la placenta5. La placenta humana, por tanto, es a la vez fuente de salud y enfermedad para la madre y su embrión en desarrollo. Su vascularización, y por ende su función, puede alterarse como resultado de diversos factores genéticos y adquiridos. Y aunque es poco factible considerar la enfermedad vascular placentaria como un proceso unicausal, existen indicios que sugieren que algunos eventos placentarios «directos» como el infarto o el abruptio y otros «indirectos» como la preeclampsia o la pérdida gestacional repetida podrı́an derivar de estados deficitaros de vitamina B y/o folatos o de otros defectos dentro de la vı́a metabólica de la metionina-homocisteı́na4,5 (fig. 1): En una revisión sistemática sobre aborto recurrente, Ray y Laskin4 encontraron un riesgo moderado de pérdida gestacional en presencia de déficit de folatos y un evidente aumento de riesgo para aborto recurrente en los homocigotos para la variante termolábil de la MTHFR. Posteriormente, un metaanálisis6 encontró una clara asociación entre hiperhomocisteinemia y pérdida gestacional precoz repetida, considerando aquella como un claro factor de riesgo para el efecto final de pérdida gestacional temprana recurrente. Existen, por tanto, argumentos suficientes para considerar el estudio de la homocisteinemia como un elemento emergente en la patologı́a obstétrica7—10. Sin embargo, son amplias las lagunas en nuestro conocimiento actual sobre el papel de la homocisteı́na en la patologı́a gestacional dependiente de la placenta. Al deficiente diseño metodológico de buena parte de los estudios realizados hasta el momento sobre este particular debemos añadir la ausencia de un nivel de referencia a partir del cual interpretar como patológicos los valores obtenidos tras una determinación materna de homocisteı́na. Tampoco existe un claro conocimiento de la evolución que la homocisteı́na presenta a lo largo del embarazo, ni se ha alcanzado un consenso sobre el procedimiento más apropiado para valorar el estado materno de homocisteı́na. Incluso existen dudas acerca de si la asociación homocisteı́na-aborto asienta en una posible interferencia de aquella sobre este o si por el contrario la homocisteinemia sufre una elevación en las pacientes abortadoras como consecuencia del daño tisular y vascular propio del proceso lı́tico que toda gestación detenida experimenta en su sincitiotrofoblasto. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. La homocisteinemia materna como factor asociado al aborto espontáneo 183 Mentionina A ATP Proteínas S-adenosilmetionina sintetasa Serina THF B6 5-10 MTHF Mentionina sintetasa Sintesis poliaminas SAM B12 Dimetilglicina 5-10 MTHF reductasa Betaina 5- MTHF Ciclo del folato Homocisteina Serina Vitamina B6 Cistationina β-sintetasa Cistationina B Cistationasa Vitamina B6 Cisteína Glutation Taurina Figura 1 Vı́a metabólica de la metionina-homocisteı́na. Tomada de: Millán I, de Álvaro F. Homocisteı́na y disfunción endotelial en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, diálisis y trasplante. Nefrologı́a. 1998;18:186-195. El presente trabajo pretende clarificar el posible papel que la homocisteinemia desempeña en relación con el aborto espontáneo. Los objetivos planteados son los siguientes: 1. Principales. 1. Explorar la asociación de la homocisteinemia materna con el aborto espontáneo, sea este recurrente o no. 2. Establecer si la posible asociación existente entre aborto espontáneo y homocisteinemia depende del grado de destrucción tisular/vascular del tejido sincitiocitotrofoblástico. 2. Secundarios. 1. Determinar la prevalencia de hiperhomocisteinemia entre las mujeres de la población de estudio que padecen aborto espontáneo. 2. Establecer el efecto que la suplementación preconcepcional y prenatal con folatos y vitamina B12 puede ejercer en la homocisteinemia materna. Material y métodos Diseño del estudio Casos y controles, con selección de controles mediante muestreo por cuotas de participación de los casos en las variables: edad materna, antecedentes de aborto espontáneo y edad gestacional. Caracterı́sticas principales de los grupos de estudio - Casos: pacientes de nuestro Distrito Sanitario (Jaén- Alcalá la Real-Martos), que padecieron aborto espontáneo a lo largo de un periodo de tiempo predefinido de 6 meses, y que fueron atendidas en nuestro Centro por dicho motivo. - Controles: gestantes concurrentes en el tiempo a los casos de aborto y cuyo embarazo cursó libre de tal complicación hasta las 22 semanas. Criterios de inclusión y exclusión Cumplı́an los criterios de inclusión aquellas mujeres que aceptaron participar voluntariamente en el estudio y que se caracterizaban por: - Casos: haber sido atendida en nuestro hospital por la expulsión o extracción uterina de un embrión o feto de menos de 22 semanas gestacionales y con un peso 500 g, de acuerdo a la definición de la OMS, aceptada por la SEGO. - Controles: embarazadas de menos de 22 semanas cuyo embarazo discurrı́a libre de aborto o sintomatologı́a compatible con formas iniciales de presentación del mismo. Fueron seleccionados de entre las embarazadas que acudieron a consulta para revisión protocolizada de embarazo. Para permitir una adecuada comparación entre grupos se realizó un emparejamiento de al menos 1:1 entre casos y controles, no finalizando la recogida de datos hasta que se alcanzó este mı́nimo para todos los casos recogidos de aborto y habiéndose considerado como imprescindible la posible reconversión de controles a casos cuando se produjo el aborto en un periodo ulterior al de la recogida de datos inicial. Como criterios de exclusión se establecieron: 1. Aquellos casos catalogados de aborto en los que el estudio anatomopatológico de los restos reveló el diagnostico de gestación molar o ectópica. 2. Embarazos bioquı́micos sin confirmación ecográfica. 3. Gestaciones dobles o múltiples en las que no se produjo el aborto de todos los fetos/embriones. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 184 4. Pacientes sometidas a técnicas de transferencia embrionaria en las que no se confirmó por ecografı́a la implantación previa a un eventual aborto. 5. Embarazos cuya finalización no ocurrió espontáneamente. 6. Casos o controles cuya participación en el estudio resulto incompleta, por no disponerse de los datos acerca de todas las variables observadas o porque no fue posible conocer la evolución de su gestación hasta las 22 semanas. 7. Casos o controles derivados de mujeres adscritas a un Distrito Sanitario distinto al que atiende nuestro Centro. Variables observadas Fueron recogidas en todas las participantes (casos y controles). Se determinó la homocisteinemia ası́ como aquellas variables que podı́an modificar su concentración plasmática. Su recogida se realizó a través de 3 elementos: exploración obstétrica, analı́tica sanguı́nea y hoja-cuestionario para la recogida de datos. La exploración obstétrica estuvo orientada a valorar el carácter evolutivo o frustrado de la gestación, datar la edad gestacional y determinar el tipo de aborto en aquellas pacientes que lo padecieron (según edad gestacional y forma clı́nica). En este mismo acto y bajo unas condiciones estandarizadas se pesó y talló a las participantes. La analı́tica sanguı́nea fue realizada con un procedimiento estandarizado en cuanto a las condiciones, recogida y procesamiento de la muestra, y siempre de acuerdo a las recomendaciones del Servicio de Análisis Clı́nicos. Se determinaron los niveles (en ayunas) de homocisteı́na, hormona estimulante del tiroides (TSH), triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4(). En el cuestionario para la recogida de datos, uno de los investigadores, mediante entrevista personal dirigida y revisión de la historia clı́nica recopiló información sobre la edad de la mujer en el momento de la entrevista, sus antecedentes obstétricos, la patologı́a materna concurrente al embarazo estudiado, el consumo preconcepcional y prenatal de fármacos y los hábitos tóxicos. Procedimiento para la recogida de datos En una primera fase se recogieron los datos correspondientes a los casos. Las variables fueron determinadas en el momento del diagnóstico, con la única excepción de las variables analı́ticas, las cuales fueron diferidas en ocasiones unas horas para asegurar la homogeneidad entre sujetos en relación con las condiciones de ayuno. La recogida de datos de los controles fue simultánea aunque discretamente diferida respecto de la de los casos, al seguirse una razón de emparejamiento entre casos y controles. La variable principal de estudio (homocisteinemia) fue determinada cuantitativamente mediante un inmunoanálisis de polarización de la fluorescencia, comercializado con la marca AxSYMRW. Las condiciones estándar exigidas para la determinación fueron ayuno y abstinencia tabáquica de 6 h en todas las participantes. Tratamiento estadı́stico Tras la recogida y depuración de los datos se aplicaron las técnicas estadı́sticas apropiadas en cada caso por parte de un M. Castilla Marchena et al especialista en la materia, desvinculado del grupo de trabajo (comparación de medias, ANOVA, análsis de regresión. . .). Resultados Fueron obtenidos a partir del estudio de 132 pacientes con aborto y 133 controles que aceptaron participar en la investigación, una vez propuesta su colaboración en función de los criterios de selección establecidos. La tasa de participación obtenida en la investigación alcanzó el 92,02%. La edad media de las pacientes abortadoras fue 31,34 años, con una mediana de 31 años y una desviación tı́pica de 5,882 años. El 47% contaban entre sus antecedentes con al menos un parto previo y casi la cuarta parte (el 23,5%) habı́an padecido al menos un aborto espontáneo previamente. El 1,6% eran abortadoras de repetición. Como muestra la tabla 1, el tipo de aborto más frecuente fue el «retenido sintomático». Atendiendo a la clasificación de los abortos según su edad gestacional, la mayorı́a de los casos correspondieron a abortos precoces, como se señala en la tabla 2. No debe pasar inadvertido que un 23,5% de los abortos fueron diagnosticados de un modo incidental tras someter a gestantes asintomáticas a una ecografı́a (abortos retenidos asintomáticos). Los niveles plasmáticos de homocisteı́na en ayunas en las participantes se reflejan en la tabla 3 y fueron medidos en mmol/l. Solo una participante presentó hiperhomocisteinemia. Esta observación correspondió a una paciente abortadora que padeció la complicación en su primer embarazo. Realizada la comparación entre muestras independientes, pudo encontrarse que existı́an diferencias entre ambos grupos respecto de las concentraciones sanguı́neas de homocisteı́na (p = 0,018), siendo estas mayores en abortadoras que en controles. Los resultados mantuvieron igual signo aun cuando se excluyó del análisis a aquellas pacientes que eran abortadoras de repetición. El análisis de regresión logı́stica realizado para la homocisteinemia en relación con el aborto espontáneo encontró significación para dicha asociación (p = 0,021), con una odds ratio de 1,160 (IC dell 95%: 1,023—1,314). Estas diferencias en la homocisteinemia eran independientes del tipo de aborto padecido: Tabla 1 Tipos de aborto en la serie estudiada Tipo de aborto a Frecuencia Porcentaje 31 62 10 2 26 1 132 23,5 47,0 7,6 1,5 19,7 0,8 100 Válidos Retenido asintomático Retenido sintomático En curso Completo Incompleto Inevitable Total a Grupo de estudio abortadoras. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. La homocisteinemia materna como factor asociado al aborto espontáneo Tabla 2 185 Edad gestacional de los casos de aborto estudiados Edad gestacional a la que se produjo el aborto Frecuencia Válidos 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19 Total Perdidos sistema Total Porcentaje 1 3 17 11 18 26 21 9 12 4 3 2 2 1 2 0,4 1,1 6,4 4,2 6,8 9,8 7,9 3,4 4,5 1,5 1,1 0,8 0,8 0,4 0,8 132 133 265 49,8 50,2 100,0 1. Considerando los grupos de aborto clı́nico (retenido asintomático, retenido sintomático, en curso. . ..) al aplicar el ANOVA el valor de la «p» en el contraste intergrupos fue 0,253. 2. Tampoco se encontró significación en el análisis de correlación entrehomocisteinemia y edad gestacional a la que ocurrieron los abortos (p = 0,399). Sin embargo, las diferencias encontradas entre abortadoras y controles en cuanto a la homocisteinemia podrı́an estar condicionadas por algún/os factor/es de confusión. El aumento de masa corporal, por ejemplo, lleva apareado un Tabla 3 Porcentaje válido Porcentaje acumulado 0,8 2,3 12,9 8,3 13,6 19,7 15,9 6,8 9,1 3,0 2,3 1,5 1,5 0,8 1,5 0,8 3,0 15,9 24,2 37,9 57,6 73,5 80,3 89,4 92,4 94,7 96,2 97,7 98,5 100,0 100 aumento en el volumen de distribución plasmático que podrı́a suponer una falsa disminución en la concentración plasmática de homocisteı́na. La función tiroidea podrı́a igualmente modificar los niveles plasmáticos de dicha variable, dada su estrecha relación con múltiples vı́as metabólicas involucradas en el metabolismo. El análisis de regresión no encontró influencia de TSH, T3, T4 ni ı́ndice de masa corporal en las concentraciones sanguı́neas de homocisteı́na en abortadoras (tabla 4). Sin embargo, para los controles sı́ pudo apreciarse significación estadı́stica en la interacción T4-homocisteı́na (tabla 5). Estadı́sticos descriptivos de la homocisteinemia plasmática en ayunas en ambos grupos Grupo de estudio Media Mediana Desviación tı́pica Mı́nimo Máximo Abortadoras Controles Total 7,0992 6,4850 6,7909 6,5200 6,4000 6,5000 2,44086 1,66723 2,10733 2,81 0,70 0,70 20,00 10,40 20,00 Tabla 4 Resultados del análisis de regresión para ı́ndice de masa corporal, hormona estimulante del tiroides, triyodotironina y tetrayodotironina (grupo de estudio: abortadoras) Coeficientes a Modelo 1 (constante) Índice de masa corporal Nivel de TSH (mU/ml) Nivel de T3 (pg/ml) Nivel de T4 (ng/ml) a Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados B Error tı́pico Beta 1,800 0,76 -0,061 0,897 1,207 2,356 0,50 0,124 0,582 1,215 0,137 -0,043 0,138 0,090 Variable dependiente: nivel de homocisteı́na (mmol/ml). t Sig. 0,764 1,533 -0,495 1,543 0,993 0,446 0,128 0,621 0,125 0,323 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 186 M. Castilla Marchena et al Tabla 5 Resultados del análisis de regresión para ı́ndice de masa corporal, hormona estimulante del tiroides, triyodotironina y tetrayodotironina (grupo de estudio: controles) Coeficientes a Modelo 1 (constante) Índice de masa corporal Nivel de TSH (mU/ml) Nivel de T3 (pg/ml) Nivel de T4 (ng/ml) a Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados B Error tı́pico Beta 5,195 0,46 0,006 0,262 -0,821 1,553 0,46 0,015 0,409 0,385 0,087 0,033 0,057 -0,186 t Sig. 3,345 0,985 0,379 0,641 -2,131 0,001 0,326 0,705 0,523 0,035 Variable dependiente: Nivel de homocisteı́na (mmol/ml). En cualquier caso, no hubo diferencia significativa entre abortadoras y controles en cuanto a las determinaciones de T4 (p = 0,123), lo cual minimiza el posible efecto que dicho factor pudo inducir como confusor. Aparte del ı́ndice de masa corporal y la función tiroidea, la utilización de suplementos de folatos en la embarazada resulta otro posible factor de confusión en la evaluación de los resultados obtenidos. A la pregunta de si existen diferencias en la homocisteinemia entre aquellas participantes que tomaban suplementos pregestacionales de folatos y las que no los tomaron, el contraste de hipótesis para muestras independientes obtuvo que aunque la concentración media de homocisteı́na en mujeres tratadas fue menor que en las no tratadas en ambos grupos (6,844 frente a 7,214 mmol/l en abortadoras y 6,095 vs 6,684 mmol/l en controles), no existı́a significación en ninguno de los casos (p = 0,422). El valor de la «p» mostró tendencia a la significación para el grupo de controles (p = 0,056). Sin embargo, algunas embarazadas comenzaron a consumir folatos una vez que conocieron su estado de gravidez, siéndoles prescrito el suplemento en el contexto de la profilaxis prenatal de defectos congénitos. Por dicho motivo se propuso determinar si existen diferencias en la homocisteinemia entre aquellas participantes que tomaban suplemento prenatal de folatos y las que no lo tomaron. Nuevamente la concentración media de homocisteı́na en mujeres tratadas fue menor que en las no tratadas en ambos grupos (7,824 frente a 6,912 mmol/l en abortadoras y 7,532 frente a 6,258 mmol/l en controles), pero el contraste de hipótesis no encontró significación en el grupo de los casos (p = 0,083), aunque sı́ en los controles (p = 0,000). Además de los suplementos de folatos, otros factores como el consumo de vitaminas del grupo B y el hábito tabáquico pueden modificar la homocisteinemia. Para determinar si hay diferencias entre expuestas y no expuestas a dichas sustancias se planteó un nuevo contraste de hipótesis. Ni en abortadoras (p = 0,972) ni en controles (p = 0,520) se encontraron diferencias en las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na, en función del hábito tabáquico. En cuanto al consumo de vitamina B, fue escaso el número de casos y controles expuestos (n = 7), lo que hace poco valorable la inferencia extraı́da del análisis de los datos de este grupo; por ello se prescindió del mismo. Finalmente, también los procesos infecciosos e inflamatorios, el consumo de alcohol, el hipotiroidismo, los suplementos de hierro y vitamina C y los tratamientos hipolipidemiantes y diuréticos pueden modificar la homocisteinemia. Para tratar de determinar si tales circunstancias influenciaron los resultados obtenidos se plantearon nuevos contrastes de hipótesis entre expuestos y no expuestos, equiparables a los previos. Los resultados obtenidos se exponen en la tabla 6. Discusión Existe una gran diversidad de trabajos de investigación que muestran asociación entre la hiperhomocisteı́nemia y el daño vascular. El infarto placentario, el desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, la pérdida gestacional recurrente y la preeclampsia son trastornos especı́ficos del embarazo cuyo sustrato etiológico asienta en distorsiones del lecho vascular placentario. En el desarrollo de estas «enfermedades placentarias» se han implicado diversos procesos carenciales (como son el déficit de folatos y vitamina B12) y algunas alteraciones enzimáticas en la vı́a metabólica de la metionina-homocisteı́na. Existe un acuerdo general, derivado de diversos estudios observacionales, para considerar la hiperhomocisteinemia, el déficit en folatos y la homocigosidad para la variante termolábil de la enzima MTHFR como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades mediadas por la placenta. Para el déficit de vitamina B12 esta relación no está tan bien establecida, si bien conviene no olvidar que estas asociaciones provienen de estudios no prospectivos, en los que en gran número de ocasiones no hay un adecuado apareamiento entre casos y controles además de existir la posibilidad de sesgos asociados a las modificaciones que el propio embarazo produce en las determinaciones analı́ticas4. La