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Informe Anual 2015
MINISTERIO
DE ECONOMÍA
Y COMPETITIVIDAD
MINISTERIO
DE ECONOMÍA
Y COMPETITIVIDAD
Informe Anual 2015
MINISTERIO
DE ECONOMÍA
Y COMPETITIVIDAD
© 2016
CIBERNED
Centro de Investigación Biomédica en Red, Enfermedades Neurodegenerativas
C/ Valderrebollo, 5
28031 Madrid
www.ciberned.es
Coordinación y gestión de contenido:
Miguel Medina Padilla
José de Arriba-Enríquez
Aina Frontera Sánchez
Almudena Flores Junquera
Soledad Valero Rodríguez
Diseño y coordinación editorial: Duomo Comunicación
Índice
•
Carta del director científico .............................................................................................
1
•
Descripción general............................................................................................................
2
•
Objetivos...............................................................................................................................
4
•
Directorio de grupos de investigación e instituciones consorciadas............................
5
•
Distribución geográfica de los grupos de investigación CIBERNED..............................
7
•
Estructura organizativa........................................................................................................
8
•
Organigrama........................................................................................................................
9
•
Comité científico asesor externo.......................................................................................
10
•
Instituciones consorciadas..................................................................................................
11
•
Memoria científica...............................................................................................................
13
•
15
Programas de investigación.................................................................................
•
Programa 1: Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
degenerativas............................................................................................
17
•
Programa 2: Enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores
neurodegenerativos.................................................................................. 103
•
Investigación cooperativa.................................................................................... 235
•
Relaciones internacionales.................................................................................. 251
•
Productividad científica y otras actividades.................................................................... 267
•
Memoria económica.......................................................................................................... 283
•
Índice de investigadores principales................................................................................. 303
Carta del Director Científico
Querría empezar esta carta agradeciendo
la labor de los grupos, integrantes de
nuestro Centro, del Comité de Dirección y
de la Dirección del Instituto de Salud Carlos
III pues, gracias a su trabajo y ayuda,
CIBERNED sigue creciendo científicamente
de un modo paulatino y ordenado que
mantiene, un año más, a nuestra institución
a la cabeza de los centros españoles
con publicaciones de mayor índice de
impacto.
La labor de nuestros 54 grupos, agrupados
en el programa “Enfermedad de Alzheimer
y otras demencias” y en el programa
“Enfermedad de Parkinson y otros
trastornos motores”, ha dado lugar a que
CIBERNED haya publicado 553 trabajos,
con un factor de impacto medio de 5.626.
Adicionalmente CIBERNED tiene 34 ensayos
clínicos activos, habiéndose publicado ya
resultados de algunos de estos ensayos.
Entre los trabajos realizados, algunos de
los resultados han sido publicados en
las revistas de mayor índice de impacto
como Nature, New England Journal
of Medicine, Cell Stem Cell, JAMA,
Cell, Science o The Lancet Neurology,
siendo alguna de estas publicaciones
el resultado de proyectos colaborativos
entre dos o más grupos de CIBERNED, a
través de nuestro programa intramural.
Además, dado nuestro carácter de centro de investigación traslacional, con una proyección
social, no solo hemos realizado publicaciones, ensayos clínicos o patentes, sino que también
hemos realizado nuestro “Foro Social”, llevando a cabo reuniones con asociaciones de pacientes
en Málaga y Barcelona. Adicionalmente, CIBERNED ha organizado varias reuniones científicas y
se va consolidando nuestro plan de formación.
Acabo como he comenzado, agradeciendo la labor de todos para seguir creciendo
científicamente y poder hacer de CIBERNED un centro competitivo y de calidad a nivel
internacional.
Jesús Ávila de Grado
Director Científico
Informe Anual CIBERNED 2015 / 1
Descripción general
El Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas
(CIBERNED) nace en el año 2006 como heredero del Centro de Investigación en Enfermedades
Neurológicas (CIEN), que junto con el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO),
el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) o el Centro Nacional de
Microbiología, Virología e Inmunología Sanitaria (CNMVIS), constituían los cuatro centros cuya
misión es combatir los problemas de salud más prevalentes de la sociedad española: cáncer,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas y neurodegeneración. Al igual que
para los otros centros, en el año 2003 se creó como órgano de gestión del CIEN una fundación
de apoyo denominada Fundación CIEN, aunque a diferencia del resto de centros, se creó como
el primer Centro en Red en España (red CIEN), pasando finalmente a denominarse CIBERNED.
CIBERNED y la Fundación CIEN colaboran con la Fundación Reina Sofía en la creación del Centro
Alzheimer, situado en Vallecas (Madrid) y donde tiene su sede la Fundación CIEN desde el año
2007.
CIBERNED nace en
2006 con caracter
multidisciplinar y
multi-institucional
CIBERNED se fundó bajo los auspicios del Instituto de
Salud Carlos III, conforme al convenio de colaboración
suscrito por las Administraciones Públicas y otras
entidades consorciadas, con la idea de generar un
centro de investigación para integrar la investigación
básica, clínica y poblacional, y desarrollar un
único programa común centrado en patologías
de gran relevancia para el Sistema Nacional de
Salud, por su prevalencia y su repercusión social.
Tiene carácter multidisciplinar y multi-institucional y su objetivo es impulsar y potenciar la
investigación de excelencia en enfermedades neurodegenerativas mediante una Estructura de
Investigación en Red, y así contribuir a fundamentar científicamente los programas y políticas del
Sistema Nacional de Salud en las áreas prioritarias del Plan Nacional de I+D+I.
CIBERNED es un organismo de investigación dotado de personalidad jurídica propia, según el
artículo 6.5 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre de Régimen Jurídico de las Administraciones
Públicas y del Procedimiento Administrativo Común. Está integrado por grupos de investigación
sin contigüidad física, pertenecientes a diferentes Administraciones, Instituciones y Comunidades
Autónomas, del sector público y privado, con líneas y objetivos de investigación centrados en
el área específica común de las enfermedades neurodegenerativas, que se coordinan para la
consecución de unos objetivos científicos que difícilmente podrían plantearse en un contexto de
ejecución más restringido. CIBERNED se rige, en las normas de funcionamiento interno, mediante
un reglamento.
El vínculo CIBERNED - Fundación CIEN
supone en la actualidad el único centro
de investigación en España (y uno de
los pocos en el mundo) integrado en
la Red Internacional de Centros de
Excelencia
en
Neurodegeneración
(COEN), una iniciativa surgida a partir del
Programa Conjunto de la Unión Europea
para la Investigación en Enfermedades
Neurodegenerativas (JPND). Este Programa
Conjunto es una iniciativa innovadora de
investigación colaborativa creada para afrontar los crecientes desafíos que plantea este grupo
de enfermedades. Se trata de favorecer la identificación de objetivos comunes y de alinear
los programas nacionales de investigación existentes en una acción conjunta de la que todos
puedan beneficiarse.
El objetivo de CIBERNED
es impulsar y potenciar
la investigación
en Enfermedades
Neurodegenerativas
Informe Anual CIBERNED 2015 / 2
CIBERNED se rige por sus estatutos y su actividad se ha organizado, desde finales de 2014,
alrededor de dos programas científicos principales:
•
Programa 1: “Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas”.
•
Programa 2: “Enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores
neurodegenerativos”.
Durante 2015 CIBERNED ha estado formado por 54 grupos de investigación avalados por
diferentes universidades, hospitales y el CSIC, cada uno de ellos liderado por un investigador
principal o responsable. CIBERNED es un centro de investigación virtual, integrado por grupos de
investigación pertenecientes a las diferentes administraciones e instituciones consorciadas: los
investigadores miembros trabajan en las instituciones a las que pertenecen, participando activa
y simultáneamente en la agenda de investigación cooperativa propia de CIBERNED.
54 grupos de
investigación integran
CIBERNED
Es, por tanto, el resultado de la colaboración, de una
asociación de entidades y la suma de los 54 grupos
de investigación. En función de los resultados de la
evaluación científica de los grupos de investigación,
existe la posibilidad de acordar la discontinuación
de algún grupo y, en función de la disponibilidad
presupuestaria, cabría también considerar la
incorporación de algún nuevo grupo de investigación, que estuviese fuera de CIBERNED, pero
que cumpliera los requisitos de calidad científica, actividad traslacional y se ajustase a los
objetivos prioritarios de CIBERNED.
La sede de la Dirección Científica se sitúa en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”
del Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid
(UAM). Por su parte, la sede social, donde se encuentra la Gerencia, está situada en la calle
Valderrebollo, 5, de Madrid.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 3
Objetivos
El fin primordial de CIBERNED es el fomento de la investigación científica y técnica de excelencia
en el ámbito de la salud, con el objetivo general de producir resultados rápidamente trasladables
a la práctica clínica, mejorando la salud y el bienestar de los pacientes con enfermedades
neurodegenerativas, así como el de sus familias y cuidadores y aportando a su vez beneficios
económicos y sociales. Entre sus objetivos específicos se encuentran los siguientes:
• Promover y desarrollar la investigación cooperativa traslacional de excelencia en
enfermedades neurodegenerativas.
• Fomentar la repercusión de los avances científicos sobre el sistema sanitario y sobre el
bienestar de los pacientes.
• Potenciar la participación en acciones coordinadas y convocatorias promovidas por
agencias financiadoras a nivel internacional y nacional.
• Favorecer la puesta a punto de nuevas intervenciones terapéuticas o/y preventivas.
• Poner en marcha una infraestructura de valor estratégico para el desarrollo de la
investigación sobre prevención, diagnóstico y tratamiento.
• Desarrollar planes de formación especializados.
• Impulsar las plataformas transversales de apoyo (biobancos, neuroimagen,
DEGESCO...)
• Hacer partícipe a la sociedad del enorme impacto médico y socioeconómico que
tienen las enfermedades neurodegenerativas y facilitar su implicación en la lucha
contra la neurodegeneración.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 4
Directorio de grupos de investigación e instituciones consorciadas
Institución
Investigador principal
Grupo
301
Alberch Vié, Jordi
Universidad de Barcelona
401
Ávila de Grado, Jesús
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
502
Bermejo Pareja, Félix
Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid
510
Bullido Gómez-Heras, Mª Jesús
Universidad Autónoma de Madrid
402
Camins Espuny, Antonio
Universidad de Barcelona
201
Canela Campos, Enric Isidre
Universidad de Barcelona
511
Cantero Lorente, José Luis
Universidad Pablo de Olavide, Sevilla
106
Ceña Callejo, Valentín
Universidad Castilla-La Mancha, Albacete
601
Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla, Santander
Combarros Pascual, Onofre
413
Comella Carnicé, Joan Xavier
Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
101
Cuadrado Pastor, Antonio
Universidad Autónoma de Madrid
403
de Felipe Oroquieta, Javier
Cajal Institute CSIC; Universidad Politécnica de Madrid
509
de Pedro Cuesta, Jesús
Instituto de Salud Carlos III, Madrid
114
del Río Fernández, José Antonio
Instituto de Bioingenieria de Cataluña, Barcelona
102
Fariñas Gómez, Isabel
Universidad de Valencia
606
Fernández Chacón, Rafael
Universidad de Sevilla
303
Fernández Ruiz, Javier
Universidad Complutense de Madrid
503
Ferrer Abizanda, Isidro
Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Barcelona
103
Fuentes Rodríguez, José Manuel
Universidad de Extremadura, Cáceres
113
García Verdugo, José Manuel
Instituto Cavanilles, Universidad de Valencia
104
González Castaño, José
Universidad Autónoma de Madrid
415
Universidad de Málaga
Gutiérrez Pérez, Antonia
305
Guzmán Pastor, Manuel
Universidad Complutense de Madrid
111
Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid
Iglesias Vacas, Teresa
202
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
208
Labandeira García, José Luis
Universidad de Santiago de Compostela
203
Lanciego Pérez, José Luis
Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra, Pamplona
504
Lleó Bisa, Alberto
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
105
López Barneo, José
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla
506
López de Ceballos Lafarga, María Instituto Cajal CSIC, Madrid
609
López de Munain Arregui, Adolfo
Instituto de Investigación Biodonostia, San Sebastian
306
Lucas Lozano, José Javier
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
404
Matute Almau, Carlos
Universidad del País Vasco, Bilbao
304
Mena Gómez, Mª Ángeles*
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
*Hasta septiembre 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 5
Grupo
Institución
Investigador principal
508
Mengod Los Arcos, Guadalupe
Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC , Barcelona
204
Instituto Cajal CSIC, Madrid
Moratalla Villalba, Rosario
604
Muñoz Cánoves, Pura
Universidad Pompeu Fabra ICREA, Barcelona
307
Naranjo Orovio, José Ramón Centro Nacional de Biotecnología CSIC, Madrid
607
Navarro Acebes, Xavier
Universidad Autónoma de Barcelona
205
Obeso Inchausti, José Ángel
Fundacion Hospital Madrid
507
Pastor Muñoz, María Asunción
Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra, Pamplona
110
Pérez Castillo, Ana María
Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid
209
Pérez Tur, Jordi
Institut de Biomedicina de València CSIC
406
Rodríguez Álvarez, José
Universidad Autónoma de Barcelona
206
Rodríguez Díaz, Manuel
Universidad de La Laguna, Tenerife
407
Sáez Valero, Javier
Universidad Miguel Hernández, Elche
408
Soriano García, Eduardo
Universidad de Barcelona
207
Tolosa Sarró, Eduardo
Hospital Clinic de Barcelona
409
Torres Alemán, Ignacio
Instituto Cajal CSIC, Madrid
410
Trullás Oliva, Ramón
Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC , Barcelona
108
Vicario Abejón, Carlos
Instituto Cajal CSIC, Madrid
109
Vila Bover, Miquel
Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
411
Vitorica Ferrández, Fco. Javier
Universidad de Sevilla
412
Wandosell Jurado, Francisco
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
22
PROGRAMA 1
32
PROGRAMA 2
54 GRUPOS DE INVESTIGACIÓN
Informe Anual CIBERNED 2015 / 6
Distribución geográfica de los grupos de investigación CIBERNED
1
1
2
2
16
20
1
1
4
5
1
Informe Anual CIBERNED 2015 / 7
Estructura organizativa
Los órganos rectores del CIBERNED son el Consejo Rector, la Comisión Permanente y el Director
Científico.
• Consejo Rector: máximo órgano de CIBERNED, está formado por tres representantes
del Instituto de Salud Carlos III, entre los que figura el representante legal de la
entidad colaboradora, Fundación Centro de Investigación en Enfermedades
Neurológicas (Fundación CIEN), y un representante por cada una de las instituciones
consorciadas.
El Presidente del Consejo Rector es el Director del Instituto de Salud Carlos III.
El Secretario del Consejo Rector es el Gerente del Consorcio.
Forman parte del Consejo Rector, con voz pero sin voto, el Director Científico y el
Gerente del CIBERNED.
• Comisión Permanente: está compuesta por el Vicepresidente del Consejo Rector,
o persona en quien delegue, y cuatro vocales representantes de las instituciones
consorciadas en el Consejo Rector.
Forman parte de la Comisión Permanente, con voz pero sin voto, el Director Científico
del Consorcio y el Gerente, que actúa como secretario.
• Director Científico: designado por el Presidente del Consejo Rector por un período
de cuatro años, prorrogables por acuerdo de las partes. En la actualidad el Director
Científico de CIBERNED es el Dr. Jesús Ávila de Grado.
La Gerencia de CIBERNED está encomendada a la Gerencia de la Fundación CIEN,
doña María Ángeles Pérez Muñoz.
Órganos de apoyo y asesoramiento, a los órganos de gobierno
• El Comité de Dirección
• El Comité Científico Asesor Externo
El Comité de Dirección, está compuesto por:
• Dr. Jesús Ávila de Grado – Director Científico
• Dña. Mª Ángeles Pérez Muñoz – Gerente
• Dr. Miguel Medina Padilla – Director Científico Adjunto
Y los responsables de programas:
•
•
•
•
•
•
•
•
Dr. Eduardo Tolosa Sarró
Dr. Albert Lleó Bisa
Dr. José Javier Lucas Lozano
Dr. Adolfo López de Munain Arregui
Dr. Isidro Ferrer Abizanda (hasta septiembre 2015)
Dr. Eduardo Soriano García (hasta septiembre 2015)
Dra. Teresa Iglesias Vacas (desde septiembre 2015)
Dr. Rafael Fernández Chacón (desde septiembre 2015)
Informe Anual CIBERNED 2015 / 8
Organigrama
Instituto de Salud Carlos III
Consejo Rector
Instituciones Consorciadas
Comisión Permanente
Comité de Dirección
Director Científico
Gerente
Director Adjunto
Directores de los
Programas de
Investigación
Grupos de investigación
Informe Anual CIBERNED 2015 / 9
Comité Científico Asesor Externo
Dr. George Perry
Universidad de Texas, San Antonio, EE.UU (Presidente)
Dr. Vincenzo Bonifati
Universidad Erasmus de Rotterdam, Holanda
Dr. Angel Cedazo-Mínguez
Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
Dra. Mary Reilly
Instituto de Neurología, Hospital Nacional de Londres,
Reino Unido
Informe Anual CIBERNED 2015 / 10
Instituciones consorciadas
La Administración General del Estado representada por:
• Instituto de Salud Carlos III
• Agencia Estatal Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Las Comunidades Autónomas que se acreditan a continuación:
• La Comunidad Autónoma de Andalucía, a través de la Fundación Pública Andaluza para la
Gestión de la Investigación en Salud en Sevilla, la Universidad de Sevilla, la Universidad Pablo
Olavide y la Universidad de Málaga.
• La Comunidad Autónoma de Canarias, a través de la Universidad de La Laguna.
• La Comunidad Autónoma de Cantabria, a través de la Fundación Instituto de Investigación
Marqués de Valdecilla (IDIVAL).
• La Comunidad Autónoma de Castilla-La Mancha, a través de la Universidad de Castilla-La
Mancha.
• La Comunidad Autónoma de Cataluña, a través de la Universidad Pompeu Fabra, la Fundació Hospital Universitari Vall d’Hebron – Institut de Recerca, la Fundació Institut d’investigació
Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), el Institut de Bioenginyeria de Catalunya, la Universitat de
Barcelona y la Universitat Autònoma de Barcelona.
• La Comunidad Autónoma de Valencia, a través de la Universidad de Valencia y de la
Universidad Miguel Hernández de Elche.
• La Comunidad Autónoma de Extremadura, a través de la Fundación para la Formación y la
Investigación de los Profesionales Sanitarios en Extremadura (FUNDESALUD).
• La Comunidad Autónoma de Madrid, a través del Servicio Madrileño de Salud (Hospital
Universitario 12 de Octubre y Hospital Ramón y Cajal), la Universidad Autónoma de Madrid, la
Universidad Complutense de Madrid y la Fundación de Investigación HM Hospitales.
• La Comunidad Autónoma del País Vasco, a través de la Universidad del País Vasco y de la
Asociación Instituto Biodonostia.
• La Comunidad Autónoma de Galicia, a través de la Universidad de Santiago de
Compostela.
Y otros centros e instituciones no adscritos a las administraciones públicas anteriormente
citadas:
• Fundación Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
• Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA).
• Hospital Clínico y Provincial de Barcelona.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 11
Memoria científica
Programas de investigación
La estructura de los grupos de investigación de CIBERNED se organiza a través de dos Programas
Científicos, cuyos objetivos, composición y estructura se mantienen como en años anteriores,
y cuya asignación presupuestaria está basada en los resultados de la evaluación científica
interna.
Esta distribución en dos programas temáticos pone de manifiesto el compromiso de CIBERNED
con el impulso a la investigación traslacional y la generación de conocimiento científico que
resulte en la mejora de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas. Todo ello, sin menoscabo de la realización de proyectos de investigación
transversales de interés para diferentes áreas (ver más adelante). El objetivo de la estructura que
se describe es proporcionar un esquema conceptual coherente sobre el que se materialice la
actividad científica cooperativa real que realicen los diferentes grupos de investigación.
Los programas se detallan en las páginas siguientes:
I
54 GRUPOS DE
INVESTIGACIÓN
z
553 TRABAJOS
PUBLICADOS
703
INVESTIGADORES
34 ENSAYOS
CLÍNICOS
Ñ
Informe Anual CIBERNED 2015 / 15
Programa 1
Enfermedad de Alzheimer y
otras demencias degenerativas
Ávila de Grado, Jesús................................21
Bermejo Pareja, Félix..................................24
Bullido Gómez-Heras, Mª Jesús..................29
Camins Espuny, Antonio............................32
Cantero Lorente, José Luis.........................36
Comella Carnicé, Joan Xavier..................39
de Felipe Oroquieta, Javier......................43
Ferrer Abizanda, Isidro................................47
Gutiérrez Pérez, Antonia............................53
Lleó Bisa, Alberto.........................................56
López de Ceballos Lafarga, María...........61
Matute Almau, Carlos................................64
Mengod Los Arcos, Guadalupe...............68
Pastor Muñoz, María Asunción.................71
de Pedro Cuesta, Jesús.............................75
Rodríguez Álvarez, José.............................81
Sáez Valero, Javier.....................................84
Soriano García, Eduardo...........................87
Torres Alemán, Ignacio..............................90
Trullás Oliva, Ramón...................................93
Vitorica Ferrández, Francisco Javier........96
Wandosell Jurado, Francisco....................99
Programa 1: Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
degenerativas
El envejecimiento poblacional y la mayor esperanza de vida en nuestra sociedad han provocado
un aumento importante de los casos de personas con enfermedad de Alzheimer (EA) en
las últimas décadas, siendo la causa más frecuente
de demencia en edad avanzada y, frente a la
cual, no existe ningún tratamiento eficaz hasta la
fecha. En la actualidad, más de 500.000 personas
padecen la enfermedad en España. Esta cifra
podría cuadruplicarse en los próximos 50 años con
consecuencias devastadoras, no sólo para los
individuos afectos y sus familias, sino también para
la propia estabilidad de nuestro sistema sanitario.
+500.000
Las características de la EA son: la presencia
enfermos de EA
en los cerebros de los pacientes de dos
estructuras aberrantes, las placas seniles y
los ovillos neurofibrilares, así como la pérdida
de sinapsis (se considera una sinaptopatía),
fundamentalmente entre neuronas hipocampales y corticales, y una considerable
neurodegeneración. Algunos aspectos de estas patologías pueden reproducirse en modelos
animales o celulares.
Laboratorios en todo el mundo trabajan con gran interés en la identificación de nuevos genes
causales y de riesgo implicados en esta patología que podrían contribuir a esclarecer las bases
fisiopatológicas de la misma y a la identificación de nuevas dianas terapéuticas. Uno de los
principales problemas actuales en la EA es que, en el momento que se diagnostica, el cerebro
ha sufrido ya un daño demasiado extenso e irreparable. Esto exige encontrar biomarcadores
de manera acuciante, que permitan detectar la enfermedad en fases mucho más tempranas,
incluso asintomáticas, cuando cualquier estrategia terapéutica tendría mayores posibilidades
de éxito.
Desde este programa, los 22 grupos de investigadores clínicos y básicos, comprometidos tanto con
el diagnóstico y cuidado de pacientes que sufren EA como con la investigación en el laboratorio,
seguirán durante el próximo año 2016 aunando experiencias y esfuerzo para trabajar de forma
coordinada en la búsqueda de nuevos factores genéticos, biomarcadores de enfermedad y
nuevas estrategias terapéuticas en la EA y otras demencias degenerativas.
Las líneas de investigación destacadas son:
• Epidemiología genética.
• Investigación sobre biomarcadores de enfermedad.
• Modelos celulares y animales de enfermedad de Alzheimer y otras demencias
degenerativas.
• Patología molecular en la enfermedad de Alzheimer.
• Mecanismos de neurodegeneración, neuroprotección y diseño de nuevas terapias.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 19
Institución
Investigador principal
Ávila de Grado, Jesús
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
Bermejo Pareja, Félix
Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid
Bullido Gómez-Heras, Mª Jesús
Universidad Autónoma de Madrid
Camins Espuny, Antonio
Universidad de Barcelona
Cantero Lorente, José Luis
Universidad Pablo de Olavide, Sevilla
Comella Carnice, Joan Xavier
Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
De Felipe Oroquieta, Javier
Cajal Institute CSIC; Universidad Politécnica de Madrid
De Pedro Cuesta, Jesús
Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Ferrer Abizanda, Isidro
Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Barcelona
Gutiérrez Pérez, Antonia
Universidad de Málaga
Lleó Bisa, Alberto
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
López de Ceballos Lafarga, María Instituto Cajal CSIC, Madrid
Matute Almau, Carlos
Universidad del País Vasco, Bilbao
Mengod Los Arcos, Guadalupe
Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC , Barcelona
Pastor Muñoz, María Asunción
Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra, Pamplona
Rodríguez Álvarez, José
Universidad Autónoma de Barcelona
Sáez Valero, Javier
Universidad Miguel Hernández, Elche
Soriano García, Eduardo
Universidad de Barcelona
Torres Alemán, Ignacio
Instituto Cajal CSIC, Madrid
Trullás Oliva, Ramón
Instituto de Investigaciones Biomédicas IDIBAPS-CSIC , Barcelona
Vitorica Ferrández, Fco. Javier
Universidad de Sevilla
Wandosell Jurado, Francisco
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
El Programa 1 está coordinado por los Drs. Isidro Ferrer* (IDIBELL - Hospital de Bellvitge), Alberto
Lleó (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau) y Eduardo Soriano* (Universidad de Barcelona).
*Hasta septiembre de 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 20
401
GRUPO
Jesús Ávila de Grado
Jesús Ávila de Grado
Profesor de Investigación
Investigador Principal
Félix Hernández Pérez
Profesor UAM – Co-IP
Marta Bolos Jurado
Investigadora
María Llorens-Martín
Investigadora
Vega García-Escudero
Noemí Pallas Bazarra
Alberto Gómez Ramos
Jesús Merchán Robira
Jerónimo Jurado Arjona
Raquel Cuadros Catalán
Patricia Martín-Maestro
Esther García García
Investigadora
Investigador
Investigador
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Investigador predoctoral
Técnico
Técnico
Nuria de la Torre Alonso
Secretaria
Datos de contacto
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”
C/ Nicolás Cabrera, 1 (Laboratorio 208)
Campus de Cantoblanco
28049 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 196 45 64
Fax: +34 91 196 44 20
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 21
Resumen
Nuestro trabajo ha continuado analizando
las posibles conexiones entre la corteza
entorrinal y la región CA1 del hipocampo, en
la que pueden participar las nuevas neuronas
generadas por la neurogénesis adulta, en
el giro dentado (GD). Hemos descrito una
nueva conexión entre las neuronas generadas
en el GD con la región CA2 del hipocampo.
Además, hemos seguido estudiando la función
de la proteína tau en el desarrollo axonal y, por
otra parte, hemos iniciado el análisis de cómo
las células de microglía pueden tener un papel
en la transmisión y propagación de tau entre
diferentes zonas del cerebro. También, hemos
analizado en tejido periférico de enfermos de
alzhéimer, en donde se expresa el péptido beta
amiloide, los defectos a nivel mitocondrial.
Adicionalmente, hemos seguido manteniendo
las colaboraciones con el Dr. Soriano, en
la búsqueda de mutaciones somáticas en
pacientes de alzhéimer, y con los Drs. Lucas y
De Felipe.
Palabras clave
Tau, GSK3, enfermedad de Alzheimer, neurogénesis
Publicaciones
• Avila J., Gomez-Ramos A., Bolos M. Ad genetic risk factors and tau spreading. Frontiers in Aging
Neuroscience. 2015;7(MAY). [Epub ahead of print].
• Calero M., Gomez-Ramos A., Calero O., Soriano E., Avila J., Medina M. Additional mechanisms
conferring genetic susceptibility to Alzheimer’s disease. Frontiers in Cellular Neuroscience.
2015;9(APR). [Epub ahead of print].
• Avila J., Perry G., Strange B.A., Hernandez F. Alternative neural circuitry that might be impaired
in the development of Alzheimer disease. Frontiers in Neuroscience. 2015;9(APR). [Epub ahead
of print].
• Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E et al.
Decreased glycogen synthase kinase-3 levels and activity contribute to Huntington’s disease.
Human molecular genetics. 2015;24(17): 517-24.
• Gomez-Ramos A., Podlesniy P., Soriano E., Avila J. Distinct X-chromosome SNVs from some
sporadic AD samples. Scientific Reports. 2015;5. [Epub ahead of print].
• Jurado-Arjona J., Goni-Oliver P., Rodriguez-Prada L., Engel T., Henshall D.C., Avila J. et al.
Excitotoxicity induced by kainic acid provokes glycogen synthase kinase-3 truncation in the
hippocampus. Brain Research. 2015;1611:84-92.
• Llorens-Martín M, Jurado-Arjona J, Bolós M, Pallas-Bazarra N, Ávila J. Forced swimming sabotages
the morphological and synaptic maturation of newborn granule neurons and triggers a unique
pro-inflammatory milieu in the hippocampus.Brain, behavior, and immunity. 2015. [Epub ahead
of print].
• Llorens-Martin M., Jurado-Arjona J., Avila J., Hernandez F. Novel connection between newborn
granule neurons and the hippocampal CA2 field. Experimental Neurology. 2015;263:285-292.
• Martín-Maestro P, Gargini R, Perry G, Avila J, García-Escudero V, Avila J. PARK2 enhancement
is able to compensate mitophagy alterations found in sporadic Alzheimer’s disease.Human
molecular genetics. 2015. [Epub ahead of print].
• Sayas C.L., Tortosa E., Bollati F., Ramirez-Rios S., Arnal I., Avila J. Tau regulates the localization and
function of End-binding proteins 1 and 3 in developing neuronal cells. Journal of Neurochemistry.
2015;133(5):653-667.
• Sebastian-Serrano A., De Diego-Garcia L., Martinez-Frailes C., Avila J., Zimmermann H., Millan
J.L. et al. Tissue-nonspecific Alkaline Phosphatase Regulates Purinergic Transmission in the
Central Nervous System during Development and Disease. Computational and Structural
Biotechnology Journal. 2015;13:95-100.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 22
Programa 1
Grupo: Jesús Ávila de Grado
• Diaz-hernandez M., Hernandez F., Miras-portugal M.T., Avila J. TNAP plays a key role in neural
differentiation as well as in neurodegenerative disorders. Sub-Cellular Biochemistry. 2015;76:375385.
• Bolos M., Llorens-Martin M., Jurado-Arjona J., Hernandez F., Rabano A., Avila J. Direct Evidence
of Internalization of Tau by Microglia in Vitro and in Vivo. Journal of Alzheimer’s Disease.
2015;50(1):77-87.
• Llorens-Martin M., Rabano A., Avila J. The ever-changing morphology of hippocampal granule
neurons in physiology and pathology. Frontiers in Neuroscience. 2016;9(JAN). Epub 2015.
Proyectos de investigación
• Código: 2013/07A.
Título: Papel de GSK-3 β en las alteraciones
de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G504, G401, G403, G111,
G307.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 316.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de señalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 23
502
GRUPO
Félix Bermejo Pareja
Félix Bermejo Pareja
José Antonio Molina Arjona
Personal científico de plantilla
Alberto Villarejo Galende
Investigador Principal
David Andrés Pérez
Martínez
Eva María Carro Díaz
Julián Benito León
Co-Investigadora Principal
Personal científico de plantilla
Desireé Antequera Tienda
Jesús Hernández Gallego
Técnico de apoyo a la
investigación
Fernando Bartolomé
Robledo
Personal científico de plantilla
Rocío Trincado Soriano
Técnico estadística
Investigador postdoctoral
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Alejandro Herrero San
Martín
Personal científico de plantilla
Sara Llamas Velasco
Personal científico contratado
Marta González Sánchez
Personal científico contratado
Datos de contacto
Instituto de Investigación Hospital Doce de Octubre
Avda. de Córdoba s/n
28041 Madrid (Spain)
Tel.: +34 913 908 765
Fax: +34 913 908 544
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 24
Resumen
La actividad científica se ha centrado en el
estudio de los mecanismos fisiopatológicos
de las enfermedades neurodegenerativas,
principalmente
alzhéimer
y
demencias
asociadas, y a la identificación de nuevas
dianas terapéuticas. Como actividades
específicas destacan:
1) Estudios sobre nuevos factores de riesgo,
biomarcadores de la enfermedad y
nuevas estrategias terapéuticas en la
enfermedad de Alzheimer y otras demencias
degenerativas.
• Investigación sobre biomarcadores en
muestras biológicas poco invasivas.
• Modelos celulares y animales de
enfermedad de Alzheimer y otras
demencias degenerativas.
• Patología molecular en la enfermedad
de Alzheimer.
• Mecanismos de neurodegeneración,
neuroprotección, diseño de nuevas
terapias y ensayo de drogas en modelos
experimentales.
2) Investigación epidemiológica en el campo
de las enfermedades neurodegenerativas,
con especial atención a los factores de
riesgo.
• Publicación de resultados de la cohorte
NEDICES-I.
• Puesta en marcha de la cohorte NEDICESII.
3) Investigación clínica en demencias.
• Determinación de la utilidad clínica
de los biomarcadores de reciente
introducción.
• Desarrollo de nuevos biomarcadores
moleculares y de imagen.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer, demencia, biomarcadores, ratones transgénicos, plexo coroideo,
drogas terapéuticas, amiloide, deterioro cognitivo leve
Publicaciones
• Olazaran J., Gil-De-Gomez L., Rodriguez-Martin A., Valenti-Soler M., Frades-Payo B., MarinMunoz J. et al. A blood-based, 7-metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer’s
disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 2015;45(4):1157-1173.
• Labiano-Fontcuberta A., Martinez-Gines M.L., Aladro Y., Ayuso L., Mitchell A.J., Puertas-Martin V.
et al. A comparison study of cognitive deficits in radiologically and clinically isolated syndromes.
Multiple Sclerosis. 2016;22(2):250-253. Epub 2015.
• Lovestone S, Boada M, Dubois B, Hüll M, Rinne JO, Huppertz HJ et al. A phase II trial of tideglusib
in Alzheimer’s disease.Journal of Alzheimer’s disease : JAD. 2015;45(1): 75-88.
• Serna A., Contador I., Bermejo-Pareja F., Mitchell A.J., Fernandez-Calvo B., Ramos F. et al.
Accuracy of a brief neuropsychological battery for the diagnosis of dementia and mild cognitive
impairment: An analysis of the nedices cohort. Journal of Alzheimer’s Disease. 2015;48(1):163173.
• Höftberger R, Sepulveda M, Armangue T, Blanco Y, Rostásy K, Cobo Calvo A et al. Antibodies to
MOG and AQP4 in adults with neuromyelitis optica and suspected limited forms of the disease.
Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 2015;21(7): 866-74.
• Leon Ruiz M., Izquierdo Esteban L., Parra Santiago A., Benito-Leon J., Nieto Altuzarra A.E., GarciaAlbea Ristol E. Binocular vertical diplopia following chemical labyrinthectomy with gentamicin:
A case report and review of literature. Neurologia. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 25
• Rivera-Navarro J, Benito-León J. Characteristics of informal caregivers of patients with dementia
in Alicante province.Neurologia (Barcelona, Spain). 2015;30(3): 183-4.
• Contador I., Bermejo-Pareja F., Puertas-Martin V., Benito-Leon J. Childhood and adulthood
rural residence increases the risk of dementia: NEDICES study. Current Alzheimer Research.
2015;12(4):350-357.
• Gartziandia O., Herran E., Pedraz J.L., Carro E., Igartua M., Hernandez R.M. Chitosan coated
nanostructured lipid carriers for brain delivery of proteins by intranasal administration. Colloids
and Surfaces B: Biointerfaces. 2015;134:304-313.
• Benito-Leon J., Domingo-Santos A. Comments on “Role of intestinal microbiota in the
development of multiple sclerosis”. Neurologia. 2016. Epub 2015.
• Contador I., Bermejo-Pareja F., Del Ser T., Benito-Leon J. Effects of education and word reading
on cognitive scores in a community-based sample of Spanish elders with diverse socioeconomic
status. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology. 2015;37(1):92-101.
• Louis E.D., Benito-Leon J., Faust P.L. Essential tremor is a risk factor for Parkinson’s disease.
Parkinsonism and Related Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• Leon-Ruiz M., Benito-Leon J., Sierra-Hidalgo F., Garcia-Soldevilla M.A., Izquierdo-Esteban L.,
Tejeiro-Martinez J. et al. First case described of isolated, complete and fluctuating cranial
nerve III palsy heralding multiple myeloma. Revista de Neurologia. 2015;60(3):115-119.
• Esteras N, Alquézar C, Bartolomé F, de la Encarnación A, Bermejo-Pareja F, Molina JA et al.
G1/S Cell Cycle Checkpoint Dysfunction in Lymphoblasts from Sporadic Parkinson’s Disease
Patients.Molecular neurobiology. 2015;52(1): 386-98 .
• Petrov D., Pedros I., Artiach G., Sureda F.X., Barroso E., Pallas M. et al. High-fat diet-induced
deregulation of hippocampal insulin signaling and mitochondrial homeostasis deficiences
contribute to Alzheimer disease pathology in rodents. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular
Basis of Disease. 2015;1852(9):1687-1699.
• Benito-Leon J., Vega-Quiroga S., Villarejo-Galende A., Bermejo-Pareja F. Hypercholesterolemia
in elders is associated with slower cognitive decline: A prospective, population-based study
(NEDICES). Journal of the Neurological Sciences. 2015;350(1-2):69-74.
• Labiano-Fontcuberta A, Mitchell AJ, Moreno-García S, Puertas-Martín V, Benito-León J. Impact
of anger on the health-related quality of life of multiple sclerosis patients.Multiple sclerosis
(Houndmills, Basingstoke, England). 2015;21(5): 630-41.
• Sánchez-Ferro Á, Rábano A, Catalán MJ, Rodríguez-Valcárcel FC, Fernández Díez S, HerrerosRodríguez J et al. In vivo gastric detection of α-synuclein inclusions in Parkinson’s disease.
Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2015;30(4): 517-24.
• Anitua E., Pascual C., Perez-Gonzalez R., Orive G., Carro E. Intranasal PRGF-Endoret enhances
neuronal survival and attenuates NF-κB-dependent inflammation process in a mouse model of
Parkinson’s disease. Journal of Controlled Release. 2015;203:170-180.
• Benito-Leon J., Labiano-Fontcuberta A. Linking Essential Tremor to the Cerebellum: Clinical
Evidence. Cerebellum. 2015. [Epub ahead of print].
• Llamas-Velasco S., Contador I., Villarejo-Galende A., Lora-Pablos D., Bermejo-Pareja F.
Physical Activity as Protective Factor against Dementia: A Prospective Population-Based Study
(NEDICES). Journal of the International Neuropsychological Society. 2015;21(10):861-867.
• Labiano-Fontcuberta A., Aladro Y., Martinez-Gines M.L., Ayuso L., Mitchell A.J., Puertas Vero. et
al. Psychiatric disturbances in radiologically isolated syndrome. Journal of Psychiatric Research.
2015;68:309-315.
• Benito-León J, Louis ED, Villarejo-Galende A, Labiano-Fontcuberta A, Bermejo-Pareja F. Selfrated health and risk of incident essential tremor: A prospective, population-based study
(NEDICES).Parkinsonism & related disorders. 2015;21(6): 622-8.
• Spuch C., Antequera D., Pascual C., Abilleira S., Blanco M., Moreno-Carretero M.J. et al. Soluble
megalin is reduced in cerebrospinal fluid samples of alzheimer’s disease patients. Frontiers in
Cellular Neuroscience. 2015;9(APR). [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 26
Programa 1
Grupo: Félix Bermejo Pareja
• Benito-Leon J., De La Aleja J.G., Martinez-Salio A., Louis E.D., Lichtman J.H., Bermejo-Pareja F.
et al. Symptomatic atherosclerotic disease and decreased risk of cancer-specific mortality: A
prospective, population-based study (NEDICES). Medicine (United States). 2015;94(32). [Epub
ahead of print].
• Alquezar C., Barrio E., Esteras N., De La Encarnacion A., Bartolome F., Molina J.A. et al. Targeting
cyclin D3/CDK6 activity for treatment of Parkinson’s disease. Journal of Neurochemistry.
2015;133(6):886-897.
• Agúndez JA, García-Martín E, Martínez C, Benito-León J, Millán-Pascual J, Díaz-Sánchez M et
al. The GSTP1 gene variant rs1695 is not associated with an increased risk of multiple sclerosis.
Cellular & molecular immunology. 2015;12(6): 777-9.
• Olazaran Rodriguez J., Bermejo Pareja F. There is no scientific basis for retiring the MMSE.
Neurologia. 2015;30(9):589-591.
• Benito-León J, Louis ED, Puertas-Martín V, Romero JP, Matarazzo M, Molina-Arjona JA et al.
Cognitive and neuropsychiatric features of orthostatic tremor: A case-control comparison.
Journal of the neurological sciences. 2016;361. Epub 2015.
• Krzyzanowska A., Garcia-Consuegra I., Pascual C., Antequera D., Ferrer I., Carro E. Expression
of regulatory proteins in choroid plexus changes in early stages of alzheimer disease. Journal of
Neuropathology and Experimental Neurology. 2015;74(4):359-369.
• Ayuso P., Agundez J.A., Alonso-Navarro H., Martinez C., Benito-Leon J., Ortega-Cubero S. et al.
Heme Oxygenase 1 and 2 Common Genetic Variants and Risk for Essential Tremor. Medicine.
2015;94(24):e968-. [Epub ahead of print].
• Bermejo-Pareja F., Contador I., Trincado R., Lora D., Sanchez-Ferro A., Mitchell A.J. et al.
Prognostic Significance of Mild Cognitive Impairment Subtypes for Dementia and Mortality:
Data from the NEDICES Cohort. Journal of Alzheimer’s Disease. 2016;50(3):719-731. Epub 2015.
• Benito-León J, Louis ED, Labiano-Fontcuberta A, Bermejo-Pareja F, De Pedro Cuesta Jesús.
Serious head trauma preceding essential tremor: A population-based study (NEDICES).Journal
of the neurological sciences. ;353(1-2): 116-21.
Proyectos de investigación
• Código: 2014-0059.
Título: Analysis of changes in the pattern
typed in a sample of patients with Parkinson
vs. controls.
Investigador Principal: Félix Bermejo Pareja.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Madrid-MIT M+Visión
Consortium.
Financiación: No disponible (ND).
Duración: 2014-2015
• Código: Madrid-MIT M+Visión Fellow.
Título: Motor Response to Dopaminergic
Therapy in a Population of De Novo
Parkinson’s Disease Cases Quantified via
Typing Analyses-NeuroQWERTY.
Investigador Principal: Félix Bermejo-pareja.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Madrid-MIT M+Visión
Consortium.
Financiación: ND.
Duración: 2014-2015
• Código: PI12/01602.
Título: Cohorte biomédica, cerrada y
de origen comunitario integrada con
participantes del centro de España. Estudio
observacional del temblor esencial y la
enfermedad de Parkinson (NEDICES-2).
Investigador Principal: Julián Benito León.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: ND.
Duración: 2013-2015
• Código: RTC-2015-3967-1.
Título: Plataforma para el seguimiento de
trastornos del movimiento (NETMD).
Investigador Principal: Julián Benito León.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: ND.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 27
• Código: MUTUA 2012.
Título:
Estudio
de
las
propiedades
terapéuticas de fármacos basados en
melatonina como tratamiento innovador
para enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: Mª Isabel RodríguezFranco.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundación
Investigación Biomédica de la MUTUA.
Financiación: 20.000 €.
Duración: 2012-2015
• Código: Fundación Ramón Areces 2012.
Título:
Estudio
de
la
capacidad
neuroprotectora de las células epiteliales
de los plexos coroideos como potencial
terapia regenerativa de la enfermedad de
Alzheimer.
Investigador Principal: Eva Carro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G502, G509.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora:
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2012-2015
• Código: FIS PO 11-1508.
Título: Estudio basal de la cohorte NEDICES-2.
Cohorte comunitaria en el centro de España
con información clínica y biobanco.
Investigador Principal: Félix Bermejo Pareja.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: FIS.
Financiación: 104.665 €.
Duración: 2012-2015
• Código: Cod.
Título: NeuroTREMOR.
Investigador Principal: Julián Benito León.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: 300.000 €.
Duración: 2012-2015
Tesis doctorales
• Autor: Verónica Puertas Martín.
Título: Estudio del rendimiento cognitivo
en pacientes con temblor esencial.
Comparación con controles y enfermedad
de Parkinson.
Fecha: 16 de diciembre de 2015.
Director: Alberto Villarejo Galende.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 28
• Autor: Andrés Labiano Fontcuberta.
Título: Cognición y emoción: su impacto en
la esclerosis múltiple.
Fecha: 4 de mayo de 2015.
Director: Jesús Hernández Gallego.
510
GRUPO
María Jesús Bullido Gómez
María Jesús Bullido
María Recuero Vicente
Patricia Llorente Ginés
Ana Frank García
Isabel Sastre Merlín
Julia Terreros Roncal
Investigadora Principal
Profesora titular. UAM-Hospital
Universitario La Paz, IdiPaz
Jesús Aldudo Soto
Investigador contratado
Investigadora contratada
Titulada Superior CSIC
Tesis doctoral
Tesis fin de máster
Henrike Kristen
Tesis doctoral. Beca Campus
Excelencia UAM
Datos de contacto
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM)
Universidad Autónoma de Madrid
Edificio CBM
Tel.: +34 911 964 45 67
Fax: +34 911 96 44 20
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 29
Resumen
Para
identificar
genes
y
mecanismos
involucrados
en
la
neurodegeneración
característica de la enfermedad de Alzheimer
(EA), contamos con modelos celulares de estrés
oxidativo (EO) y de infección por el virus herpes
simplex 1 (HSV 1) que presentan marcadores
característicos de la EA. Entre ellas destacan
alteraciones en el tráfico, metabolismo y
proteolisis de la proteína precursora de amiloide
(APP) que favorecen la vía amiolidogénica,
así como alteraciones en la fosforilación de la
proteína tau.
El estudio de la vía autofagia lisosoma, en la que
previamente habíamos descrito alteraciones
del flujo autofágico, nos ha mostrado durante
este período que la infección por HSV 1 y el EO
afectan profundamente a las etapas finales de
la ruta, concretamente a la función lisosomal,
provocando un aumento del contenido
celular de lisosomas acompañado de una
reducción significativa de la actividad de
diferentes catepsinas y de una disminución
de la degradación de sustratos lisosomales
(como el receptor de EGF). Los resultados de
los estudios funcionales, de expresión génica y
de asociación genética refuerzan la hipótesis
de que un fallo de la función lisosomal podría
constituir uno de los mecanismos responsables
de la neurodegeneración inducida por el virus
y el EO, y señalan a la proteína de membrana
lisosomal LAMP2 como un participante
relevante en la disfunción lisosomal observada
en el modelo. Por otra parte, hemos
comprobado que otro miembro de la familia
de los alfa-herpesvirus con propiedades
neurotrópicas, el HSV 2, también es capaz de
inducir los marcadores de neurodegeneración
previamente observados para HSV 1, apoyando
la potencialidad de diversos agentes infecciosos
como participantes en la neurodegeneración
asociada a la enfermedad de Alzheimer.
En cuanto a los estudios en pacientes,
continuamos participando en proyectos de
asociación genética en el marco del Consorcio
Español de Genética de las Demencias
(DEGESCO), así como de los consorcios EADI e
IGAP, que siguen mostrando nuevos factores
y funciones potencialmente relevantes en la
patogénesis de la EA. Durante el año 2015,
trabajos de DEGESCO y de IGAP han coincidido
en señalar la presencia de marcadores de
asociación genética en o cerca del gen que
codifica para la proteína tau (MAPT), y en que la
susceptibilidad conferida por estos marcadores
podría estar modulada por el genotipo APOE.
Entre los proyectos colaborativos, en este año
se ha finalizado una exploración en chips de
exoma completo coordinada por la Dra J
Williams (manuscrito en preparación), así como
un estudio de epistasis coordinado por el Dr D
Lehman cuyos resultados se están analizando
en la actualidad.