placenta humana es a la vez fuente de salud y enfermedad para la madre y su embrión en desarrollo. Su vascularización (y por tanto su función) puede alterarse como resultado de diversos factores, genéticos y adquiridos. Entre ellos destacan los factores medioambientales, particularmente los quı́micos, infecciosos y nutricionales, si bien es poco factible considerar la enfermedad vascular placentaria como un proceso unicausal. Algunos eventos placentarios «directos» como el infarto o el abruptio y otros «indirectos» como la preeclampsia o la pérdida gestacional repetida parecen derivar de estados deficitarios en vitamina B12 y/o folatos o de otros defectos Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. La homocisteinemia materna como factor asociado al aborto espontáneo Tabla 6 187 Otros factores con posible influencia en la homocisteinemia materna Exposición Valor de «p» en abortadoras Valor de «p» en controles Significación estadı́stica (Sı́/No) Procesos infecciosos Procesos inflamatorios Consumo de alcohol 0,200 0,463 0,714 0,259 0,123 0,365 No No No Exposición a suplementos de hierro y vitamina C El escaso número de particicpantes expuestos (n = 2) hace poco valorable la inferencia extraı́da desde los datos recogidos Solo una paciente abortadora manifestó haber utilizado diuréticos durante el embarazo. Esta escasa muestra hace inviable cualquier análisis inferencial Tratamiento hipolipidemiante y/o diurético dentro de la vı́a metabólica de la metionina-homocisteı́na. En una revisión sistemática sobre aborto recurrente y espontáneo en relación con folatos, vitamina B12, homocisteı́na y genotipo de MTHFR, Ray y Laskin4 encontraron un riesgo moderado de pérdida gestacional en presencia de déficit de folatos y un evidente aumento de riesgo para aborto recurrente en los homocigotos para la variante termolábil de MTHFR. El resto de asociaciones no mostraron significación estadı́stica, al comprender la unidad el intervalo de confianza. En el año 2000 en un metaanálisis de Nelen et al. se encontró una clara asociación entre hiperhomocisteinemia (niveles de homocisteı́na superiores a 15 mmoles/l) y pérdida gestacional precoz, considerando aquella como un factor de riesgo para el final efecto de la pérdida gestacional temprana. Esta circunstancia fue muy poco frecuente en nuestra serie6. El mecanismo último a través del cual la hiperhomocisteinemia materna induce patologı́a placentaria no es del todo conocido. Existen datos que apoyan una evidente disfunción endotelial ante la existencia de niveles plasmáticos elevados de homocisteı́na7. También es conocido por estudios in vivo e in vitro que la homocisteı́na induce la agregación plaquetaria y activa los procesos de coagulación8. La disfunción endotelial asociada a la hiperhomocisteinemia seguramente esté mediada por mecanismos oxidativos, ya que la autooxidación de la homocisteı́na, facilitada por su grupo sulfihidrilo, genera homocisteı́na tiolactona y radicales libres (superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, y radical anión superóxido)11. Además, la exposición endotelial a altos niveles de homocisteı́na a largo plazo disminuye la producción de óxido nı́trico, una sustancia capaz de detoxificar a la propia homocisteı́na por medio de nitrosación y formación de S-nitroso-homocisteı́na (lo que inhibe la formación de peróxido de hidrógeno)9. Por otra parte, existen datos que confirman la capacidad de la homocisteı́na para alterar las funciones antitrombóticas del endotelio10,9. Tampoco puede descartarse un efecto embriotóxico directo de la propia hiperhomocisteinemia12. En relación con el embarazo en sus fases iniciales, existen datos que confirman una relación inversamente proporcional entre el diámetro de los vasos coriales y los niveles plasmáticos maternos de homocisteı́na en aquellas mujeres con aborto temprano recurrente inexplicado6. Además, es bien conocido que la microvasculopatı́a placentaria puede ser secundaria tanto a un defecto materno en el eje folatohomocisteı́na-MTHFR como a un trastorno propio placentario de dicha vı́a metabólica, que puede incluso encontrarse enmascarado4 con niveles maternos normales tanto de folato como de vitamina B12. Aun ası́, no debemos desechar la hipótesis que considera el nivel de homocisteinemia materna como medida de expresión del efecto tisular que ejercen otros factores de riesgo, como el tabaco, sobre la enfermedad placentaria13. De hecho, el consumo de tabaco eleva los niveles plasmaticos de homocisteı́na, como confirmaron los trabajos de Nygard et al.12,13. Cabe también, finalmente, la posibilidad de que existan factores de confusión que condicionen las diferencias en las determinaciones de homocisteı́na entre grupos. El metabolismo de la homocisteı́na depende de las concentraciones de metionina, de las enzimas involucradas en cada vı́a metabólica, de sus cofactores (vitaminas B6 y B12) y del folato (para la producción de tetrahidrofolato). Los suplementos de ácido fólico, por su parte, solos o en combinación con vitamina B6 y B12 disminuyen la concentración de homocisteı́na en sangre. En función de esto se ha planteado la hipótesis de que dicha terapia pueda paliar los efectos deletéreos de la hiperhomocisteinemia en la patologı́a vascular, particularmente aterotrombótica, pero no existe un consenso acerca de la verdadera utilidad de estos suplementos, ni en los niveles mı́nimos de homocisteı́na necesarios para iniciar tratamiento. En la serie estudiada no se encontraron diferencias estadı́sticamente significativas en las concentraciones sanguı́neas de homocisteı́na entre aquellas mujeres (controles y abortadoras) que toman suplementos pregestacionales de ácido fólico y las que no lo hacen, si bien la concentración media de homocisteı́na en mujeres tratadas fue menor que en las no tratadas en ambos grupos. No ocurrió igual con el subgrupo de mujeres que comenzaron la terapia con ácido fólico una vez conocido el embarazo. En ellas la concentración media de homocisteı́na fue igualmente menor, respecto de las mujeres que no recibieron suplementación, tanto en abortadoras como en controles. En cualquier caso, el contraste de hipótesis para muestras independientes no encontró significación en el grupo de los casos (p = 0,083), aunque sı́ en los controles (p = 0,000). Estos resultados podrı́an sugerir un escaso papel terapéutico para los suplementos de folatos en la hiperhomocisteinemia del aborto; o un posible defecto metabólico en los sujetos afectos de aborto que provocarı́a un menor aprovechamiento del suplemento. Aun ası́ el diseño del estudio no permite asumir la plausibilidad de esta hipótesis sin objeciones: las mujeres no fueron seleccionadas según el criterio de suplementación con ácido fólico; comenzaron a Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 188 emplear la terapia a una edad gestacional variable (de modo que el nivel de homocisteı́na inicial que el folato harı́a decrecer era también diferente), como también era variable el tiempo de exposición al suplemento (en función del momento en el cual se comenzó la terapia y del momento en el cual se diagnosticó el aborto). En relación con el posible efecto modificador que el consumo de vitamina B pudiera ejercer sobre la homocisteinemia, el escaso número de sujetos expuestos a tal en la muestra estudiada (n = 7) hace poco valorable la inferencia estadı́stica extraı́da del análisis de los datos, por lo que prescindimos de presentar el mismo. Tampoco se encontraron diferencias intragrupos entre aquellas pacientes que padecieron fiebre y las que no, pero la interpretación de estos resultados debe ser cuidadosa, por cuanto solo una pequeña proporción de las mujeres estudiadas (6 abortadoras y 9 controles) padecieron fiebre durante el embarazo. Se necesitan, por tanto, estudios clı́nicos apropiados que comprueben a largo plazo la verdadera utilidad de los suplementos pregestacionales y prenatales de folatos, su efecto en las diversas patologı́as asociadas y su eficacia en la reducción de eventos desfavorables. El inconveniente principal que supone este planteamiento es que se requieren varios años para mostrar resultados concluyentes. Mientras tanto, varios autores han respaldado el incremento en la ingestión de estos suplementos, dado que podrı́a tener un efecto favorable en la prevención de la enfermedad cardiovascular14. Otros factores cuya presencia en las mujeres estudiadas podrı́a modificar las concentraciones sanguı́neas de homocisteı́na son: el alcohol, el tabaco, el consumo de fármacos hipolipidemiantes y diuréticos, el hipotiroidismo, y la suplementación con vitamina C y hierro. En la muestra estudiada no se encontraron diferencias estadı́sticamente significativas en cuanto a las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na entre abstemias y consumidoras de alcohol ni entre fumadoras y mujeres sin dicho hábito. En cuanto al papel del hipotiroidismo en la hiperhomocisteinemia, no se encontró diferencia en la concentración de homocisteı́na entre pacientes con determinaciones de TSH mayores o iguales a 5 mU/ml y mujeres con determinaciones de TSH bajo dicho umbral, nivel de referencia establecido por nuestro laboratorio para el diagnóstico. Las tasas de exposición a dichos suplementos vitamı́nicos y minerales fueron bajas, lo que hace poco valorable la inferencia extraı́da desde los datos recogidos. En los controles expuestos a hierro y vitaminas B y/o C la homocisteinemia fue significativamente menor que en las no expuestas (p = 0,032), circunstancia que no se produjo en abortadoras. No hubo ninguna paciente expuesta a hipolipidemiantes y solo una paciente abortadora manifestó haber utilizado diuréticos durante el embarazo. Esta escasa muestra hace inviable cualquier análisis inferencial. Finalmente, y en relación con el papel pernicioso de la hiperhomocisteinemia en el embarazo, debemos recordar que existen estudios in vivo e in vitro que demuestran que la homocisteı́na induce la agregación plaquetaria y activa los procesos de coagulación. Este mecanismo trombótico podrı́a ser la base de la disfunción corioplacentaria responsable del aborto. Persisten, por tanto, amplias lagunas en nuestro conocimiento actual sobre el papel de la homocisteı́na en la patologı́a M. Castilla Marchena et al gestacional dependiente de la placenta. Al deficiente diseño metodológico de buena parte de los estudios realizados hasta el momento sobre el tema debemos añadir la ausencia de un nivel de referencia definido a partir del cual interpretar como patológicos los valores obtenidos tras una determinación materna de homocisteı́na. Tampoco existe un claro conocimiento de la evolución que la homocisteı́na presenta a lo largo del embarazo, del mismo modo que no se ha alcanzado un consenso acerca del procedimiento más apropiado para valorar el estado materno de homocisteı́na, si bien existe cierto acuerdo en considerar como técnica de referencia la determinación plasmática de homocisteı́na materna en ayunas4. Conclusiones 1. La homocisteinemia plasmática en ayunas está asociada con el padecimiento de aborto espontáneo, sea este recurrente o no. El aumento en sus concentraciones podrı́a actuar, por tanto, como un factor de riesgo para el desencadenamiento de aborto espontáneo. 2. Las diferencias encontradas entre grupos en cuanto a la homocisteinemia no pueden explicarse por la degeneración tisulovascular secundaria al aborto. La mayor homocisteinemia en abortadoras no parece ser una consecuencia del aborto, sino una condición coincidente o previa al mismo. 3. Existe una baja tasa de pacientes hiperhomocisteinémicas en la serie estudiada. Puede que el valor clı́nico de la definición, derivado del riesgo cardiovascular, no sea aplicable al campo de la obstetricia. En este sentido, las futuras investigaciones deberı́an considerar la homocisteinemia en ayunas, no tanto como una variable cualitativa (hiper o normohomocisteinemia), sino como un parámetro cuantitativo. 4. Los resultados obtenidos sugieren un escaso papel terapéutico para los suplementos de folatos en la hiperhomocisteinemia absoluta o relativa asociada al aborto. Puede también especularse con la posibilidad de que exista un menor aprovechamiento del suplemento en pacientes abortadoras, respecto de los controles. 5. La existencia de asociación entre un determinado efecto y una variable no implica causalidad de esta sobre aquel. Es imprescindible, por tanto, continuar con la investigación iniciada para poder definir el papel de la homocisteinemia en la etiologı́a del aborto espontáneo, ası́ como el papel terapéutico que su corrección supone. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Los autores quisieran mostrar su agradecimiento al Departamento de Estadı́stica e Investigación Operativa de la Universidad de Granada, en particular al profesor Juan Antonio Maldonado Jurado, por su desinteresada colaboración en el diseño y análisis estadı́stico de la investigación realizada. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. La homocisteinemia materna como factor asociado al aborto espontáneo Bibliografı́a 1. Walker MC, Ferguson SE, Allen VM. Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com [consultado 1 Mar 2012]. 2. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease, Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995;74:1049—57. 3. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp E, Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet. 1996;348:913—6. 4. Ray GJ, Laskin CA. Folic acid and homocyst (e) ine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy: a systematic review. Placenta. 1999; 20:519—29. 5. de Vries JIP, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BME, van Geijn HP. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynecol 1998. 1997;104: 1248—54. 6. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. Fertil Steril. 2000;74:1196—9. 189 7. Ashworth JR, Warren AY, Johnson IR, Baker PN. .Plasma from preeclamptic women and functional change in myometrial resistance arteries. Br J Obstet Gynecol. 1998;105:459—61. 8. Fridman O, D́eramo JL, Finkelstein AE. Homocisteina plasmatica: factor de riesgo independiente de afecciones vasculares oclusivas. Rev argent cardiol. 1997;65:571—81. 9. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J, Hankey G, Yusuf S. Homocyst(e)ine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med. 1999;131:363—75. 10. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteineatherothrombosis. Am J Obstet Gynecol. 1998;338:1042—50. 11. Moghadasian MH, McManus BM, Frohlich JJ. Homocyst(e)ine and coronary disease, clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med. 1997;157:2299—308. 12. Nygard O, Vollset SE, Refsum H, Stensvold I, Tverdal A, Nordrehaug JE, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile, The Hordaland homocysteine study. JAMA. 1995;274: 1526—33. 13. Cnattingius S, Mills JL, Yuen J, Eriksson O, Salonen H. The paradoxical effects of smoking in preeclamptic pregnancies: smoking reduces the incidence but increases the rates of perinatal mortality, abruption placentae, and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:156—61. 14. Zacarı́as-Castillo R, Hernández-Rebollar AE, Zajarias-Rabchinskey A, González-Bárcena D. Hiperhomocisteinemia. Un nuevo factor de riesgo coronario. Gac Méd Méx. 2001;137:335—45. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):190—194 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g ORIGINAL ? Se puede conocer el tamaño del adenocarcinoma de endometrio con histeroscopia? Borja Rivero de Torrejón *, Mikel Gorostidi Pulgar, Leire Goyeneche, Miren Arrue y Constance Goiri Departamento de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, España Recibido el 8 de marzo de 2012; aceptado el 31 de mayo de 2012 Disponible en Internet el 13 de diciembre de 2012 PALABRAS CLAVE Histeroscopia; Mujer; Humanos; Estudio prospectivo; Carcinoma de endometrio; Tamaño Resumen Objetivo: El objetivo de este estudio es conocer la capacidad que tiene la histeroscopia para diagnosticar el tamaño tumoral en el adenocarcinoma de endometrio. Material y métodos: Estudio prospectivo de cohortes de 34 pacientes con diagnóstico de sospecha de adenocarcinoma o de adenocarcinoma realizado en la consulta externa de histeroscopia del Hospital Donostia, en el que se analizan los hallazgos histológicos de los tumores diagnosticados histeroscópicamente como igual o menor de 2 cm, como mayor de 2 cm, o como difusos. Resultados: La prevalencia de tumores mayores de 2 cm fue del 85,29% (intervalo de confianza del 95%, 68,1-94,4). Se diagnosticaron correctamente el 79,41% de las lesiones (IC del 95%, 61,5-90,6). La sensibilidad de la histeroscopia para detectar tumores de más de 2 cm fue del 86,21% (IC del 95%, 67,4-95,4), pero su especificidad fue tan solo del 40% (IC del 95%, 7,2-82,9). La razón de probabilidades diagnósticas positivas fue del 89,29% (IC del 95%, 70,6-97,1), multiplicándose por 1,44 la posibilidad de tener un tumor mayor de 2 cm si la prueba era positiva (IC del 95%, 0,69-2,98), mientras que se multiplicaba por 0,34 si la prueba resultaba negativa (IC del 95%, 0,08-1,41). La razón de probabilidades diagnósticas negativa del 33,33% (IC del 95%, 6-75,8). Conclusiones: La histeroscopia tiene un alto valor predictivo positivo para el diagnóstico del tamaño tumoral cuando la lesión es mayor de 2 cm y cuando afecta de manera difusa a la cavidad uterina. Además, no añade coste ni complicaciones en el protocolo diagnóstico del cáncer de endometrio. La histeroscopia puede ser de utilidad en la planificación quirúrgica de la paciente. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Can hysteroscopy determine the size of endometrial adenocarcinoma? Hysteroscopy; Female; Human; Abstract Objective: The aim of this study was to assess the value of hysteroscopy in determining tumoral size in endometrial adenocarcinoma. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (B. Rivero de Torrejón). 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.05.007 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ? Se puede conocer el tamaño del adenocarcinoma de endometrio con histeroscopia? Prospective study; Endometrial adenocarcinoma; Size 191 Material and methods: We carried out a prospective cohort study of 34 patients with suspected endometrial adenocarcinoma who underwent outpatient hysteroscopy in Hospital Donostia. Tumors were classified as larger or smaller than 2 cm, or diffuse. These classifications were compared with subsequent histopathological results. Results: In our series, 85.29% (95% CI 68.1-94.4) of tumors were > 2 cm. Hysteroscopy correctly classified 79.41% of the lesions (95% CI 61.5-90.6). The sensitivity of hysteroscopy in correctly classifying tumors > 2 cm was 86.21% (95% CI 67.4-95.4), but specificity was only 40% (CI 95% 7.2-82.9). The positive diagnostic likelihood ratio was 89.29% (95% CI 70.6-97.1%). The chance of having a tumor > 2 cm was multiplied by 1.44 if hysteroscopy classified it as such (95% CI 0.62-2.98), and by 0.34 if it did not (95% CI 0.08-1.41). The negative likelihood ratio was 33.33% (95% CI 6-75.8%). Conclusion: Hysteroscopy has a high positive predictive value in diagnosing tumors larger than 2 cm or with diffuse involvement of the uterine cavity. This procedure does not involve additional costs or complications to the diagnostic protocol for endometrial cancer and can be highly useful in surgical planning. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Objetivo El adenocarcinoma de endometrio es el cáncer más frecuente del tracto genital de la mujer en el mundo desarrollado. En general, se presenta después de la menopausia, y entre sus factores de riesgo están la hipertensión, la diabetes y la obesidad. El tratamiento primario es la cirugı́a, vı́a laparotómica o laparoscópica. Se debe de practicar una toma para citologı́a peritoneal tras el lavado con suero de la pelvis, aunque desde el año 2010 no forma parte de la estadificación FIGO1, visualización completa de la cavidad abdominal y biopsia de toda lesión sospechosa de implante metastásico, histerectomı́a total con doble anexectomı́a, y linfadenectomı́a pélvica y paraaórtica. Desde 19882 el estadio del adenocarcinoma de endometrio se establece después de la cirugı́a, siempre que esta sea posible. En el año 2010 se ha modificado el sistema clasificatorio conjunto FIGO/TNM1. Se establece con los datos obtenidos durante la cirugı́a y con el informe anatomopatológico del material enviado para estudio histológico. Se tiene que valorar: el tipo tumoral (endometrioide, seroso papilar, células claras. . .), el grado de diferenciación del tumor, la invasión miometrial (infiltración mayor o menor del 50%), si hay o no infiltración del canal endocervical o de los anejos, la presencia de implantes tumorales en la cavidad abdominal y la existencia de enfermedad ganglionar, dato este último que solo es posible conocer de forma fehaciente tras la linfadenectomı́a. Actualmente, es muy controvertida la realización de linfadenectomı́a en los adenocarcinomas de bajo riesgo, y se consideran ası́ los tumores endometrioides G1 y G2 con infiltración miometrial inferior al 50%, y sin enfermedad extrauterina, ya que la tasa de afectación ganglionar de estas pacientes es baja, y la linfadenectomı́a no está exenta de morbilidad y riesgos. Además, alarga el tiempo quirúrgico en pacientes, muchas veces con patologı́a de base, por su edad avanzada, obesidad, hipertensión y diabetes. En los últimos años parece haber evidencia de que el tamaño tumoral puede relacionarse con la enfermedad ganglionar3-7. En los tumores de bajo riesgo de 2 cm o menores, algunos autores refieren no encontrar enfermedad ganglionar3-6 y no ven necesaria la práctica de linfadenectomı́a. El objetivo principal de este estudio es conocer la capacidad que tiene la histeroscopia para conocer el tamaño tumoral en el adenocarcinoma de endometrio. Material y métodos En el año 2010 se ha realizado la medición del tamaño de la tumoración durante la histeroscopia diagnóstica en un total de 51 mujeres con diagnóstico de sospecha de adenocarcinoma o diagnóstico de adenocarcinoma que acudieron a la consulta externa de histeroscopia del Hospital Donostia de San Sebastián. El total de histeroscopias realizadas en el año 2010 fue de 1.216. El histeroscopio utilizado es el Olympus, con visión foroblicua de 308, y calibre de 5 French, con camisa de 4,5 o 5,5 mm. Hemos utilizado suero fisiológico como medio de distensión. La medición del tamaño tumoral se ha hecho de forma intuitiva, valorando el tamaño de la tumoración según la extensión que ocupa en la cavidad uterina en relación con el tamaño de las pinzas histeroscópicas. Nos hemos limitado a señalar si la tumoración nos parece mayor o menor de 2 cm, o si es difusa. Suponemos que es menor de 2 cm cuando la tumoración ocupa un solo cuerno uterino o una zona del fondo o de las paredes uterinas inferior a 4 veces el tamaño de la boca de unas pinzas de biopsia histeroscópicas; en los demás casos, consideramos que es mayor. Solo cuando el tumor afecta a toda la cavidad no quedando endometrio residual normal la consideramos como difuso. Tras efectuar la histerectomı́a a estas pacientes, en anatomı́a patológica miden el tamaño del tumor durante el examen macroscópico de la pieza quirúrgica, dejando constancia del dato en el informe anatomopatológico. Se ha realizado una búsqueda de toda la bibliografı́a publicada al respecto en la base de datos PubMed con los términos «tumor size» e «hysteroscopy», rescatando un total de 105 referencias analizadas. Ninguna de ellas estudiaba la capacidad histeroscópica de medición del tamaño tumoral. Se han obtenido datos de prevalencia, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 192 B. Rivero de Torrejón et al Tabla 1 Edad por grupos Menos de 50 años Entre 50 y 59 Entre 60 y 69 Entre 70 y 79 Más de 80 año 2 8 9 10 5 razón de probabilidades diagnósticas positiva y negativa con sus intervalos de confianza. Resultados Se incluyen 34 casos en el estudio; el resto de ellos (17 casos) se han excluido porque no han sido operadas, no consta el tamaño tumoral en el informe histeroscópico o en el informe anatomopatológico de la pieza de histerectomı́a. La edad media del grupo es de 66,35 años, con un rango entre 47 y 87 años. En la tabla 1 se puede ver la edad por grupos. En la tabla 2 se pueden ver los factores de riesgo: diabetes, hipertensión, ı́ndice de masa corporal, paridad. . . Solo una paciente habı́a tenido cáncer de mama y no habı́a sido tratada con tamoxifeno; 13 pacientes tenı́an un familiar de primer grado (madre, padre, hermano) con algún tipo de cáncer. Por histeroscopia, el tamaño tumoral era igual o menor de 2 cm en 6 casos y en la pieza de histerectomı́a se confirmó en 4 casos. Los otros 2 casos midieron 2,5 y 3,3 cm, respectivamente (tabla 3). De los 28 en que la histeroscopia informó que el tamaño tumoral era mayor de 2 cm, solo en 2 la pieza de histerectomı́a no confirmó el tamaño, siendo en estos 2 casos el tamaño tumoral menor de 2 cm (1,5 y 2 cm) (tabla 3). En 7 casos el tumor era difuso por histeroscopia, confirmándose en 6; en el séptimo caso el examen histológico reflejó un tumor de 15 mm; revisado el video a posteriori, el tumor se revaluó como mayor de 2 cm, pudiendo haber sido el motivo de que el resto correspondiera con una hiperplasia Tabla 2 Factores de riesgo Menopausia n Tabla 3 Tamaño tumoral por histeroscopia y en la pieza de histerectomı́a Histeroscopia AP: pieza quirúrgica Confirma No confirma Igual o menor 6 de 2 cm 21 Mayor de 2 cm 7 Difusos 34 Total 6 19 2 21 6 29 1 5 7 34 El cáncer de endometrio es el cáncer más frecuente del tracto genital inferior en los paı́ses desarrollados. En 2004 se estimó que en EE. UU. se identificarı́an 40.320 nuevos casos de cáncer de endometrio que causarı́an 7.090 muertes (17,5%)7. Este tumor es la séptima causa de muerte por cáncer en la mujer. Esto se debe a que la metrorragia, que es un sı́ntoma precoz de la enfermedad, permite diagnosticarla % 17,6 Tabla 4 Posmenopausia < 50 años Entre 50 y 55 > 55 años Desconocida 28 8 14 3 3 82,45 28,5 50 10,7 a 10,7 Tipo tumoral Nulı́para Diabetes Hipertensión 9 4 13 14,7 11,4 38,2 IMC < 30 30-35 > 35 16 8 5b 47 23,5 Tipo tumoral, grado de diferenciación y estadio Endometrioide Mucinoso Seroso Total a Una a los 56 y 2 a los 60 años. Dos con obesidad mórbida (IMC superior a 40). 2 Discusión 6 a 4 endometrial o que se hubiera resecado parcialmente durante la biopsia dirigida por histeroscopia (tabla 3). En la tabla 4 se pueden ver el tipo tumoral, el grado de diferenciación y el estadio. En la tabla 5 se presenta la correlación del tamaño tumoral con el estadio y el grado. La prevalencia de tumores mayores de 2 cm fue del 85,29% (intervalo de confianza del 95%, 68,1-94,4). Se diagnosticaron correctamente el 79,41% de las lesiones (IC del 95%, 61,5-90,6). La sensibilidad de la histeroscopia para detectar tumores de más de 2 cm fue del 86,21% (IC del 95%, 67,4-95,4), pero su especificidad fue tan solo del 40% (IC del 95%, 7,2-82,9). La razón de probabilidades diagnósticas positivas fue del 89,29% (IC del 95%, 70,6-97,1), multiplicándose por 1,44 la posibilidad de tener un tumor mayor de 2 cm si la prueba era positiva (IC del 95%, 0,69-2,98), mientras que se multiplicaba por 0,34 si la prueba resultaba negativa (IC del 95%, 0,08-1,41), con una razón de probabilidades diagnósticas negativa del 33,33% (IC del 95%, 6-75,8) (tabla 6). Premenopausia b Total G G1 G2 G3 Estadio Total IA IB IC II > 1 1 5 12 2 4 1 4 1a 6 1 2 2 19 1b 6 8 22 1 2 1 34 Metástasis cerebro. 7 Paciente de 47 años. La biopsia de consulta fue diagnosticada como de hiperplasia con atipias-adenocarcinoma, en la pieza de histerectomı́a el diagnóstico fue de adenocarcinoma endometrioide G2 con 18% de seroso papilar; 8 de 18 ganglios paraaórticos fueron positivos. b Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ? Se puede conocer el tamaño del adenocarcinoma de endometrio con histeroscopia? Tabla 5 193 Relación del tamaño tumoral por histeroscopia con el grado de diferenciación y con la infiltración tumoral Menor de 2 cm Endometrio G1 G3 G3 No consta grado Totales Total IA Mayor de 2 cm IB 2 Endometrio IA IB 1 4 11 3 2 17 3 4 2 6 4 21 0 7 1 Tabla 6 Resultados estadı́sticos: Capacidad de la histeroscopia para diagnosticar tumores > 2 cm Sensibilidad Especificidad Valor predictivo positivo Valor predictivo negativo Razón probabilidades diagnósticas (+) Razón probabilidades diagnósticas ( ) Difuso 86,21% (IC del 95%, 67,4-94,4) 40% (IC del 95%, 7,2-82,9) 89,29% (IC del 95%, 70,6-97,1) 33,33% (IC del 95%, 6-75,8) 1,44 (IC del 95%, 0,69-2,98) 0,34 (IC del 95%, 0,08-1,41) cuando el tumor está limitado a la cavidad uterina sin infiltrar más del 50% del miometrio, estadio IA en la nueva clasificación de la FIGO, con una supervivencia entre 86 y el 98%7. De las mujeres de nuestro estudio, un 60% (21/35) cumplen estos parámetros. El tipo endometrioide es el más frecuente, en general, y en concreto, en nuestro estudio, el 88,2% (30/34) pertenecı́an a este tipo, y todos, menos un G3, fueron G1 y G2. Los tumores endometrioides G1 y G2 tienen mejor pronóstico que otros subtipos, como son el seroso papilar y el de células claras. Encontramos 2 tumores mucinosos que se considera que tienen un pronóstico similar a la forma endometrioide (tabla 4). Varios autores han definido como tumores de bajo riesgo los adenocarcinomas endometrioides G1 y G2, localizados a la cavidad uterina, con una infiltración miometrial inferior al 50%4,6. Desafortunadamente, continuamos sin conocer antes o durante la cirugı́a cuáles son las caracterı́sticas tumorales que condicionan la enfermedad ganglionar, objetivo de la linfadenectomı́a8. El tamaño tumoral es un factor pronóstico bien definido de metástasis ganglionares en el cáncer de mama y de cérvix6, y también lo ha sido en el cáncer de endometrio3,5—7,9. En general, se acepta que la histerectomı́a total con doble anexectomı́a es el tratamiento mı́nimo necesario para el cáncer de endometrio. La necesidad de linfadenectomı́a pélvica y paraaórtica para adenocarcinomas de bajo riesgo está todavı́a debatida10-12. Los que la defienden lo hacen fundamentándose en que el diagnóstico de los factores pronóstico (tipo tumoral, grado de diferenciación, infiltración miometrial, enfermedad ganglionar. . .) antes o durante la cirugı́a no es seguro, y que el conocimiento de estos es de suma importancia para establecer el estadio clı́nico de la enfermedad y el tratamiento médico definitivo. Los que se oponen lo hacen apoyándose en la baja tasa de enfermedad ganglionar que tienen los tumores de bajo riesgo y en el aumento de Endometrio IA IB II 2 2 2 1 3 6 0 6 complicaciones que conlleva la linfadenectomı́a en estas mujeres, que muchas veces se asocia a alta comorbilidad médica. Tomar la decisión de practicar la linfadenectomı́a antes de la cirugı́a puede servir para optimizar la utilización de quirófanos en el servicio planificando de antemano la realización de una linfadenectomı́a o, según los diferentes protocolos de los diferentes grupos de autores, incluso decidir planificar hacer una linfadenectomı́a paraaórtica retroperitonealmente por vı́a laparoscópica, lo que parece que tiene beneficios para la paciente tanto a nivel de adherencias, como mejor tolerancia a la cirugı́a retroperitoneal, como de mayor facilidad técnica para el cirujano, sobre todo en mujeres obesas. Mariani et al.4 encuentran dificultad para seleccionar el subgrupo de mujeres con tumor de bajo riesgo que se puedan beneficiar de la linfadenectomı́a completa, tratando de evitar el sobretratamiento y los riesgos que ello conlleva. La invasión de los espacios vasculares por células tumorales puede ser indicativo de un tumor agresivo que es probable causa de enfermedad extrauterina, enfermedad ganglionar y de recidivas a distancia. Han comprobado que en los tumores de 2 cm o menores, aunque haya presencia de células tumorales en los espacios vasculares, no encuentra nunca enfermedad ganglionar, y sı́ la encuentran cuando el tumor es mayor de 2 cm. Por esto concluyen que en los tumores endometrioides de 2 cm o menores, G1 y G2, con infiltración miometrial menor del 50% se puede evitar la linfadenectomı́a. El número de casos de tumores con estas caracterı́sticas en nuestro estudio (20,5%, 7/34) es similar al comunicado por Mariani et al. A los tumores mayores de 2 cm con las mismas caracterı́sticas (endometrioides, G1 y G2, e infiltración menor del 50%) los incluyen en el grupo de riesgo intermedio y proponen hacer una linfadenectomı́a pélvica con estudio intraoperatorio y una linfadenectomı́a paraaórtica completa cuando fueran positivos. Los demás –—G3, infiltración miometrial mayor del 50%, afectación cuello del útero, anexial, extrauterina y las tipos especiales (seroso-papilar, células claras. . .)–— los incluyen dentro del grupo de alto riesgo y recomiendan hacer linfadenectomı́a pélvica y paraaórtica completa sistemática9. Schink et al.7 (1991) en su estudio señalan que solo un 4% de las 142 mujeres con adenocarcinoma de endometrio en estadio I operadas con linfadenectomı́a pélvica y paraaórtica tenı́an enfermedad ganglionar, frente al 15% de las que tenı́an un tumor mayor de 2 cm y al 35% con afectación difusa de la cavidad uterina. La supervivencia de las mujeres con tamaño tumoral menor de 2 cm era del 98%, el 84% en las de más de 2 cm y el 64% en los tumores con afectación difusa. En 2005, Shah et al.5 concluyen que el tamaño tumoral se correlaciona con la enfermedad extrauterina, pero no es un factor Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 194 pronóstico independiente; encuentran menos del 6,3% de afectación en estas pacientes. Mariani et al., en 2000 y 20084,6, no encuentran enfermedad ganglionar en tumores de bajo riesgo cuando el tamaño tumoral es de 2 cm o menos y consideran que la linfadenectomı́a no beneficia a estas pacientes. En 2011, Yanazume et al.3 tampoco encuentran enfermedad ganglionar en tumores con tamaño tumoral menor de 2 cm, ni cuando es menor de 3 cm si son pacientes de riesgo bajo. Con todos estos datos, creemos que serı́a importante disponer de una prueba diagnóstica fiable que nos pudiera hacer el diagnóstico del tamaño tumoral antes de la cirugı́a. No hemos encontrado publicaciones con el objetivo de estimar el tamaño tumoral, ni con histeroscopia, ni con otras pruebas diagnósticas como ecografı́a, resonancia magnética, ni tomografı́a computarizada, a pesar del extenso número de publicaciones existentes con el objetivo de conocer infiltración miometrial, endocervical y ganglionar. Aunque no hemos estudiado su reproducibilidad, con nuestra experiencia pensamos que la histeroscopia puede ser útil para estimar el tamaño tumoral. Aunque se dispusiera de una prueba diagnóstica más precisa para conocer el tamaño tumoral, es necesario practicar estudio perioperatorio para decidir sobre la base del estudio histológico de la pieza quirúrgica la necesidad de efectuar una linfadenectomı́a confirmando el tamaño del tumor, el tipo y el grado de diferenciación, la infiltración miometrial y la afectación cervical y anexial. Aunque hay evidencia de que la precisión del estudio perioperatorio no es total, es mayor que la del estudio preoperatorio. Concretamente, Mariani et al. señalan que para conocer el tamaño tumoral la seguridad del estudio perioperatorio es del 100%. Cuando el estudio perioperatorio confirma que el tamaño uterino es de 2 cm o menor y el tumor es de riesgo bajo, podemos evitar la linfadenectomı́a. En todos los demás casos, se deberı́a de practicar una linfadenectomı́a4. Según nuestro estudio, la histeroscopia puede servir para indicar la linfadenectomı́a exclusivamente en estos casos, con un nivel alto de acierto. La histeroscopia es útil en nuestro servicio para la planificación quirúrgica y nos permite además ir programando el quirófano en nuestro departamento con el diagnóstico morfológico histeroscópico sin demorarnos a la espera del resultado histológico por el valor predictivo positivo de casi el 100% que tenemos en los casos de diagnóstico morfológico de adenocarcinoma (datos pendientes de publicación). Por tanto, la histeroscopia es una prueba diagnóstica que practicamos de rutina en la mayorı́a de las mujeres con cáncer de endometrio, en general, para hacer el diagnóstico y confirmarlo con la biopsia de endometrio, y otras veces, las menos, para conocer factores pronósticos como la afectación del canal endocervical, el tamaño tumoral y la localización del tumor en la cavidad uterina. En general, es fácil de realizar, y no añade coste ni excesivas incomodidades a la paciente. B. Rivero de Torrejón et al Conclusiones La histeroscopia tiene un alto valor predictivo positivo para el diagnóstico de tumores mayores de 2 cm y de afectación difusa de la cavidad; además, no añade coste ni complicaciones en el protocolo diagnóstico del cáncer de endometrio. Financiación Estudio financiado por la Dirección Territorial de Osakidetza. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Creasman W. Revised FIGO staging for carcinoma of the endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 2009;105:109. 2. FIGO stages. Gynecol Oncol. 1989;35:125—6. 3. Yanazume S, Saito T, Eto T, Yamanaka T, Nishiyama K, Okadome M, et al. Reassessment of the utility of frozen sections in endometrial cancer surgery using tumor diameter as an additional factor. Am J Obstet Gynecol. 2011;204. 531.e1-7. 4. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008;109:11—8. 5. Shah C, Johnson EB, Everett E, Tamimi H, Greer B, Swisher E, et al. Does size matter? Tumor size and morphology as predictors of nodal status and recurrence in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2005;99:564—70. 6. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Haddock MG, Calori G, Podratz KC. Low-Risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol. 2000;182:1506—19. 7. Schink JC, Rademaker AW, Miller DS, Lurain JR. Tumor size in endometrial cancer. Cancer. 