Palabras clave
Alzheimer, herpesvirus, estrés oxidativo, neurodegeneración, función lisosomal, genómica
funcional, asociación genética
Publicaciones
• Lovestone S, Boada M, Dubois B, Hüll M, Rinne JO, Huppertz HJ et al. A phase II trial of tideglusib
in Alzheimer’s disease.Journal of Alzheimer’s disease : JAD. 2015;45(1):-.
• International Genomics of Alzheimer’s Disease Consortium (IGAP), Lleó Bisa Alberto, Combarros
Pascual Onofre, Bullido M. Convergent genetic and expression data implicate immunity in
Alzheimer’s disease.Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer’s Association.
2015;11(6):-.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1). Epub 2015.
• Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex virus type 2 infection
induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells.Neurobiology of
aging. 2015;36(10):-.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 30
Programa 1
Grupo: María Jesús Bullido Gómez
• Pastor P, Moreno F, Clarimón J, Ruiz A, Combarros O, Calero M et al. MAPT H1 Haplotype is
Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease Risk in APOEɛ4 Noncarriers: Results from the
Dementia Genetics Spanish Consortium.Journal of Alzheimer’s disease : JAD. 2015;49(2):-.
• Olazaran J., Gil-De-Gomez L., Rodriguez-Martin A., Valenti-Soler M., Frades-Payo B., MarinMunoz J. et al. A blood-based, 7-metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer’s
disease. Journal of Alzheimer’s Disease. 2015;45(4):1157-1173.
• Jun G, Ibrahim-Verbaas CA, Vronskaya M, Lambert JC, Chung J, Naj AC et al. A novel Alzheimer
disease locus located near the gene encoding tau protein.Molecular psychiatry. 2016;21(1)
Epub 2015.
• Gualix J., Leon-Otegui M., Recuero M., Bullido M.J., Valdivieso F., Miras-Portugal M.T. Functional
characterization of P2Y1 and P2X4 receptors in human neuroblastoma SK-N-MC cells. Anales
de la Real Academia Nacional de Farmacia. 2015;81(3):247-257.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 31
402
GRUPO
Antonio Camins Espuny
Antoni Camins Espuny
Jaume Folch
Miren Ettcheto
Merce Pallás Lliberia
Carme Auladell
Sonia Abad
Catedrático
Profesor titular
Catedrática
Profesora titular
Jordi Vilaplana
Anna María Canudas
Teixidó
Profesor titular
Francesc Sureda
Profesor titular
Carme Pelegrí
Profesora titular
Profesora agregada
Andrés Jiménez
Profesor asociado
Ester Verdaguer Cardona
Investigadora doctor
Profesora titular
Investigadora
Christian Grañe Farre
Investigador
Gemma Manich
Becaria
Itsaso Cabezón Rodríguez
Becaria
Victor Rimbau
Investigador
Datos de contacto
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacología y Química Terapéutica
Universidad de Barcelona
Av. Joan XXIII, s/n
08028 Barcelona (Spain)
Tel.: +34 934 02 45 31
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 32
Resumen
Teniendo en cuenta nuestros resultados
en los últimos años y las vías actuales de
investigación, los objetivos globales de
nuestra investigación consistirán en trabajar
en modelos de enfermedades de Alzheimer
(APPSwe/PS1dE9) y envejecimiento (SMP8),
junto con estudiar las vías (JNK1, JNK2, JNK3)
implicadas en muerte neuronal y fosforilación
de la proteína tau. Además se desarrollarán
estrategias terapéuticas para la enfermedad
de Alzheimer.
Por tanto destacamos:
En los últimos años, a nivel experimental, se ha
demostrado una relación entre alteraciones
del metabolismo, concretamente la diabetes
mellitus tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer. Por
ello estamos evaluando como los receptores de
insulina se alteran en el hipocampo y corteza de
los ratones APPSwe / PS1dE9, modelo familiar
de la enfermedad de Alzheimer. Estos ratones
se han tratado con una dieta hipercalórica y
han desarrollado una pérdida de memoria de
forma avanzada. El motivo de esta pérdida
de memoria es desconocido, ahora bien, se
sugiere que alteraciones del metabolismo
(síndrome metabólico) pueden favorecer a
la aparición de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer también está
asociada al descenso de niveles de insulina en
el sistema nervioso central y alteración de los
receptores de insulina en el cerebro. Defectos
en la señalización de la insulina / IGF-1 afectan
la vía PI3K / Akt provocando un proceso de
neurodegeneración. Además la alteración de
transportadores de glucosa a nivel del cerebro
o el descenso de su expresión en el cerebro de
pacientes con alzhéimer puede provocar un
menor metabolismo de la glucosa en el cerebro
y como consecuencia un menor metabolismo
mitocondrial y una menor producción de ATP.
El Resveratrol es un producto natural que tiene
un gran interés como terapia anti-aging y
neuroprotector basado en que es un activador
de las sirtuina 1. La familia de las sirtuinas
constituye una familia de proteínas muy
conservadas, tanto en organismos eucariotas
como procariotas, que tienen un papel muy
importante en el proceso del envejecimiento
y en la regulación de procesos fisiológicos
fundamentales. El interés de nuestro grupo se
centra en el estudio del papel de la sirtuina
1 (SIRT1) y otras sirtuinas, como la SIRT3, en el
proceso del envejecimiento y enfermedad
de Alzheimer en ratones APPSwe / PS1dE9 y
de envejecimiento acelerado SAMP8 y en los
procesos de protección neuronal. También se
pretende valorar el papel de la SIRT1 en cultivos
de neuronas para demostrar la participación
de esta enzima en el proceso de muerte
neuronal regulando la proteína p53, la ATM y
otras proteínas implicadas en el proceso de
muerte neuronal.
Otro punto muy interesante de los estudios
es el papel del ejercicio con la prevención
del envejecimiento y muerte neuronal en
ratones SAMP8 y SAMR1. Queremos estudiar
las posibles vías bioquímicas implicadas en el
efecto beneficioso del ejercicio. También se
hará en estos ratones un estudio comparativo
para evaluar la expresión de genes modulados
por el ejercicio que puedan tener una acción
beneficiosa, una acción anti-envejecimiento y
posiblemente neuroprotectora.
Caracterización de un neo-epítopo presente
en
estructuras
granulares
cerebrales
relacionadas con el envejecimiento en ratones
con senescencia acelerada SAMP8. Estas
estructuras aparecen con más cantidad y
frecuencia en el hipocampo de animales
envejecidos, sobre todo en animales de la
cepa SAMP8. Estos gránulos contienen restos
de membranas y orgánulos celulares, así como
signos de degeneración como autofagosomas
y grandes vacuolas. El estudio del neo-epítopo
de los gránulos proporcionará información
sobre la formación de estas estructuras durante
el envejecimiento y durante los procesos de
neurodegeneración.
Por último, se está colaborando en el desarrollo
de nuevas moléculas de síntesis para un
potencial tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
Palabras clave
Alzheimer, APPSwe / PS1dE9, SAMP8, Resveratrol, envejecimiento, diabetes
Informe Anual CIBERNED 2015 / 33
Publicaciones
• Abad S, Camarasa J, Pubill D, Camins A, Escubedo E. Adaptive Plasticity in the Hippocampus of
Young Mice Intermittently Exposed to MDMA Could Be the Origin of Memory Deficits.Molecular
neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Pedros I., Petrov D., Artiach G., Abad S., Ramon-Duaso C., Sureda F. et al. Adipokine pathways
are altered in hippocampus of an experimental mouse model of Alzheimer’s disease. Journal
of Nutrition, Health and Aging. 2015;19(4):403-412.
• Porquet D., Andres-Benito P., Grinan-Ferre C., Camins A., Ferrer I., Canudas A.M. et al. Amyloid
and tau pathology of familial Alzheimer’s disease APP/PS1 mouse model in a senescence
phenotype background (SAMP8). Age. 2015;37(1). [Epub ahead of print].
• Bayod S., Felice P., Andres P., Rosa P., Camins A., Pallas M. et al. Downregulation of canonical
Wnt signaling in hippocampus of SAMP8 mice. Neurobiology of Aging. 2015;36(2):720-729.
• Petrov D., Luque M., Pedros I., Ettcheto M., Abad S., Pallas M. et al. Evaluation of the Role of
JNK1 in the Hippocampus in an Experimental Model of Familial Alzheimer’s Disease. Molecular
Neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Ettcheto M, Petrov D, Pedrós I, de Lemos L, Pallàs M, Alegret M et al. Hypercholesterolemia and
neurodegeneration. Comparison of hippocampal phenotypes in LDLr knockout and APPswe/
PS1dE9 mice.Experimental gerontology. 2015;65: 69-78.
• Garcia-Matas S., Paul R.K., Molina-Martinez P., Palacios H., Gutierrez V.M., Corpas R. et al.
In vitro caloric restriction induces protective genes and functional rejuvenation in senescent
SAMP8 astrocytes. Aging Cell. 2015;14(3):334-344.
• Folch J., Petrov D., Ettcheto M., Pedros I., Abad S., Beas-Zarate C. et al. Masitinib for the treatment
of mild to moderate Alzheimer’s disease. Expert Review of Neurotherapeutics. 2015;15(6):587596.
• Ettcheto M, Junyent F, de Lemos L, Pallas M, Folch J, Beas-Zarate C et al. Mice Lacking Functional
Fas Death Receptors Are Protected from Kainic Acid-Induced Apoptosis in the Hippocampus.
Molecular neurobiology. 2015;52(1): 120-9.
• Manich G., Auge E., Cabezon I., Pallas M., Vilaplana J., Pelegri C. Neo-epitopes emerging in
the degenerative hippocampal granules of aged mice can be recognized by natural IgM
auto-antibodies. Immunity and Ageing. 2015;12(1). [Epub ahead of print].
• Castro-Torres R.D., Chaparro-Huerta V., Flores-Soto M.E., Jave-Suarez L., Camins A., ArmendarizBorunda J. et al. Pirfenidone Attenuates Microglial Reactivity and Reduces Inducible Nitric
Oxide Synthase mRNA Expression After Kainic Acid-Mediated Excitotoxicity in Pubescent Rat
Hippocampus. Journal of Molecular Neuroscience. 2015;56(2):245-254.
• Gonzalez-Castillo C., Ortuno-Sahagun D., Guzman-Brambila C., Pallas M., Rojas-Mayorquin A.E.
Pleiotrophin as a central nervous system neuromodulator, evidences from the hippocampus.
Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015;8(JAN):1-7.
• Soriano-Cantón R, Perez-Villalba A, Morante-Redolat JM, Marqués-Torrejón MÁ, Pallás M, PérezSánchez F et al. Regulation of the p19(Arf)/p53 pathway by histone acetylation underlies neural
stem cell behavior in senescence-prone SAMP8 mice.Aging cell. 2015;14(3): 453-62.
• Folch J., Ettcheto M., Petrov D., Abad S., Pedros I., Marin M. et al. Review of the advances in
treatment for Alzheimer disease: Strategies for combating β-amyloid protein. Neurologia. 2015.
[Epub ahead of print].
• Folch J., Patraca I., Martinez N., Pedros I., Petrov D., Ettcheto M. et al. The role of leptin in the
sporadic form of Alzheimer’s disease. Interactions with the adipokines amylin, ghrelin and the
pituitary hormone prolactin. Life Sciences. 2015;140:19-28.
• Cabezon I., Manich G., Martin-Venegas R., Camins A., Pelegri C., Vilaplana J. Trafficking of
Gold Nanoparticles Coated with the 8D3 Anti-Transferrin Receptor Antibody at the Mouse
Blood-Brain Barrier. Molecular Pharmaceutics. 2015;12(11):4137-4145.
• Verdaguer E, Brox S, Petrov D, Olloquequi J, Romero R, de Lemos ML et al. Vulnerability of
calbindin, calretinin and parvalbumin in a transgenic/knock-in APPswe/PS1dE9 mouse model
of Alzheimer disease together with disruption of hippocampal neurogenesis.Experimental
gerontology. 2015;69: 176-88.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 34
Programa 1
Grupo: Antonio Camins Espuny
• Petrov D., Pedros I., Artiach G., Sureda F.X., Barroso E., Pallas M. et al. High-fat diet-induced
deregulation of hippocampal insulin signaling and mitochondrial homeostasis deficiences
contribute to Alzheimer disease pathology in rodents. Biochimica et Biophysica Acta - Molecular
Basis of Disease. 2015;1852(9):1687-1699.
Proyectos de investigación
• Código: BFU2013-47382-P.
Título: Caracterización de un neo-epitopo
cerebral relacionado con el envejecimiento
y estudio de la presencia de anticuerpos
naturales anti-neoepitopo.
Investigador Principal: Carme Pelegri
Gavalda.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 85.000 €.
Duración: 2014-2016
Tesis doctorales
• Autor: Dnitry Petrov.
Titulo: The role of high-fat diet in an APP/PS1
model of familial Alzheimer disease.
Fecha: 13 de noviembre de 2015.
Director: Antonio Camins Espuny.
• Autor: Lucía Soliño Alonso.
Titulo: Detección de toxinas marinas y
caracterización de su mecanismo de acción
mediante ensayos celulares. Aplicaciones a
la identificación de riesgos alimentarios.
Fecha: 3 de julio de 2015.
Director: Francesc X. Sureda Batlle.
• Autor: José Iván Patraca Fierro.
Titulo: Papel de factores endocrinos como
melatonina y prolactina, y de adipoquinas
como leptina en la modulación de
la inflamación asociada a procesos
neurodegenerativos.
Fecha: 19 de noviembre de 2015.
Director: Jaume Folch.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 35
511
GRUPO
José Luis Cantero Lorente
José Luis Cantero Lorente
Gabriel González Escamilla
David García Solís
Mercedes Atienza Ruiz
Mayely Sánchez Espinosa
Eulogio Gil Néciga
Maité Crespo García
Sofía Rodríguez Peñuela
Investigador Principal
Investigadora
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Contratada predoctoral
Técnico
Datos de contacto
Laboratorio de Neurociencia Funcional
Servicios Centralizados de Investigación (Edificio 21)
Universidad Pablo de Olavide
Ctra. de Utrera, Km. 1
41013-Sevilla (Spain)
Tel.: +34 95 497 74 33
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 36
Investigador
Investigador
Resumen
Como parte de los objetivos desarrollados en
2015 se han evaluado las alteraciones de la
conectividad funcional en el envejecimiento
normal y en la fase prodrómica de la
enfermedad de Alzheimer (EA). Los resultados
de estos estudios han mostrado que los patrones
de conectividad funcional de la corteza
cerebral, además de guardar una estrecha
relación con los niveles plasmáticos de beta
amiloide (Aβ), permiten discriminar pacientes
con deterioro cognitivo leve (DCL) portadores y
no portadores del genotipo APOE ɛ4 (GonzálezEscamilla et al., 2015). Nuestros resultados
también indicaron que la memoria episódica
está especialmente deteriorada en pacientes
con DCL APOE ɛ4. Esta afectación se debió
fundamentalmente a una incapacidad para
beneficiarse de la congruencia semántica, que
a su vez se asoció con dificultades para activar
regiones laterales del lóbulo temporal y regiones
adicionales capaces de compensar dicho
déficit (Prieto del Val et al., 2015). Finalmente,
nuestros estudios han puesto igualmente de
manifiesto que el conocimiento semántico no
solo es importante para mejorar la memoria
episódica, sino también para mejorar la
capacidad de generalización del aprendizaje
en la demencia semántica (Suárez-González
et al., 2015).
Por otra parte, hemos estudiado la relación
entre los niveles plasmáticos de Aβ y los cambios
de espesor de la corteza cerebral en personas
mayores cognitivamente intactas. Este estudio
reveló que las concentraciones elevadas de
Aβ40 están relacionadas con atrofias bilaterales
de la corteza prefrontal, mientras que los niveles
altos de Aβ42 se asocian con una reducción
significativa del espesor cortical en regiones
del lóbulo temporal, así como con una mayor
presencia de quejas subjetivas de memoria y
un incremento de los niveles de homocisteína.
Estos resultados sugieren que los niveles
circulantes de Aβ podrían estar reflejando
diferentes trayectorias de envejecimiento en
personas mayores asintomáticas (Lladó-Saz et
al., 2015).
Estudios previos realizados en nuestro
laboratorio han identificado alteraciones del
sueño en los pacientes con DCL. Aunque estas
alteraciones del sueño podrían estar afectando
a los procesos de consolidación de la memoria,
cabe la posibilidad de que también estén
actuando sobre los procesos de codificación.
A fin de evaluar esta hipótesis, hemos
investigado, inicialmente, si una restricción
aguda de sueño aplicada en la noche previa
a la sesión de aprendizaje podría afectar a
los procesos de recuperación de la memoria
en personas jóvenes. Aunque la restricción
de sueño no ejerció ningún efecto sobre la
memoria a nivel comportamental, los patrones
de actividad cerebral durante la recuperación
de la memoria fueron drásticamente diferentes
en las personas privadas de sueño (AlbercaReina et al., 2015). Es posible por tanto que
la incapacidad mostrada por las personas
con DCL ApoE ɛ4 para reclutar mecanismos
compensatorios durante la codificación esté
ligada a las alteraciones del sueño identificadas
en estudios previos. Una hipótesis que deberá
Palabras clave
Envejecimiento cerebral, biomarcadores de las fases preclínicas y prodrómicas de la enfermedad
de Alzheimer, conectividad anatómica y funcional de la neocorteza humana
Publicaciones
• Prieto del Val L., Cantero J.L., Atienza M. APOE e{open}4 constrains engagement of encodingrelated compensatory networks in amnestic mild cognitive impairment. Hippocampus.
2015;25(9):993-1007.
• Romero-Garcia R., Atienza M., Cantero J.L. Different Scales of Cortical Organization are
Selectively Targeted in the Progression to Alzheimer’s Disease. International Journal of Neural
Systems. 2016; 26(2). Epub 2015.
• Alberca-Reina E., Cantero J.L., Atienza M. Impact of sleep loss before learning on cortical
dynamics during memory retrieval. NeuroImage. 2015;123:51-62.
• Gonzalez-Escamilla G., Atienza M., Cantero J.L. Impaired cortical oscillatory coupling in mild
cognitive impairment: anatomical substrate and ApoE4 effects. Brain structure & function.
2015;220(3):1721-1737.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 37
• Llado-Saz S., Atienza M., Cantero J.L. Increased levels of plasma amyloid-beta are related to
cortical thinning and cognitive decline in cognitively normal elderly subjects. Neurobiology of
Aging. 2015;36(10):2791-2797.
• Suárez-González A, Crutch SJ, Franco-Macías E, Gil-Néciga E. Neuropsychiatric Symptoms in
Posterior Cortical Atrophy and Alzheimer Disease.Journal of geriatric psychiatry and neurology.
2016;29(2). Epub 2015.
• Suárez-González A, Green Heredia C, Savage SA, Gil-Néciga E, García-Casares N, FrancoMacías E et al. Restoration of conceptual knowledge in a case of semantic dementia.
Neurocase. 2015;21(3): 309-21.
• Huertas-Fernandez I., Garcia-Gomez F.J., Garcia-Solis D., Benitez-Rivero S., Marin-Oyaga V.A.,
Jesus S. et al. Machine learning models for the differential diagnosis of vascular parkinsonism
and Parkinson’s disease using [123I]FP-CIT SPECT. European Journal of Nuclear Medicine and
Molecular Imaging. 2015;42(1):112-119.
• Sueño y procesos de memoria. Atienza M, Cantero JL. En: Tratado de Medicina del Sueño. (pp.
198-205), 2015.A. Bove, F. Cañellas, I. de Andrés, J. Durán-Cantolla, D. García-Borreguero y T.
Sagalés (eds.). ISBN: 978-84-9835-203-0
• Anatomía funcional de la memoria. Atienza M, Cantero JL. En: Conectividad funcional y
anatómica en el cerebro humano. (161-169), 2015.F. Maestú, E. Pereda, y F. Del Pozo (eds.).
ISBN: 978-84-9022-525-7.
Proyectos de investigación
• Código: PSI2014-55747-R.
Título: Estudio de las oscilaciones cerebrales
EEG relacionadas con la memoria como
potencial biomarcador de la enfermedad
de Alzheimer.
Investigador Principal: Mercedes Atienza
Ruiz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 117.975 €.
Duración: 2015-2017
• Código: P12-CTS 2327.
Título: Caracterización de las fases
presintomáticas y preclínicas de la
enfermedad de Alzheimer mediante
marcadores biológicos y de neuroimagen.
Investigador Principal: José Luis Cantero
Lorente.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Consejeria de
Economía, Innovación y Ciencia, Junta de
Andalucía.
Financiación: 225.419 €.
Duración: 2014-2017
• Código: UNPO13-1E-2299.
Título: Servicio Centralizado de Investigación
en Neuroimagen. Escaner de Resonancia
Magnética de 3 Teslas para humanos.
Investigador Principal: José Luis Cantero
Lorente.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 1.551.000 €.
Duración: 2015
Tesis doctorales
• Autor: Gabriel González Escamilla.
Titulo: Conectividad funcional cerebral
en personas mayores con y sin deterioro
cognitivo leve: Correlatos de neuroimagen
y marcadores en sangre.
Fecha: 13 de febrero de 2015.
Director: José Luis Cantero Lorente.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 38
• Autor: Esther Alberca Reina.
Titulo: Efectos de la privación de sueño sobre
las oscilaciones cerebrales asociadas a la
codificación y consolidación de la memoria
declarativa.
Fecha: 29 de mayo de 2015.
Director: José Luis Cantero Lorente.
413
GRUPO
Joan Xavier Comella Carnicé
Joan Xavier Comella
Carnicé
Investigador Principal
Víctor Yuste Mateos
Investigador postdoctoral
Joaquín López Soriano
Bruna Barneda Zahonero
Koen Galenkamp
Jorge Urresti Ibáñez
María Sánchez Osuna
Laura Planells Ferrer
Isabel Calleja Yagüe
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigadora predoctoral
Estudiante predoctoral
Elena Coccia
Estudiante predoctoral
Datos de contacto
VHIR – Vall Hebron Institut de Recerca
Passeig Vall d’Hebron 119-129
08035 Barcelona (Spain)
Tel.: +34 93 489 38 07
Web: www.vhir.org
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 39
Resumen
El principal interés de nuestro grupo es
caracterizar los mecanismos que regulan la
muerte neuronal inducida por receptores de
muerte y la relevancia de los antagonistas
intracelulares de estos receptores. Entre estos,
nos interesan especialmente aquellos que son
específicos de sistema nervioso, como Lifeguard
y FAIM-L. Nuestro principal objetivo sería la
caracterización molecular de estas proteínas,
su implicación en los procesos de diferenciación
y fisiología neuronales, y su posible papel en
diferentes patologías, fundamentalmente las
enfermedades neurodegenerativas.
Además, estamos caracterizando partners
moleculares de estas moléculas que expliquen
su mecanismo de acción. El conocimiento de
las bases moleculares de la acción de estos
antagonistas de muerte y la activación de vías
de señalización de supervivencia podrían ser
especialmente relevantes para entender la
etiología y abrir nuevas vías terapéuticas para
el tratamiento de determinadas enfermedades
neurodegenerativas.
Recientemente, hemos caracterizado, en
colaboración con otros grupos de CIBERNED,
el papel de FAIM-L en el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer, tanto en modelos
animales (APP/PS1) como en muestras de
pacientes. Los niveles de FAIM-L están regulados
a la baja con la progresión de la enfermedad
en neuronas, principalmente de hipocampo y
corteza entorrinal, y el beta-amiloide reduce
los niveles de FAIM-L en neuronas in vitro. El
TNF es capaz de proteger in vitro de la muerte
inducida por beta-amiloide solo si las neuronas
presentan niveles suficientes de FAIM-L. Por
tanto, los niveles de FAIM-L podrían determinar
el destino de una neurona en un proceso
neuroinflamatorio (Carriba et al., 2015).
Además, hemos investigado, en colaboración
con la Fundació ACE, posibles polimorfismos de
genes relacionados con receptores de muerte,
sus ligandos y antagonistas, en pacientes de
alzhéimer, evidenciando una posible correlación
con el gen del TNF (Moreno-Grau et al, 2015),
pendiente de ulterior caracterización.
En
modelos
de
líneas
celulares
de
neuroblastoma se han estudiado los efectos
conjuntos de TNF y FasL sobre la muerte celular.
Ambos ligandos producen un efecto sinérgico
en la inducción de muerte celular en algunas
de estas líneas, y la pre-incubación con TNF es
necesaria para observar el efecto, al regular
al alza los niveles del receptor Fas (mRNA y
exposición del receptor en membrana). Este
efecto transcripcional del TNF está además
mediado por la vía NFkB. Además, el TNF
incrementa la muerte y activación de caspasa-8
inducidas por cisplatino y etopósido, dos drogas
usadas en el tratamiento de neuroblastomas,
y este efecto se explica por la inducción de
Fas. Existe no obstante una heterogeneidad
entre las líneas de neuroblastoma analizadas,
con unas sensibles a la acción de TNF y otras
resistentes, lo que parece correlacionar con
los niveles endógenos de caspasa-8 y Fas
(Galenkamp et al., 2015).
Sobre Lifeguard, hemos caracterizado su
localización subcelular, mostrando que se
presenta principalmente en retículo y Golgi.
Además, hemos caracterizado que su acción
de protección sobre la muerte inducia por
FasL depende de la inhibición de la liberación
de calcio por el retículo, evidenciando así un
novedoso mecanismo molecular para este
antagonista de muerte (Urresti et al., 2015).
Nuestras principales líneas de investigación
actuales son:
1) Estudiar la función de FAIM-L en modelos
in vitro e in vivo de la enfermedad de
Alzheimer, y su relación con TNF (su dualidad
como molécula pro-apoptótica y a la vez
promotora de supervivencia) y sus vías de
señalización, particularmente NFkB.
2) Caracterizar
partners
funcionales
de
FAIM-L, particularmente XIAP y Siva-1, y
sus implicaciones en la fisiología neuronal
(plasticidad neuronal) y en enfermedades
neurodegenerativas (apoptosis neuronal,
degeneración sináptica).
3) Estudiar el promotor de FAIM y las diferencias
funcionales entre las diversas isoformas de
FAIM, incluyendo la caracterización de
dos nuevas isoformas, una específica de
neuronas.
Palabras clave
Alzheimer, neuroinflamación, receptores de muerte, FAIM, Lifeguard, TNF, Fas
Informe Anual CIBERNED 2015 / 40
Programa 1
Grupo: Joan Xavier Comella Carnicé
Publicaciones
• Garcia-Belinchon M., Sanchez-Osuna M., Martinez-Escardo L., Granados-Colomina C., PascualGuiral S., Iglesias-Guimarais V. et al. An early and robust activation of caspases heads cells for a
regulated form of necrotic-like cell death. Journal of Biological Chemistry. 2015;290(34):2084120855.
• Moreno-Grau S., Barneda B., Carriba P., Marin J., Sotolongo-Grau O., Hernandez I. et al.
Evaluation of Candidate Genes Related to Neuronal Apoptosis in Late-Onset Alzheimer's
Disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;45(2):621-629.
• Urresti J., Ruiz-Meana M., Coccia E., Arevalo J.C., Castellano J., Fernandez-Sanz C. et al.
Lifeguard inhibits fas ligand-mediated endoplasmic reticulum-calcium release mandatory for
apoptosis in type II apoptotic cells. Journal of Biological Chemistry. 2016;291(3):1221-1234. Epub
2015.
• Carriba P., Comella J.X. Neurodegeneration and neuroinflammation: Two processes, one
target. Neural Regeneration Research. 2015;10(10):1581-1583.
• Galenkamp K.M.O., Carriba P., Urresti J., Planells-Ferrer L., Coccia E., Lopez-Soriano J. et al.
TNFα sensitizes neuroblastoma cells to FasL-, cisplatin- and etoposide-induced cell death by
NF-κB-mediated expression of Fas. Molecular Cancer. 2015;14(1). [Epub ahead of print].
• Carriba P., Jimenez S., Navarro V., Moreno-Gonzalez I., Barneda-Zahonero B., Moubarak R.S.
et al. Amyloid-β reduces the expression of neuronal FAIM-L, thereby shifting the inflammatory
response mediated by TNFα from neuronal protection to death. Cell Death and Disease.
2015;6(2). [Epub ahead of print].
• Bosch C, Martínez A, Masachs N, Teixeira CM, Fernaud I, Ulloa F et al. FIB/SEM technology
and high-throughput 3D reconstruction of dendritic spines and synapses in GFP-labeled adultgenerated neurons.Frontiers in neuroanatomy. 2015;9: 60
Proyectos de investigación
• Código: 2014 SGR 1609.
Título: Apoptosi i Neurodegeneracio (GRC).
Investigador Principal: Joan Xavier Comella
Carnicé.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G413.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: AGAUR.
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2013-47989-R.
Título: Neuroinflamación, TNF y antagonistas
de los receptores de muerte (FAIM-L):
relevancia en neurodegeneración.
Investigador Principal: Joan Xavier Comella
Carnicé.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: MINECO.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAlemán.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 20141431.
Título: Deciphering the link between
astrocyte reactivity and neuronal damage
in Alzheimer´s disease”.
Investigador Principal: Elena Galea.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G413, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: La Marato de TV3.
Financiación: 382.250 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 41
• Código: PIE13/00027.
Título: Preventing cardiovascular ischemic
events and arresting their consequences in
type 2 diabetic population: a multidisciplinary
clinical and experimental approach.
Investigador Principal: David GarcíaDorado.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: MINECI/ISCIII.
Financiación: 605.000 €.
Duración: 2015
Tesis doctorales
• Autor: Koen Galenkamp.
Titulo: Priming neuroblastoma for cisplatin
and etoposide drug therapy.
Fecha: 4 de diciembre de 2015.
Director: Joan Xavier Comella Carnicé.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 42
403
GRUPO
Javier de Felipe Oroquieta
Javier de Felipe
Ana Isabel García Ramírez
Guillermo Aparicio Torres
Lidia Alonso-Nanclares
Débora Cano Laiseca
Marta Turégano
Ruth Benavides-Piccione
Mari Carmen Álvarez Pérez
Concepción Rojo
Investigador Principal
Contratada postdoctoral, CSIC
Contratada postdoctoral, CSIC
Rodrigo Rodríguez Sánchez
Investigador, CSIC
Isabel Fernaud Espinosa
Contratada postdoctoral, UPM
Asta Kastanauskaite
Contratado postdoctoral, UPM
Ángel Merchán-Pérez
Investigador postdoctoral,
contratado I3 UPM
Alberto Muñoz
Contratado postdoctoral, UPM
Lorena Valdés Lora
Contratada técnico, UPM
Contratada técnico, UPM
Contratada técnico, UPM
Contratada técnico especialista,
UPM
Silvia Tapia González
Contratada postdoctoral, CSIC
Gonzalo León Espinosa
Contratado postdoctoral, CSIC
Mirian Marín Horcajada
Contratada técnico de
laboratorio, UPM
Alejandro Antón Fernández
Predoctoral contratado, CSIC
Predoctoral contratado, CSIC
Científico visitante, UCM
Miguel Miguens Vázquez
Científico visitante, UNED
Juncal González
Científico visitante, UCM
Pilar Flores Romero
Contratada gestor I+D, UPM
Montserrat Fernández
Bouzo
Predoctoral contratado, CSIC
Contratada gestión de I+D,
CIBERNED
Liulia Diana Furcila
Yago Rodríguez Cela
Predoctoral contratado, UPM
Andrea Santuy Muñoz
Contratado administrativo,
CIBERNED
Predoctoral contratado, UPM
Datos de contacto
Laboratorio Cajal de Circuitos Corticales, CTB, UPM
Campus de Montegancedo
Pozuelo de Alcorcón
28223 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 336 46 60
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 43
Resumen
Microorganización de la corteza cerebral
normal y alteraciones de los circuitos corticales
en las patologías cerebrales.
Un aspecto importante es el estudio de la
distribución y morfología de las espinas
dendríticas.
El Laboratorio Cajal de Circuitos Corticales
(LCCC) se centra principalmente en el estudio
de la microorganización de la corteza cerebral
normal (incluyendo el hipocampo) en diversas
especies (particularmente seres humanos) y en
las alteraciones de los circuitos corticales en
patologías como la epilepsia y la enfermedad
de Alzheimer. Otro objetivo importante es el
desarrollo de tecnologías informáticas para
examinar el cerebro. En particular, las líneas de
investigación llevadas a cabo en el LCCC son
las siguientes:
1.3. Conectividad intrínseca y extrínseca de la
columna cortical:
1.1. Estudio de los componentes de la columna
cortical:
• "Desarrollo y validación de herramientas
de software para la segmentación tridimensional (3D) de las células corticales
en secuencias de imágenes obtenidas
mediante microscopía confocal en la
corteza somatosensorial".
• Identificación
del
compartimento
postsináptico de las sinapsis corticales,
mediante microscopía FIB / SEM, para
determinar la proporción de sinapsis en los
tallos y en las espinas dendríticas.
• Análisis de los tamaños sinápticos, mediante
microscopía FIB / SEM y el desarrollo de
modelos informáticos, para explorar la
posible relación entre la morfología y la
fisiología sináptica.
• Caracterización de las conexiones aferentes
y eferentes de la corteza somatosensorial
primaria (en particular, la región de
representación de la extremidad posterior)
en las ratas P14, mediante experimentos de
trazadores axonales.
• Análisis espacial de las células segmentadas
para determinar su densidad y sus patrones
de distribución 3D.
1.4 Cuantificación de las alteraciones celulares
y subcelulares en la enfermedad de Alzheimer
(EA) y la posible influencia de estas alteraciones
sobre la cognición:
• Análisis de la densidad y la distribución
espacial de las sinapsis corticales por medio
de herramientas estadísticas espaciales.
Cálculo de la fracción de volumen ocupado
por las mitocondrias en la columna cortical.
• Cuantificación de las alteraciones sinápticas
en el neuropilo y en neuronas corticales
identificadas y reconstruidas en 3D en
regiones corticales que muestra cambios
histopatológicos tempranos en la EA.
1.2. Células piramidales:
• Aplicación de métodos sistemáticos para el
estudio del tejido humano de pacientes con
EA.
• Inyecciones intracelulares y reconstrucción
3D de las células piramidales para analizar
la microanatomía de estas células en
diferentes áreas corticales, capas y especies.
• Correlación de los resultados cuantitativos
con el grado de deterioro cognitivo.
Palabras clave
Corteza cerebral, microorganización, circuitos neuronales, microscopía electrónica, Alzheimer
Publicaciones
• Luengo-Sanchez S., Bielza C., Benavides-Piccione R., Fernaud-Espinosa I., Defelipe J., Larranaga
P. A univocal definition of the neuronal soma morphology using gaussian mixture models.
Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(November):1-11.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 44
Programa 1
Grupo: Javier de Felipe Oroquieta
• Jimenez-Mateos EM, Engel T, Merino-Serrais P, Fernaud-Espinosa I, Rodriguez-Alvarez N, Reynolds
J et al. Antagomirs targeting microRNA-134 increase hippocampal pyramidal neuron spine
volume in vivo and protect against pilocarpine-induced status epilepticus.Brain structure &
function. 2015;220(4): 2387-99.
• Mihaljević B, Benavides-Piccione R, Bielza C, DeFelipe J, Larrañaga P. Bayesian network classifiers
for categorizing cortical GABAergic interneurons.Neuroinformatics. 2015;13(2): 193-208.
• Anton-Fernandez A., Leon-Espinosa G., DeFelipe J., Munoz A. Changes in the Golgi apparatus of
neocortical and hippocampal neurons in the hibernating hamster. Frontiers in Neuroanatomy.
2015;9(DEC). [Epub ahead of print].
• Mihaljević B, Benavides-Piccione R, Guerra L, DeFelipe J, Larrañaga P, Bielza C. Classifying
GABAergic interneurons with semi-supervised projected model-based clustering.Artificial
intelligence in medicine. 2015;65(1): 49-59.
• Bosch C, Martínez A, Masachs N, Teixeira CM, Fernaud I, Ulloa F et al. FIB/SEM technology
and high-throughput 3D reconstruction of dendritic spines and synapses in GFP-labeled adultgenerated neurons.Frontiers in neuroanatomy. ;9: 60.
• Selvas A, Coria SM, Kastanauskaite A, Fernaud-Espinosa I, DeFelipe J, Ambrosio E et al. Rat-strain
dependent changes of dendritic and spine morphology in the hippocampus after cocaine selfadministration.Addiction biology. 2015. [Epub ahead of print].
• Markram H., Muller E., Ramaswamy S., Reimann M.W., Abdellah M., Sanchez C.A.
Reconstruction and Simulation of Neocortical Microcircuitry. Cell. 2015;163(2):456-492.
et al.
• Íbias J, Soria-Molinillo E, Kastanauskaite A, Orgaz C, DeFelipe J, Pellón R et al. Scheduleinduced polydipsia is associated with increased spine density in dorsolateral striatum neurons.
Neuroscience. 2015;300: 238-45.
• Anton-Fernandez A., Rubio-Garrido P., DeFelipe J., Munoz A. Selective presence of a giant
saccular organelle in the axon initial segment of a subpopulation of layer V pyramidal neurons.
Brain structure & function. 2015;220(2):869-884.
• Blazquez-Llorca L, Woodruff A, Inan M, Anderson SA, Yuste R, DeFelipe J et al. Spatial distribution
of neurons innervated by chandelier cells.Brain structure & function. 2015;220(5): 2817-34.
• DeFelipe J. The anatomical problem posed by brain complexity and size: a potential solution.
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• DeFelipe J. The dendritic spine story: an intriguing process of discovery.Frontiers in neuroanatomy.
;9:14.
• Miguens M., Kastanauskaite A., Coria S.M., Selvas A., Ballesteros-Yanez I., DeFelipe J. et al. The
effects of cocaine self-administration on dendritic spine density in the rat hippocampus are
dependent on genetic background. Cerebral Cortex. 2015;25(1):56-65.
• Montes J, Peña JM, DeFelipe J, Herreras O, Merchan-Perez A. The influence of synaptic size on
AMPA receptor activation: a Monte Carlo model.PloS one. ;10(6): e0130924.
• Ramaswamy S., Courcol J.-D., Abdellah M., Adaszewski S.R., Antille N., Arsever S. et al. The
neocortical microcircuit collaboration portal: A resource for rat somatosensory cortex. Frontiers
in Neural Circuits. 2015;9(OCT). [Epub ahead of print].
Proyectos de investigación
• Código: Cajal Blue Brain Project.
Título: Cajal Blue Brain Project. International
Blue Brain Proyect.
Investigador Principal: Javier de Felipe.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G204, G403.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ecole Polytechnique
Federale de Lausanne (Suiza), IBM,
Universidad Politecnica de Madrid, Consejo
Superior de Investigaciones Cientificas,
Espana.
Financiación: ND.
Duración: 2009-2019
Informe Anual CIBERNED 2015 / 45
• Código: ZEN-15-321663.
Título: The Pyramidal Neuron in Cognition
and Alzheimer's Disease.
Investigador Principal: Javier de Felipe.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Alzheimer's
Association.
Financiación: ND.
Duración: 2015-2018
Informe Anual CIBERNED 2015 / 46
• Código: 2013/07A.
Título: Papel de GSK-3 β en las alteraciones
de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G504, G401, G403, G111,
G307.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 316.000 €.
Duración: 2013-2015
503
GRUPO
Isidro Ferrer Abizanda
Isidro Ferrer Abizanda
Belén Ansoleaga Ávila
Meritxell Puig Pinos
Ester Asó
Mayelín Domínguez
González
Luis Alberto Escobar
MD. PhD
PhD, Investigadora de plantilla
Marta Barrachina Castilla
PhD, Investigadora de plantilla
Montserrat Olivé Plana
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Paula García-Esparcia
Becaria predoctoral
MD, PhD, Investigadora de
plantilla
Anusha Konetti
Karina Hernández-Ortega
Irene López-González
Franc Llorens
Raissa Camila Alvear
Contreras
PhD, contratada postdoctoral
PhD, contratado postdoctoral
Noemi Vidal Sarró
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Estudiante (Chile)
MD, personal de plantilla,
diagnóstico biobanco
Margarida Frau Méndez
Pol Andrés Benito
María Francisca GarcíaGarrido
Becario predoctoral
Estudiante
Estudiante
Estudiante
Científico visitante (Colombia)
Alejandra Martínez
Científico visitante (Méjico)
Andre Palmeira
Científico visitante (Brasil)
Katrin Thüne
Científico visitante (Alemania)
Margarita Carmona Murillo
Técnico superior
Jesús Moreno
Técnico de laboratorio y del
biobanco de cerebros y de
muestras de tejidos y fluidos de
enfermedades neurológicas
Ester Bergés Pujol
Administrativa de plantilla
Datos de contacto
Instituto de Neuropatología, Servicio Anatomía Patológica,
Hospital Universitario de Bellvitge
Departamento de Patología y Terapeútica Experimental
Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona
C/ Feixa Llarga sn, 08907 Hospitalet de Llobregat
Tel.: +34 93 260 74 52
Móvil: 677 82 14 56
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 47
Resumen
Estudio de nuevas alteraciones en vías
metabólicas, redes moleculares y nodos
en el sistema nervioso con la edad y en
estadios
tempranos
de
enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
demencia con cuerpos de Lewy, tauopatías,
otras demencias frontotemporales, esclerosis
lateral amiotrófica y prionopatías. Utilización
combinada de métodos de genómica,
transcriptómica, proteómica, protómica redox,
metabolómica y lipidómica, y procesamiento
bioinformático de los datos, seguido de
validación
mediante
qRT-PCR,
western
blotting, ELISA, inmunohistoquímica y estudio
de actividades enzimáticas. Todo ello, en
muestras post-mortem de tejido nervioso del
propio banco y de muestras de otros bancos
de tejidos neurológicos con protocolos del
Consorcio European BrainBank network.
Colaboraciones nacionales e internacionales
amplias para complementar metodologías.
Traslado de los resultados al estudio de
modelos animales transgénicos murinos
basales y con cruces con transgénicos o KO
para el estudio de determinadas dianas.
Traslado de los datos al examen de posibles
tratamientos en modelos animales. Diseño de
estudios pilotos en seres humanos en base a
resultados del grupo, en colaboración con
especialistas clínicos. Traslado y estudio en
paralelo de posibles marcadores en líquido
cefalorraquídeo, básicamente relacionados
con modificaciones en metabolomas. Objetivo
general conjunto: identificación de nuevas vías
moleculares alteradas en fases tempranas en el
cerebro con la edad y en estadios tempranos
de enfermedades neurodegenerativas con los
propósitos de
• Conocer aspectos patogénicos iniciales de
involución y degeneración con la edad y
en enfermedades neurodegenerativas del
tejido nervioso que aparecen en la edad
avanzada.
• Aproximación a la idea
patogénicos y de nodos.
de
clusters
de
posibles
dianas
• Identificación
terapéuticas y de posibles tratamientos
preventivos. Como líneas particulares se
encuentra el estudio de enfermedades
musculares que ha llevado la Dra. Montse
Olivé Plana, y el desarrollo todavía
experimental de estudio con peces cebra
Informe Anual CIBERNED 2015 / 48
en colaboración con ZeClinics.
Se han publicado en 2015, 44 trabajos en
revistas indexadas de las cuales hay:
• Siete dedicadas a trabajos de consenso de
diagnóstico y de optimización metodológica
en
enfermedades
neurodegenerativas
humanas.
• Siete a la identificación y análisis de clusters
alterados
en
enfermedades
neurodegenerativas, incluyendo: inflamación,
metabolismo de purinas, síntesis de proteínas
desde el nucleolo al ribosoma.
• Cinco dedicadas a fenotipación de modelos
murinos
de
enfermedades
neurodegenerativas incluyendo senescencia,
enfermedad
de
Alzheimer,
taupatia
P301S, Huntington, adrenoleucodistrofia
ligada al cromosoma X (X-ALD) y priónica
(enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en
modelo murino con PrP murino -/- y con
expresión de PrP humano).
• Siete dedicadas a ensayos de tratamientos
de enfermedades neurodegenerativas en
modelos murinos.
• Tres dedicadas a biomarcadores en el
líquido cefalorraquídeo en la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob.
• Dos descripciones de enfermedades
nuevas: una cardiomiopatía ligada a
mutación combinada de MuRF1 y MuRF3
y una taupatía familiar con afectación
predominante de astrocitos y asociada a
una variante de FUS.
Las restantes, en su mayoría, a estudios
relacionados con expresión de RNA, proteínas
y lípidos en el sistema nervioso central de
distintas enfermedades incluyendo Alzheimer,
enfermedades priónicas y enfermedad de
Parkinson.
También se han publicado cuatro capítulos del
libro Neuropathology of neurodegenerative
diseases: a practical guide, Kovacs GG, editor,
Cambridge University Press, Cambridge, y el
capítulo Vascular disease, hypoxia and related
conditions, de Greenfield’s Neuropathology,
Love S, Budka H, Ironside JW, Perry A, editores,
CRC Press, Boca Raton, Florida.
Programa 1
Grupo: Isidro Ferrer Abizanda
Palabras clave
Neuropatología, epigenética, transcriptómica, proteómica, metabolómica, lipidómica, Alzheimer,
Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, degeneración del lóbulo frontotemporal, esclerosis
lateral amiotrófica, adrenoleucodistrofia ligada al cromosma X, enfermedades musculares
Publicaciones
• Fiesel F.C., Ando M., Hudec R., Hill A.R., Castanedes-Casey M., Caulfield T.R. et al. (Patho-)
physiological relevance of PINK1-dependent ubiquitin phosphorylation. EMBO Reports.
2015;16(9):1114-1130.
• Terni B., Ferrer I. Abnormal expression and distribution of MMP2 at initial stages of alzheimer's
disease-related pathology. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;46(2):461-469.
• Hernandez-Ortega K., Garcia-Esparcia P., Gil L., Lucas J.J., Ferrer I. Altered Machinery of Protein
Synthesis in Alzheimer's: From the Nucleolus to the Ribosome. Brain Pathology. 2015. [Epub
ahead of print].
• Blanch M., Mosquera J.L., Ansoleaga B., Ferrer I., Barrachina M. Altered mitochondrial DNA
methylation pattern in Alzheimer disease-related pathology and in Parkinson disease. American
Journal of Pathology. 2016;186(2):385-397. Epub 2015.
• Gonzalez De San Roman E., Manuel I., Giralt M.T., Chun J., Estivill-Torrus G., Rodriguez De Fonseca
F. et al. Anatomical location of LPA<inf>1</inf> activation and LPA phospholipid
precursors in rodent and human brain. Journal of Neurochemistry. 2015;134(3):471-485.
• Launay N, Aguado C, Fourcade S, Ruiz M, Grau L, Riera J et al. Autophagy induction halts
axonal degeneration in a mouse model of X-adrenoleukodystrophy.Acta neuropathologica.
2015;129(3): 399-415.
• Diaz M., Fabelo N., Martin V., Ferrer I., Gomez T., Marin R. Biophysical alterations in lipid rafts
from human cerebral cortex associate with increased BACE1/AβPP interaction in early stages
of Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;43(4):1185-1198.
• Aso E., Sanchez-Pla A., Vegas-Lozano E., Maldonado R., Ferrer I. Cannabis-based medicine
reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. Journal of Alzheimer's Disease.
2015;43(3):977-991.
• Paniagua-Torija B., Arevalo-Martin A., Ferrer I., Molina-Holgado E., Garcia-Ovejero D. CB1
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• Berjaoui S., Povedano M., Garcia-Esparcia P., Carmona M., Aso E., Ferrer I. Complex inflammation
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• Zafar S., Schmitz M., Younus N., Tahir W., Shafiq M., Llorens F. et al. Creutzfeldt-Jakob Disease
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 49
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• O'Callaghan M.M., Emperador S., Pineda M., Lopez-Gallardo E., Montero R., Yubero D. et al.
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• Lopez-Gonzalez I., Aso E., Carmona M., Armand-Ugon M., Blanco R., Naudi A. et al.
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Neurology. 2015;74(10):975-999.
• Lopez-Gonzalez I., Schluter A., Aso E., Garcia-Esparcia P., Ansoleaga B., Llorens F. et al.