1991;67:2791—4. 8. Lampe B, Kürzl R, Hantschmann P. Prognostic factors that predict pelvic lymph node metastasis from endometrial carcinoma. Cancer. 1994;74:2502—8. 9. Mariani A, El-Nashar SA, Dowdy SC. Lymphadenectomy in endometrial cancer: which is the right question? 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Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):195—199 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g ORIGINAL Estudio retrospectivo de la hemorragia uterina excesiva en la adolescencia Clara Colomé a,*, Núria Parera b, Rebeca Fernández b, Ignacio Rodrı́guez b y Maite Cusidó b a Servicio de Ginecologı́a y Obstetricia, Clı́nica USP Palmaplanas, Palma de Mallorca, España Unidad de Ginecologı́a de la Infancia y la Adolescencia, Servicio de Ginecologı́a, Obstetricia y Medicina de la Reproducción, Institut Universitari Dexeus, Barcelona, España b Recibido el 26 de enero de 2012; aceptado el 31 de mayo de 2012 Disponible en Internet el 5 de enero de 2013 PALABRAS CLAVE Hemorragia uterina; Adolescencia; Hemoglobina; Ferroterapia; Tratamiento hormonal KEYWORDS Uterine bleeding; Adolescence; Hemoglobin; Iron therapy; Hormone therapy Resumen Introducción: El objetivo principal es revisar la casuı́stica de las adolescentes que consultaron por hemorragia uterina excesiva en la Unidad de Ginecologı́a de la Adolescencia del Institut Universitari Dexeus de Barcelona, ası́ como el tratamiento y la evolución de las mismas. Material y métodos: Estudio retrospectivo entre enero del 2005 y diciembre del 2009 en 178 adolescentes. Resultados: Los episodios de hemorragia uterina excesiva observados, clasificados según los niveles de la hemoglobina, fueron leves (53,4%), moderados (11,2%) y graves (2,2%). Se alcanzó una mejorı́a de la sintomatologı́a en el 43% de las adolescentes que han recibido ferroterapia, un 48% con antiinflamatorios no esteroideos, un 55% con antifibrinolı́ticos, un 59% con gestágenos, un 54% con estroprogestágenos y un 56% con anticonceptivos hormonales combinados. Conclusión: La hemorragia uterina en exceso es una patologı́a frecuente en la consulta de Ginecologı́a de la Adolescencia. Su manejo y las medidas terapéuticas son de fácil aplicación. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Retrospective study of heavy uterine bleeding in adolescence Abstract Introduction: The main objective of this study was to review the casuistics of adolescent women who consulted the Unidad de Ginecologı́a de la Adolescencia del Institut Universitari Dexeus in Barcelona, Spain, for heavy uterine bleeding, as well as their treatments and outcomes. Material and methods: We performed a retrospective study of 178 adolescents treated between January 2005 and December 2009. Results: The severity of uterine bleeding was classified according to hemoglobin levels as mild (53.4%), moderate (11.2%) and severe (2.2%). Symptoms improved in 43% of the patients treated with iron therapy, 48% of those treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs, 55% of * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Colomé). 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.05.012 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 196 C. Colomé et al patients who received antifibrinolytic agents, 59% of those treated with progestogens, 54% of patients who received estro-progestogens and 56% of those who received combined hormonal contraceptives. Conclusion: Heavy uterine bleeding is a common gynecological condition in adolescence, whose management and therapeutic measures are easy to apply. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción En algún momento de su desarrollo un gran número de mujeres van a presentar alguna alteración en su menstruación. En la mayorı́a de los casos, esta alteración es secundaria a la anovulación y a la inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-ovario1. La hemorragia uterina excesiva (HUE) en la adolescente puede ocultar otros tipos de patologı́a que podrı́an necesitar tratamientos y/o controles posteriores especı́ficos2-4. Se define la HUE en la adolescencia como sangrado frecuente (periodos de menos de 20 dı́as), prolongada (más de 8 dı́as de regla) o abundante (pérdida mensual superior a 80 ml o más de 6 apósitos saturados al dı́a) o asociaciones de las anteriores5-7. Asimismo, una pérdida que requiera cambiarse de apósitos en un tiempo menor a una hora a lo largo de 24 h ha de ser evaluada para descartar probables causas de HUE8. El objetivo principal de este estudio es revisar la casuı́stica de las adolescentes que consultaron por HUE en la Unidad de Ginecologı́a de la Adolescencia del Institut Universitari Dexeus de Barcelona, ası́ como el tratamiento y la evolución de las mismas. Material y métodos Se trata de un estudio retrospectivo realizado en las pacientes que consultaron en la Unidad de Ginecologı́a de la Adolescencia del Institut Universitari Dexeus de Barcelona. En la unidad se realizaron 6.226 consultas a 2.716 adolescentes entre enero del 2005 y diciembre del 2009. El 32%, 2.012 del total de las consultas realizadas en ese periodo, tuvieron como motivo de visita la presencia de alteraciones menstruales. De las consultas realizadas por alteraciones menstruales el 18,4% (370), a 178 adolescentes, se realizaron con motivo de HUE. Se definió la HUE como más de 80 ml (6 compresas o tampones empapados por dı́a), más de 8 dı́as de sangrado, frecuencia de sangrado menor de 21 dı́as o asociaciones de las anteriores. Esta definición se basó en las recomendaciones de Fraser para utilizar términos más simples y fáciles de entender, tanto para las pacientes y sus familias, ası́ como para unificar la terminologı́a9. Se analizaron las siguientes variables: edad en el momento de la primera consulta, edad de la menarquia, si era la primera visita, tipo de ciclo menstrual, antecedentes familiares de HUE, relaciones sexuales coitales y método anticonceptivo. También se valoraron la exploración fı́sica: presión arterial, frecuencia cardiaca, palidez cutáneomucosa y afectación del estado general. Se analizaron pruebas complementarias como: analı́tica sanguı́nea, pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y TTPA), ecografı́a ginecológica y prueba de embarazo. Se clasificó a las pacientes según el nivel de hemoglobina (Hb): leve (Hb > 11 g/dl), moderado (Hb 8-11 g/dl) y severo (Hb < 8 g/dl)10. Después de descartar patologı́a orgánica y tranquilizar a las pacientes explicando el motivo del trastorno, se realizaron los siguientes tratamientos: ferroterapia, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), gestágenos, estroprogestágenos, anticonceptivos hormonales combinados. Ninguno de ellos excluı́a a otro, siempre que no fuera de la misma familia terapéutica, y en una misma paciente se podı́a realizar más de un tratamiento. Se estudiaron los diferentes tipos de tratamiento que se recomendaron y la posterior evolución de las pacientes, considerando mejorı́a aquellas pacientes que referı́an normalización del sangrado. Para la descripción de las variables cuantitativas se utilizaron la mediana, la media y la desviación tı́pica con máximos y mı́nimos. Para la descripción de las variables cualitativas se emplearon porcentajes. Para comparar las variables cuantitativas se utilizaron la prueba de la t de Student, o la prueba no paramétrica de Wilcoxon MannWhitney. Para las variables categóricas se empleó la prueba de la chi al cuadrado de Pearson. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa SPSS.16.0. Todas las comparaciones fueron bilaterales con un nivel de significación de a < 0,05. Resultados De las 178 adolescentes cuyas caracterı́sticas se recogen en la tabla 1, 137 (77%) consultaron por primera vez en la unidad refiriendo HUE; el resto realizó la primera consulta por otros motivos. El 64,2% referı́a tener ciclos regulares. El 24,7% (44) de las adolescentes eran sexualmente activas y de estas el 86,4% (38) utilizaban el preservativo como método anticonceptivo habitual y el 4,5% (2) anticonceptivos hormonales combinados. Un 24,7% (44) presentaba antecedentes familiares de HUE. La exploración fı́sica fue normal en el 89,9% (160) de las pacientes, un 1,7% (3) presentó pubertad precoz, un 2,8% (5) acné, 1,1% (2) hirsutismo, 1,1% alteraciones en los labios Tabla 1 Caracterı́sticas generales de las adolescentes Caracterı́sticas Edad media Edad media menarquia Mediana dı́as menstruación Frecuencia menstrual 13,9 2,3 años 11,8 1,3 años 7,5 2,7 dı́as 28 1 dı́as Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Estudio retrospectivo de la hemorragia uterina excesiva en la adolescencia Discusión Tratamiento % Conducta expectante Ferroterapia AINE Antifibrinolı́ticos Gestágenos Estroprogestágenos Anticonceptivos hormonales combinados 45,5 37,6 16,3 21,3 9,5 34,3 25,8 Resultados obtenidos tras los diferentes tratamientos 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Mejoría Anticonceptivos hormonales combinados Estroprogestágenos Gestágenos Antifibrinolíticos 0 Antiinflamtorios no esteroideos 10 Recidiva Figura 1 Resultados obtenidos tras realizar los diferentes tipos de tratamientos. La frecuencia de HUE durante el periodo de la pubertad se estima entre el 2 y el 5% de la población adolescente en sus 2 primeros años de menstruación. El hecho de que de todas las pacientes que acudieron a nuestro centro por HUE el 77% lo hicieran por primera vez por esta patologı́a nos demuestra que es una alteración que preocupa a las adolescentes y a sus familias, y que las lleva a contactar con el clı́nico. La edad media de la pacientes que consultaron fue de 13,9 años, con una edad media de la menarquia de 11,8 (resultados que estarı́an dentro de los lı́mites de normalidad consensuados por la ACOG en el 2006)11, lo que supone una edad menstrual de 2,3 2,2 años. En publicaciones sobre la edad de la menarquia en población española12 y catalana13, la edad media a la Tabla 2 Tabla 3 Opciones terapéuticas de la hemorragia uterina excesiva Ferroterapia vulvares, el 1,1% (2) palidez, 1,7% (3) alteraciones himeneales y un 0,6% (1) obesidad. La analı́tica sanguı́nea general mostró alteraciones en el hemograma en un 53% (94) de los casos, y alteraciones de las pruebas de coagulación en un 3,9% (7). En los controles analı́ticos, las pruebas de coagulación (tiempo de protrombina y TTPA) estuvieron alteradas en 7 adolescentes (3,9%) y de estas, 2 (1,1%) presentaron la enfermedad de Von Willebrand. De las restantes, un 77,3% de las pruebas de coagulación fueron normales y el resto de las pacientes no volvieron con los resultados. Se observó anemia en un 30,7% (54) y el hemograma fue normal en un 53,4% (94); el resto de las pacientes no volvieron a la consulta. Los resultados de las ecografı́as ginecológicas se recogen en la tabla 2. El 53,4% de las adolescentes se clasificaron en el grupo de hemorragia uterina leve, el 11,2% en el grupo de moderada, el 2,2% en el grupo de severa y el 33,2% restante no se pudo clasificar por no aportar resultado analı́tico. Después de descartar patologı́a orgánica se realizaron los tratamientos reflejados en la tabla 3. Ninguno de ellos excluı́a a otro, siempre que no fuera de la misma familia terapéutica, y en una misma paciente se podı́an realizar dos tratamientos. En esta serie precisaron hospitalización 3 pacientes (1,7%) debido a un sangrado muy abundante y afectación hemodinámica, y 2 de ellas (1,1%) precisaron transfusión sanguı́nea. Los resultados obtenidos con cada terapia se describen en la figura 1. Las adolescentes necesitaron 1,9 2,6 consultas posteriores (con un máximo de hasta 17 visitas posteriores). La evolución de estas pacientes fue: mejorı́a en el 48,9% de las pacientes, recidiva en el 21,3% y desconocida en el 29,8%. 197 Resultados de la ecografı́a ginecológica Ecografı́a ginecológica % Normal Ovarios multiquı́sticos y poliquı́sticos Quiste Útero arcuato Endometrio engrosado Útero bicorne Hidrosalpinx No realizada 62,4 12,4 6,7 3,4 2,8 1,1 1,1 10,1 (111) (22) (12) (6) (5) (2) (2) (18) menarquia fue de 12,6 años. Observamos, pues, que las pacientes del presente estudio tenı́an una menarquia algo más adelantada que la población general. El 24,7% de las adolescentes eran sexualmente activas y como método anticonceptivo; la mayorı́a (el 86,4%) utilizaba el preservativo. Este hallazgo está en concordancia con datos de población general española14, en que el método anticonceptivo usado más frecuentemente entre las adolescentes es el preservativo. Como en todas las áreas de la medicina, la base de un adecuado diagnóstico es una detallada historia clı́nica. En las pacientes que consultan por un HUE la evaluación debe iniciarse por los signos vitales y la exploración se deberá focalizar en los signos de anemia. Hay que destacar que un 90% de las adolescentes estudiadas no presentaron ninguna anomalı́a en la exploración fı́sica, solo un 1,12% presentaba palidez mucocutánea que sugerı́a anemia severa. Una limitación de nuestro estudio es quizás que este dato no fue siempre correctamente referenciado en la historia clı́nica. La HUE es funcional en un 80% de los casos en la adolescencia y su principal causa es la anovulación. Las pruebas complementarias nos pueden ayudar en el diagnóstico de las patologı́as de origen orgánico. Según Benjamins15, las pruebas básicas para realizar el diagnóstico diferencial son: test de embarazo en sangre y/o Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 198 orina, hemograma completo con recuento de plaquetas y ecografı́a ginecológica. Otros autores, como Brown16, recomiendan solicitar el tiempo de protrombina y la TTPA, tiempo de coagulación y agregación plaquetaria. Según el mismo autor, las pruebas para el diagnóstico de la enfermedad de Von Willebrand y otros factores solo se realizarán cuando exista una sospecha de alteraciones de la coagulación. También Philipp et al. recomiendan un cuestionario y una tabla pictórica de sangrado vaginal para identificar a las pacientes que se beneficiarı́an de una evaluación por el servicio de Hematologı́a17. En nuestra casuı́stica, hemos diagnosticado un 4% de coagulopatı́as (con un 1,7% de enfermedad de Von Willebrand), que se acercarı́an a los resultados obtenidos por la ACOG de alrededor un 1,99%. Otras publicaciones, como la de Thibaud18, nos hablan del diagnóstico entre un 10-20% de coagulopatı́as en sus series. Creemos que estos resultados son consecuencia de que los estudios son realizados en centros de referencia de patologı́a pediátrica, sesgando de esta manera la incidencia del tipo de patologı́a19. Debemos destacar también que ninguna adolescente presentó causa orgánica seguramente debido a la pequeña muestra del estudio. La mayorı́a de estas pacientes responde al tratamiento médico o mejoran únicamente con una conducta expectante y ferroterapia si precisan. Solo ocasionalmente requieren un examen bajo anestesia o intervenciones quirúrgicas como la histeroscopia. En nuestro estudio, no se requirieron en ningún caso estas exploraciones. Todas las pacientes con alteraciones de las pruebas de coagulación y todas las pacientes que requirieron ingreso hospitalario por HUE severa realizaron una interconsulta con el servicio de Hematologı́a. Según el protocolo de la SEGO20, el tratamiento médico no hormonal estará indicado en las pacientes sin alteración orgánica objetivable, que presenten ciclos ovulatorios y no se asocien a metrorragias ni manchado intermenstrual. Los antifibrinolı́ticos (ácido tranexámico) se muestran más efectivos que los AINE, ya que reducen la pérdida sanguı́nea menstrual alrededor del 50%. En los casos más severos, si existe afectación hemodinámica, se requerirá ingreso hospitalario para valorar el estado general de la adolescente. Según el protocolo de la SEGO comentado anteriormente para el control del episodio agudo, además de las medidas que demande la repercusión hemodinámica, resultan eficaces los estrógenos equinos a dosis altas, tanto por vı́a oral como por vı́a intravenosa. Debido a que no se dispone de ellos actualmente en el mercado español, pueden utilizarse dosis altas de anticonceptivos hormonales combinados orales (2-3 comprimidos/dı́a de preparado de 50 mg de etinilestradiol para inhibir el sangrado agudo. Se debe mantener el tratamiento durante 3-4 semanas, con disminución lenta y progresiva de la dosis, para garantizar recuperación del hemograma y solo en determinados casos se deberá realizar transfusión sanguı́nea20. En el 53,4% de nuestras adolescentes, la HUE fue clasificada como leve (hemoglobina > 11 g/dl), 11,2% moderada (Hb 8-11 g/dl) y 2,2% severa (Hb < 8 g/dl). El resto, un 33,2%, no se pudo clasificar por no aportar los datos clı́nicos necesarios por lo que podrı́a haber limitado los resultados del estudio. Más de la mitad de nuestras adolescentes se beneficiaron de la conducta expectante, ası́ como de ferroterapia, por tratarse de pacientes clasificadas dentro del grupo de HUE C. Colomé et al leve. Los otros tratamientos que se prescribieron fueron en un 34,3% los estroprogestágenos, seguidos de los anticonceptivos hormonales combinados (AHC) en el 25,8%. Si analizamos individualmente cada uno de los tratamientos que se ofrecieron a las pacientes, sorprende que en nuestro estudio los gestágenos fueran los que obtuvieran mejores resultados. Mientras en nuestra serie el grupo gestágenos obtuvo una mejorı́a del 59% y una recidiva del 18%; en el grupo al que se ofreció AHC el 56% mejoró y el 22% recidivó. Estos resultados podrı́an ser debidos al pequeño número de pacientes del estudio, lo que nos llevarı́a a no tomar decisiones precipitadas y seguir recomendando como en todas las guı́as el tratamiento con AHC como el de primera lı́nea en el sangrado uterino moderado o grave. El seguimiento de estas pacientes se deberá realizar regularmente, individualizando cada caso con controles clı́nicos y analı́ticos periódicamente. Las adolescentes que acudieron a nuestro centro necesitaron una media de 1,9 consultas posteriores. De ellas, mejoró un 48,9%, recidivó un 21,3% y no se pudo realizar ningún seguimiento en un 29,8%. Todo ello independientemente al tratamiento prescrito a la paciente, por lo que se recomienda seguir las pautas médicas para el tratamiento de la HUE aun sabiendo que la evolución no diferirá excesivamente. La pérdida de seguimiento de casi un tercio de las pacientes se podrı́a atribuir a una mejorı́a espontánea de la patologı́a o bien que la paciente acudiera a consultar a otro centro. Finalmente, aunque se trata de un estudio con una muestra pequeña y retrospectivo, con las limitaciones que ello conlleva, se puede concluir que la HUE es una patologı́a frecuente en la consulta de Ginecologı́a de la Adolescencia. El manejo de dicha patologı́a y las medidas terapéuticas son de fácil aplicación, pero requiere un control exhaustivo ya que tiende a recidivar. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Matytsina LA, Zoloto EV, Sinenko LV, Greydanus DE. 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Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Estudio retrospectivo de la hemorragia uterina excesiva en la adolescencia 8. Adams P. Menstruation in adolescents: what’s normal? Medscape J Med. 2008;10:295. 9. Fraser IS, Critchley HOD, Munro MG, Broder M. Can we achieve international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding? Hum Reprod. 2007;22:635—43. 10. LaCour DE, Long DN, Perlman SE. Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010;23:62—70. 11. Committee Opinion ACOG. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Obstet Gynecol. 2006;108:1323—8. 12. Ferrández A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, et al. 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Fuentes Rozalen a, Llanos Belmonte Andujar a, Marco Arones Collantes a, Juan Pablo Garcı́a de la Torre b y Gaspar Gonzalez de Merlo a a b Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España Servicio de Anatomı́a Patológica, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España Recibido el 4 de febrero de 2012; aceptado el 16 de febrero de 2012 Disponible en Internet el 17 de diciembre de 2012 PALABRAS CLAVE Hematoma de cordón umbilical; Distrés fetal; Monitorización fetal Resumen Objetivo: Exponer el caso de una gestante que presentó un hematoma espontáneo de cordón umbilical, ası́ como revisión de la literatura. Sujetos y métodos: Primigesta, sin antecedentes de interés, con control gestacional normal, que ingresó por fase latente de parto. La MNE fue no satisfactoria, realizándose una cesárea de urgencia. Resultados: Nacimiento de una mujer de 3.050 g, Apgar 1/3, que ingresó en la UCI y fue dada de alta con diagnóstico de encefalopatı́a hipóxico-isquémica. Conclusiones: La presencia de un patrón de monitorización fetal no satisfactorio debe alertar hacia la patologı́a de cordón umbilical, debiéndose revisar este histológicamente. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Hypoxic-ischemic encephalopathy following a spontaneous umbilical cord hematoma Umbilical cord hematoma; Fetal distress; Fetal monitoring Abstract Objective: To present the case of a pregnant woman with a spontaneous umbilical cord hematoma and to provide a review of the literature. Subjects and methods: A primigravida, with no antecedents of interest and uneventful pregnancy, was admitted to our hospital in the latent phase of labor. Cardiotocography was unsatisfactory, and an urgent cesarean section was performed. Results: A 3050 g girl was born, with an Apgar score of 1/3, and was admitted to the intensive care unit. The neonate was discharged with a diagnosis of hypoxic-ischemic encephalopathy. Conclusions: Umbilical cord abnormalities should be suspected when the results of fetal monitoring are unsatisfactory. Histological analysis of the umbilical cord should be performed. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Cardo Maza). 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.02.010 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Encefalopatı́a hipóxico-isquémica tras hematoma espontáneo de cordón umbilical 201 Introducción El hematoma espontáneo de cordón umbilical es una causa de distrés fetal poco frecuente. Su incidencia es de 1/5.500 partos. El mecanismo por el que se produce un hematoma en el cordón umbilical permanece desconocido, aunque se han postulado varias teorı́as: una disrupción de la pared de los vasos a través de la cual puede extravasarse sangre o una elevada presión intravascular, lo que provoca una hemorragia masiva de la gelatina de Warton, en la mayorı́a de casos cerca de la inserción fetal del cordón umbilical1. Esta patologı́a puede presentarse durante la gestación, o más frecuentemente durante el parto1, y en la mayor parte de los casos el diagnóstico es posnatal2. La relevancia del hematoma del cordón umbilical recae sobre los malos resultados obstétricos asociados a esta patologı́a, con una tasa de mortalidad perinatal del 50%2—4. Presentamos un caso de una gestante con controles obstétricos normales hasta la semana 40, en la que, tras una monitorización no satisfactoria, se practicó una cesárea urgente, con nacimiento de una mujer con Apgar 1/3. La anatomı́a patológica mostró una funiculitis aguda y un hematoma del cordón umbilical. Figura 1 Imagen macroscópica del hematoma de cordón umbilical. Caso clı́nico Primigesta de 45 años, gestación mediante fecundación in vitro y donación de ovocitos, sin antecedentes personales de interés y con control obstétrico normal. En control rutinario, en la semana 40+3 presenta monitorizacion fetal (MNE) con patrón reactivo y amnioscopia negativa. Horas más tarde ingresa en nuestro servicio por pródromos de parto, con Bishop 5, apareciendo un MNE no satisfactorio, con amnioscopia positiva, por lo que se decide su paso a dilatación para MNE continua. Se realizó una cesárea urgente, con el nacimiento de recién nacido mujer, de 3.050 g, Apgar 1/3 al 1.er y 5.8 minuto, pH arterial de 7,21 y venoso de 6,79. Ingresó en la UCI neonatal y fue dada de alta a los 33 dı́as con diagnóstico principal de encefalopatı́a hipóxico-isquémica. Durante la extracción fetal se objetiva una zona de 10 cm de cordón umbilical engrosado, con coloración oscura que impresiona de hematoma. La AP del cordón mostró una funiculitis aguda y hematoma reciente, la placenta presentaba pequeñas zonas de infarto que ocupaban un 5% de su superficie. La paciente presentó atonı́a uterina que precisó para su resolución administración de ergotónicos (oxitocina, misoprostol y metilergometrina), prostaglandinas y técnica de B-Lynch. Durante su estancia hospitalaria la paciente requirió transfusión de 2 unidades internacionales de concentrado de hematı́es (UICH) por anemia grave, procediéndose al alta a los 5 dı́as de la intervención. Figura 2 Imagen microscópica del hematoma de cordón umbilical. Los factores de riesgo asociados a esta condición son: cordón umbilical corto, torsión o prolapso de cordón, inserción velamentosa de cordón, calcificación de la pared de los vasos, traumatismo abdominal durante la gestación o déficit de la gelatina de Warton4—6. También se han descrito casos de hematomas de cordón umbilical tras técnicas invasivas, como amniocentesis o cordocentesis4,5. El papel de la corioamnionitis, de la funiculitis y el componente de elastina de los vasos es incierto, pero Discusión El hematoma espontáneo de cordón umbilical es una complicación poco frecuente; aparece en 1/5.500 embarazos pero tiene graves repercusiones fetales2,4. Figura 3 Imagen microscópica en la que se aprecia funiculitis del cordón umbilical. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 202 A. Cardo Maza et al Figura 4 El registro cadiotocográfico en la semana 40 muestra un patrón reactivo. Figura 5 El registro cadiotocográfico en la semana 40, en el momento del ingreso, muestra un patrón con variabilidad disminuida y ausencia de reactividad. su presencia se relaciona con el hematoma de cordón umbilical5,7,8. En nuestra paciente, ninguno de los factores de riesgo mencionados estaba presente. El lugar más común para la aparición del hematoma es en la inserción fetal2 como en nuestro caso (figs. 1—5). La mayorı́a de casos de la literatura están asociados a distrés fetal, y la muerte fetal intrauterina aparece en el 50% de los casos3,4,9. La hipoxia fetal se presume secundaria a la compresión de las arterias umbilicales por el hematoma o el secuestro de sangre por el hematoma con la anemia fetal consiguiente2. El diagnóstico suele realizarse posparto, aunque, en algunos casos, puede realizarse un diagnóstico ecográfico prenatal, dependiendo del tamaño del hematoma y su orientación respecto al útero2,10,11. La presencia de un patrón de monitorización fetal no satisfactorio, aunque no es especı́fica del hematoma de cordón umbilical, debe alertar al obstetra hacia la posibilidad de un hematoma espontáneo de cordón umbilical, y se deberı́a revisar histológicamente la placenta y el cordón umbilical. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Gualandri G, Rivasi F, Santunione AL, Silingardi E. Spontaneous umbilical cord hematoma. Am J Forensic Med Pathol. 2008;29: 185—90. 2. Seoud M, Aboul-Hosn L, Nassar A, Khalil A, Usta I. Spontaneous umbilical cord hematoma: a rare cause of acute fetal distress. Am J Perinatol. 2001;18:99—102. 3. Gonzalez Santacruz M, Blanco Alemany E, Garcı́a Martı́nez MR. Hematoma espontáneo del cordón umbilical. 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Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):204—206 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g CASO CLÍNICO Gestación heterotópica espontánea de 9 semanas con ambos embriones con actividad cardı́aca positiva M.J. Coronel Villarán a,*, M. Domı́nguez González b, A. Holgado Fernández a y A. Martı́n Gutiérrez a a b Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital de Jerez, Jerez de la Frontera, Cádiz, España Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital de la Lı́nea, Cádiz, España Recibido el 9 de marzo de 2011; aceptado el 8 de noviembre de 2011 Disponible en Internet el 17 de diciembre de 2012 PALABRAS CLAVE Gestación heterotópica; Embarazo; Laparoscopia KEYWORDS Heterotopic pregnancy; Pregnancy; Laparoscopy Resumen El embarazo heterotópico se define como la presencia de embarazos de forma simultánea en lugares de implantación diferentes. La incidencia de embarazo heterotópico espontáneo se estima que ocurre en 1 de cada 30.000 a 50.000 embarazos. Presentamos un caso de gestación heterotópica espontánea en una gestante de 27 años, con 2 sacos gestacionales evolutivos de localización intrauterina y trompa izquierda, ambos embriones con actividad cardı́aca positiva y longitud cefalocaudal acorde a 9 semanas. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Spontaneous heterotopic pregnancy at nine weeks with positive cardiac activity in both embryos Abstract Heterotopic pregnancy is defined as the presence of simultaneous pregnancies in distinct implantation sites. The incidence of spontaneous heterotopic pregnancy is estimated to be 1 in 30,000 to 50,000 pregnant women. We report a case of spontaneous heterotopic pregnancy in a 27-year-old woman, with two gestational sacs located in the uterus and left tube. Both embryos showed positive cardiac activity and a crown-to-rump length compatible with a 9-week pregnancy. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción El embarazo heterotópico se define como la presencia de embarazos de forma simultánea en lugares de implantación * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.J. Coronel Villarán). diferentes. La mayorı́a de las veces son una combinación de embarazo intrauterino y embarazo ectópico en lugar de dos embarazos ectópicos. La mayorı́a de los embarazos ectópicos ocurren en la trompa de Falopio (90%), sin embargo se han descrito implantación en el cuello uterino, el ovario, la cavidad abdominal y en la cicatriz de cesárea1. Presentamos un caso de gestación heterotópica espontánea en gestante de 27 años, con 2 sacos gestacionales 0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2011.11.014 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Gestación heterotópica espontánea de 9 semanas con ambos embriones con actividad cardı́aca positiva 205 evolutivos de localización intrauterina y trompa izquierda, ambos embriones con actividad cardı́aca positiva y longitud cefalocaudal acorde a 9 semanas. Caso clı́nico Paciente de 27 años, que acude al servicio de Urgencias Materno-Infantil del Hospital de Jerez por dolor abdominal intenso de horas de evolución y metrorragia de 2 semanas tras amenorrea de 2 meses de evolución. Como antecedentes personales se encuentran: anemia crónica sin tratamiento; sin alergia a medicamentos; grupo sanguı́neo B negativo. Los antecedentes obstétricos son un aborto y un parto eutócico sin incidencias. FUR: 31/01/10. En la exploración presenta mal estado general, palidez cutaneomucosa, PA 100/66 mm Hg, abdomen con defensa, signo de Blumberg positivo y dolor a la palpación profunda en fosa ilı́aca izquierda. Mediante ecografı́a transvaginal se observa un saco gestacional intraútero con embrión AC+, longitud cefalocaudal de 25 mm (acorde a 9 semanas) y otro saco gestacional en anejo izquierdo con embrión AC+, longitud cefalocaudal 19,8 mm (acorde a 8 + 5 sem). El anejo derecho se observa normal y se aprecia lı́quido libre en el saco de Douglas (fig. 1). Ante el diagnóstico de gestación heterotópica se decide intervenir quirúrgicamente de urgencias, realizándose salpingectomı́a izquierda por laparoscopia (fig. 2). El post-operatorio fue favorable, y en el control ecográfico se comprobó gestación intrauterina evolutiva acorde al tiempo de amenorrea. No se administra vacuna anti-D al continuar con otra gestación evolutiva intrauterina. La hemoglobina pasó de 11,2 a 7, 6 g/dl por lo que se pautó ferroterapia por vı́a oral, y no fue necesaria la transfusión de concentrado de hematı́es. La paciente solicita alta voluntaria. La paciente no acudió a ningún control de embarazo. Regresó al centro hospitalario a las 40 semanas de gestación por trabajo de parto. Nace un varón de 3.175 g con test de Apgar 9/10 mediante parto eutócico sin incidencias. Figura 1 Imagen ecográfica de gestación heterotópica. Figura 2 Salpingectomı́a por laparoscopia. Discusión La incidencia estimada de embarazo heterotópico espontáneo es de uno de cada 30.000-50.000 embarazos2. Con el incremento de las técnicas de reproducción asistida (TRA), incluyendo inducción-ovulación, la inseminación artificial y la fertilización in vitro, la incidencia global de embarazo heterotópico ha aumentado a aproximadamente uno de cada 3.900 embarazos3. Un análisis de todos los embarazos registrados en Estados Unidos desde 1999 hasta 2002 reportó una incidencia de embarazo heterotópico de 1,5 por cada 1.000 embarazos4. La presentación clı́nica de los embarazos heterotópicos es similar a los sı́ntomas de amenaza de aborto y embarazo ectópico en otras localizaciones. Los sı́ntomas son muy inespecı́ficos y puede variar desde ser un cuadro asintomático a dolor abdominal, tumoración anexial, irritación peritoneal, sangrado vaginal y aumento del tamaño uterino hasta hemoperitoneo y shock hipovolémico2. Estas pacientes suelen ser diagnosticadas a una edad gestacional más avanzada que en el embarazo ectópico aislado, porque cuando se diagnostica ecográficamente una gestación intrauterina, con frecuencia no se valora la posibilidad de un embarazo ectópico adicional. Debido a este motivo, hay una gran incidencia de rotura en el momento del diagnóstico1. La rotura puede manifestarse con abdomen agudo y shock hemodinámico. El diagnóstico se basa en la anamnesis, clı́nica, exploración y el estudio ecográfico: signos ecográficos indicativos de embarazo heterotópico son la presencia de saco gestacional intraútero y una masa anexial compleja que puede estar acompañada de lı́quido libre. Es menos habitual poder distinguir claramente la presencia de saco gestacional con embriones y actividad cardı́aca como ocurre en nuestro caso. La presencia de lı́quido libre es un signo que puede hacer sospechar una rotura. Hay que ser cuidadosos en el caso de ascitis asociada a sı́ndrome de hiperestimulación ovárica5. Los niveles de gonadotropina coriónica humana (HCG) no son útiles, ya que reflejan principalmente el embarazo intrauterino. La ecografı́a Doppler puede ayudar a determinar los patrones de flujo sanguı́neo placentario en localizaciones extrauterinas6. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 206 El tratamiento del embarazo ectópico debe adaptarse al lugar de implantación y debe recurrir a la terapia menos invasiva para mantener la gestación intrauterina coexistente. El tratamiento médico sistémico con metotrexato está contraindicado en presencia de una gestación intrauterina viable5. La salpingectomı́a es el tratamiento quirúrgico habitual de una gestación tubárica coexistente, y debe ser la primera lı́nea de tratamiento en pacientes con inestabilidad hemodinámica u otros signos de rotura tubárica. El abordaje laparoscópico es deseable si el paciente está hemodinámicamente estable y es la vı́a de elección en nuestro centro1. En manos de expertos, si el embarazo no se ha roto, la inyección local del saco gestacional mediante control ecográfico es un tratamiento eficaz. Las sustancias utilizadas en la inyección deben tener una alta efectividad terapéutica con baja toxicidad para el embarazo intrauterino, y no producir daños permanentes a la trompa de Falopio. Dos opciones son el cloruro de potasio (KCL) y la glucosa hiperosmolar7. Una revisión de la literatura médica de 11 casos de embarazo heterotópico tratados con inyección de cloruro potásico informó de que 6 casos (55%) no respondieron a esta terapia y fue necesaria la intervención quirúrgica8. Por último, cabe señalar que uno de cada 3 embarazos intrauterinos coexistentes son abortos de forma espontánea; esta tasa es más elevada que en el embarazo único intrauterino1. M.J. Coronel Villarán et al Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Barrenetxea G, Barinaga-Rementeria L, Lopez de Larruzea A, et al. Heterotopic pregnancy: two cases and a comparative review. Fertil Steril. 2007;87:417. 2. Reece EA, Petrie RH, Sirmans MF, Finster M, Todd WD. Combined intrauterine and extrauterine gestations: a review. Am J Obstet Gynecol. 1983;146:323. 3. Seeber BE, Barnhart KT. Suspected ectopic pregnancy. Obstet Gynecol. 2006;107:399. 4. Clayton HB, Schieve LA, Peterson HB, Jamieson DJ, Reynolds MA, Wright VC. 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Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):207—209 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g CASO CLÍNICO Trasplante renopancreático y embarazo: resultados perinatales Olivia Orribo Morales *, Sonia Garcı́a Rodriguez, Mercedes Hernández Suárez, Erika Padrón Pérez, José Ignacio Martı́n Mederos y Ana Isabel Padilla Pérez Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, España Recibido el 13 de marzo de 2012; aceptado el 21 de marzo de 2012 Disponible en Internet el 24 de enero de 2013 PALABRAS CLAVE Resumen Embarazo; Diabetes mellitus; Trasplante renopancreático; Insuficiencia renal; Inmunosupresores Desde la publicación del primer caso de una gestación a término conseguida en trasplante simultáneo renopancreático, todos los esfuerzos han sido dirigidos a conocer y prevenir 2 riesgos que conlleva esta situación para la madre, el feto y el injerto. Esto supone un reto multidisciplinar encaminado a elaborar unas guı́as internacionales para el seguimiento en estas gestaciones de alto riesgo. Presentamos 2 casos de gestantes, con trasplante simultáneo reno-pancreático previo, que evolucionaron favorablemente y culminaron con el nacimiento de 2 niños sanos. La gestación no afectó a la funcionalidad de los injertos, ni a corto ni a largo plazo. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Simultaneous kidney-pancreas transplantation and pregnancy: Perinatal results Pregnancy; Diabetes mellitus; Kidney-pancreas transplantation; Renal failure; Immunosuppressive therapy Abstract Since the publication of the first case of a term pregnancy achieved in simultaneous kidney-pancreas transplantation, efforts have been directed to understanding the impact, risks and benefits on the mother, fetus, and the graft. The development of multidisciplinary international guidelines for the monitoring of these high-risk pregnancies is a challenge. We report two cases of pregnant women with simultaneous kidney-pancreas transplants, which progressed favorably and culminated with the birth of two healthy newborns. Pregnancy did not affect the functionality of the grafts in the short or long term. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción El primer embarazo descrito en paciente con trasplante simultáneo renopancreático fue registrado en 19861. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (O. Orribo Morales). De todos los estudios publicados en la literatura, menos del 5% se refiere a trasplante multiorgánico y gestación, ocupando el trasplante renopancreático el segundo lugar tras el hepatorrenal2,3. Históricamente, se aconsejaba a toda receptora de trasplante renal usar contraceptivos durante el primer año postrasplante, recomendando gestación a partir del segundo año o bien cuando los parámetros de laboratorio fueran adecuados1,2,4—7. En la actualidad, la Sociedad Americana de Trasplante permite la gestación a partir de los 6 meses en aquellos casos en donde exista una 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.03.012 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 208 función adecuada del injerto y con tratamiento inmunosupresor no fetotóxico a dosis estable8. En estas pacientes resulta esencial el consejo pregestacional, informando de los problemas que pueden acontecer durante el curso del embarazo3,6. Aunque se ha descrito una serie de complicaciones que afectan tanto a la gestante y al feto como al injerto, esta experiencia es limitada1,5. En el sistema de registro nacional americano (National Transplantation Pregnancy Registry), de los 73 casos en este tipo de gestaciones se ha observado una mayor tasa de desórdenes5. El gran reto de los profesionales estriba en conseguir un embarazo a término exento de riesgos importantes sin que se altere el funcionamiento del injerto. Descripción de los casos Presentamos el seguimiento de 2 gestaciones a término, con trasplante simultáneo renopancreático previo. La primera paciente, de 32 años de edad, tercigesta (2 abortos previos), con diabetes mellitus tipo 1 desde los 8 años de edad, con antecedentes de retinopatı́a proliferativa, gastroparesia y neuropatı́a diabética. Fue sometida a trasplante tras un año de diálisis con 29 años de edad. Posteriormente, requirió diversos ingresos por infecciones del tracto urinario (ITU) con sepsis secundaria y en una ocasión por sı́ndrome emético relacionado con la gastroparesia. A los 3 años del trasplante consigue una gestación espontánea. El seguimiento del embarazo se realizó cada 4 semanas los 2 primeros trimestres, y cada 2-3 semanas, en el último trimestre. No se detectaron malformaciones fetales. La gestación evolucionó de forma fisiológica hasta la semana 33, momento en el que se detectó deterioro de la función renal. Asimismo, se describı́a una anemia normocı́tica normocrómica sin respuesta a ferroterapia por vı́a oral ni intravenosa y desencadenó una astenia progresiva. Se decide entonces su ingreso para optimización y vigilancia del bienestar materno-fetal. Durante su estancia se transfundió un concentrado de hematı́es e inició tratamiento con eritropoyetina subcutánea semanal. Para mejorar la función renal, se le administró prednisona. Los controles del estado fetal mediante evaluación ecográfica situaron al feto en un percentil 20 de crecimiento para la edad gestacional con perfil hemodinámico fisiológico. Los registros cardiotocográficos seriados fueron reactivos. En la semana 36, debido a la persistencia en el deterioro de la función renal y de la detección de un aplanamiento de la curva de crecimiento fetal, se decidió finalizar la gestación. Tras inducción, el parto culminó mediante la aplicación de fórceps. Se obtuvo un recién nacido mujer de 1.970 g (percentil 8), Apgar 8/9 y pH en la arteria umbilical de 7,30. La niña fue ingresada en la Unidad de Neonatologı́a con el diagnóstico de taquipnea, hiponatremia e hipocalcemia transitoria y recibió el alta hospitalaria tras 13 dı́as de estancia, con buen estado general. El puerperio de la paciente transcurrió de manera favorable. En los resultados de la analı́tica previa al alta se objetivó un descenso de los valores de creatinina. Se procedió a la inhibición de la lactancia por contraindicación del tratamiento inmunosupresor. Dieciséis meses más tarde, la paciente se encontraba con una buena función del injerto pancreático, discreto deterioro de la función renal, atribuible a las pielonefritis de repetición, O. Orribo Morales et al cifras tensionales normales e hipercolesterolemia controlada con estatinas. Aunque ha presentado ocasionalmente episodios de reagudización de su gastroparesia, no ha requerido ingreso. La niña siguió controles periódicos en las consultas externas de pediatrı́a de nuestro hospital por el diagnóstico de prematuridad y bajo peso, dándose el alta para seguimiento ambulatorios en el «Programa de niño sano». En segundo lugar, presentamos el caso de una primigesta de 35 años, con antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 desde los 12 años de edad, retinopatı́a, HTA con hipertrofia ventricular izquierda y dislipemia pretrasplante. Consigue una gestación espontánea tras 3 años del trasplante e inicia los controles aconsejados. Se modificó tratamiento inmunosupresor a tacrolimús y azatioprina en el primer trimestre, igual que en el caso anterior. Se realizó amniocentesis con resultado 46 XY, siendo como indicación la edad materna. El curso del embarazo fue fisiológico, siendo solo reseñable sendas ITU en el segundo y tercer trimestre, por lo que recibió tratamiento antibiótico. En la semana 28 ingresó por cuadro de vómitos y dolor epigástrico que cedió con hidratación y tratamiento sintomático por vı́a intravenosa, sin empeoramiento de los parámetros analı́ticos. Los controles de bienestar fetal se iniciaron en la semana 34 mediante registro cardiotocográfico y eco-Doppler (percentil 50 y perfil hemodinámico fisiológico). En la semana 38+1 se indicó cesárea urgente por sospecha de pérdida de bienestar fetal tras un registro cardiotocográfico desacelerativo. Se extrae un recién nacido varón de 2.980 g, Apgar 2/4/4 y pH en la arteria umbilical de 7,02. Ingresó en la UCI neonatal durante 3 dı́as por sı́ndrome de distrés respiratorio agudo, evolucionando favorablemente. El puerperio de la paciente transcurrió dentro de la normalidad y se realizó inhibición de la lactancia dado el tratamiento inmunosupresor. Cinco años más tarde, la paciente presenta hipercolesterolemia tratada con estatinas, cifras de tensión aceptables y una gammapatı́a monoclonal. Mantiene buena función de ambos injertos. El niño siguió controles en el ambulatorio en el «Programa de niño sano», siendo diagnosticado recientemente de celiaquı́a. Discusión El trasplante renopancreático y la presencia de estos órganos a nivel pélvico no implica rotundamente un aumento del riesgo de complicaciones obstétricas9 ni la presencia de una gestación un deterioro en la función de los órganos en la mujer trasplantada10,11. A pesar de ello, debemos de tener en cuenta que estas gestaciones deben ser consideradas de alto riesgo y requieren un manejo de carácter multidisciplinar3,7,12. De ahı́ la necesidad de contar con unas guı́as de consenso internacionalmente aceptadas9. Hoy en dı́a se recomienda control en un centro de tercer nivel y con un equipo en el que participen nefrólogos, endocrinos y obstetras, añadiendo al control habitual la evaluación de la función renal y determinación seriada de los niveles de inmunosupresores3,9. Resulta conveniente la realización de una segunda ecografı́a morfológica en la semana 28-30, donde además se evaluarán el crecimiento fetal y el estado de bienestar mediante el perfil hemodinámico. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Trasplante renopancreático y embarazo: resultados perinatales En los estudios publicados se asocian una mayor tasa hipertensión de y preeclampsia (47-73%), prematuridad y bajo peso en pacientes con trasplante renal o renopancreático, frente a otro tipo de injertos5. Aunque este hecho puede estar sesgado, ya que estas pacientes presentan tensiones elevadas y proteinuria desde antes de la concepción. En este sentido, en uno de nuestros casos, se objetivó retraso de crecimiento y prematuridad, aunque esta última tuvo un carácter iatrogénico. Por el contrario, en ninguno se agravó con estados hipertensivos asociados. Los procesos infecciosos es la complicación más común, especialmente las de tracto urinario (40%)6, que pueden desencadenar una pielonefritis aguda, de ahı́ la recomendación de realizar un urinocultivo mensual y el tratamiento de la bacteriuria asintomática7. Igualmente, una de las causas de los ingresos en nuestras pacientes también estuvo en relación con procesos infecciosos. En cuanto al rechazo agudo del injerto, se ha visto que puede ocurrir en un 9% de las mujeres embarazadas. Algunos autores han sugerido que el embarazo produce un estado de inmunosupresión, pero estudios recientes indican que el útero es en realidad un lugar «inmunoprivilegiado», ya que la madre mantiene un sistema inmunológico competente3,6. De ahı́ que se expliquen tasas de rechazo agudo similares en pacientes gestantes frente a no gestantes2,7,13. Por ello es necesario mantener una inmunosupresión adecuada. Desde el punto de vista clı́nico, el diagnóstico del rechazo es difı́cil, aunque si aparece algún signo como fiebre, oliguria, deterioro de la función renal o aumento del tamaño renal, debemos estar sobreaviso8. Aunque en la actualidad existe un amplio número de fármacos inmunosupresores, la gran mayorı́a pertenecen al grupo C de la FDA. En nuestra experiencia, el tratamiento inmunosupresor mantenido en rangos terapéuticos no asoció mayor tasa de complicaciones ni malformaciones fetales. Consideramos que la elección del momento del parto se establecerá teniendo en cuenta el estado materno y/o fetal. En cuanto a la vı́a, solo se indicará una cesárea atendiendo únicamente a criterios obstétricos. Durante el puerperio y las semanas siguientes, la función renal y los niveles de inmunosupresores deben ser cuidadosamente controlados. Conclusión En mujeres portadoras de trasplantes, la gestación asocia numerosas complicaciones. El gran reto estriba en conseguir 209 un embarazo a término exento de riesgos importantes y un correcto funcionamiento del injerto. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Castro LA, Hillebrand G. Pregnancy in juvenile diabetes mellitus under cyclosporine treatment after combined kidney and pancreas transplantation. Transplant Proc. 1980;18:1780—1. 2. Sibanda N, Briggs JD, Davison JM, Johnson RJ, Rudge C. Pregnancy after organ transplantation: a report from the UK Transplant Prenancy Registry. Transplantation. 2007;83:1301—7. 3. Diane B, McKay DB, Josephson MA. Pregnancy in recipients of solid organs. Effects on mother and child. N Engl J Med. 2006;354:1281—93. 4. Mack-Shipman LR, Ratanasuwan T, Leone JP, Miller SA, Lyden ER, Erickson JM, et al. Reproductive hormones after pancreas transplantation. Transplantation. 2000;70:1180—3. 5. Coscia LA, Constantinescu S, Mortiz MJ, Frank AM, Ramı́rez CB, Maley WR, et al. Report from the National Transplantation Pregnancyk Registry (NTPR): Outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl. 2010;65—85. 6. McKay DB, Josephson MA, Armenti VT, August P, Coscia LA, Davis CL. Reproduction and transplantation: report on the AST Consensus Conference on Reproductive Issues and Transplantation. AM J Transplant. 2005;5:1592—9. 7. Davison JM, Milne JEC. Pregnancy and renal transplantation. Br J Urol. 1997;80 Suppl.:29—32. 8. Bramhan K, Liggnstone L, Taylor J. Pregnancy in pancreas-kidney transplant recipients: report of three cases and review of the literature. Obstetric Medicine. 2010;3:73—7. 9. EBPG Expert Group in Renal transplantation. European best practice guide-lines for renal transplantation. Section IV.10. Long Term management of the transplant recipients. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl. 4:50—5. 10. Lessan-Pezeshki M. Preganancy after renal transplantation: points to consider. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:703—7. 11. Miranda CTBC, Melaragno C, Cama NO, Pacheco-Silva A, MedinaPestaña PJO. Adverse effects of pregnancy on renal allograft function. Transplant Proc. 2002;34:506—7. 12. BeblaS PA. Trasplante renal en una mujer con gestación gemelar complicada con CIR grave. Clin Invest Gin Obst. 2002;29:340—2. 13. Zivny J, Adamec M, Parizek T, Hájek Z, Cindr J, Saudek J, et al. Pregnancy and labor after combined pancreas-kidney transplantation in Czech Republic. Ceska Gynekol. 2005;70:362—6. Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):210—212 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g CASO CLÍNICO Incarceración y torsión uterina en gestante Guadalupe Aguarón Benı́tez *, Marco Arones Collantes, Rocı́o Moreno Selva, Jessica Nogueira Garcı́a y Gaspar González de Merlo Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Universitario de Albacete, Albacete, España Recibido el 1 de mayo de 2012; aceptado el 25 de mayo de 2012 Disponible en Internet el 20 de enero de 2013 PALABRAS CLAVE Torsión uterina; Incarceración; Embarazada Resumen La torsión uterina es un evento raro, más aún cuando se produce en ausencia de embarazo. Se define como una rotación de más de 458 sobre el eje longitudinal uterino, y habitualmente tiene lugar a lo largo de la transición entre cuerpo y cérvix. En 2 tercios de los casos se produce hacia el lado derecho. Normalmente, está causada por la presencia de una condición anormal o patologı́a que afecta al útero y/o a las estructuras adyacentes. Las manifestaciones clı́nicas pueden ser agudas, crónicas, o incluso un cuadro asintomático, constituyendo entonces un hallazgo intraoperatorio. La confirmación diagnóstica se realiza únicamente durante la realización de la laparotomı́a. La congestión de vasos en el ligamento ancho y la colocación anterior de los ovarios, hacen que la histerotomı́a baja realizada habitualmente en la cesárea no pueda realizarse en determinadas situaciones, optando por una histerotomı́a clásica en la superficie posterior del útero. ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Incarceration and uterine torsion in a pregnant woman Uterine torsion; Incarceration; Pregnant Abstract Uterine torsion is a rare event, especially in the absence of pregnancy. This complication is defined as a rotation of more than 458 around the long axis of the uterus and usually occurs along the transition between the body and the cervix. In two thirds of cases, the torsion is toward the right side. This event is usually caused by the presence of an abnormal condition that affects the uterus and/or the adjacent structures. Clinical manifestations may be acute or chronic, or even entirely absent, in which case the torsion is identified as an intraoperative finding. The diagnosis can only be confirmed during laparotomy. Because of vessel congestion in the broad ligament and the anterior position of the ovaries, low hysterotomy, usually performed at cesarean section, cannot be carried out in certain situations. Instead classical hysterotomy on the posterior surface of the uterus is performed. ß 2012 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Aguarón Benı́tez). 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.05.006 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Incarceración y torsión uterina en gestante 211 Caso clı́nico Paciente de 35 años, controlada en la consulta de alto riesgo de obstetricia por la presencia de un mioma previo intramural en cara anterior, ingresa en el Servicio de Obstetricia del Hospital Universitario de Albacete en la semana 26 de gestación por dolor abdominal y sensación de dinámica uterina. La paciente, primigesta, no presenta ningún antecedente familiar ni personal de interés. En la ecografı́a abdominal realizada en la semana 22, se visualiza un mioma intramuralsubseroso en fondo de 107 90 mm y placenta situada en la cara anterior y el canto derecho. Al ingreso, la paciente presenta una dinámica uterina regular, Bishop 0 y longitud cervical de 47 mm. El hemograma muestra una hemoglobina de 10,3; hematocrito de 31,2; leucocitos: 15,25 (92% neutrófilos). En la ecografı́a de urgencias se visualiza el mioma intramural-subseroso situado en cara anterior-hipogastrio. Ante la dinámica uterina regular, se inicia tratamiento tocolı́tico con atosibán y maduración pulmonar con corticoides, dejando a la paciente en observación. Debido a la persistencia del dolor y de la dinámica uterina, se realiza una nueva ecografı́a en la que se visualiza el mioma situado por detrás del pubis y la placenta localizada en canto izquierdo. Ante la sospecha de torsión de mioma pediculado, se decide realizar una intervención quirúrgica. Durante el tiempo quirúrgico se visualiza el mioma intramural-subseroso de 12 cm en la cara anterior de la región ı́stmica, incarcerado, que produce una rotación uterina de más de 908 en sentido horario. Se lleva a cabo la desrotación y reposición del útero, no realizándose miomectomı́a. El posoperatorio cursa con normalidad. En la semana 29 de gestación, la paciente reingresa por amenaza de parto pretérmino, administrándose un nuevo ciclo de atosibán. En la semana 38 de gestación, se realiza una cesárea programada por situación fetal transversa y mioma previo. Durante la cesárea, se visualiza un útero torsionado hacia la derecha y un mioma intramural-subseroso en la región ı́stmica de 12 cm (fig. 1). Se realizan una histerotomı́a mediolateral y una miomectomı́a en el mismo acto quirúrgico (fig. 2). El estudio anatomopatológico de la pieza confirma la existencia de un leiomioma con cambios de necrosis isquémica de 11 10 cm y 555 g (fig. 3). Útero torsionado. Visualización al realizar la cesárea. Miomectomı́a. Figura 3 Mioma uterino. Tras un puerperio sin complicaciones en el que solo destaca una anemia moderada, la paciente es dada de alta. Discusión La torsión de un útero grávido es una patologı́a infrecuente. La primera rotación uterina fue descrita por un veterinario italiano llamado Columbi, en 1662. En 1863, Virchow describió el primer caso en humanos tras un examen post mórtem. En 1876, Labbe lo describió en una paciente viva. En 1956, Nesbitt y Corner revisaron la literatura universal y obtuvieron solamente 107 casos. La mayorı́a de casos que se han comunicado son secundarios a patologı́a uterina, sobre todo leiomiomas. Menos frecuentes son las alteraciones