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Neurology. 2015;74(4):319-344.
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 50
Programa 1
Grupo: Isidro Ferrer Abizanda
• Sola I., Aso E., Frattini D., Lopez-Gonzalez I., Espargaro A., Sabate R. et al. Novel Levetiracetam
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• Fernandez-Vega I., Perez de Heredia-Goni K., Santos-Juanes J., Goni Imizcoz M., Zaldumbide L.,
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regulation of prion biomarkers in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.Neuropathology and
applied neurobiology. 2015;41(5): 631-45.
Proyectos de investigación
• Código: PI14/00268.
Título: Establecimiento de un algoritmo
mitocondrial para predecir el riesgo de
progresión a la enfermedad de Alzheimer
en pacientes con deterioro cognitivo leve.
Investigador Principal: Marta Barrachina.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: ND.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 51
• Código: FI12/00410.
Título: Ayudas Predoctorales de formación
en investigación (PFIS).
Investigador Principal: Isidro Ferrer.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: FIS - Instituto de Salud
Carlos III Referencia.
Financiación: 27.000 €.
Duración: 2012-2016
• Código: FIS PI/14-757.
Título: Interactomas y marcadores para
discriminar factores de vulnerabilidad
neuronal regional en la neurodegeneración
asociada al envejecimiento normal y
patológico en el SNC.
Investigador
Principal:
Isidro
Ferrer
Abizanda.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 150.000 €.
Duración: 2014-2016
Tesis doctorales
• Autor: Anusha Koneti.
Titulo: Altered mitochondria and protein
metabolism in Parkinson’s disease with
disease progression.
Fecha: 2 de octubre de 2015.
Director: Isidro Ferrer Abizanda.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 52
• Código: CIBERNED 2014/02.
Título: Mecanismos epigenéticos implicados
en la etiología y progresión de las Demencias
Neurodegenerativas rápidamente
progresivas.
Investigador Principal: Miguel Calero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G114, G509, G503, G601.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 252.074 €.
Duración: 2015-2017
• Código: FIS PIE/14-0034.
Título: Epigenetic and environmental
factors bracing cognitive impairment and
melancholic depression in elderly and
neurodegeneration.
Investigador
Principal:
Isidro
Ferrer
Abizanda.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Insituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 605.000 €.
Duración: 2014-2016
415
GRUPO
Antonia Gutiérrez Pérez
Antonia Gutiérrez Pérez
David Baglietto Vargas
José Carlos Dávila Cansino
Raquel Sánchez Varo
Zafaruddin Khan
Elisabeth Sánchez Mejías
Investigadora Principal,
Catedrática Universidad
Catedrático Universidad
Profesor contratado, Doctor
Investigador postdoctoral,
contratado CIBERNED
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Laura Trujillo Estrada
Investigadora postdoctoral
Mercedes Aneiros Ferrer
Técnico contratado CIBERNED
Cristina Núñez Díaz
Becaria predoctoral, Junta de
Andalucía
Juan José Fernández
Valenzuela
Becario predoctoral, FPU
Datos de contacto
Dpto. Biología Celular, Genética y Fisiología
(Área de Biología Celular)
Facultad de Ciencias, Universidad de Málaga
Campus de Teatinos
29071, Málaga (Spain)
Tel.: +34 95 213 33 44
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 53
Resumen
Durante el año 2015 hemos continuado
investigando aspectos patológicos claves
como la disfunción sináptica/axonal, la
muerte neuronal y la respuesta inflamatoria
(activación microglial y astroglial) en diversos
modelos transgénicos de alzhéimer, así como
en muestras post-mortem de pacientes desde
estadios Braak II (asintomáticos) a Braak V-VI
(dementes). En relación a los modelos animales,
hemos identificado alteraciones sinápticas
en el hipocampo de ratones APP/PS1 desde
edades muy tempranas en fases iniciales de la
patología amiloide. También hemos analizado
la vulnerabilidad de las neuronas colinérgicas
del telencéfalo basal en modelos APP/PS1,
APP, PS1 y Tau. Además, hemos avanzado
en el conocimiento del papel de la respuesta
inflamatoria en la progresión de la patología
mediante manipulación genética de estos
modelos. La deleción de IL-4 en el modelo APP
exacerba la patología amiloide y provoca
un aumento de la activación microglial y la
vulnerabilidad neuronal. Mediante tratamiento
inmunosupresor hemos comprobado que una
respuesta inmune deficiente contribuye al
proceso patológico en el modelo APP/PS1.
Con idea de entender mejor los mecanismos
patogénicos y desarrollar buenos modelos
animales con valor predictivo, hemos
continuado con la caracterización de muestras
post-mortem de pacientes, en concreto de la
región del hipocampo y el giro parahipocampal.
Hemos observado una limitada activación
microglial junto con un marcado proceso
degenerativo de esta población celular
en pacientes en fases avanzadas de la
enfermedad, a diferencia de lo que se observa
en los modelos animales basados en la expresión
de Abeta donde la microglia se activa y
prolifera gradualmente con la progresión de
la patología. Conjuntamente, nuestros datos
sugieren la necesidad de desarrollar terapias
dirigidas a restablecer la función microglial
para retrasar la progresión de la enfermedad,
en lugar de suprimir la respuesta inflamatoria.
Por último, este año hemos iniciado el estudio
fenotípico de los astrocitos reactivos tanto
en modelos animales como en muestras de
pacientes.
Palabras clave
Alzheimer, neuroinflamación, neuropatología, microglía, astroglía, hipocampo, modelos
transgénicos
Publicaciones
• Carriba P., Jimenez S., Navarro V., Moreno-Gonzalez I., Barneda-Zahonero B., Moubarak R.S.
et al. Amyloid-β reduces the expression of neuronal FAIM-L, thereby shifting the inflammatory
response mediated by TNFα from neuronal protection to death. Cell Death and Disease.
2015;6(2). [Epub ahead of print].
• Cardona C., Sanchez-Mejias E., Davila J.C., Martin-Rufian M., Campos-Sandoval J.A., Vitorica J.
et al. Expression of Gls and Gls2 glutaminase isoforms in astrocytes. GLIA. 2015;63(3):365-382.
Proyectos de investigación
• Código: BFU2013-43458-R.
Título: Una estrategia para recuperar y
prevenir la pérdida de la memoria
Investigador Principal: Zafaruddin Khan.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Informe Anual CIBERNED 2015 / 54
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 205.700 €.
Duración: 2014-2015
Programa 1
Grupo: Antonia Gutiérrez Pérez
• Código: PI12/01439.
Título: Oligomeros toxicos del Abeta como
agentes causantes de la disfunción del
citoesqueleto y los procesos proteolíticos en
la enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Javier Vitorica.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 228.629 €.
Duración: 2013-2015
• Código: CTS 2035.
Título: Oligomerización y toxicidad de
los peptidos de Abeta: búsqueda de
nuevas dianas de interés terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Javier Vitorica.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Junta de Andalucía.
Financiación: 289.307,5 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAlemán.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 20141431.
Título: Deciphering the link between
astrocyte reactivity and neuronal damage
in Alzheimer´s disease.
Investigador Principal: Elena Galea.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G413, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: La Marato de TV3.
Financiación: 382.250 €.
Duración: 2015-2017
Tesis doctorales
• Autor: Laura Isabel Trujillo Estrada.
Titulo: Caracterización neuropatológica
y evaluación preclínica de potenciales
estrategias terapéuticas en modelos
animales transgénicos de la enfermedad de
Alzheimer.
Fecha: 11 de septiembre de 2015.
Director: Antonia Gutiérrez Pérez.
• Autor: Elisabeth Sánchez Mejías.
Titulo:
Estudio
neuropatológico
del
hipocampo y giro parahipocampal en la
enfermedad de Alzheimer: de modelos
transgénicos a humanos.
Fecha: 18 de septiembre de 2015.
Director: Antonia Gutiérrez Pérez.
• Autor: Irene Navarro Lobato.
Titulo: RGS14 414-mediated prevention of an
episodic memory loss: a study of molecular
mechanism.
Fecha: 11 de diciembre de 2015.
Director: Zafaruddin Khan.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 55
504
GRUPO
Alberto Lleó Bisa Alberto Lleó Bisa
M. Belén Sánchez-Saudinós
Rafael Blesa González
Roser Ribosa
Juan Fortea
Martí Colom
Neurólogo, Director de la unidad
Neurólogo, Director de servicio
Neurólogo, coordinador de la
unidad de Alheimer-Síndrome de
Down
Jordi Clarimón Echavarría
Biólogo, investigador “Miguel
Servet”, experto en genética
Olivia Belbin
Bióloga, investigadora “Miguel
Servet”
Isabel Sala
Neuropsicóloga
Neuropsicóloga
Neuróloga
Ingeniero de
telecomunicaciones, investigador
predoctoral
Daniel Acolea Rodríguez
Biólogo, investigador predoctoral
Neurólogo, investigador “Río
Hortega”
Oriol Dols
María Carmona
Biólogo, investigador predoctoral
Marta Querol
Bióloga, investigadora
predoctioral
Eduard Vilaplana
Ingeniero de
telecomunicaciones, investigador
predoctoral
Raúl Núñez
Técnico de laboratorio
Datos de contacto
Unidad de Memoria. Servicio de Neurología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Sant Antoni Mº Claret 167
08025 Barcelona (Spain)
Tel.: +34 93 556 59 86
Fax: +34 93 556 56 02
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 56
Jordi Pegueroles
Neuróloga, investigadora “Río
Hortega”
Estrella Morenas
Neuróloga, investigadora
contrato AGAUR (Generalitat de
Catalunya)
Ignacio Illán-Gala
Neurólogo
Laia Muñoz
Técnico de laboratorio
Resumen
Nuestro grupo está formado por un equipo
multidisciplinar de neurólogos, neuropsicólogos,
biólogos, ingenieros y técnicos de laboratorio.
En los últimos cinco años el grupo ha
trabajado en numerosos proyectos clínicos y
traslacionales en el campo de las demencias
neurodegenerativas.
En particular, hemos realizado estudios sobre
genética, y biomarcadores en las demencias
neurodegenerativas más frecuentes. Hemos
investigado factores de riesgo genético en la
enfermedad de Alzheimer (EA), y la demencia
frontotemporal (DFT). En paralelo, el grupo
ha continuado el trabajo sobre nuevos
biomarcadores de líquido cefalorraquídeo
a lo largo del continuum de la EA, la DFT, la
demencia con cuerpos de Lewy y el síndrome
de Down. El grupo ha realizado diversos
estudios de neuroimagen, tanto mediante
resonancia magnética (RM) como tomografía
por emisión de positrones (PET) de amiloide,
para determinar los correlatos estructurales
de los biomarcadores y su interacción a lo
largo del continuum de la EA, síndrome de
Down y otras demencias neurodegenerativas
primarias. Por último, el grupo ha realizado
importantes avances en las bases moleculares
de
las
demencias
neurodegenerativas
mediante modelos celulares o tejido cerebral
humano. El grupo ofrece un ambiente único
para investigadores clínicos e investigadores
para resolver aspectos relevantes de las
enfermedades neurodegenerativas.
Palabras clave
Alzheimer, demencia, amiloide, neuroimagen, biomarcadores
Publicaciones
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al.
Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic
lateral sclerosis from Spain.Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 12): e400 .
• Sampedro F., Vilaplana E., de Leon M.J., Alcolea D., Pegueroles J., Montal V. et al. APOE-bysex interactions on brain structure and metabolism in healthy elderly controls. Oncotarget.
2015;6(29):26663-26674.
• Martinez-Lizana E., Carmona-Iragui M., Alcolea D., Gomez-Choco M., Vilaplana E., SanchezSaudinos M.B. et al. Cerebral amyloid angiopathy-related atraumatic convexal subarachnoid
hemorrhage: An ARIA before the tsunami. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.
2015;35(5):710-717.
• Carmona-Iragui M, Fernández-Arcos A, Alcolea D, Piazza F, Morenas E, Antón-Aguirre S et
al. Cerebrospinal Fluid Anti-Amyloid-β Autoantibodies and Amyloid PET in Cerebral Amyloid
Angiopathy-Related Inflammation.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015. [Epub ahead of
print].
• Lleo A., Cavedo E., Parnetti L., Vanderstichele H., Herukka S.K., Andreasen N. et al. Cerebrospinal
fluid biomarkers in trials for Alzheimer and Parkinson diseases. Nature Reviews Neurology.
2015;11(1):41-55.
• Cervera-Carles L., Pagonabarraga J., Pascual-Sedano B., Pastor P., Campolongo A., Fortea J.
et al. Copy number variation analysis of the 17q21.31 region and its role in neurodegenerative
diseases. American Journal of Medical Genetics, Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2015. [Epub
ahead of print].
• Compta Y, Valente T, Saura J, Segura B, Iranzo Á, Serradell M et al. Correlates of cerebrospinal
fluid levels of oligomeric- and total-α-synuclein in premotor, motor and dementia stages of
Parkinson's disease.Journal of neurology. 2015;262(2): 294-306.
• Dols-Icardo O., Vilaplana E., Sampedro F., Alcolea D., Belbin O., Camacho V. et al. Effect of REST
on brain metabolism in the Alzheimer disease continuum. Annals of Neurology. 2015;78(4):661662.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 57
• Pastor P, Moreno F, Clarimón J, Ruiz A, Combarros O, Calero M et al. MAPT H1 Haplotype is
Associated with Late-Onset Alzheimer's Disease Risk in APOEɛ4 Noncarriers: Results from the
Dementia Genetics Spanish Consortium.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015;49(2): 34352.
• Hor H., Francescatto L., Bartesaghi L., Ortega-Cubero S., Kousi M., Lorenzo-Betancor O. et al.
Missense mutations in TENM4, a regulator of axon guidance and central myelination, cause
essential tremor. Human Molecular Genetics. 2015;24(20):5677-5686.
• Díaz-Manera J, Alejaldre A, González L, Olivé M, Gómez-Andrés D, Muelas N et al. Muscle imaging
in muscle dystrophies produced by mutations in the EMD and LMNA genes.Neuromuscular
disorders : NMD. 2015. [Epub ahead of print].
• Duits FH, Martinez-Lage P, Paquet C, Engelborghs S, Lleó A, Hausner L et al. Performance
and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar
puncture feasibility study.Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association.
2015. [Epub ahead of print].
• Heilmann S., Drichel D., Clarimon J., Fernandez V., Lacour A., Wagner H. et al. PLD3 in nonfamilial Alzheimer's disease. Nature. 2015;520(7545):E3-E5.
• Morenas-Rodríguez E, Cervera-Carles L, Vilaplana E, Alcolea D, Carmona-Iragui M, DolsIcardo O et al. Progranulin Protein Levels in Cerebrospinal Fluid in Primary Neurodegenerative
Dementias.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015. [Epub ahead of print].
• Cacace R., Van den Bossche T., Engelborghs S., Geerts N., Laureys A., Dillen L. et al. Rare
Variants in PLD3 Do Not Affect Risk for Early-Onset Alzheimer Disease in a European Consortium
Cohort. Human Mutation. 2015;36(12):1226-1235.
• Bufill E., Roura-Poch P., Sala-Matavera I., Anton S., Lleo A., Sanchez-Saudinos B. et al. Reelin
signaling pathway genotypes and Alzheimer disease in a Spanish population. Alzheimer Disease
and Associated Disorders. 2015;29(2):169-172.
• Reijs B.L.R., Teunissen C.E., Goncharenko N., Betsou F., Blennow K., Baldeiras I. et al. The central
biobank and virtual biobank of BIOMARKAPD: A resource for studies on neurodegenerative
diseases. Frontiers in Neurology. 2015;6(OCT). [Epub ahead of print].
• Olde Rikkert M.G.M., Verhey F.R., Blesa R., Von Arnim C.A.F., Bongers A., Harrison J. et al.
Tolerability and safety of souvenaid in patients with mild Alzheimer's disease: Results of multicenter, 24-week, open-label extension study. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;44(2):471480.
• Ortega-Cubero S, Lorenzo-Betancor O, Lorenzo E, Agúndez JA, Jiménez-Jiménez FJ, Ross OA
et al. TREM2 R47H variant and risk of essential tremor: a cross-sectional international multicenter
study.Parkinsonism & related disorders. 2015;21(3): 306-9.
• Alcolea D., Martinez-Lage P., Sanchez-Juan P., Olazaran J., Antunez C., Izagirre A. et al.
Amyloid precursor protein metabolism and inflammation markers in preclinical Alzheimer
disease. Neurology. 2015;85(7):626-633.
• Dols-Icardo O., Iborra O., Valdivia J., Pastor P., Ruiz A., de Munain A.L. et al. Assessing the role
of TUBA4A gene in frontotemporal degeneration. Neurobiology of Aging. 2015. [Epub ahead
of print].
• International Genomics of Alzheimer's Disease Consortium (IGAP), Lleó Bisa Alberto, Combarros
Pascual Onofre, Bullido M. Convergent genetic and expression data implicate immunity in
Alzheimer's disease.Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association.
2015;11(6): 658-71.
• Cuyvers E, van der Zee J, Bettens K, Engelborghs S, Vandenbulcke M, Robberecht C et al.
Genetic variability in SQSTM1 and risk of early-onset Alzheimer dementia: a European earlyonset dementia consortium study.Neurobiology of aging. 2015;36(5): 2005.e15-22.
• Ossenkoppele R, Jansen WJ, Rabinovici GD, Knol DL, van der Flier WM, van Berckel BN et
al. Prevalence of amyloid PET positivity in dementia syndromes: a meta-analysis.JAMA.
2015;313(19):1924-38.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 58
Programa 1
Grupo: Alberto Lleó Bisa
• Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL, Tijms BM, Scheltens P, Verhey FR et al. Prevalence of
cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis.JAMA. 2015;313(19):
1939-49.
• Alcolea D., Vilaplana E., Pegueroles J., Montal V., Sanchez-Juan P., Gonzalez-Suarez A. et al.
Relationship between cortical thickness and cerebrospinal fluid YKL-40 in predementia stages
of Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging. 2015;36(6):2018-2023.
• Bocchetta M, Galluzzi S, Kehoe PG, Aguera E, Bernabei R, Bullock R et al. The use of biomarkers
for the etiologic diagnosis of MCI in Europe: an EADC survey.Alzheimer's & dementia : the
journal of the Alzheimer's Association. 2015;11(2): 195-206.
Kruse N., Persson S., Alcolea D., Bahl J.M.C., Baldeiras I., Capello E. et al. Validation of a
• quantitative cerebrospinal fluid alpha-synuclein assay in a European-wide interlaboratory
study. Neurobiology of Aging. 2015;36(9):2587-2596.
Proyectos de investigación
• Código: MRTVE/P29.
Título: A comprehensive genomic analysis
of patients with motor neuron disease and
frontotemporal dementia to disentangle the
missing genetic architecture of amyotrophic
lateral sclerosis.
Investigador Principal: Jordi Clarimón.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Maratón Radio
Televisión Española.
Financiación: 99.822 €.
Duración: 2015-2017
• Código: PI12/01311.
Título: Variantes genéticas raras y su
implicación
en
la
enfermedad
de
Alzheimer: uso de nuevas tecnologías de
ultrasecuenciación para el estudio de genes
implicados en la enfermedad.
Investigador Principal: Jordi Clarimón.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: ISCIII.
Financiación: 110.110 €.
Duración: 2013-2016
• Código: PI11/030206.
Título: Biomarkers for Alzheimer’s disease and
Parkinson’s disease (BIOMARKAPD).
Investigador Principal: Javier Sáez Valero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G407, G504.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 117.370 €.
Duración: 2012-2015
• Código: PI14/01126.
Título: La estructura cerebral y el metabolismo
en la enfermedad de Alzheimer preclínica.
Interacciones entre "nuevos y viejos"
biomarcadores.
Investigador Principal: Juan Fortea.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigación Sanitario, ISCIII.
Financiación: 122.815 €.
Duración: 2015
• Código: PI13/01532.
Título: Enfermedad de Alzheimer y síndrome
de Down. Estudios multimodales de líquido
cefalorraquideo, resonancia magnética y
PET de amiloide.
Investigador Principal: Rafael Blesa.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigación Sanitario. ISCIII.
Financiación: 130.075 €.
Duración: 2015
• Código: PI14/01561.
Título: Marcadores sinápticos en
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Alberto Lleó.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigación Sanitaria. ISCIII.
Financiación: 134.915 €.
Duración: 2015-2017
la
Informe Anual CIBERNED 2015 / 59
• Código: 531/U/2014.
Título: Alzheimer's disease in Down´s
syndrome. CSF, MRI, EEG and PET multimodal
studies.
Investigador Principal: Juan Fortea.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundació La Marato
TV3.
Financiación: 199.000 €.
Duración: 2015
• Código: 20142610.
Título: Synaptic markers in preclinical
Alzheimer's disease.
Investigador Principal: Alberto Lleó.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tesis doctorales
• Autor: Daniel Alcolea Rodríguez.
Titulo: Cerebrospinal fluid biomarkers for the
study of the pathophysiological pathways in
Alzheimer’s disease.
Fecha: 30 de noviembre de 2015.
Director: Alberto Lleó Bisa.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 60
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundacio Marato
TV3.
Financiación: 199.878,75 €.
Duración: 2015
• Código: 2013/07A.
Título: Papel de GSK-3 β en las alteraciones
de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G504, G401, G403, G111,
G307.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 316.000 €.
Duración: 2013-2015
506
GRUPO
María López de Ceballos Lafarga
María López de Ceballos
Lafarga
Investigadora científico, CSIC
Clara González Martínez
Alba Garcimartín Álvarez
Estudiante en prácticas/estancia
Sahba Seddhigi
Estudiante en prácticas/estancia
Nora Kadiri Moreno
Estudiante en prácticas/estancia
Contratada (Titulado superior)
Datos de contacto
Instituto Cajal, CSIC
Dr. Arce, 37
28002 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 47 16
Fax: +34 91 585 47 54
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 61
Resumen
La Enfermedad de Alzheimer (EA) está
caracterizada por el acúmulo aberrante de
proteínas, como el β-amiloide y los ovillos
neurofibrilares, por la muerte neuronal y por
la neuroinflamación. Dicha neuroinflamación
viene originada por la activación de las células
gliales (astrocitos y microglía) que van a liberar
sustancias inflamatorias. Un posible mecanismo
que podría contrarrestar la neuroinflamación
sería la activación “alternativa” de la
microglía, que aumentaría la liberación de
sustancias anti-inflamatorias y reparadoras.
Por otro lado, se sabe que, un aumento de
la inflamación ocasionada por infecciones
repetidas, aumenta el riesgo de padecer la
EA, y algunas infecciones sistémicas agravan
el deterioro cognitivo de pacientes de EA.
La infección recurrente que tiene lugar con
el Herpes Virus Tipo 1 (HSV-1) es una de las
infecciones conocidas que aumentan el
riesgo de padecerla. Un posible mecanismo
que explicaría que aumente dicho riesgo es el
incremento de la inflamación originada por la
infección.
Por lo tanto, en este proyecto se ha analizado
cómo evolucionan los niveles de marcadores
de células gliales y parámetros pro- y antiinflamatorios en corteza frontal de sujetos
control y de pacientes categorizados en
estadios Braak. Además, se ha estudiado si
existe relación entre la neuroinflamación en la
EA y la infección viral.
Se valoraron los niveles de distintas proteínas
por Western blotting en corteza frontal de
sujetos control, carentes de patología, y de
pacientes de EA, definidos por su estadio
Braak (Banco de Tejidos Neurológicos Hospital
de Bellvitge). La tasa de HSV-1 se valoró por
PCR. En efecto, en estadios V-VI hubo un
incremento estadísticamente significativo en
ciclooxigenasa-2, el marcador astrocitario
GFAP, la citocina anti-inflamatoria IL-4 y de tasa
de HSV-1. No se observaron cambios en niveles
de arginasa 1, característica de activación
alternativa M2 o en el marcador microglial
Iba1. Se observó una correlación positiva y
significativa (p=0.0003) entre los niveles de
GFAP y de IL4, lo que sugiere que podría tener
un origen astrocitario y no microglial. Por otro
lado, se observó una correlación positiva entre
la edad y los niveles de GFAP (p=0.036), y entre
la edad y la tasa de HSV-1 (p=0.041). Nuestros
resultados muestran un incremento drástico
de la neuroinflamación en los últimos estadíos
Braak (V-VI), que podría estar relacionado con
la infección por HSV-1.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer, estadíos Braak, infección, HSV-1, neuroinflamación
Publicaciones
• Nieto E, Delgado M, Sobrado M, de Ceballos ML, Alajarín R, García-García L et al. Preliminary
research on 1-(4-bromo-2-nitroimidazol-1-yl)-3-[(18)F]fluoropropan-2-ol as a novel brain hypoxia
PET tracer in a rodent model of stroke.European journal of medicinal chemistry. 2015;101: 60415
Proyectos de investigación
• Código: BFU2011-30217-C03-01.