Tabla 1 Figura 1 Figura 2 Causas de torsión de útero grávido Mioma uterino Anomalı́as uterinas, especialmente útero bicorne Adherencias pélvicas Tumoraciones ováricas Presentación fetal anómala Anomalı́as pélvicas y/o columna Etiologı́a desconocida 31,8% 14,9% 8,4% 7,0% 4,6% 2,8% 30,5% Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 212 de las estructuras vecinas, como la presencia de quistes de ovario; y excepcionalmente, podrı́a producirse sin ninguna patologı́a1,2. En la tabla 1 se encuentran las distintas causas de rotación uterina descritas por Nesbitt y Corner. En el 80% de los casos, la rotación es hacia la derecha, mientras que en el 20% restante es hacia la izquierda. En la mayorı́a de las rotaciones uterinas, el diagnóstico se realiza en el mismo tiempo quirúrgico. En nuestro caso, la sospecha diagnóstica era de torsión de mioma pediculado y el diagnóstico de certeza se realizó intraoperatoriamente. Como pruebas de imagen destacan la RM, la TC o la ecografı́a, que pueden proporcionar signos indirectos. A nosotros, la ecografı́a nos permitió ver cambios en la posición del mioma que presentaba la paciente1,3, ası́ como modificaciones en la localización de la placenta. La presencia de una «placenta migratoria» en el contexto de una paciente con sintomatologı́a caracterı́stica y factores de riesgo han de orientar al diagnóstico4. El diagnóstico diferencial en el preoperatorio hay que realizarlo con la presencia de un embarazo ectópico, hemorragia abdominal, torsión de un tumor pélvico, peritonitis o desprendimiento de placenta5. En la mayorı́a de los casos, la torsión es de aproximadamente 1808, aunque se han descrito casos en los que la torsión llega a ser de 5408 y se asocia a necrosis uterina. Los sı́ntomas que aparecen en estas pacientes varı́an dependiendo del grado de torsión. Pueden ir desde pacientes asintomáticas (11%) o con leves molestias abdominales, a cuadros de crisis abdominal con repercusión del estado general de la paciente e inestabilidad hemodinámica5,6. Se han descrito otros sı́ntomas asociados, como sangrado vaginal, clı́nica urinaria o gastrointestinal1,5,7. Nuestra paciente presentaba además de las molestias abdominales descritas, clı́nica urinaria. Entre las principales complicaciones asociadas, encontramos la rotura uterina y el embolismo pulmonar2. Si se realiza un diagnóstico durante el primer o segundo trimestre, el momento ideal para tratar es entre la semana 14 y 20 de gestación. Inicialmente se intentarán realizar maniobras conservadoras, si bien estas medidas solo se llevarán a cabo si la desrotación es fácil de realizar7. Una vez conseguida la reducción, puede colocarse un pesario con el fin de evitar las recurrencias7,8. Después de la semana 20 de gestación, no se recomiendan estas medidas por el riesgo de parto prematuro. El tratamiento de elección será la laparotomı́a, con el fin de corregir la rotación manualmente y la realización de cesárea, si fuera posible, una vez que la gestación haya llegado a término2. En ocasiones, no es posible llevar a cabo la desrotación uterina, siendo necesario realizar la histerotomı́a en la pared posterior del útero5,9—11. Diversos autores consideran que no se debe realizar un esfuerzo excesivo al intentar desrotar el útero, ya que puede suponer un trauma tanto para este como para la placenta o las estructuras venosas adyacentes, pudiendo provocar sangrado o desprendimiento de placenta10. En casos de torsión prolongada con necrosis y trombosis, la desrotación deberı́a evitarse, con el objetivo de prevenir el embolismo pulmonar1,12. El tratamiento conservador debe reservarse para aquellos casos no complicados por necrosis ni infarto tisular. Este tratamiento consiste en la plicatura bilateral de los ligamentos redondos con el fin de prevenir la recidiva de la torsión1,13,14. G. Aguarón Benı́tez et al La recurrencia de incarceración uterina en un posterior embarazo es posible, por lo que se recomienda un mayor seguimiento a este grupo de pacientes7. La mortalidad materna en los casos de rotación uterina es del 13%, si bien varı́a dependiendo de la semana de gestación. Ası́, en los primeros 5 meses de gestación, la mortalidad es prácticamente del 0%, mientras que a término es del 18,5%. En cuanto a la mortalidad perinatal, esta se sitúa en torno al 30%. Esta cifra varı́a dependiendo del grado de rotación uterina. Si la rotación se encuentra entre 90-1808, la mortalidad es del 20-24%, mientras que si la rotación es mayor de 1808, se eleva al 75%2,15. La realización de miomectomı́a en el mismo acto quirúrgico de la cesárea no suele realizarse debido al riesgo elevado de sangrado. Esta regla excluye los miomas pediculados5. En nuestro caso, la miomectomı́a fue necesaria con el fin de poder realizar la histerorrafia. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Lapresta M, Cruz E, Montañés P, Baquedano L, Rovira E, Perez P. Torsión uterina causada por un leiomioma gigante. Rev Chil Obstet Ginecol. 2004;69:467—9. 2. Piot D, Gluck M, Oxorn H. Torsion of the gravid uterus. CMAJ. 1976;109:1010—1. 3. Nicholson WK, Coulson CC, McCoy MC, Semelka RC. Pelvic magnetic resonance imaging in the evaluation of uterine torsion. Obstet Gynecol. 1995;85(5 Pt2):888—90. 4. Kremer JAM, Van Dongen PWJ. Torsion of the pregnant uterus with a change in placental localization on ultrasound; a case report. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol. 1989;31:273—5. 5. Rich DA, Stokes IM. Uterine torsion due to a fibroid: emergency myomectomy and transverse upper segment caesarean section. BJOG. 2002;109:105—6. 6. El-Taher SS, Hussein IY. Unexpected torsion of the gravid uterus. 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Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):213—215 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g CASO CLÍNICO Endometriosis umbilical Manuel Ángel Veiga a,*, Verónica Mı́guez a, Silvia Rodrı́guez a, Marı́a Teresa Mosquera b, Marı́a Calaza a y Javier M-P-Mendaña a a b Servicio de Ginecologı́a y Obstetricia, Hospital Arquitecto Marcide, Área Sanitaria de Ferrol, Ferrol, A Coruña, España Servicio de Anatomı́a Patológica, Hospital Arquitecto Marcide, Área Sanitaria de Ferrol, Ferrol, A Coruña, España Recibido el 12 de julio de 2011; aceptado el 20 de junio de 2012 Disponible en Internet el 24 de enero de 2013 PALABRAS CLAVE Endometriosis; Endometriosis umbilical; Nódulo umbilical Resumen La endometriosis umbilical es la forma clı́nica más común de endometriosis extrapélvica y el tipo más habitual de endometriosis cutánea. Puede ser primaria o secundaria. Las endometriosis umbilicales secundarias se producen sobre cicatrices de laparotomı́as o laparoscopias en las que ha habido exposición al tejido endometrial. La endometriosis umbilical es relativamente rara, pero se debe tener en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial de lesiones de localización umbilical. Presentamos un caso de endometriosis umbilical en una mujer de 39 años sin antecedentes de cirugı́a abdominal previa. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Umbilical endometriosis Endometriosis; Umbilical endometriosis; Umbilical node Abstract Umbilical endometriosis is the most common clinical form of extrapelvic and cutaneous endometriosis and can be primary or secondary. Secondary umbilical endometriosis is produced in surgical scars from laparotomy or laparoscopy with exposure to endometrial tissue. Umbilical endometriosis is a rare disease but must be considered in the differential diagnosis of an umbilical node. We report a case of umbilical endometriosis in a 39-year-old woman without previous abdominal surgery. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La endometriosis es la presencia de glándulas y/o estroma endometriales fuera de la cavidad endometrial. Fue descrita * Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected], [email protected] (M.Á. Veiga). por Rokitansky en 1860. Se estima que afecta al 5-10% de las mujeres en edad reproductiva1,2. La mayorı́a de las veces se produce en órganos pélvicos y puede ser asintomática o causar dolor pélvico crónico, dispareunia, dismenorrea y esterilidad. Se han descrito lesiones de endometriosis en casi todos los órganos y tejidos del cuerpo humano, incluidos el cerebro y los pulmones. La endometriosis umbilical (EU) es una forma de endometriosis extragenital descrita por Villar en 1886. Su incidencia se estima entre el 0,5 y l 1,2% de todas las pacientes con 0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.06.006 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 214 M.Á. Veiga et al endometriosis3 y representa el 20% de las endometriosis extragenitales3. Puede ser espontánea, también llamada primaria, o secundaria. La EU secundaria se produce en cicatrices quirúrgicas, sobre todo de laparotomı́as (cesáreas, histerectomı́as,. . .) o de laparoscopias, en las que ha habido exposición a tejido endometrial4—7. La EU secundaria es relativamente rara y la EU primaria es todavı́a menos frecuente8. La EU es la forma clı́nica más habitual de endometriosis extrapélvica3 y el tipo más frecuente de endometriosis cutánea9. Presentamos un caso de EU primaria. Descripción del caso Mujer de 39 años de edad, diagnosticada de sı́ndrome del ovario poliquı́stico (criterios ESHRE 2003), sin antecedentes quirúrgicos. Tuvo un embarazo y un parto normal a los 28 años. Refiere que desde hace 9 meses presenta dolor y sangrado en el ombligo coincidiendo con la menstruación. En la exploración se observa un nódulo de 5 milı́metros de coloración azulada, doloroso a la palpación, que está sangrando (fig. 1). El médico de atención primaria lo habı́a criocoagulado sin mejorı́a. Ante el diagnóstico de sospecha de EU, se realizó la extirpación quirúrgica del nódulo con anestesia local. El estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica confirmó el diagnóstico de endometriosis. En las figuras 2 y 3 se aprecian células y glándulas endometriales en el seno de un tejido dérmico. No se encontró evidencia clı́nica o ecográfica de endometriosis en la pelvis o en otras localizaciones. La paciente pidió un método anticonceptivo seguro y se le prescribieron anovulatorios orales (etinilestradiol 20 mg/drosperinona 3 mg, 24 Figura 2 Tinción con hematoxilina. Glándulas y células endometriales en el seno de un tejido dérmico. Figura 3 Tinción para receptores de estrógenos. Glándulas y células endometriales en el seno de un tejido dérmico. dı́as por ciclo). Tras 4 años de seguimiento, no volvieron a aparecer lesiones umbilicales ni hubo evidencia clı́nica o ecográfica de endometriosis en otras localizaciones. Discusión Figura 1 Nódulo umbilical endometriósico. La EU es un trastorno poco frecuente. Hasta 2007 se habı́an publicado en las revistas cientı́ficas en lengua inglesa 231 casos, recopilados en una revisión hecha por Victori et al. en 20073. En un subgrupo de 68 de estas pacientes habı́a datos suficientes en las publicaciones para poder analizar la clı́nica. La forma de presentación de la EU fue muy variada, incluso 2 pacientes estaban asintomáticas. El 90,9% presentaba un nódulo umbilical quı́stico, de tamaño y coloración muy variable. El color de la lesión podı́a ser, por orden de frecuencia, marrón, azul, púrpura, rojo, negro o normal, y la piel circundante frecuentemente estaba eritematosa. El 81,5% presentaba dolor, habitualmente cı́clico, que empeoraba progresivamente; el 49,2% presentaba sangrado umbilical, Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Endometriosis umbilical que coincidı́a casi siempre con la menstruación. La mayorı́a de las pacientes que tenı́an dolor también sangraban. Para Victori et al., la EU se presenta caracterı́sticamente como un nódulo umbilical de tamaño y coloración variable asociado a dolor y sangrado umbilical, que suele tener relación con la menstruación. Consideran esta forma de presentación patognomónica3. En nuestro caso, aunque el nódulo era muy pequeño el modo de presentación fue tı́pico. Aunque el ombligo es el lugar más frecuente de endometriosis extrapélvica espontánea, la EU es poco común. En la primera mitad del siglo XX, la mayorı́a de los casos publicados eran EU primarias10. Actualmente, debido al gran aumento de los procedimientos quirúrgicos abdominales, es mucho más frecuente la EU secundaria4—7. Nuestra paciente nunca habı́a sido intervenida quirúrgicamente. La etiologı́a y la patogenia de la endometriosis permanecen inciertas2. Todavı́a no existe acuerdo acerca del origen celular o molecular de la enfermedad11. La mayorı́a de los casos pélvicos se podrı́an explicar por la teorı́a de la menstruación retrógrada, planteada por Sampson en 192712. Otras teorı́as, como la de la diseminación hematógena o linfática, la de la metaplasia celómica, el origen a partir de células pluripotenciales de la médula ósea o la diseminación iatrogénica durante procedimientos quirúrgicos con exposición al endometrio explicarı́an el resto de los casos13. Cuando existe endometriosis pélvica concomitante, la EU primaria se podrı́a explicar por diseminación linfática o vascular4. En el resto de los casos, la mayorı́a, se ha sugerido que podrı́a ser debida a metaplasia de restos embrionarios del uraco14. La endometriosis secundaria se debe a implantes endometriales en cicatrices de laparotomı́as o de laparoscopias en pacientes sometidas a cirugı́a con exposición al endometrio4—7. El riesgo de degeneración maligna de las lesiones endometriósicas umbilicales es extremadamente bajo3,14. Aunque se han utilizado múltiples métodos de imagen (ecografı́a, tomografı́a computarizada, resonancia magnética), ninguno es especı́fico. El diagnóstico definitivo de la endometriosis es anatomopatológico15. Aunque algunos autores realizan punción aspiración con aguja fina, la sensibilidad es baja y los resultados habitualmente no son concluyentes4,16. El tratamiento de elección es la extirpación de la lesión3,14. Tras la cirugı́a, la tasa de recurrencias es muy baja. Aunque hay muy pocos casos publicados, el tratamiento médico con progesterona, danazol, gestrinona o noretisterona, en general, no ha sido eficaz. El uso de análogos de la GnRH preoperatorios se asocia a resección incompleta de la lesión17. Solo el 15% de las EU primarias se asocian a endometriosis pélvica confirmada3. Debido a esta baja tasa de endometriosis pélvica simultánea, la laparoscopia diagnóstica solo está indicada en pacientes con sı́ntomas o signos de enfermedad genital. El diagnóstico diferencial se debe hacer con hernia umbilical, quiste del uraco, granulomas piógenos o por cuerpo 215 extraño, nevus dérmico, malformaciones congénitas del conducto onfalomesentérico, carcinoma umbilical metastásico o primario, melanoma umbilical, eventración, hematoma, absceso. . . Como conclusión, se debe decir que la EU primaria es una entidad poco frecuente pero que se debe tener en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial de lesiones localizadas en el ombligo. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Waller KG, Lindsay P, Curtis P, Shaw RW. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet GynecolReprod Biol. 1993;48:135—9. 2. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet. 2004;364: 1789—99. 3. Victori R, Diamond MP, Johns A. Villar’s nodule: a case report an systematic literature review of endometriosis externa of the umbilicus. J Minim Invasive Gynecol. 2007;14:23—32. 4. 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Prog Obstet Ginecol. 2013;56(4):216—217 PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g FORO DE OPINIÓN ? Cribado de infección por citomegalovirus en embarazadas? Perfil serológico en la Comunidad de Madrid Routine screening for cytomegalovirus in pregnancy? Serologic profile in Madrid Sr. Director: El citomegalovirus (CMV) es el principal agente etiológico infeccioso de pérdida auditiva neurosensorial y discapacidad intelectual en niños nacidos de madres infectadas1. La infección por CMV es la primera causa de infección congénita en todo el mundo, con una tasa de incidencia en mujeres embarazadas del 1-7%2. Esta infección puede ser primoinfección, reactivación o reinfección con distinto riesgo de transmisión al feto cada una de ellas, pero que se calcula que es aproximadamente del 0,3 al 2,4% de los recién nacidos3. Recientemente hemos tenido ocasión de diagnosticar 2 primoinfecciones asintomáticas en embarazadas a las que se realizaron las pruebas de detección en sangre de anticuerpos IgG e IgM a CMV (anti IgG-CMV, anti IgM-CMV) en el cribado del primer trimestre del embarazo, y otro caso de infección congénita en una niña recién nacida, descubierto por casualidad al hacer donación del cordón umbilical. La infección por CMV, tanto en embarazadas como en recién nacidos, conlleva decisiones terapéuticas difı́ciles de tomar, pero a pesar de esto hay todavı́a gran controversia sobre la inclusión de esta prueba (anti IgG-CMV) en el cribado de rutina. Las sociedades cientı́ficas, como la Sociedad de Ginecologı́a y Obstetricia y la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas4,5, no lo recomiendan. Pero estos criterios deben cambiarse según evolucione la situación epidemiológica en la comunidad. No se conoce con exactitud la prevalencia de infección por CMV en mujeres en edad fértil en la Comunidad de Madrid por falta de estudios en estos últimos años. El trabajo más reciente es el de Ory et al.6, del año 1999, en el que describen una prevalencia del 79,1% en mujeres de 31-40 (edad más frecuente de embarazo) años en Madrid. El objetivo de nuestro estudio es estudiar la prevalencia actual de infección por CMV en mujeres en edad fértil y compararla con datos anteriores para conocer la utilidad del cribado de este virus. Fueron incluidas en el estudio las mujeres embarazadas (15 a 50 años; media de edad: 32 años) que acudieron a centros de salud del área sanitaria Este de la Comunidad de Madrid entre julio y noviembre del 2011. En total, se estudió a 737 muestras de sangre pertenecientes a 737 mujeres sanas que acudieron a la consulta de Obstetricia. La población de estudio se dividió en 4 grupos de edad: 15-20 (n = 29), 21-30 (n = 202), 31-40 (n = 476) y 41-50 años (n = 30). La detección de anticuerpos anti IgG-CMV en sangre se realizó mediante un enzimo-inmunoensayo automatizado (Architect I-2000, Abbott Laboratorios). Se consideraron los resultados positivos o negativos según los valores de corte recomendados por el fabricante. Los resultados se muestran en la tabla 1. En función de la edad, la prevalencia de infección por CMV fue: 15-20 años, 86,2% (25/29); 21-30, 87,1% (176/202); 31-40, 75,6% (360/476), y 41-50, 86,7% (26/ 30). La prevalencia total fue del 79,6% (587/737). En comparación con datos de 1999 referidos a mujeres en edad fértil en España3, no hubo variación significativa en la prevalencia en el grupo de 31-40 años (79,1% vs. 75,6%, p = 0,06). En los grupos de 15-20 y 21-30 se observó un aumento significativo (15-20 años: 55,3% vs. 86,2%, p = 0,0008, y 21-30 años: 69,4% vs. 81,7%, p < 0,0001) en los últimos 12 años, probablemente debido a que la transmisión del virus ocurre en edades más tempranas. Con respecto al grupo de 41 a 50 años, no hay datos previos y no se pueden comparar. Podemos decir que se observan patrones diferentes en los 2 estudios comentados anteriormente. En el realizado en el año 19996 hay una adquisición temporal según avanza la edad y en el nuestro, realizado en el año 2011, se observa una prevalencia similar en todos los grupos de edad. Una debilidad de este estudio es que los ensayos utilizados para Tabla 1 Prevalencia de infección por CMV en mujeres en edad fértil (año 1999)* y en mujeres gestantes (2011, datos de este trabajo) de la Comunidad de Madrid Año 1999 16-20 21-30 31-40 41-50 Total años años años años Año 2011 CMV IgG + (n) % CMV IgG + (n) % 89 (161) 118 (170) 121 (153) ND 328 (484) 55.3 69.4 79.1 ND 67.3 25 176 360 26 587 86,2 87,1 75,6 86,7 79,6 ND: no disponible. Tomado de De Ory et al.6. 