Título: Senalización de NOTCH/NGN3 en las
acciones neuroprotectoras de compuestos.
Investigador Principal: Luis Miguel García
Segura.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 62
Agencia
financiadora:
Ministerio
Economía y Competitividad.
Financiación: 395.000 €.
Duración: 2012-2015
de
Programa 1
Grupo: María López de Ceballos Lafarga
• Código: S2010/BMD-2349.
Título: Imágen Molecular Multimodal de la
Inflamación.
Investigador Principal: S Cerdan.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CCAA.
Agencia financiadora: CAM.
Financiación: 829.610 €.
Duración: 2012-2015
Tesis doctorales
• Autor: Silvia de Vidania Ballesteros.
Titulo: Efecto de los moduladores estrogénicos
sobre funciones gliales: relevancia para la
enfermedad de Alzheimer.
Fecha: 18 de diciembre de 2015.
Director: María López de Ceballos Lafarga.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 63
404
GRUPO
Carlos Matute Almau
Carlos Matute Almau
Catedrático-Investigador
Principal
Alberto Pérez Samartín
Profesor titular
Fernando Pérez Cerdá
Profesor titular
Elena Alberdi Alfonso
Profesora
María Domercq García
Profesora
María Victoria Sánchez
Gómez
Profesora
Susana Mato Santos
Mónica Benito
Fabio Cavaliere
Tania Quintela
Asier Ruiz Núñez
Andrea Manterola Juaristi
Abraham Cisneros
Mejorado
Hazel Gómez Manrique
Investigadora Ramón y Cajal
Investigador doctor
Investigador doctor
Investigador doctor
Ane Wissenbach
Investigadora predoctoral
Manuel Canedo
Investigador predoctoral
Datos de contacto
Department of Neurosciences
Faculty of Medicine and Dentistry
University of País Vasco
48940-Leioa (Spain)
Tel.: +34 94 601 32 44
Fax: +34 601 50 55
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 64
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Técnico
Saioa Marcos Ezquerro
Técnico
Juan Carlos Chara
Técnico
Resumen
El objetivo principal de nuestro grupo es
desenmascarar las alteraciones patológicas
que ocurren en las células de la glia en la
enfermedad de Alzheimer (EA), y cómo pueden
contribuir al desarrollo de la enfermedad.
Recientemente, hemos caracterizado una
nueva vía de señalización de los oligómeros
de β amiloide 1-42 en astrocitos, que se
inicia mediante la activación de la integrina
β1 y provoca astrogliosis dependiente
principalmente de la generación de radicales
libres por la enzima NOX2. Durante este último
año hemos observado que los niveles de
expresión de varios elementos clave de esta
vía de señalización (integrina β1, NOX2, GFAP
y otros) aumentan en los astrocitos próximos y
también distantes de las placas de amiloide
durante la progresión de la EA. El estudio
preliminar con microscopía electrónica de
la localización de estos marcadores y de
las alteraciones celulares en ratones triple
transgénicos (APP/PS1/tau) indica la presencia
de una astropatología severa con alteraciones
perisinápticas e hipertropia de los procesos
astrogliales. Estos datos sugieren que los
oligómeros del Aβ1-42 pueden causar de
forma primaria reactividad astroglial en la EA
y producir alteraciones en la comunicación
sináptica y en la regulación del volumen de los
astrocitos.
Por otra parte, hemos observado que Aβ142 favorece la maduración oligodendroglial
al aumentar la expresión de proteínas de la
mielina (MBP, CNPasa y PLP). Durante este
último año, hemos encontrado que Aβ1-42
también favorece la reparación de las lesiones
desmielinizantes mediante la activación de la
quinasa Fyn, miembro de la familia de las tirosina
quinasas Src, y que hay hipermielinización tanto
en el cerebro de los ratones triple transgénicos
como en la EA. Por otra parte, comprobamos
que el grosor de la vaina de mielina es mayor
en ambos casos y los potenciales de acción
compuestos tienen una amplitud menor,
indicativo de alteración en la transmisión del
impulso nervioso. El conjunto de estos resultados
sugiere un papel de Aβ1-42 y de las quinasas de
la familia Src en la patofisiología de la mielina
en la EA.
Finalmente, estamos evaluando mediante
microfluídica la capacidad de propagación
de la α-synucleina patogénica humana
presente en los cuerpos de Lewy de enfermos
de Parkinson. Los resultados iniciales indican
que esta proteína es captada por neuronas
y astrocitos y transportada de manera intercelular, siendo los astrocitos resistentes a su
toxicidad. También hemos comprobado
muerte neuronal apoptótica inducida por
astrocitos
incubados
previamente
con
cuerpos de Lewy. Estos hallazgos apuntan
a un papel relevante de los astrocitos en la
propagación de la enfermedad de Parkinson.
Por ello, estamos tratando de generar astrocitos
humanos diferenciados de iPSCs derivadas de
fibroblastos de pacientes con enfermedad de
Parkinson esporádica y con mutaciones en
LRRK2.
Palabras clave
β-amiloide, α-synucleina, astrocitos, oligodendocitos, mielina, estrés oxidativo
Publicaciones
• Gu B.J., Field J., Dutertre S., Ou A., Kilpatrick T.J., Lechner-Scott J. et al. A rare P2X7 variant
Arg307Gln with absent pore formation function protects against neuroinflammation in multiple
sclerosis. Human Molecular Genetics. 2015;24(19):5644-5654.
• Rodriguez-Arellano J.J., Parpura V., Zorec R., Verkhratsky A. Astrocytes in physiological aging
and Alzheimer's disease. Neuroscience. 2015. [Epub ahead of print].
• Pekny M., Pekna M., Messing A., Steinhauser C., Lee J.-M., Parpura V. et al. Astrocytes: a central
element in neurological diseases. Acta Neuropathologica. 2015;:1-23.
• Zorec R., Verkhratsky A., Rodriguez J.J., Parpura V. Astrocytic vesicles and gliotransmitters:
Slowness of vesicular release and synaptobrevin2-laden vesicle nanoarchitecture. Neuroscience.
2015. [Epub ahead of print].
• Verkhratsky A., Zorec R., Rodriguez J.J., Parpura V. Astroglia dynamics in ageing and Alzheimer's
disease. Current Opinion in Pharmacology. 2016;26:74-79. Epub 2015.
• Verkhratsky A., Parpura V. Astrogliopathology in neurological, neurodevelopmental and
psychiatric disorders. Neurobiology of Disease. 2016;85:254-261. Epub 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 65
• Cisneros-Mejorado A., Perez-Samartin A., Gottlieb M., Matute C. ATP signaling in brain:
release, excitotoxicity and potential therapeutic targets. Cellular and molecular neurobiology.
2015;35(1):1-6.
• Arellano RO, Sánchez-Gómez MV, Alberdi E, Canedo-Antelo M, Chara JC, Palomino A et al.
Axon-to-Glia Interaction Regulates GABAA Receptor Expression in Oligodendrocytes.Molecular
pharmacology. 2016;89(1). Epub 2015.
• Martinez-Cengotitabengoa M., Macdowell K.S., Alberich S., Diaz F.J., Garcia-Bueno B.,
Rodriguez-Jimenez R. et al. BDNF and NGF Signalling in Early Phases of Psychosis: Relationship
with Inflammation and Response to Antipsychotics after 1 Year. Schizophrenia Bulletin.
2016;42(1):142-151. Epub 2015.
• Bernal-Chico A., Canedo M., Manterola A., Victoria Sanchez-Gomez M., Perez-Samartin A.,
Rodriguez-Puertas R. et al. Blockade of monoacylglycerol lipase inhibits oligodendrocyte
excitotoxicity and prevents demyelination in vivo. GLIA. 2015;63(1):163-176.
• Cisneros-Mejorado A, Gottlieb M, Cavaliere F, Magnus T, Koch-Nolte F, Scemes E et al. Blockade
of P2X7 receptors or pannexin-1 channels similarly attenuates postischemic damage.Journal
of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral
Blood Flow and Metabolism. 2015;35(5): 843-50.
• Stenovec M., Trkov S., Lasic E., Terzieva S., Kreft M., Rodriguez Arellano J.J. et al. Expression of
familial Alzheimer disease presenilin 1 gene attenuates vesicle traffic and reduces peptide
secretion in cultured astrocytes devoid of pathologic tissue environment. GLIA. 2016;64(2):317329. Epub 2015.
• Cipriani R., Chara J.C., Rodriguez-Antiguedad A., Matute C. FTY720 attenuates excitotoxicity
and neuroinflammation. Journal of Neuroinflammation. 2015;12(1). [Epub ahead of print].
• Moriya T., Shibasaki R., Kayano T., Takebuchi N., Ichimura M., Kitamura N. et al. Full-length
transient receptor potential vanilloid 1 channels mediate calcium signals and possibly
contribute to osmoreception in vasopressin neurones in the rat supraoptic nucleus. Cell
Calcium. 2015;57(1):25-37.
• Verkhratsky A., Marutle A., Rodriguez-Arellano J.J., Nordberg A. Glial Asthenia and Functional
Paralysis: A New Perspective on Neurodegeneration and Alzheimers Disease. Neuroscientist.
2015;21(5):552-568.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1). Epub 2015.
• Martin A., Vazquez-Villoldo N., Gomez-Vallejo V., Padro D., Soria F.N., Szczupak B. et al. In vivo
imaging of system xc- as a novel approach to monitor multiple sclerosis. European Journal of
Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2015;:1-15.
• Martin A., Szczupak B., Gomez-Vallejo V., Domercq M., Cano A., Padro D. et al. In vivo PET
imaging of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor as a marker for brain inflammation after
cerebral ischemia. Journal of Neuroscience. 2015;35(15):5998-6009.
• Heneka M.T., Carson M.J., Khoury J.E., Landreth G.E., Brosseron F., Feinstein D.L.
Neuroinflammation in Alzheimer's disease. The Lancet Neurology. 2015;14(4):388-405.
et al.
• Perez-Cerda F., Sanchez-Gomez M.V., Matute C. Pío del Río hortega and the discovery of the
oligodendrocytes. Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(July). [Epub ahead of print].
• Cavaliere F., Donno C., D'Ambrosi N. Purinergic signaling: A common pathway for neural and
mesenchymal stem cell maintenance and differentiation. Frontiers in Cellular Neuroscience.
2015;9(JUNE). [Epub ahead of print].
• Gonzalez-Ortega I., Alberich S., Echeburua E., Aizpuru F., Millan E., Vieta E. et al. Subclinical
depressive symptoms and continued cannabis use: Predictors of negative outcomes in first
episode psychosis. PLoS ONE. 2015;10(4). [Epub ahead of print].
• Peng L., Verkhratsky A., Gu L., Li B. Targeting astrocytes in major depression. Expert Review of
Neurotherapeutics. 2015;15(11):1299-1306.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 66
Programa 1
Grupo: Carlos Matute Almau
Proyectos de investigación
• Código: 2014.0550.
Título: Neurogenic potential of dimethylfumarate.
Investigador Principal: Carlos Matute
Almau.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Biogen Pharma.
Financiación: 50.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: ARSEP2015.
Título: Evaluating the potential of targeting
2-AG hydrolytic enzymes MAGL and ABHD6
as novel therapeutic strategy in multiple
sclerosis.
Investigador Principal: Carlos Matute
Almau.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: ARSEP Foundation.
Financiación: 50.000 €.
Duración: 2015-2016
• Código: Merck KGaA.
Título: Could reeducating microglia by P2X4R
manipulation constitute an alternative
therapy for MS?.
Investigador Principal: María Domercq
Garcia.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Merck KGaA.
Financiación: 250.000 €.
Duración: 2014-2017
• Código: 2014/06.
Título: Inicio y Progresión de la Enfermedad
de Parkinson: Papel de la Activación Glial.
Investigador Principal: María Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G206, G404, G205.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: N.D.
Financiación: 280.000 €.
Duración: 2015
• Código: Coen Pathfinder 2015.
Título: Protection of neurons in vitro and in
vivo from Synuclein toxicity by molecular
tweezers.
Investigador Principal: Erwan Bezard.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CoEN Pathfinder.
Financiación: 280.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: SAF2013-45084-R.
Título:
Therapeutic
potential
of
neurotransmitter receptors in glial cells.
Investigador Principal: Carlos Matute
Almau.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 325.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: IT702-13.
Título: Bases moleculares y celulares de la
neurodegeneración.
Investigador Principal: Carlos Matute
Almau.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Gobierno Vasco.
Financiación: 444.000 €.
Duración: 2013-2018
Tesis doctorales
• Autor: Ane Wysenbach.
Titulo: Mecanismos moleculares implicados
en la astrogliosis en la enfermedad de
Alzheimer.
Fecha: 2 de junio de 2015.
Director: Elena Alberdi Alfonso.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 67
508
GRUPO
Guadalupe Mengod Los Arcos
Guadalupe Mengod
Silvia Serrano
Alba Robles Almenta
Roser Cortés
Marina Di Bari
Laura Ramiro Pascual
Profesora de investigación, CSIC
Investigadora científico, CSIC
Mª Teresa Vilaró
Científico titular, CSIC
Rocío Martín-Álvarez
Técnico de laboratotio, CIBERNED
Titulada superior, CIBERNED
Investigadora postdoctoral/
estancia
Giovanni Di Pinto
Investigador Erasmus, Italia
Yasmine Bejarano Condezo
Investigadora máster
Datos de contacto
IIBB-CSIC, IDIBAPS, CIBERNED
Tel.: +34 93 363 83 23
Fax: +34 93 363 83 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 68
Investigadora máster
Estudiante en prácticas
Melanis Muriel
Técnico de laboratorio
Resumen
Nuestro grupo está integrado por dos
sublíneas, que tienen como tema principal y
común la neurodegeneración. En una de las
sublíneas estamos investigando la activación
de receptores 5-HT4 de serotonina como
aproximación para interferir en el depósito del
péptido amiloide Aß en el modelo de ratón
3xTg-AD de la enfermedad de Alzheimer. Hemos
observado que la estimulación continuada
durante 28 días de estos receptores produce
mejorías muy marcadas en aprendizaje y
memoria, acompañadas de un descenso de Aß
intraneuronal y de la carga amiloide extracelular.
El tratamiento atenúa las pautas de neofobia y
ansiedad y aumenta la proliferación celular en
las dos áreas neurogénicas del cerebro adulto.
En la actualidad estamos analizando si este
aumento de la proliferación celular acaba
resultando en una mayor neurogénesis, es
decir, si las nuevas células que proliferan en
respuesta al tratamiento llegan a diferenciarse
en neuronas.
Por otro lado, en la sublínea de neuroinflamación,
estamos analizando la regulación molecular
de la señalización por AMPc en el modelo de
encefalitis autoinmune experimental (EAE) en
ratones de la esclerosis múltiple y buscando
fármacos innovadores para el tratamiento
de esta enfermedad, mediante la inhibición
selectiva de las fosfodiesterasas específicas
del AMPc. Dentro de esta línea hemos
establecido una colaboración con un grupo
de investigadores de la Universidad de Roma
dentro del marco de un proyecto financiado
por la Fundazione Italiana Esclerosi Multipla, en
el que hemos analizado el sistema colinérgico
en la médula espinal de ratones EAE por
hibridación in situ y por reacciones enzimáticas
histoquímicas.
Palabras clave
Neurodegeneración, neuroinflamación, neurofarmacología molecular
Publicaciones
• Mengod G., Palacios J.M., Cortes R. Cartography of 5-HT1A and 5-HT2A Receptor Subtypes in
Prefrontal Cortex and Its Projections.. ACS Chemical Neuroscience. 2015;6(7):1089-1098.
• Alvarez-Salas E., Mengod G., Garcia-Luna C., Soberanes-Chavez P., Matamoros-Trejo G., de
Gortari P. Mct8 and trh co-expression throughout the hypothalamic paraventricular nucleus
is modified by dehydration-induced anorexia in rats. Neuropeptides. 2015. [Epub ahead of
print].
• Penas-Cazorla R., Vilaro M.T. Serotonin 5-HT4 receptors and forebrain cholinergic system:
receptor expression in identified cell populations. Brain Structure and Function. 2015;220(6):34133434.
• Marin C, Bonastre M, Mengod G, Cortés R, Rodríguez-Oroz MC. From unilateral to bilateral
parkinsonism: Effects of lateralization on dyskinesias and associated molecular mechanisms.
Neuropharmacology. 2015;97: 365-75.
Proyectos de investigación
• Código: PI15/00148.
Título: ¿Están implicados los cambios
fenotípicos de las microglia/macrofagos en
los efectos beneficiosos de los inhibidores de
PDEs del AMPc en la EAE crónica?.
Investigador Principal: Guadalupe Mengod.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones Sanitarias. Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 101.500 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 69
• Código: 2013/R/25.
Título: Relationship between cholinergic
dysfuntion and inflammation: study in
multiple sclerosis; studies in EAE mice and
RRMS patients.
Investigador Principal: Ada María Tata.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fondazione Italiana
Sclerosis Multipla (FISM).
Financiación: 133.000 €.
Duración: 2014-2015
Tesis doctorales
• Autor: Nuria Paúl Fernández.
Titulo: El papel de las fosfodiesterasas del
AMPc en la evolución y tratamiento de la
esclerosis múltiple en el modelo de EAE en
ratón.
Fecha: 2 de febrero de 2015.
Director: Guadalupe Mengod Los Arcos.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 70
507
GRUPO
María A. Pastor Muñoz
María Asunción Pastor
Muñoz
Javier Bernacer María
Gonzalo Arrondo
Pau Pastor Muñoz
María Asunción Fernández
Seara
Luis Eudave Ramos
Miquel Aguilar Barberá
Elisa Mengual Poza
Investigadora Principal
Co-investigador Principal
Doctor
Doctor
Doctora
Doctora
Maite Aznarez Sanado
Silvia Romero Contreras
Elkin Luis García
Juan Pablo Tartari
Doctora
Doctor
Enfermera
Predoctoral
Predoctoral
Silvia Zarraluqui López
Predoctoral
Beatriz Echeveste
Predoctoral
Sara Ortega Cubero
Predoctoral
Especialista
Datos de contacto
Center for Applied Medical Research
Universidad de Navarra
31008 Pamplona (Spain)
Tel.: +34 94 825 54 00
Fax: +94 829 65 00
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 71
Resumen
El grupo de Neuroimagen/Neurogenética
del CIMA está centrado en el estudio en los
marcadores genéticos de enfermedades
neurodegenerativas que cursan con demencia
o parkinsonismos tanto familiares como
esporádicas. Actualmente estamos realizando
el análisis de la secuenciación de última
generación de exomas para identificar nuevos
genes o factores de riesgo involucrados en la
causa de enfermedades neurodegenerativas
como enfermedad de Parkinson, temblor
esencial, enfermedad de Alzheimer y otras
demencias. Destacar la identificación del
variantes en el gen TENM4 asociadas al temblor
esencial familiar.
Fruto de este trabajo de nuestro laboratorio y de
colaboraciones internacionales y nacionales
con muchos grupos de CIBERNED en la parte de
genómica durante 2015, hemos publicado 16
artículos, la mayoría en revistas internacionales
de primer cuartil. Muchas de las publicaciones
hacen referencia al riesgo genético de variantes
infrecuentes en demencias y parkinsonismos. En
tres artículos del primer cuartil hemos reportado
la asociación
de marcadores genéticos
con patrones específicos de degeneración
neuronal.
Como ejemplos de esta actividad científica,
destaca el análisis de la variante TREM2 R47H,
en múltiples centros de todo el mundo. También
destaca, entre otros resultados, el liderazgo en
otro artículo nacional en el marco colaborativo
de DEGESCO sobre la modulación del riesgo
de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío
en portadores del polimorfismo H1/H1del gen
MAPT.
En cuanto a marcadores de neuroimagen, hay
que destacar dos trabajos: por una lado, hemos
estandarizado un marcador especifico de
neuroimagen de degeneración de la sustancia
negra de los pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática o monogénicas.
Como ejemplos de esta actividad científica
destacar la identificación de regiones
cerebrales más susceptibles a la degeneración
en el caso de portadores de mutaciones del
gen SQSTM1, comparando RMN estructurales
de pacientes con demencia frontotemporal
con o sin variantes y controles sanos (artículo
en revisión)
Respecto a la aplicación de técnicas de
neuroimagen de perfusión (ASL) y BOLD,
destacar la producción propia de cuatro
artículos, en los cuales se han desarrollado
secuencias de resonancia magnética de
perfusión tipo Arterial Spin Labeling (ASL)
dentro del programa COST de la EU y el estudio
mediante resonancia magnética funcional y
cinemática de la fisiología del control motor de
miembros inferiores, que estamos aplicando a
pacientes con enfermedad de Parkinson.
Muchas de las publicaciones son fruto de una
colaboración estrecha con otros grupos de
CIBERNED o colaboraciones internacionales en
las que participan grupos españoles incluyendo
CIBERNED. Destacar la consolidación del
grupo nacional de investigación genética de
demencias denominado DEGESCO, que nació
en CIBERNED, que ha dado lugar a cinco
publicaciones.
Estos marcadores genéticos y de neuroimagen
tendrán utilidad diagnóstica en estadios
iniciales de la enfermedad, lo que permitirá
realizar estudios clínicos en enfermos con una
causa común de enfermedad y así descubrir
terapias efectivas para la misma.
Palabras clave
Neuroimagen, resonancia magnética funcional, ASL, genética, SNPs, gen
Publicaciones
• Jun G, Ibrahim-Verbaas CA, Vronskaya M, Lambert JC, Chung J, Naj AC et al. A novel Alzheimer
disease locus located near the gene encoding tau protein.Molecular psychiatry. 2016;21(1):
108-117. Epub 2015.
• Zamurs LK, Idoate MA, Hanssen E, Gomez-Ibañez A, Pastor P, Lamandé SR. Aberrant mitochondria
in a Bethlem myopathy patient with a homozygous amino acid substitution that destabilizes the
collagen VI α2(VI) chain.The Journal of biological chemistry. 2015;290(7): 4272-81.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 72
Programa 1
Grupo: María Asunción Pastor Muñoz
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al.
Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic
lateral sclerosis from Spain.Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 12): e400.
• Dols-Icardo O., Iborra O., Valdivia J., Pastor P., Ruiz A., de Munain A.L. et al. Assessing the role
of TUBA4A gene in frontotemporal degeneration. Neurobiology of Aging. 2015. [Epub ahead
of print].
• Jiménez-Jiménez FJ, García-Martín E, Alonso-Navarro H, Martínez C, Zurdo M, Turpín-Fenoll L et
al. Association Between Vitamin D Receptor rs731236 (Taq1) Polymorphism and Risk for Restless
Legs Syndrome in the Spanish Caucasian Population.Medicine. 2015;94(47): e2125.
• Castellanos G., Fernandez-Seara M.A., Lorenzo-Betancor O., Ortega-Cubero S., Puigvert M.,
Uranga J. et al. Automated Neuromelanin Imaging as a Diagnostic Biomarker for Parkinson's
Disease. Movement Disorders. 2015;30(7):945-952.
• Ortega-Cubero S, Pagola I, Luquin MR, Viteri C, Pastor P, Gállego Pérez-Larraya J et al.
Clinical and neuroimaging characteristics of 14 patients with prionopathy: a descriptive study.
Neurologia (Barcelona, Spain). 2015;30(3): 144-52.
• Cervera-Carles L., Pagonabarraga J., Pascual-Sedano B., Pastor P., Campolongo A., Fortea J.
et al. Copy number variation analysis of the 17q21.31 region and its role in neurodegenerative
diseases. American Journal of Medical Genetics, Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2015. [Epub
ahead of print].
• Arrondo G, Aznárez-Sanado M, Fernández-Seara MA, Goñi J, Loayza FR, Salamon-Klobut E
et al. Dopaminergic modulation of the trade-off between probability and time in economic
decision-making.European neuropsychopharmacology : the journal of the European College
of Neuropsychopharmacology. 2015;25(6): 817-27.
• Buendia J., Loayza F.R., Luis E.O., Celorrio M., Pastor M.A., Hontanilla B. Functional and
anatomical basis for brain plasticity in facial palsy rehabilitation using the masseteric nerve.
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 73
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Proyectos de investigación
• Código: PI 13/02211.
Título: Marcadores de neuroimagen de la
enfermedad de Parkinson geneticamente
determinada. Neuroimage markers in
Parkinson's disease genetically determined.
Investigador Principal: María A. Pastor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones de la Seguridad Social FIS.
Financiación: 38.600 €.
Duración: 2015
• Código: SAF2013-47939-R.
Título: Identificación de genes implicados
en enfermedad de Parkinson y temblor
esencial mediante secuenciacion de nueva
generacion y analisis de haplotipos.
Investigador Principal: Pau Pastor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 169.400 €.
Duración: 2015-2016
• Código: RYC-2010-07161.
Título: Medida de perfusión cerebral en
patología usando la técnica de imagen por
resonancia magnética.
Investigador Principal: María A. Fernández
Seara.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad - Ramón y
Cajal.
Financiación: 243.626,09 €.
Duración: 2010-2015
Tesis doctorales
• Autor: Gabriel Castellanos Castañeda.
Titulo: Visualización de la degeneración del
Locus Coeruleus y la Sustancia Negra en la
enfermedad de Parkinson, a través de la
resonancia magnética.
Fecha: 21 de julio de 2015.
Director: María Asunción Fernández Seara.
• Autor: Martín Martínez Villar.
Titulo: Movimientos de locomoción en
la Enfermedad de Parkinson: análisis
cinemático
y
mediante
resonancia
magnética funcional.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 74
Fecha: 2 de julio de 2015.
Director: María Asunción Pastor Muñoz.
• Autor: Elkin O. Luis García.
Titulo: Función mnésica operativa en
la enfermedad de Parkinson: estudio
neuropsicológico y de neuroimagen
con múltiples condiciones y cargas de
estimulación.
Fecha: 10 de diciembre de 2015.
Director: María Asunción Pastor Muñoz.
509
GRUPO
Jesús de Pedro Cuesta
Jesús de Pedro Cuesta
Jefe de área, CNE
Investigador Principal
Enrique Alcalde Cabero
Investigador predoctoral
Javier Almazán Isla
Técnico
Fuencisla Avellanal
Calzadilla
Miguel Calero Lara
Pablo Martínez Martín
Olga Calero Rueda
María José Medrano Albero
Javier Damián Moreno
María del Carmen
Rodríguez Blázquez
Investigador jefe de laboratorio
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Belén Frades Payo
Técnico
Técnico
Investigador titular OPIs
Investigadora titular
Investigadora adjunto
María Ruiz Tovar
Investigadora postdoctoral
Datos de contacto
Centro Nacional de Epidemiología
Instituto de Salud Carlos III
Monforte de Lemos, 5
28029 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 822 26 50
Fax: +34 91 387 78 15
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 75
Resumen
Subgrupo de salud pública/envejecimiento
Una revisión crítica de estudios de incidencia
de enfermedades neurodegenerativas apoya
la idea de que se trata de un grupo en el que
existe continuidad lesional si es de comienzo
en edades avanzadas, así como una relación
entre edad de comienzo, magnitud de la
incidencia y supervivencia. El patrón parece
corresponder al tipo de depósito proteico.
Un estudio del impacto del estado de detección
o no detección de depresión en mayores
institucionalizadas residentes de una red de
residencias de la Comunidad de Madrid muestra
una importante diferencia en la misma en el
grupo de aquellos con depresión identificada.
En lo referido a la variación en relación con un
grupo sin depresión, la depresión detectada
se asociaba a un aumento de la esperanza
de vida en aquellos sujetos con depresión
detectada a los 1.8 años (IC95%: -3.1 – 6.7 años)
descendiendo en aquellos con depresión sin
detectar hasta 6.3 años menos (IC95%: 2.6-10.1).
En un estudio en mayores institucionalizados
sobre valoración del estado de salud por
el médico habitual en comparación con
medidas objetivas, la valoración del nivel de
salud de residentes institucionalizados por su
médico parecía ser excesivamente alta. En
otro estudio, un bajo nivel de afrontamiento
se relacionaba con moderada discapacidad
según Barthel. En estudios CHRODIS las
patologías con mayor impacto en QoL
acompañando a la discapacidad fueron las
mentales y osteoarticulares.
Subgrupo de resultados
Siendo fundamental la capacidad para
detectar síntomas neuropsiquiátricos en la
enfermedad de Parkinson, tras una revisión
de la literatura del periodo 2005-2014, se
encontraron validas 11 escalas o cuestionarios
para depresión, dos para ansiedad y una para
apatía. Existiendo otras para trastornos del
control de impulsos y para hipersexualidad. Sin
embargo, no hallando ninguna para psicosis,
se plantea la necesidad de su desarrollo.
En un estudio destinado a estimar costes y
variables determinantes de los mismos durante
un periodo de cuatro años en pacientes con
enfermedad de Parkinson, se observó un
aumento de valores medios de estos últimos
del 92,5%, ascendiendo los de medias y
desviaciones estándar en costes totales de
€2.082,17 (€2.889,86) en el primer año a €4.008,6
(€7.757,35) en el cuarto. Tanto la progresividad
como la gravedad de la enfermedad como la
presencia de disfunción motora como cognitiva
contribuyen notablemente al aumento de los
costes.
Subgrupo de biología molecular
En colaboración con diversos grupos de
CIBERNED y el consorcio DEGESCO se han
estudiado diversos factores de riesgo genético
compartidos por diferentes enfermedades
neurodegenerativas, como la enfermedad
de Alzheimer y la enfermedad de CreutzfeldtJakob. De igual manera, en colaboración
con diversos grupos internacionales, se ha
continuado el estudio de la enfermedad
de Alzheimer de rápida progresión y otras
neurodegenerativas enfocado en el análisis
de biomarcadores en las demencias de
rápida progresión, iniciado con financiación
del Programa de Investigación Conjunta de
la Unión Europea (JPND). Asimismo, se está
concluyendo el proyecto coordinado con la
Fundación CIEN y el Hospital 12 de Octubre sobre
la disfunción vascular asociada a la edad en la
enfermedad de Alzheimer. En el contexto del
proyecto colaborativo de CIBERNED iniciado
en 2015 sobre “Mecanismos epigenéticos
implicados en la etiología y progresión de las
Demencias Neurodegenerativas rápidamente
progresivas”, nuestro grupo, por medio
de abordajes in silico, análisis de rutas o
variaciones genéticas indicadoras de lugares
de inestabilidad susceptibles, está centrado
en el estudio de la hipermutabilidad de
los dinucleótidos CpG como mecanismo
patogénico común a diversas enfermedades
neurodegenerativas,
centrándose,
como
objeto de estudio, en alzhéimer, párkinson y
Creutzfeldt-Jakob.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer, enfermedades por priones, Creutzfeldt-Jakob, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades conformacionales, biomarcadores, marcadores de
susceptibilidad genética, riesgo genético, factores vasculares, envejecimiento, discapacidad
Informe Anual CIBERNED 2015 / 76
Programa 1
Grupo: Jesús de Pedro Cuesta
Publicaciones
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 77
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 78
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Grupo: Jesús de Pedro Cuesta
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 79
Proyectos de investigación
• Código: Fundación Ramón Areces 2012.
Título:
Estudio
de
la
capacidad
neuroprotectora de las células epiteliales
de los plexos coroideos como potencial
terapia regenerativa de la enfermedad de
Alzheimer.
Investigador Principal: Eva Carro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G502, G509.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: N.D.
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2012-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 80
• Código: CIBERNED 2014/02.
Título: Mecanismos epigenéticos implicados
en la etiología y progresión de las Demencias
Neurodegenerativas rapidamente
progresivas.
Investigador Principal: Miguel Calero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G114, G509, G503, G601.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 252.074 €.
Duración: 2015-2017
406
GRUPO
José Rodríguez Álvarez
José Rodríguez Álvarez
Sergi Marco Martín
Dolores Siedlecki
José Aguilera Ávila
Alfredo Jesús Miñano
Meng Chen
Ana María Candalija Iserte
Laura Ortega Hernández
Wenwen Cheng
Judit Catala Solsona
Laura Rubio Ferrarons
Rut Fadó Andrés
Lilian Enríquez Barreto
Carlos Saura Antolín
Guillem Sánchez Opazo
Investigador Principal
Personal académico adscrito
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Postdoctoral adscrita
Postdoctoral adscrito
Postdoctoral contratado
Postdoctoral
Personal técnico contratado
Personal académico
Becaria predoctoral
Becario predoctoral
Becario predoctoral
Postdoctoral
Becario predoctoral
Datos de contacto
Instituto de Neurociencias
Universidad Autónoma de Barcelona
Edificio M
Campus de Bellaterra
08193 Cerdanyola del Vallés, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 581 38 61
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 81
Resumen
Muchas evidencias apoyan el papel del péptido
β-amiloide (Aß) en la etiología y la patogénesis
de la EA. Se cree que la acumulación
progresiva de oligómeros del péptido Aβ (oAβ),
sería responsable de la disfunción sináptica
subyacente en los déficits cognitivos iniciales
observados en etapas tempranas de AD.
Cambios en los programas de expresión génica
y en los receptores sinápticos y/o función de
proteínas sinápticas de andamiaje, podrían
subyacer en la disfunción sináptica temprana
asociada con el deterioro cognitivo en EA.
En los últimos años hemos observado que la
actividad sináptica y el aprendizaje activan
un programa transcripcional dependiente
de CREB y CRTC1. Sin embargo, el papel de
CRTC1 y sus mecanismos de regulación en
el aprendizaje y memoria dependiente de
hipocampo, específicamente durante la
neurodegeneración, son desconocidos.
Durante el año pasado, nuestros estudios
han puesto de manifiesto por primera vez
que CRTC1 se activa específicamente en el
hipocampo durante la codificación de la
memoria asociativa, y que la interrupción de
la activación de CRTC1 subyace en los déficits
de memoria asociativa y la degeneración
dendrítica. En apoyo de esta hipótesis,
experimentos de terapia génica para
sobreexpresar CRTC1 hipocampo, revierten
la degeneración dendrítica, los cambios en
el transcriptoma y la pérdida de memoria
dependiente del hipocampo en un modelo de
neurodegeneración ratón carente del genes5
de preselinina (PS cDKO ratones). Esta reversión
se observa a pesar de la degeneración cortical
existente.
Por otra parte, hemos estado explorando los
mecanismos moleculares subyacentes, en
relación con la regulación de los receptores
de glutamato AMPA (AMPAR), que participan
en las disfunciones de aprendizaje y de la
memoria asociadas a fases iniciales de EA y en
la identificación de nuevas dianas terapéuticas
y biomarcadores para la promoción de la
prevención y el diagnóstico de MCI y las
primeras etapas de la enfermedad. Sobre la
base de los datos preliminares obtenidos en
nuestro laboratorio, creemos que la disfunción
sináptica mediada por oAβ asociado a los
déficits de aprendizaje y la memoria en ratones
APP transgénicos se debe a una alteración
en la presencia de GluA1-AMPARs en la
membrana sináptica como consecuencia de
una combinación de diferentes procesos que
incluyen la regulación de miRNAs, alteración
de las proteínas reguladoras de AMPAR y
disfunciones en la unidad neurovascular,
provocando la liberación de angioneurinas.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer, memoria, señalización intracelular, regulación génica, receptores de
glutamato, CRTC1, disfunción sináptica temprana
Publicaciones
• Sole M., Minano-Molina A.J., Unzeta M. A cross-talk between Aβ and endothelial SSAO/VAP-1
accelerates vascular damage and Aβ aggregation related to CAA-AD. Neurobiology of
Aging. 2015;36(2):762-775.
• Xifro X., Rodriguez-Alvarez J. Delineating the Factors and Cellular Mechanisms Involved in the
Survival of Cerebellar Granule Neurons. Cerebellum. 2015;14(3):354-359.
• Saura C.A., Parra-Damas A., Enriquez-Barreto L. Gene expression parallels synaptic excitability
and plasticity changes in Alzheimer’s disease. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015;9(AUGUST).
[Epub ahead of print].
• Fado R., Soto D., Minano-Molina A.J., Pozo M., Carrasco P., Yefimenko N. et al. Novel regulation
of the synthesis of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Acid (ampa) receptor
subunit glua1 by carnitine palmitoyltransferase 1C (CPT1C) in the Hippocampus. Journal of
Biological Chemistry. 2015;290(42):25548-25560.
• Patricio-Martinez A., Mendieta L., Martinez I., Aguilera J., Limon I.D. The recombinant C-terminal
fragment of tetanus toxin protects against cholinotoxicity by intraseptal injection of β-amyloid
peptide (25-35) in rats. Neuroscience. 2016;315:18-30. Epub 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 82
Programa 1
Grupo: José Rodríguez Álvarez
Proyectos de investigación
• Código: 2014 SGR 0984.
Título:
Recerca
Biomedica
en
Neurodegeneracio (REBINE).
Investigador Principal: José Rodríguez
Alvarez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: AGAUR-Generalitat
Catalunya.
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2011-30281.
Título: Regulación de la señalización mediada
por los receptores con dominios de muerte
por antagonistas y miRNAs como estrategia
protectora en la isquemia cerebral.
Investigador Principal: José Rodríguez
Álvarez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ministerio de Ciencia
e Innovación.
Financiación: 169.400 €.
Duración: 2012-2015
• Código: SAF2014-59697-R.
Título: Mecanismos moleculares implicados
en la disfunción de la sinapsis glutamatergicas
en fases tempranas de la enfermedad de
Alzheimer.
Investigador Principal: José Rodríguez
Álvarez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad. Programa
Nacional de Biomedicina.
Financiación: 181.500 €.
Duración: 2015-2017
• Código: Marato TV3 2013-343.
Título: Searching new biomarkers and
therapeutic targets related to cognitive
deficits in early stages of Alzheimer's Disease:
Role of AKAP79/150, CPT1C and SSAO/VAP-1
in Ab-mediated AMPAR dysfunction.
Investigador Principal: José Rodríguez
Álvarez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación La
Maraton TV3.
Financiación: 199.875 €.
Duración: 2015-2017
• Código: SAF2013-43900.
Título: Transcriptional mechanisms underlying
memory loss in Alzheimer´s disease transgenic
mouse models (TRANSMECAD).
Investigador Principal: Carlos A. Saura.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 230.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: 2015/01-1.
Título: Terapia génica dirigida a neuregulinas
para el tratamiento de enfermedades
degenerativas de las motoneuronas.
Investigador Principal: Xavier Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G113, G406, G407.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: Instituto de Salid
Carlos III, CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: A2014417S.
Título: Transcriptional mechanisms of memory
loss in Alzheimer´s disease.
Investigador Principal: Carlos A. Saura.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: BrightFocus
Foundation.
Financiación: 249.000 €.
Duración: 2014-2016
Tesis doctorales
• Autor: Ana Candalija Iserte.
Titulo: Interacción de las neurotoxinas
clostridiales
con
los
receptores
de
neurotrofina. Identificación de TrkB como
receptor de la toxina tetánica.
Fecha: 6 de noviembre de 2015.
Director: José Aguilera Ávila.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 83
407
GRUPO
Javier Sáez Valero
Javier Sáez Valero
Profesor titular de Universidad,
Univ. Miguel Hernández de Elche
Inmaculada Cuchillo
Ibáñez
Investigadora postdoctoral,
contratado CIBERNED
Inmaculada López Font
Trinidad Mata Balaguer
Aitana Sogorb Esteve
María Salud García Ayllón
Claudia P. Boix
Jordi Alom Poveda
Esther Llorens Álvarez
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Jefe de Neurología del Hospital
Gral. Univ. de Elche
Investigadora postdoctoral
Datos de contacto
Instituto de Neurociencias de Alicante
Universidad Miguel Hernández-CSIC
Avenida Ramón y Cajal, s/n
03550 Sant Joan d’Alacant (Spain)
Tel.: +34 96 591 95 80
Fax: +34 96 591 95 61
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 84
Estudiante predoctoral
Estudiante predoctoral
Técnico de laboratorio
Resumen
En
nuestro
grupo
de
investigación
seguimos comprometidos tanto en líneas
de investigación básicas como en otras
claramente traslacionales, centradas en
tratamiento y diagnóstico de la enfermedad de
Alzheimer. En las líneas básicas nos centramos
en descifrar si la vía de señalización Reelina
es defectuosa en el cerebro de sujetos con
alzhéimer, a pesar del aumento cerebral de la
proteína. Dos artículos de investigación y una
revisión sobre la materia han sido enviados
para su publicación. Pero en 2015 nuestras
publicaciones se han centrado en las líneas
de biomarcadores. Hemos sido pioneros en
demostrar que en líquido cefalorraquídeo
(LCR), la forma completa (sin procesar) del
precursor amiloide, o APP,
está presente
junto a los fragmentos largos procedentes
de su procesamiento en membrana, sAPPα y
sAPPβ; todos ellos potenciales biomarcadores
diagnósticos para el alzhéimer. Todas estas
formas de APP solubles forman heterómeros, lo
que enmascara los resultados de los actuales
protocolos ELISAs y obligan a la re-evaluación
de las mismas (ver Cuchillo-Ibánez et al., 2015
Mol Neurodegener). La demostración de
que proteínas de membrana, en sus formas
completas, co-existen con fragmentos solubles
en el LCR es discutida en un artículo de
revisión no sólo para APP, sino también para
las secretasas presenilina o BACE1 (López-Font
et al., 2015 Front Neurol). Cabe recordar que
también nuestro grupo demostró recientemente
la presencia de complejos de presenilina en el
LCR.
En el marco de nuestra participación en el
proyecto europeo del JPND, BIOMARKAPD,
destinado a la validación de biomarcadores
para el alzhéimer y el párkinson, hemos
colaborado en el estudio inter-laboratorio
para la validación de la alfa-sinucleina como
biomarcador para el párkinson (Kruse et al.,
2015 Neurobiol Aging). Estudios sobre nuevas
glicoproteínas alteradas en cerebro de
alzhéimer, y la continuidad sobre presenilinas y
APP como biomarcadores siguen en curso.
Palabras clave
Alzheimer, β-amiloide, APP, presenilina, secretasa, P-tau, Reelina, biomarcador
Publicaciones
• Lovestone S, Boada M, Dubois B, Hüll M, Rinne JO, Huppertz HJ et al. A phase II trial of tideglusib
in Alzheimer's disease.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015;45(1): 75-88.
• Garre-Olmo J., Vilalta-Franch J., Calvo-Perxas L., Monserrat-Vila S., Lopez-Pousa S., J. Alom.
Dependence scale for Alzheimer's disease: Relationship with other clinical indicators and
psychometric properties. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2015;28(2):117-125.
• Cuchillo-Ibañez I, Lopez-Font I, Boix-Amorós A, Brinkmalm G, Blennow K, Molinuevo JL et al.
Heteromers of amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid.Molecular neurodegeneration.
2015;10:2 .
• Grasso S., Martinez-Lacaci I., Barbera V.M., Castillejo A., Soto J.L., Gallego-Plazas J. et al. HGUEC-1 is an atypical and novel colon carcinoma cell line. BMC Cancer. 2015;15(1). [Epub ahead
of print].
• Hallaq R., Volpicelli F., Cuchillo-Ibanez I., Hooper C., Mizuno K., Uwanogho D. et al. The Notch
intracellular domain represses CRE-dependent transcription. Cellular Signalling. 2015;27(3):621629.
• Lopez-Font I., Cuchillo-Ibanez I., Sogorb-Esteve A., Garcia-Ayllon M.-S., Saez-Valero J.
Transmembrane amyloid-related proteins in CSF as potential biomarkers for Alzheimer's disease.
Frontiers in Neurology. 2015;6(JUN). [Epub ahead of print].
• Kruse N., Persson S., Alcolea D., Bahl J.M.C., Baldeiras I., Capello E. et al. Validation of a
quantitative cerebrospinal fluid alpha-synuclein assay in a European-wide interlaboratory
study. Neurobiology of Aging. 2015;36(9):2587-2596.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 85
Proyectos de investigación
• Código: SEP-210140568.
Título: A natural compensation ovine model
of a RELN-knockout, opening new insights
into compensation mechanisms to gain
knowledge into mental disorders.
Investigador Principal: Beatriz Gutiérrez-Gil,
Universidad de León.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Horizon 2020,
Excellent Science.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código: SAF2015-63204-CIN.
Título: 1st IN PhD Student & Postdoc Meeting
“Building Neuroscience: The future of a
multidisciplinary field”.
Investigador Principal: Javier Sáez Valero.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: MEC.
Financiación: 4.000 €.
Duración: 2015-2016
• Código: UGP-14-159.
Título: Análisis de las variantes de AChE
en cerebro control y con enfermedad de
Alzheimer.
Investigador Principal: María Salud García
Ayllon.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: FISABIO, Comunidad
Valenciana.
Financiación: 7.500 €.
Duración: 2015-2016
• Código: PI14/00566.
Título: Procesamiento por secretasas de la
forma colinérgica de acetilcolinesterasa, su
actividad transcripcional e implicación en
la enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: María Salud García
Ayllon.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 90.144,99 €.
Duración: 2015-2017
• Código: RGC-663012.
Título: The trafficking of PRiMA-linked
tetrameric
AChE:
Probing
roles
of
glycosylation in determining the degradation
of AChE in the brain.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 86
Investigador Principal: Karl Tsim.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Resarch Grant
Council, Hong Kong.
Financiación: 92.005 €.
Duración: 2012-2015
• Código: Fundación Ramón Areces.
Título: Regulación epigenética de Reelina
en la enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Javier Sáez Valero.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundación Ramón
Areces (XVI Concurso Nacional para la
Adjudicación de Ayudas a la Investigación
Científica y Técnica).
Financiación: 95.804 €.
Duración: 2012-2015
• Código: PI11/030206.
Título: Biomarkers for Alzheimer’s disease and
Parkinson’s disease (BIOMARKAPD).
Investigador Principal: Javier Sáez Valero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G407, G504.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 117.370 €.
Duración: 2012-2015
• Código: PI12/00593.
Título: Alteración en la vía de senalización
de Reelina en la enfermedad de Alzheimer:
implicaciones patologicas.
Investigador Principal: Sáez Valero, J.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Saud
Carlos III.
Financiación: 222.035 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 2015/01-1.
Título: Terapia génica dirigida a neuregulinas
para el tratamiento de enfermedades
degenerativas de las motoneuronas.
Investigador Principal: Xavier Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G113, G406, G407.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III, CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
408
GRUPO
Eduardo Soriano García
Eduardo Soriano García
Ashraf Muhaisen
Cristina Roselló Busquets
Marta Pascual Sánchez
Serena Mirra
Marc Hernaiz Llorens
Jesús Mariano Ureña Bares
Daniela Rossi
Irene Lobón García
Ferran Burgaya Márquez
Yasmina Manso Sanz
Alba del Valle Vilchez
Acosta
Fausto Alexánder Ulloa
Darquea
Mónica Pardo Muñoz
Investigador Principal
Profesora investigador
Profesor investigador
Profesor investigador
Profesor investigador
Tiziana Cotrufo
Investigadora postdoctoral
Lluís Pujadas
Puigdomènech
Investigador postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Jonatan Dorca Arévalo
Investigador postdoctoral
Antoni Parcerisas
Mosqueda
Investigador doctoral
Investigadora doctoral
Investigador doctoral
Investigadora doctoral
Investigadora doctoral
Marco Solís Benites
Administrativo
Núria Masachs Janoher
Investigadora doctoral
Pablo Barrecheguren
Manero
Investigador doctoral
Datos de contacto
Universidad de Barcelona
Facultad de Biología. Departamento de Biología Celular
Avenida Diagonal 643, Edificio Prevosti 1r piso
Tel.: +34 93 403 71 17
Fax: +34 93 403 71 16
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 87
Resumen
En la enfermedad de Alzheimer menos del 1,5
% de los casos son hereditarios (FAD), mientras
que las causas de la aparición tardía de la
enfermedad de Alzheimer esporádica (SAD)
siguen siendo largamente desconocidas.