0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2012.08.002 (29) (202) (476) (30) (737) Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. FORO DE OPINIÓN detectar los anti IgG-CMV en sangre no son exactamente los mismos (se utilizó el disponible en ese momento), aunque la técnica es la misma, el enzimoinmunoensayo. Por lo tanto, no se pueden descartar diferencias mı́nimas en los resultados. Es importante destacar que en el grupo de edad con más frecuencia de embarazo (31-40 años) hay un porcentaje llamativo de mujeres, 24,4%, que no tienen anti IgG-CMV y, por lo tanto, sufrirı́an una primoinfección al tener contacto con el virus con el consiguiente riesgo de infección congénita. El número de mujeres seronegativas también puede variar mucho según el origen étnico. Colugnati et al.7, en Estados Unidos, en el grupo de edad de 30-39 años, encuentran solo un 10,5% de mujeres seronegativas entre la comunidad mexicana, mientras que en mujeres blancas de origen no hispano, el 49,4% no han pasado una infección por CMV. Otro factor importante en la prevalencia de infección son las condiciones socioeconómicas de las mujeres estudiadas. Enders et al.8 encontraron una gran diferencia, desde el 33,75% hasta el 91,8% según el estatus socioeconómico de 40.324 mujeres en Alemania. Las embarazadas seronegativas deben ser aconsejadas sobre medidas higiénicas para prevenir la infección y tener un control exhaustivo serológico hasta el momento del parto, puesto que no hay otra forma de prevenir la primoinfección. El cribado rutinario en gestantes es una decisión con ventajas e inconvenientes pero es imprescindible conocer los datos epidemiológicos locales para cambiar el criterio. En caso de observarse una disminución de la prevalencia en los años futuros, deberı́a incluirse la detección de anticuerpos IgGCMV en el cribado de la embarazada. 217 2. Hyde TB, Schmid DS, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implication for congenital CMV. Rev Med Virol. 2010;20:311—26. 3. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol. 2007;17: 353—63. 4. Protocolos asistenciales de la Sociedad Española de Ginecologı́a y Obstetricia (SEGO). Obstetricia. Protocolo N.85 [consultado 3 Jul 2012]. Disponible en: www.sego.es 5. Garcia Bermejo I, de Ory Manchón F, Delgado Iribarren A, Fuertes Ortiz de Urbina A, Sierra Soler M. Estudios serológicos en la prevención de la infección congénita y perinatal. En: Cercenado E, Cantón R, editores. Procedimientos en microbiologı́a clı́nica. 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Adriana Shan-Núñeza, Irene Merino-Velascoa, Ana Sánchez-Dı́aza, Jesús Chacón de Antonioa, Marı́a Luisa De la Morenab y Marı́a Luisa Mateos Lindemanna,* a Bibliografı́a Servicio de Microbiologı́a y Parasitologı́a, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España b Servicio de Ginecologı́a, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España 1. Sanpedro Martı́nez A, Aliaga Martı́nez L, Mazuelas Teatino P, Rodrı́guez-Granger J. Diagnóstico de infección congénita. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29 Supl 5:15—20. *Autor para correspondencia Correo electrónico: [email protected] (M.L. Mateos Lindemann). Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 3URWRFRORV$VLVWHQFLDOHVHQ2EVWHWULFLD ĞƌĐůĂũĞĐĞƌǀŝĐĂů ;ĐƚƵĂůŝnjĂĚŽŽĐƚƵďƌĞϮϬϭϮͿ ^ƵƐƚŝƚƵLJĞĂůƉƌŽƚŽĐŽůŽƉƌĞǀŝŽƐŽďƌĞ/ŶĐŽŵƉĞƚĞŶĐŝĂĐĞƌǀŝĐĂů;ϮϬϬϱͿ /EdZKh/ME ů ĐĞƌĐůĂũĞ ĐĞƌǀŝĐĂů ŚĂ ƐŝĚŽ͕ ŚĂƐƚĂ Ğů ŵŽŵĞŶƚŽ͕ Ğů ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĚĞ ĞůĞĐĐŝſŶ ĞŶ ůĂƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ĐŽŶ ŝŶĐŽŵƉĞƚĞŶĐŝĂ ĐĞƌǀŝĐĂů ;/Ϳ͘ ƵŶƋƵĞ ĚĞĨŝŶŝŵŽƐ / ĐŽŵŽ ůĂ ŝŶĐĂƉĂĐŝĚĂĚ ĚĞůĐƵĞůůŽƵƚĞƌŝŶŽƉĂƌĂŵĂŶƚĞŶĞƌƐĞĐĞƌƌĂĚŽLJĐŽŶƐĞƌǀĂƌĞůĞŵďĂƌĂnjŽŚĂƐƚĂĞůƚĠƌŵŝŶŽ͕ ĞƐƚĂĚĞĨŝŶŝĐŝſŶŶŽĚĞũĂĚĞƐĞƌĐŽŶĨƵƐĂ͘ >Ă ŝŶĐŝĚĞŶĐŝĂ ƌĞĂů ĚĞ / ĞƐ ĚĞƐĐŽŶŽĐŝĚĂ ĚĂĚŽ ƋƵĞ ůŽƐ ĐƌŝƚĞƌŝŽƐ ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽƐ ŶŽ ĞƐƚĄŶ ďŝĞŶ ĚĞĨŝŶŝĚŽƐ Ŷŝ ƵŶŝǀĞƌƐĂůŵĞŶƚĞ ĂĐĞƉƚĂĚŽƐ͕ ƐƵ ƉĂƚŽŐĠŶĞƐŝƐ ŶŽ ŚĂ ƐŝĚŽ ĂĐůĂƌĂĚĂ͕ Ŷŝ ƚĂŵƉŽĐŽƐĞĐŽŶŽĐĞƵŶƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĞĨĞĐƚŝǀŽ͕ƚĂŶƚŽĞŶƉĂĐŝĞŶƚĞƐĐŽŶĂŶƚĞĐĞĚĞŶƚĞƐĚĞ /͕ĐŽŵŽĞŶƉĂĐŝĞŶƚĞƐĚƵƌĂŶƚĞƐƵƉƌŝŵĞƌĞƉŝƐŽĚŝŽĚĞ/͘ ŽŶ ůŽƐ ĚĂƚŽƐ ĂĐƚƵĂůĞƐ ŶŽ ƐĞ ƉƵĞĚĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂƌ ůĂ ͞ĐŽŵƉĞƚĞŶĐŝĂ ĐĞƌǀŝĐĂů͟ ĐŽŵŽ ƵŶĂ ǀĂƌŝĂďůĞĚŝĐŽƚſŵŝĐĂ;ĐŽŵƉĞƚĞŶƚĞŽŝŶĐŽŵƉĞƚĞŶƚĞͿ͕ƐŝŶŽƋƵĞƐĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂůĂ/ĐŽŵŽƵŶ ĨĞŶſŵĞŶŽ ŐƌĂĚƵĂů͕ ƋƵĞ ƉƵĞĚĞ ŵĂŶŝĨĞƐƚĂƌƐĞ ĐŽŶ ĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐ ŶŝǀĞůĞƐ ĚĞ ŐƌĂǀĞĚĂĚ͘ ů ĞdžƚƌĞŵŽ ŵĄƐ ŐƌĂǀĞ ĚĂƌşĂ ůƵŐĂƌ Ă ůĂ ƉĠƌĚŝĚĂ ƌĞĐƵƌƌĞŶƚĞ ĚĞ ĞŵďĂƌĂnjŽƐ ĞŶ Ğů ƐĞŐƵŶĚŽ ƚƌŝŵĞƐƚƌĞ͕ ŵŝĞŶƚƌĂƐ ƋƵĞ ůŽƐ ŐƌĂĚŽƐ ŵĞŶŽƌĞƐ ĚĞ / ƉŽĚƌşĂŶ ŵĂŶŝĨĞƐƚĂƌƐĞ ĐŽŵŽ ƉĂƌƚŽƐ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽƐ;ϭ͕ϮͿ͘ >^/&//ME >ĂƚĞƌŵŝŶŽůŽŐşĂĞŵƉůĞĂĚĂĐŽŶĂŶƚĞƌŝŽƌŝĚĂĚ;ĐĞƌĐůĂũĞƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐŽ͕ĞůĞĐƚŝǀŽ͕ƵƌŐĞŶƚĞ͕ĚĞ ĞŵĞƌŐĞŶĐŝĂ͕ĞƚĐ͘͘͘ͿĞƐďĂƐƚĂŶƚĞĂŵďŝŐƵĂ͕ĚĞĨŽƌŵĂƋƵĞĞŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ƋƵĞůĂĐůĂƐŝĨŝĐĂĐŝſŶĚĞůĐĞƌĐůĂũĞƐĞďĂƐĞĞŶƐƵŝŶĚŝĐĂĐŝſŶ ;ϮͿ͘Ɛş͕ƉŽĚĞŵŽƐĐůĂƐŝĨŝĐĂƌůŽƐ ĐĞƌĐůĂũĞƐĞŶ͗ x ĞƌĐůĂũĞŝŶĚŝĐĂĚŽƉŽƌůĂŚŝƐƚŽƌŝĂŽďƐƚĠƚƌŝĐĂ͘ƐƵŶĐĞƌĐůĂũĞƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐŽƋƵĞƐĞƌĞĂůŝnjĂ ĞŶ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ĐŽŶ ĂŶƚĞĐĞĚĞŶƚĞƐ ŽďƐƚĠƚƌŝĐŽƐ ƋƵĞ ůĂ ŚĂŐĂŶ ƚƌŝďƵƚĂƌŝĂ͘ Ŷ ŽĐĂƐŝŽŶĞƐ ƚĂŵďŝĠŶƐĞŚĂƌĞĂůŝnjĂĚŽƉƌĞŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůŵĞŶƚĞ͘ x ĞƌĐůĂũĞ ŝŶĚŝĐĂĚŽ ƉŽƌ ůĂ ĞdžƉůŽƌĂĐŝſŶ ĞĐŽŐƌĄĨŝĐĂ͘ Ɛ ƵŶ ĐĞƌĐůĂũĞ ƚĞƌĂƉĠƵƚŝĐŽ ĞŶ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ĐŽŶ ŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐ ĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ ĂƐŝŶƚŽŵĄƚŝĐĂƐ ĚĞƚĞĐƚĂĚĂƐ ƉŽƌ ĞĐŽŐƌĂĨşĂ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů͕ ƉĞƌŽ ƋƵĞ ŶŽ ƚŝĞŶĞŶ ĞdžƉŽƐŝĐŝſŶ ĚĞ ůĂƐ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ ĞŶ ůĂ ǀĂŐŝŶĂ͘ >ŽƐ ŚĂůůĂnjŐŽƐ ĞĐŽŐƌĄĨŝĐŽƐ ŚĂďŝƚƵĂůŵĞŶƚĞ ƐƵĞůĞŶ ĚĞƚĞĐƚĂƌƐĞ ĞŶ ůĂ ĞdžƉůŽƌĂĐŝſŶ ƌĞĂůŝnjĂĚĂ ĞŶƚƌĞůĂϭϰǐLJϮϰǐƐĞŵĂŶĂĚĞŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ x ĞƌĐůĂũĞŝŶĚŝĐĂĚŽƉŽƌůĂĞdžƉůŽƌĂĐŝſŶĨşƐŝĐĂ͘ƐƵŶĐĞƌĐůĂũĞƌĞĂůŝnjĂĚŽĚĞƵƌŐĞŶĐŝĂ͕ĞŶ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶĚŝůĂƚĂĐŝſŶĐĞƌǀŝĐĂůLJĞdžƉŽƐŝĐŝſŶǀĂŐŝŶĂůĚĞůĂƐŵĞŵďƌĂŶĂƐĂŵŶŝſƚŝĐĂƐ͘ 218 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ŵŶŝŽƌƌĞĚƵĐĐŝſŶ ŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚŶŽŚĂLJĞǀŝĚĞŶĐŝĂƐĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƐƋƵĞƉĞƌŵŝƚĂŶƌĞĐŽŵĞŶĚĂƌŽƌĞĐŚĂnjĂƌůĂ ĂŵŶŝŽƌƌĞĚƵĐĐŝſŶĂŶƚĞƐĚĞƌĞĂůŝnjĂƌƵŶĐĞƌĐůĂũĞĚĞĞŵĞƌŐĞŶĐŝĂĐŽŶĞůĨŝŶĚĞĚŝƐŵŝŶƵŝƌůĂ ƉƌĞƐŝſŶŝŶƚƌĂƵƚĞƌŝŶĂĂůƌĞĚƵĐŝƌůĂĐĂŶƚŝĚĂĚĚĞůşƋƵŝĚŽĂŵŶŝſƚŝĐŽ;ϮͿ;E͗///ͲͿ͘ ŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝŽŶĞƐĚĞůĐĞƌĐůĂũĞ x ŶŽŵĂůşĂĨĞƚĂůƐĞǀĞƌĂ;ĞŶůŽƐĐĂƐŽƐĞŶƋƵĞƐĞĚĞĐŝĚĂŶŽƉƌŽůŽŶŐĂƌůĂŐĞƐƚĂĐŝſŶͿ͘ x /ŶĨĞĐĐŝſŶŝŶƚƌĂƵƚĞƌŝŶĂ;ĐŽƌŝŽĂŵŶŝŽŶŝƚŝƐͿ͘ x ^ĂŶŐƌĂĚŽĂĐƚŝǀŽ͘ x dƌĂďĂũŽĚĞƉĂƌƚŽŝŶƐƚĂƵƌĂĚŽ͘ x ZŽƚƵƌĂƉƌĞŵĂƚƵƌĂĚĞŵĞŵďƌĂŶĂƐ͘ x DƵĞƌƚĞĨĞƚĂů͘ KE^/Z/KE^dZ^>Z>: ZĞƉŽƐŽĞŶĐĂŵĂ EŽ ŚĂLJ ĞƐƚƵĚŝŽƐ ƋƵĞ ĐŽŵƉĂƌĞŶ Ğů ƌĞƉŽƐŽ ĞŶ ĐĂŵĂ ĨƌĞŶƚĞ Ăů ŶŽ ƌĞƉŽƐŽ ĞŶ ĐĂŵĂ ĞŶ ŵƵũĞƌĞƐĞŶůĂƐƋƵĞƐĞŚĂƉƌĂĐƚŝĐĂĚŽƵŶĐĞƌĐůĂũĞ͘WŽƌĞůůŽ͕ŶŽƐĞĚĞďĞƌĞĐŽŵĞŶĚĂƌĚĞ ĨŽƌŵĂƌƵƚŝŶĂƌŝĂĞůƌĞƉŽƐŽĞŶĐĂŵĂĞŶůĂƐŵƵũĞƌĞƐƚƌĂƐĞůĐĞƌĐůĂũĞ͘ >Ă ĚĞĐŝƐŝſŶ ƐĞ ĚĞďĞ ƚŽŵĂƌ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂĚĂ͕ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂŶĚŽ ůĂƐ ĐŝƌĐƵŶƐƚĂŶĐŝĂƐ ĐůşŶŝĐĂƐ ĚĞů ĐĂƐŽ͕ ĂƐş ĐŽŵŽ ůŽƐ ƉŽƐŝďůĞƐ ĞĨĞĐƚŽƐ ĂĚǀĞƌƐŽƐ ĚĞ ůĂ ŝŶŵŽǀŝůŝnjĂĐŝſŶ͕ ůĂƐ ĐŽŶŶŽƚĂĐŝŽŶĞƐ ƉĞƌƐŽŶĂůĞƐ LJ ĨĂŵŝůŝĂƌĞƐ ƋƵĞ ĐŽŶůůĞǀĂ͕ ĂƐş ĐŽŵŽ Ğů ƉŽƐŝďůĞ ĂƵŵĞŶƚŽ ĚĞ ůŽƐĐŽƐƚĞƐ;ϮͿ;E͗/sͲͿ͘ ŽŝƚŽ EŽŚĂLJĞŶĞůŵŽŵĞŶƚŽĂĐƚƵĂůĞƐƚƵĚŝŽƐƋƵĞĂŶĂůŝĐĞŶĞůĞĨĞĐƚŽĚĞůĐŽŝƚŽƐŽďƌĞĞůƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ Ž ĚĞ ƉĠƌĚŝĚĂ ĨĞƚĂů ĞŶ Ğů ƐĞŐƵŶĚŽ ƚƌŝŵĞƐƚƌĞ ĞŶ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ƚƌĂƐ ƌĞĂůŝnjĂƌůĞƐƵŶĐĞƌĐůĂũĞ;ϮͿ͘ ŽŶƚƌŽůĞĐŽŐƌĄĨŝĐŽĚĞůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƚƌĂƐĞůĐĞƌĐůĂũĞ ŶůŽƐĐĂƐŽƐĞŶƋƵĞƐĞŚĂƌĞĂůŝnjĂĚŽƵŶĐĞƌĐůĂũĞƉŽƌŝŶĚŝĐĂĐŝſŶĞĐŽŐƌĄĨŝĐĂ͕ůĂŵĞĚŝĐŝſŶ ƐĞƌŝĂĚĂ ĚĞů ĐĠƌǀŝdž ƉŽƌ ĞĐŽŐƌĂĨşĂ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ƉƵĞĚĞ ƐĞƌ ĚĞ ƵƚŝůŝĚĂĚ ƉĂƌĂ ǀĂůŽƌĂƌ ůĂ ŶĞĐĞƐŝĚĂĚ ĚĞ ůĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶ ĚĞ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ Ž ƌĞĂůŝnjĂƌ Ğů ƚƌĂƐůĂĚŽ Ă ƵŶ ĐĞŶƚƌŽ ĐŽŶ ƐŽƉŽƌƚĞƉĞƌŝŶĂƚĂůĂĚĞĐƵĂĚŽ;ϮͿ;E͗/sͲͿ͘ dZdD/EdK^KzhsEd^>Z>: dŽĐŽůŝƐŝƐ >Ă ĞǀŝĚĞŶĐŝĂ ĂĐƚƵĂů ŶŽ ƉĞƌŵŝƚĞ ĐŽŶĐůƵŝƌ Ɛŝ ĞƐ ƌĞĐŽŵĞŶĚĂďůĞ Ž ŶŽ ůĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶ ƌƵƚŝŶĂƌŝĂ ĚĞ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ ĐŽŵŽ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĐŽĂĚLJƵǀĂŶƚĞ ĞŶ ůĂ ƉƌĄĐƚŝĐĂ ĚĞů ĐĞƌĐůĂũĞ ;ϮͿ ;E͗//ďͲͿ͘^ĞŶĞĐĞƐŝƚĂŶĞƐƚƵĚŝŽƐƌĂŶĚŽŵŝnjĂĚŽƐĞƐƉĞĐşĨŝĐŽƐƋƵĞǀĂůŽƌĞŶůĂĞĨĞĐƚŝǀŝĚĂĚ 227 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ϲ &ŝŶĂů ƌĞƉŽƌƚ ŽĨ ƚŚĞ DĞĚŝĐĂů ZĞƐĞĂƌĐŚ ŽƵŶĐŝůͬZŽLJĂů ŽůůĞŐĞ ŽĨ KďƐƚĞƚƌŝĐŝĂŶƐ ĂŶĚ 'LJŶĂĞĐŽůŽŐŝƐƚƐŵƵůƚŝĐĞŶƚƌĞƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚƚƌŝĂůŽĨĐĞƌǀŝĐĂůĐĞƌĐůĂŐĞ͘DZͬZK'tŽƌŬŝŶŐ WĂƌƚLJŽŶĞƌǀŝĐĂůĞƌĐůĂŐĞ͘ƌ:KďƐƚĞƚ'LJŶĂĞĐŽů͘ϭϵϵϯ:ƵŶ͖ϭϬϬ;ϲͿ͗ϱϭϲͲϮϯ͘ ϳ dŽD^͕ůĨŝƌĞǀŝĐ͕,ĞĂƚŚs͕ŝĐĞƌŽ^͕ĂĐŚŽD͕tŝůůŝĂŵƐŽŶWZ͕EŝĐŽůĂŝĚĞƐ<,͖&ĞƚĂů DĞĚŝĐŝŶĞ &ŽƵŶĚĂƚŝŽŶ ^ĞĐŽŶĚ dƌŝŵĞƐƚĞƌ ^ĐƌĞĞŶŝŶŐ 'ƌŽƵƉ͘ ĞƌǀŝĐĂů ĐĞƌĐůĂŐĞ ĨŽƌ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨ ƉƌĞƚĞƌŵ ĚĞůŝǀĞƌLJ ŝŶ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚ ĐĞƌǀŝdž͗ ƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů͘>ĂŶĐĞƚ͘ϮϬϬϰ:ƵŶϱ͖ϯϲϯ;ϵϰϮϰͿ͗ϭϴϰϵͲϱϯ͘ ϴ ĞƌŐŚĞůůĂ s͕ KĚŝďŽ K͕ dŽ D^͕ ZƵƐƚ K͕ ůƚŚƵŝƐŝƵƐ ^D͘ ĞƌĐůĂŐĞ ĨŽƌ ƐŚŽƌƚ ĐĞƌǀŝdž ŽŶ ƵůƚƌĂƐŽŶŽŐƌĂƉŚLJ͗ ŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ƚƌŝĂůƐ ƵƐŝŶŐ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů ƉĂƚŝĞŶƚͲůĞǀĞů ĚĂƚĂ͘ KďƐƚĞƚ 'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϱ:Ƶů͖ϭϬϲ;ϭͿ͗ϭϴϭͲϵ͘ ϵ KǁĞŶ :͕ ,ĂŶŬŝŶƐ '͕ /ĂŵƐ :͕ ĞƌŐŚĞůůĂ s͕ ^ŚĞĨĨŝĞůĚ :^͕ WĞƌĞnjͲĞůďŽLJ ͕ ŐĞƌŵĂŶ Z^͕ tŝŶŐ͕dŽŵůŝŶƐŽŶD͕^ŝůǀĞƌZ͕ZĂŵŝŶ^D͕'ƵnjŵĂŶZ͕'ŽƌĚŽŶD͕,Žǁ,z͕<ŶƵĚƚƐŽŶ :͕ ^njLJĐŚŽǁƐŬŝ :D͕ ůŝǀĞƌ ^͕ ,ĂƵƚŚ :͘ DƵůƚŝĐĞŶƚĞƌ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚƌŝĂů ŽĨ ĐĞƌĐůĂŐĞ ĨŽƌ ƉƌĞƚĞƌŵ ďŝƌƚŚ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŝŶ ŚŝŐŚͲƌŝƐŬ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚĞŶĞĚ ŵŝĚƚƌŝŵĞƐƚĞƌ ĐĞƌǀŝĐĂů ůĞŶŐƚŚ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϵKĐƚ͖ϮϬϭ;ϰͿ͗ϯϳϱ͘ĞϭͲϴ͘ ϭϬ ĞƌŐŚĞůůĂs͕ZĂĨĂĞůd:͕^njLJĐŚŽǁƐŬŝ:D͕ZƵƐƚK͕KǁĞŶ:͘ĞƌĐůĂŐĞĨŽƌƐŚŽƌƚĐĞƌǀŝdžŽŶ ƵůƚƌĂƐŽŶŽŐƌĂƉŚLJ ŝŶ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ƐŝŶŐůĞƚŽŶ ŐĞƐƚĂƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ƉƌĞǀŝŽƵƐ ƉƌĞƚĞƌŵ ďŝƌƚŚ͗ Ă ŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϭϭDĂƌ͖ϭϭϳ;ϯͿ͗ϲϲϯͲϳϭ͘ ϭϭ ůƚŚƵŝƐŝƵƐ ^D͕ ĞŬŬĞƌ '͕ ,ƵŵŵĞů W͕ ǀĂŶ 'ĞŝũŶ ,W͖ ĞƌǀŝĐĂů ŝŶĐŽŵƉĞƚĞŶĐĞ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ĐĞƌĐůĂŐĞ ƚƌŝĂů͘ ĞƌǀŝĐĂů ŝŶĐŽŵƉĞƚĞŶĐĞ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ĐĞƌĐůĂŐĞ ƚƌŝĂů͗ ĞŵĞƌŐĞŶĐLJ ĐĞƌĐůĂŐĞ ǁŝƚŚ ďĞĚ ƌĞƐƚ ǀĞƌƐƵƐ ďĞĚ ƌĞƐƚ ĂůŽŶĞ͘ ŵ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϯKĐƚ͖ϭϴϵ;ϰͿ͗ϵϬϳͲϭϬ͘ ϭϮ WĞƌĞŝƌĂ >͕ ŽƚƚĞƌ ͕ 'ſŵĞnj Z͕ ĞƌŐŚĞůůĂ s͕ WƌĂƐĞƌƚĐŚĂƌŽĞŶƐƵŬ t͕ ZĂƐĂŶĞŶ :͕ ŚĂŝƚŚŽŶŐǁŽŶŐǁĂƚƚŚĂŶĂ ^͕ DŝƚƚĂů ^͕ ĂůLJ ^͕ ŝƌŽůĚŝ :͕ dŽůŽƐĂ :͘ džƉĞĐƚĂŶƚ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ƉŚLJƐŝĐĂů ĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶͲŝŶĚŝĐĂƚĞĚ ĐĞƌĐůĂŐĞ ;DͲWͿ ŝŶ ƐĞůĞĐƚĞĚǁŽŵĞŶǁŝƚŚĂĚŝůĂƚĞĚĐĞƌǀŝdžĂƚϭϰ;ϬͬϳͿͲϮϱ;ϲͬϳͿǁĞĞŬƐ͗ƌĞƐƵůƚƐĨƌŽŵƚŚĞDͲ WŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĐŽŚŽƌƚƐƚƵĚLJ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϳEŽǀ͖ϭϵϳ;ϱͿ͗ϰϴϯ͘ĞϭͲϴ͘ ϭϯ ĂƐŬĂůĂŬŝƐ '͕ WĂƉĂŶƚŽŶŝŽƵ E͕ DĞƐŽŐŝƚŝƐ ^͕ ŶƚƐĂŬůŝƐ ͘ DĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ĐĞƌǀŝĐĂů ŝŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶĐLJĂŶĚďƵůŐŝŶŐĨĞƚĂůŵĞŵďƌĂŶĞƐ͘KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϲ&Ğď͖ϭϬϳ;ϮWƚϭͿ͗ϮϮϭͲ ϲ͘ ϭϰ KůĂƚƵŶďŽƐƵŶ K͕ ĂůͲEƵĂŝŵ >͕ dƵƌŶĞůů Zt͘ ŵĞƌŐĞŶĐLJ ĐĞƌĐůĂŐĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ďĞĚ ƌĞƐƚĨŽƌĂĚǀĂŶĐĞĚĐĞƌǀŝĐĂůĚŝůĂƚĂƚŝŽŶŝŶƉƌĞŐŶĂŶĐLJ͘/Ŷƚ^ƵƌŐ͘ϭϵϵϱƉƌͲ:ƵŶ͖ϴϬ;ϮͿ͗ϭϳϬͲϰ͘ ϭϱ Žƌ :͕ ^ŚĂůĞǀ :͕ DĂƐŚŝĂĐŚ ^͕ ůĂŶŬƐƚĞŝŶ :͕ ^Ğƌƌ D͘ ůĞĐƚŝǀĞ ĐĞƌǀŝĐĂů ƐƵƚƵƌĞ ŽĨ ƚǁŝŶ ƉƌĞŐŶĂŶĐŝĞƐĚŝĂŐŶŽƐĞĚƵůƚƌĂƐŽŶŝĐĂůůLJŝŶƚŚĞĨŝƌƐƚƚƌŝŵĞƐƚĞƌĨŽůůŽǁŝŶŐŝŶĚƵĐĞĚŽǀƵůĂƚŝŽŶ͘ 'LJŶĞĐŽůKďƐƚĞƚ/ŶǀĞƐƚ͘ϭϵϴϮ͖ϭϯ;ϭͿ͗ϱϱͲϲϬ͘ 230 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ϭϲ ^ŚŝƌŽĚŬĂƌ sE͘ ŶĞǁ ŵĞƚŚŽĚ ŽĨ ŽƉĞƌĂƚŝǀĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĨŽƌ ŚĂďŝƚƵĂů ĂďŽƌƚŝŽŶƐ ŝŶ ƚŚĞ ƐĞĐŽŶĚƚƌŝŵĞƐƚĞƌŽĨƉƌĞŐŶĂŶĐLJ͘ŶƚŝƐĞƉƚŝĐ͘ϭϵϱϱ͖ϱϮ͗ϮϵϵͲϯϬϬ͘ ϭϳ DĐŽŶĂůĚ /͘ ^ƵƚƵƌĞ ŽĨ ƚŚĞ ĐĞƌǀŝdž ĨŽƌ ŝŶĞǀŝƚĂďůĞ ŵŝƐĐĂƌƌŝĂŐĞ͘ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĂĞĐŽů ƌ ŵƉ͘ϭϵϱϳ:ƵŶ͖ϲϰ;ϯͿ͗ϯϰϲͲϱϬ͘ ϭϴ KĚŝďŽ K͕ ĞƌŐŚĞůůĂ s͕ dŽ D^͕ ZƵƐƚ K͕ ůƚŚƵŝƐŝƵƐ ^D͕ EŝĐŽůĂŝĚĞƐ <,͘ ^ŚŝƌŽĚŬĂƌ ǀĞƌƐƵƐ DĐŽŶĂůĚ ĐĞƌĐůĂŐĞ ĨŽƌ ƚŚĞ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨ ƉƌĞƚĞƌŵ ďŝƌƚŚ ŝŶ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ƐŚŽƌƚ ĐĞƌǀŝĐĂůůĞŶŐƚŚ͘ŵ:WĞƌŝŶĂƚŽů͘ϮϬϬϳ:ĂŶ͖Ϯϰ;ϭͿ͗ϱϱͲϲϬ͘ ϭϵ tŽĞŶƐĚƌĞŐƚ<͕EŽƌǁŝƚnjZ͕ĂĐŬŽǀŝĐD͕WĂŝĚĂƐD:͕/ůůƵnjnjŝ:>͘ĨĨĞĐƚŽĨϮƐƚŝƚĐŚĞƐǀƐϭ ƐƚŝƚĐŚ ŽŶ ƚŚĞ ƉƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨ ƉƌĞƚĞƌŵ ďŝƌƚŚ ŝŶ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ƐŝŶŐůĞƚŽŶ ƉƌĞŐŶĂŶĐŝĞƐ ǁŚŽ ƵŶĚĞƌŐŽĐĞƌǀŝĐĂůĐĞƌĐůĂŐĞ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϴƉƌ͖ϭϵϴ;ϰͿ͗ϯϵϲ͘ĞϭͲϳ͘ ϮϬ 'ŝďďD͕^ĂůĂƌŝĂ͘dƌĂŶƐĂďĚŽŵŝŶĂůĐĞƌǀŝĐŽŝƐƚŚŵŝĐĐĞƌĐůĂŐĞŝŶƚŚĞŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚŽĨ ƌĞĐƵƌƌĞŶƚ ƐĞĐŽŶĚ ƚƌŝŵĞƐƚĞƌ ŵŝƐĐĂƌƌŝĂŐĞ ĂŶĚ ƉƌĞƚĞƌŵ ĚĞůŝǀĞƌLJ͘ ƌ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĂĞĐŽů͘ ϭϵϵϱKĐƚ͖ϭϬϮ;ϭϬͿ͗ϴϬϮͲϲ͘ Ϯϭ ŶƚŚŽŶLJ'^͕tĂůŬĞƌZ'͕ĂŵĞƌŽŶ͕WƌŝĐĞ:>͕tĂůŬĞƌ::͕ĂůĚĞƌ͘dƌĂŶƐĂďĚŽŵŝŶĂů ĐĞƌǀŝĐŽͲŝƐƚŚŵŝĐ ĐĞƌĐůĂŐĞ ŝŶ ƚŚĞ ŵĂŶĂŐĞŵĞŶƚ ŽĨ ĐĞƌǀŝĐĂů ŝŶĐŽŵƉĞƚĞŶĐĞ͘ Ƶƌ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĞĐŽůZĞƉƌŽĚŝŽů͘ϭϵϵϳƉƌ͖ϳϮ;ϮͿ͗ϭϮϳͲϯϬ͘ ϮϮ ĂǀĞƌŝ s͕ ŐŚĂũĂĨĂƌŝ &͕ ŵĂŶŬǁĂŚ <͕ ,ĂŶŶĂŚ D͘ ďĚŽŵŝŶĂů ǀĞƌƐƵƐ ǀĂŐŝŶĂů ĐĞƌĐůĂŐĞ ĂĨƚĞƌ Ă ĨĂŝůĞĚ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ĐĞƌĐůĂŐĞ͗ Ă ƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐ ƌĞǀŝĞǁ͘ ŵ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĞĐŽů͘ ϮϬϬϮ KĐƚ͖ϭϴϳ;ϰͿ͗ϴϲϴͲϳϮ͘ Ϯϯ ĂǀŝƐ'͕ĞƌŐŚĞůůĂs͕dĂůƵĐĐŝD͕tĂƉŶĞƌZ:͘WĂƚŝĞŶƚƐǁŝƚŚĂƉƌŝŽƌĨĂŝůĞĚƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ĐĞƌĐůĂŐĞ͗ Ă ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ŽĨ ŽďƐƚĞƚƌŝĐ ŽƵƚĐŽŵĞƐ ǁŝƚŚ ĞŝƚŚĞƌ ƚƌĂŶƐĂďĚŽŵŝŶĂů Žƌ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂůĐĞƌĐůĂŐĞ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϬKĐƚ͖ϭϴϯ;ϰͿ͗ϴϯϲͲϵ͘ Ϯϰ ^ĞĐŚĞƌ E:͕ DĐŽƌŵĂĐŬ ͕ tĞďĞƌ d͕ ,ĞŝŶ D͕ ,ĞůŵŝŐ Z͘ ĞƌǀŝĐĂů ŽĐĐůƵƐŝŽŶ ŝŶ ǁŽŵĞŶ ǁŝƚŚ ĐĞƌǀŝĐĂů ŝŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶĐLJ͗ ƉƌŽƚŽĐŽů ĨŽƌ Ă ƌĂŶĚŽŵŝƐĞĚ͕ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƚƌŝĂů ǁŝƚŚ ĐĞƌĐůĂŐĞ͕ǁŝƚŚĂŶĚǁŝƚŚŽƵƚĐĞƌǀŝĐĂůŽĐĐůƵƐŝŽŶ͘:K'͘ϮϬϬϳDĂLJ͖ϭϭϰ;ϱͿ͗ϲϰϵ͕ĞϭͲϲ͘ Ϯϱ EŽŽƌŝD͕,ĞůŵŝŐZ͕,ĞŝŶD͕^ƚĞĞƌW:͘ŽƵůĚĂĐĞƌǀŝĐĂůŽĐĐůƵƐŝŽŶƐƵƚƵƌĞďĞĞĨĨĞĐƚŝǀĞ ĂƚŝŵƉƌŽǀŝŶŐƉĞƌŝŶĂƚĂůŽƵƚĐŽŵĞ͍:K'͘ϮϬϬϳDĂLJ͖ϭϭϰ;ϱͿ͗ϱϯϮͲϲ͘ Ϯϲ ŵĞƌŝĐĂŶŽůůĞŐĞŽĨKďƐƚĞƌŝĐŝĂŶƐĂŶĚ'LJŶĞĐŽůŽŐŝƐƚƐ͘K'WƌĂĐƚŝĐĞƵůůĞƚŝŶ͘ĞƌǀŝĐĂů ŝŶƐƵĨĨŝĐŝĞŶĐLJ͘KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϯEŽǀ͖ϭϬϮ;ϱWƚϭͿ͗ϭϬϵϭͲϵ͘ Ϯϳ EŽǀLJD:͕ƵĐƐĂLJ͕^ƚĂŶĐnjLJŬ&͘WůĂƐŵĂĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐŽĨƉƌŽƐƚĂŐůĂŶĚŝŶ&ϮĂůƉŚĂ ĂŶĚ ƉƌŽƐƚĂŐůĂŶĚŝŶ Ϯ ŵĞƚĂďŽůŝƚĞƐ ĂĨƚĞƌ ƚƌĂŶƐĂďĚŽŵŝŶĂů ĂŶĚ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ĐĞƌǀŝĐĂů ĐĞƌĐůĂŐĞ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϭϵϴϳ:ƵŶ͖ϭϱϲ;ϲͿ͗ϭϱϰϯͲϱϮ͘ Ϯϴ EŽǀLJD:͕,ĂLJŵŽŶĚ:͕EŝĐŚŽůƐD͘^ŚŝƌŽĚŬĂƌĐĞƌĐůĂŐĞŝŶĂŵƵůƚŝĨĂĐƚŽƌŝĂůĂƉƉƌŽĂĐŚƚŽ ƚŚĞ ƉĂƚŝĞŶƚ ǁŝƚŚ ĂĚǀĂŶĐĞĚ ĐĞƌǀŝĐĂů ĐŚĂŶŐĞƐ͘ ŵ : KďƐƚĞƚ 'LJŶĞĐŽů͘ ϭϵϵϬ :ƵŶ͖ϭϲϮ;ϲͿ͗ ϭϰϭϮͲϵ͖ĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶϭϰϭϵͲϮϬ͘ 231 Documento descargado de http://zl.elsevier.es el 18/06/2014. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 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Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. >ŽƐ WƌŽƚŽĐŽůŽƐ ƐŝƐƚĞŶĐŝĂůĞƐ ĚĞ ůĂ ^ŽĐŝĞĚĂĚ ƐƉĂŹŽůĂ ĚĞ 'ŝŶĞĐŽůŽŐşĂ LJ KďƐƚĞƚƌŝĐŝĂ ƉƌĞƚĞŶĚĞŶ ĐŽŶƚƌŝďƵŝƌ Ăů ďƵĞŶ ƋƵĞŚĂĐĞƌ ƉƌŽĨĞƐŝŽŶĂů ĚĞ ƚŽĚŽƐ ůŽƐ ŐŝŶĞĐſůŽŐŽƐ͕ ĞƐƉĞĐŝĂůŵĞŶƚĞůŽƐŵĄƐĂůĞũĂĚŽƐĚĞůŽƐŐƌĂŶĚĞƐŚŽƐƉŝƚĂůĞƐLJĐůşŶŝĐĂƐƵŶŝǀĞƌƐŝƚĂƌŝĂƐ͘ WƌĞƐĞŶƚĂŶ ŵĠƚŽĚŽƐ LJ ƚĠĐŶŝĐĂƐ ĚĞ ĂƚĞŶĐŝſŶ ĐůşŶŝĐĂ ĂĐĞƉƚĂĚĂƐ LJ ƵƚŝůŝnjĂĚĂƐ ƉŽƌ ĞƐƉĞĐŝĂůŝƐƚĂƐ ĞŶ ĐĂĚĂ ƚĞŵĂ͘ ƐƚŽƐ ƉƌŽƚŽĐŽůŽƐ ŶŽ ĚĞďĞŶ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂƌƐĞ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ƌşŐŝĚĂŶŝĞdžĐůƵLJĞŶƚĞ͕ƐŝŶŽƋƵĞĚĞďĞŶƐĞƌǀŝƌĚĞŐƵşĂƉĂƌĂůĂĂƚĞŶĐŝſŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂĚĂ Ă ůĂƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ͘ EŽ ĂŐŽƚĂŶ ƚŽĚĂƐ ůĂƐ ƉŽƐŝďŝůŝĚĂĚĞƐ Ŷŝ ƉƌĞƚĞŶĚĞŶ ƐƵƐƚŝƚƵŝƌ Ă ůŽƐ ƉƌŽƚŽĐŽůŽƐLJĂĞdžŝƐƚĞŶƚĞƐĞŶĞƉĂƌƚĂŵĞŶƚŽƐLJ^ĞƌǀŝĐŝŽƐ,ŽƐƉŝƚĂůĂƌŝŽƐ͘ ůĂƐŝĨŝĐĂĐŝſŶĚĞůĂƐƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝŽŶĞƐ ĞŶĨƵŶĐŝſŶĚĞůŶŝǀĞůĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĚŝƐƉŽŶŝďůĞ /Ă >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĂƉĂƌƚŝƌĚĞŵĞƚĂͲĂŶĄůŝƐŝƐĚĞĞŶƐĂLJŽƐĐůşŶŝĐŽƐ ĐŽŶƚƌŽůĂĚŽƐLJĂůĞĂƚŽƌŝnjĂĚŽƐ /ď >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞŶƐĂLJŽĐůşŶŝĐŽĐŽŶƚƌŽůĂĚŽLJ ĂůĞĂƚŽƌŝnjĂĚŽ //Ă >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞƐƚƵĚŝŽƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀŽ ĐŽŶƚƌŽůĂĚŽ͕ďŝĞŶĚŝƐĞŹĂĚŽLJƐŝŶĂůĞĂƚŽƌŝnjĂƌ //ď >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞƐƚƵĚŝŽĐĂƐŝĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů͕ ďŝĞŶĚŝƐĞŹĂĚŽ >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĞƐƚƵĚŝŽƐĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀŽƐŶŽĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůĞƐ͕ /// ďŝĞŶĚŝƐĞŹĂĚŽƐĐŽŵŽĞƐƚƵĚŝŽƐĐŽŵƉĂƌĂƚŝǀŽƐ͕ĚĞĐŽƌƌĞůĂĐŝſŶŽĚĞĐĂƐŽƐLJ ĐŽŶƚƌŽůĞƐ /s >ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĚŽĐƵŵĞŶƚŽƐƵŽƉŝŶŝŽŶĞƐĚĞĞdžƉĞƌƚŽƐLJͬŽ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐŝĂƐĐůşŶŝĐĂƐĚĞĂƵƚŽƌŝĚĂĚĞƐĚĞƉƌĞƐƚŝŐŝŽ 'ƌĂĚŽƐĚĞƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ džŝƐƚĞďƵĞŶĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĞŶďĂƐĞĂůĂŝŶǀĞƐƚŝŐĂĐŝſŶƉĂƌĂĂƉŽLJĂƌůĂ ƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ͘;ZĞĐŽŐĞůŽƐŶŝǀĞůĞƐĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂ/ĂLJ/ďͿ džŝƐƚĞŵŽĚĞƌĂĚĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĞŶďĂƐĞĂůĂŝŶǀĞƐƚŝŐĂĐŝſŶƉĂƌĂĂƉŽLJĂƌůĂ ƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ;ZĞĐŽŐĞůŽƐŶŝǀĞůĞƐĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂ//Ă͕//ďLJ///Ϳ >ĂƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶƐĞďĂƐĂĞŶůĂŽƉŝŶŝſŶĚĞĞdžƉĞƌƚŽƐŽĞŶƵŶƉĂŶĞůĚĞ ĐŽŶƐĞŶƐŽ͘;ZĞĐŽŐĞĞůŶŝǀĞůĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂ/sͿ 233