Varios factores genéticos (identificadas en
GWAS) aumentan el riesgo de padecer esta
enfermedad. A lo largo de este año nos hemos
centrado principalmente en dos hipótesis con
respecto a la patogénesis de AD y posibles
estrategias terapéuticas:
1) Reelina es una proteína extracelular crucial
para el desarrollo del cerebro, que también
se expresa en el cerebro adulto. Trabajos
recientes apoyan la relación entre Reelina y
AD y nosotros hemos planteado la hipótesis
de que, al regular el metabolismo de Aß42, la
fosforilación de Tau y la plasticidad sináptica
en adultos, la vía de la Reelina puede ser
un importante regulador de las funciones
cerebrales en adultos, cuya desregulación
puede estar relacionada con la patología
de AD, sugiriendo que la Reelina puede ser
protector contra la AD.
Recientemente hemos probado esta
hipótesis mediante la sobreexpresión de
Reelina (ratones Reelin-OE condicionales)
en un modelo de AD (J20). Los ratones
Reelina-OE/J20 mostraron disminución de la
carga de placas y el rescate de los déficits
sinápticos y cognitivos, lo que sugiere que
Reelina protege de patología de la AD.
mecanismos fisiológicos y moleculares por
los cuales la Reelina afecta la patología
AD, incluyendo las redes genéticas y
moleculares dependientes de Reelina.
2) Algunas enfermedades humanas, en
particular el cáncer, son causadas por
mutaciones somáticas que alteran la función
de poblaciones específicas de células. Por
medio de la secuenciación completa del
exoma recientemente hemos comprobado
la hipótesis de que variaciones y mutaciones
somáticas (referenciadas aquí como Single
Nucleotide Variations-SNVS) están presentes
en el cerebro de SAD. Hemos encontrado
un notable número de SNVS específicos
del cerebro SAD, que no se detectaron
en la sangre de los mismos donantes. Los
loci con SNVS específicos de cerebro y
los SNVS recurrentes fueron comunes a
varios pacientes y no se encontraron en los
cerebros de donantes control.
Estos resultados revelan que la sangre
y el cerebro tienen distintas variaciones
genómicas de DNA y sugieren que la
remodelación somática del genoma del
cerebro puede contribuir a la patogénesis de
la SAD. En el presente años hemos pretendido
comprender más profundamente la firma
de mutaciones somáticas en cerebros SAD:
Hemos estudiado:
• Si la Reelina mejora la AD en ratones, una
vez que la patología se ha desarrollado,
y en ratones que presentan patología de
la AD relacionada con Tau (GSK3 -OE y
Tau- WLW ratones);
• Si una regulación a la baja de Reelina
específicamente en el adulto (mediante
ratones condicionales FlReelin KO /
ratones AD) acelera patología de la AD;
• Y
empezado
a
comprender
los
• Determinando la firma genética somática
en SAD, incluyendo INFDELS, variaciones
en el cromosoma X y variaciones del
número de copias (CNVs);
• Integrando estos datos en vías moleculares
definidas mediante biología de sistemas;
• Comenzado a comprender como los
eventos genéticos somáticos específicos
de SAD pueden contribuir a la patogénesis
de la enfermedad. Creemos que estos
datos revelarán nueva e importante
información molecular y genética
para comprender los mecanismos que
desencadenan la SAD y para abrir nuevas
vías terapéuticas.
Palabras clave
Reelina, sinapsis, alzhéimer, mutaciones somáticas
Publicaciones
• Calero M., Gomez-Ramos A., Calero O., Soriano E., Avila J., Medina M. Additional mechanisms
conferring genetic susceptibility to Alzheimer’s disease. Frontiers in Cellular Neuroscience.
2015;9(APR). [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 88
Programa 1
Grupo: Eduardo Soriano García
• Ulloa F., Gonzalez-Junca A., Meffre D., Barrecheguren P.J., Martinez-Marmol R., Pazos I. et al.
Blockade of the SNARE protein syntaxin 1 inhibits glioblastoma tumor growth. PLoS ONE. 2015;
10(3). [Epub ahead of print].
• Gomez-Ramos A., Podlesniy P., Soriano E., Avila J. Distinct X-chromosome SNVs from some
sporadic AD samples. Scientific Reports. 2015; 5. [Epub ahead of print].
• Bosch C, Martínez A, Masachs N, Teixeira CM, Fernaud I, Ulloa F et al. FIB/SEM technology
and high-throughput 3D reconstruction of dendritic spines and synapses in GFP-labeled adultgenerated neurons.Frontiers in neuroanatomy. 2015;9: 60.
• Ros O., Cotrufo T., Martinez-Marmol R., Soriano E. Regulation of patterned dynamics of local
exocytosis in growth cones by Netrin-1. Journal of Neuroscience. 2015;35(13):5156-5170.
• Martínez-Mármol R, Comes N, Styrczewska K, Pérez-Verdaguer M, Vicente R, Pujadas L et al.
Unconventional EGF-induced ERK1/2-mediated Kv1.3 endocytosis.Cellular and molecular life
sciences: CMLS. 2015. [Epub ahead of print].
Proyectos de investigación
• Código: 2014 SGR 1300.
Título: Neurobiologia del Desenvolupament i
Regeneració Neuronal (SGR 2014-2016).
Investigador Principal: Eduardo Soriano
García.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Agència d’Ajuts
Universitari i de Recerca (AGAUR)- Proyectos
de investigación para potenciar los grupos
de investigación consolidados.
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI12/02108.
Título: Participación de las Semaforinas
transmembranales y la cinasa Fak en
patologías relacionadas con la sinapsis y la
actividad neuronal.
Investigador Principal: Ferrán Burgaya
Marquez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 56.500 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 20143330-31.
Título: The role of reelin at the crossroads of
alzheimer's disease mechanisms: Tauopathy,
amyloid toxicity and transmissibility.
Investigador
Principal:
Lluis
Pujadas
Puigdomenech.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació la Marato
de TV3.
Financiación: 187.635,5 €.
Duración: 2015-2018
• Código: PI2013_08-1.
Título:
La
dinámica
mitocondrial
y
mitofagia como dianas terapeuticas en las
Enfermedades de Parkinson y Huntington.
Investigador Principal: Eduardo Soriano.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G408, G301, G207, G410,
G109.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 300.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 613/C/2013.
Título: Lipotoxicity, hepatic steatosis and
hepatocarcinoma: Role of the ARMC10/
ARMCX family of mitochondrial proteins.
Investigador Principal: Eduardo Soriano.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si (CIBER
Fisiopatologia de la Obesidad y Nutricion).
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundació la Marato
de TV3.
Financiación: 318.950 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2013-42445-R.
Título: Nuevas aproximaciones a la
patogénesis de la enfermedad de
Alzheimer.
Investigador Principal: Eduardo Soriano
Garcia.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 496.100 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 89
409
GRUPO
Ignacio Torres Alemán
Ignacio Torres Alemán
Laura Genis
Ángel Trueba
Manuel Domínguez
Dolores Guinea
Angélica Stein
Ana M. Fernández
Víctor Munive
James Knight
Miguel García
Andrea Santi
Investigador Principal
Investigador
Investigadora
Investigador
Datos de contacto
Instituto Cajal
Avenida Dr Arce, 37
28002 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 47 23
Fax: +34 91 585 47 54
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 90
Investigadora
Investigadora
Investigador
Investigadora
Investigador
Investigadora
Investigador
Resumen
Nuestro laboratorio está interesado en el papel
de los factores de la familia insulina en el cerebro
adulto. Dado su amplio espectro de acciones,
abarcamos un gran número de mecanismos.
Durante el año 2015 hemos completado la
descripción fundamental de los procesos
subyacentes al control del metabolismo
cerebral de glucosa por IGF-I e insulina. El
resumen es que el receptor IGF-I en astrocitos
juega un papel dual que permite la regulación
del transportador de glucosa tipo 1, el más
abundante de la barrera hematoencefálica,
por el propio IGF-I en concierto con la insulina.
Hemos terminado de caracterizar también
las diferencias en el control del estado de
ánimo entre machos y hembras en las que una
interacción entre IGF-I y hormonas gonadales
está involucrada. En la actualidad, los datos
nos sugieren que la alta incidencia de comorbididades afectivas en la enfermedad de
Alzheimer podría estar relacionada con los
mecanismos que estamos analizando, que
aparecen desajustados ya en la etapa premenopáusica. En esta línea, analizamos la
relación del IGF-I con procesos de homeostasis
del estado de ánimo y queremos relacionarlo
con patologías tales como el síndrome de
estrés postraumático, en colaboración con un
estudio clínico que dispone de un gran número
de muestras.
Asimismo, continuamos analizando mecanismos
que regulan la entrada de IGF-I sérico al cerebro,
tanto en condiciones normales como en
patológicas y hemos reunido evidencias de que
el tratamiento con IGF-I podría ser beneficioso
en procesos agudos (trauma, isquemia) que
cursan con déficits en IGF-I. A nivel de procesos
neuro-inflamatorios en relación al alzhéimer,
hemos desarrollado, mediante una prueba
de concepto, un nuevo tratamiento dirigido a
astrocitos que atenúa los efectos neurotóxicos
del beta amiloide y estamos analizando en
diversas colaboraciones la relación con la
diabetes.
Palabras clave
Papel de los IGF en plasticidad neural y enfermedades degenerativas, dianas terapéuticas
en enfermedades neurodegenerativas, envejecimiento cerebral y función intelectual, barrera
hematoencefálica
Publicaciones
• Trueba A, Torres-Aleman I. Insulin-like peptides signaling in Alzheimer’s disease: on the road to
alternative therapeutics . Current Opinion in Behavioral Sciences. 2016. 9:15-25. Epub 2015.
Proyectos de investigación
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAlemán.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SAF2013-40710-R.
Título: Interacción del receptor IGF-I con coreceptores y su impacto en la demencia de
alzhéimer.
Investigador
Principal:
Ignacio
Torres
Alemán.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 387.000 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 91
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de senalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
Tesis doctorales
• Autor: Ángel Trueba Saiz.
Titulo: Neurotrophic uncoupling of IGF-1 in
Alzheimer´s disease: translation into early
diagnosis and involvement of lifestyle risk
factors.
Fecha: 4 de febrero de 2015.
Director: Ignacio Torres Alemán.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 92
• Código: Inter-Cibers.
Título: Molecular links between diabetes and
neurodegenerative disorders.
Investigador Principal: Ángel Raya.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G409, G604.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(Metabolismo).
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 660.000 €.
Duración: 2015
410
GRUPO
Ramón Trullás Oliva
Ramón Trullás Oliva
Profesor de Investigación, CSIC
Investigador Principal
Nicole Mahy
Catedrática de Bioquímica
Manuel Rodríguez
Nuria Serra
Petar Podlesniy
Laura Mañas
Profesor ayudante
Investigador
Técnico
Técnico
Margalida Puigròs
Estudiante predoctoral
Datos de contacto
Unidad de Neurobiología
IIBB-CSIC
IDIBAPS
Calle Rosselló 161, 7ª Planta, Laboratorio 711
08036 Barcelona (Spain)
Tel.: +34 659 69 61 87
Fax: +34 93 363 83 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 93
Resumen
Durante el año 2015 hemos continuado
investigando los mecanismos que regulan
la dinámica mitocondrial en neuronas. Los
resultados que hemos obtenido en este período
demuestran que la presencia de la Pentraxina
Neuronal 1 (NP1) es absolutamente necesaria
para que se produzcan los procesos de fusión y
fisión mitocondrial. Asimismo, hemos observado
que los oligómeros del péptido beta amiloide
(Ab1-42) causan fragmentación mitocondrial
en neuronas y que este efecto tóxico de Ab142 desaparece en ausencia de NP1.
Además, hemos continuado investigando los
mecanismos que regulan la concentración
de ADN mitocondrial extracelular circulante
(ADNmt) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en
diversas enfermedades neurodegenerativas.
En colaboración con el German Center
for Neurodegenerative Diseases (DZNE) de
Göttingen en Alemania y con el Department
of Molecular Pathology and Neuropathology,
Medical University de Lodz en Polonia,
hemos investigado el contenido de ADNmt
en el LCR de dos poblaciones diferentes de
pacientes diagnosticados con enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob esporádica, con demencia
de tipo alzhéimer o con otras demencias. Los
resultados obtenidos confirman de nuevo que
los pacientes con demencia de tipo alzhéimer
tienen una disminución del ADNmt en el LCR.
Por el contrario, en pacientes con otros tipos
de demencias o con la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob la concentración de ADNmt
en el LCR está inalterada. Estos resultados
indican que la concentración de ADNmt en el
LCR no es una consecuencia del daño neuronal
y proporcionan nueva evidencia que confirma
la hipótesis de que la disminución del ADNmt
en el LCR es un mecanismo fisiopatológico
fundamental en la enfermedad de Alzheimer.
Palabras clave
Neurodegeneración sináptica, biomarcadores, apoptosis, dinámica mitocondrial, transporte
mitocondrial en neurodegeneración, muerte neuronal, pentraxinas neuronales, mecanismos
moleculares de la enfermedad de Alzheimer
Publicaciones
• Popik P, Holuj M, Nikiforuk A, Kos T, Trullas R, Skolnick P. 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
(ACPC) produces procognitive but not antipsychotic-like effects in rats.Psychopharmacology.
2015;232(6): 1025-38.
• Neus Bosch M., Pugliese M., Andrade C., Gimeno-Bayon J., Mahy N., Rodriguez M.J. Amyloid-β
immunotherapy reduces amyloid plaques and astroglial reaction in aged domestic dogs.
Neurodegenerative Diseases. 2015;15(1):24-37.
• Batlle M., Ferri L., Andrade C., Ortega F.-J., Vidal-Taboada J.M., Pugliese M. et al. Astrogliamicroglia cross talk during neurodegeneration in the rat hippocampus. BioMed Research
International. 2015;2015. [Epub ahead of print].
• Figueiro-Silva J., Gruart A., Clayton K.B., Podlesniy P., Abad M.A., Gasull X. et al. Neuronal
pentraxin 1 negatively regulates excitatory synapse density and synaptic plasticity. Journal of
Neuroscience. 2015;35(14):5504-5521.
• Xifró X, Vidal-Sancho L, Boadas-Vaello P, Turrado C, Alberch J, Puig T et al. Novel epigallocatechin3-gallate (EGCG) derivative as a new therapeutic strategy for reducing neuropathic pain after
chronic constriction nerve injury in mice.PloS one. ;10(4): e0123122.
• Espinosa-Parrilla J.F., Martinez-Moreno M., Gasull X., Mahy N., Rodriguez M.J. The L-type voltagegated calcium channel modulates microglial pro-inflammatory activity. Molecular and Cellular
Neuroscience. 2015;64:104-115.
• Vidal-Taboada J.M., Lopez-Lopez A., Salvado M., Lorenzo L., Garcia C., Mahy N. et al. UNC13A
confers risk for sporadic ALS and influences survival in a Spanish cohort. Journal of Neurology.
2015;262(10):2285-2292.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 94
Programa 1
Grupo: Ramón Trullás Oliva
• Gomez-Ramos A., Podlesniy P., Soriano E., Avila J. Distinct X-chromosome SNVs from some
sporadic AD samples. Scientific Reports. 2015;5. [Epub ahead of print].
Proyectos de investigación
• Código: LRRK2 Resource RFA 2013.
Título: Alpha-synuclein and other biomarkers
in biological samples of LRKK2 PD.
Investigador Principal: Eduardo Tolosa.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G410, G207.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 60.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2014-56644-R.
Título: Mecanismos de regulacion del
número de copias de ADN mitocondrial
para el tratamiento del Alzheimer.
Investigador Principal: Ramón Trullás.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad, Secretaría de
Estado de Investigación.
Financiación: 160.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: IPT-2012-0614-010000.
Título: Nuevas aproximaciones terapéuticas
basadas en derivados de ácidos grasos
esenciales dirigidos a enfermedades
oncológicas y neurológicas no cubiertas.
Investigador
Principal:
Manuel
José
Rodríguez-Allue.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competividad, Programa
INNPACTO.
Financiación: 189.523 €.
Duración: 2012-2015
• Código: PI2013_08-1.
Título:
La
dinámica
mitocondrial
y
mitofagia como dianas terapéuticas en las
enfermedades de Parkinson y Huntington.
Investigador Principal: Eduardo Soriano.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G408, G301, G207, G410,
G109.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 300.000 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 95
411
GRUPO
Javier Vitorica Ferrández
Javier Vitorica Ferrández
Victoria Navarro Garrido
Marisa Vizuete Chacón
MªVirtudes Sánchez Mica
Catedrático de Universidad
Profesora titular de Universidad
Becaria FPI, Junta de Andalucía
Becaria FPU, Ministerio de
Educación, Cultura y Deporte
Datos de contacto
Dpto. Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Farmacia
Universidad de Sevilla
Instituto de Biomedicina de Sevilla,
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Sevilla (Spain)
Tel.: +34 95 455 67 70
Fax: +34 95 592 30 53
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 96
Sebastián Jiménez Muñoz
Técnico superior contratado,
CIBERNED
Mª Luisa García-Calvo
Técnico FP, contratada FIS
Resumen
Durante el año 2015 nuestro grupo ha estado
principalmente dedicado a la caracterización
de la respuesta inflamatoria en muestras postmortem humanas con diversos estadios de Braak,
desde BraakII hasta Braak V-VI (en colaboración
con el grupo de la Dra A. Gutierrez, Universidad
de Málaga). Estos últimos son pacientes
diagnosticados
como
“demencia
tipo
alzhéimer”. Esta actividad se enmarca dentro
de los objetivos del proyecto colaborativo
CIBERNED que hemos estado desarrollando
durante 2013-2015. También dentro de este
contexto, hemos aislado las denominadas
fracciones
solubles
(extracelulares
y/o
citosólicas) de las distintas muestras humanas.
La aparición de formas solubles de Abeta y/o
tau ha sido analizada mediante western blots,
inmunoprecipitaciones y ELISAS. Además,
se ha analizado, in vitro, la toxicidad y/o
inmunogenicidad de dichas fracciones.
Actualmente, estamos determinado el papel
de la activación microglial en la evolución de
la patología del alzhéimer utilizando modelos
APP o PS1xAPP. En concreto, la respuesta
microglial está siendo manipulada (inhibida o
aumentada) farmacológica (inmunosupresión)
o genéticamente (IL-4- KO; Galectin3 KO;
DREAM KO) y se analiza su repercusión tanto
en la patología (acumulación de Abeta,
fosforilación de tau, neurodegeneración) de
los modelos transgénicos como en la respuesta
microglial.
Por otra parte, se está caracterizando la
toxicidad sináptica de las placas de Abeta, y
los oligómeros asociados, en modelos animales
de la patología. Inicialmente, estudiamos el
efecto in vitro, utilizando cultivos primarios de
neuronas, de las distintas formas oligoméricas
solubles presentes en los modelos.
Siguiendo con este objetivo, estamos
desarrollando un proyecto colaborativo
(coordinado por Dra. E Galea) financiado por
la Marató de TV3, sobre las propiedades de
los astrocitos y su papel en el desarrollo de la
patología del alzhéimer.
Por otra parte, para la caracterización de
los modelos transgénicos PS1/APP, hemos
establecido una colaboración con el Dr JL
Gómez-Ariza (Universidad de Huelva) para
realizar un estudio metabolómico de en los
ratones trangénicos PS1xAPP.
Palabras clave
Alzheimer, neurodegeneración, neuroprotección, inflamación, Abeta, oligómeros, modelos
transgénicos, neuropatología
Publicaciones
• Carriba P., Jimenez S., Navarro V., Moreno-Gonzalez I., Barneda-Zahonero B., Moubarak R.S.
et al. Amyloid-β reduces the expression of neuronal FAIM-L, thereby shifting the inflammatory
response mediated by TNFα from neuronal protection to death. Cell Death and Disease.
2015;6(2) [Epub ahead of print].
• González-Domínguez R, García-Barrera T, Vitorica J, Gómez-Ariza JL. Application of metabolomics
based on direct mass spectrometry analysis for the elucidation of altered metabolic pathways
in serum from the APP/PS1 transgenic model of Alzheimer's disease.Journal of pharmaceutical
and biomedical analysis. 2015;107: 378-85.
• Gonzalez-Dominguez R., Garcia-Barrera T., Vitorica J., Gomez-Ariza J.L. Deciphering metabolic
abnormalities associated with Alzheimer's disease in the APP/PS1 mouse model using integrated
metabolomic approaches. Biochimie. 2015;110:119-128.
• Cardona C., Sanchez-Mejias E., Davila J.C., Martin-Rufian M., Campos-Sandoval J.A., Vitorica J.
et al. Expression of Gls and Gls2 glutaminase isoforms in astrocytes. GLIA. 2015;63(3):365-382.
• Gonzalez-Dominguez R., Garcia-Barrera T., Vitorica J., Gomez-Ariza J.L. High throughput
multiorgan metabolomics in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Electrophoresis.
2015;36(18):2237-2249.
• Gonzalez-Dominguez R., Garcia-Barrera T., Vitorica J., Gomez-Ariza J.L. Metabolomic
investigation of systemic manifestations associated with Alzheimer's disease in the APP/PS1
transgenic mouse model. Molecular BioSystems. 2015;11(9):2429-2440.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 97
• Gonzalez-Dominguez R., Garcia-Barrera T., Vitorica J., Gomez-Ariza J.L. Metabolomic screening
of regional brain alterations in the APP/PS1 transgenic model of Alzheimer's disease by direct
infusion mass spectrometry. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2015;102:425435.
•
Gonzalez-Dominguez R., Garcia-Barrera T., Vitorica J., Gomez-Ariza J.L. Metabolomics reveals
significant impairments in the immune system of the APP/PS1 transgenic mice of Alzheimer's
disease. Electrophoresis. 2015;36(4):577-587.
• Heneka M.T., Carson M.J., Khoury J.E., Landreth G.E., Brosseron F., Feinstein D.L.
Neuroinflammation in Alzheimer's disease. The Lancet Neurology. 2015;14(4):388-405.
et al.
Proyectos de investigación
• Código: PI12/01439.
Título: Oligómeros tóxicos del Abeta como
agentes causantes de la disfunción del
citoesqueleto y los procesos proteolíticos en
la enfermedad de Alzeimer.
Investigador Principal: Javier Vitorica.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 228.629 €.
Duración: 2013-2015
• Código: CTS 2035.
Título: Oligomerización y toxicidad de
los peptidos de Abeta: búsqueda de
nuevas dianas de interes terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Javier Vitorica.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CCAA.
Agencia financiadora: Junta de Andalucía.
Financiación: 289.307,5 €.
Duración: 2014-2016
Tesis doctorales
• Autor: Victoria Navarro Garrido.
Titulo: Caracterización de la respuesta
inflamatoria en tejido cerebral post-mortem
de pacientes de alzhéimer.
Fecha: 11 de febrero de 2015.
Director:
Francisco
Javier
Vitorica
Ferrández.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 98
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAleman.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 20141431.
Título: Deciphering the link between
astrocyte reactivity and neuronal damage
in Alzheimer´s disease”.
Investigador Principal: Elena Galea.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G411, G413, G415.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: La Marató de TV3.
Financiación: 382.250 €.
Duración: 2015-2017
412
GRUPO
Francisco Wandosell Jurado
Francisco Wandosell
Jurado
Profesor de Investigación, CSIC
Investigador Principal
Inés M. Antón
María José Pérez Álvarez
Profesora contratada, doctora,
UAM
Juan José Garrido Jurado
Científico titular, CSIC
Científico titular, CSIC
María José Benítez
Profesora, UAM
Lara Ordóñez
Becaria postdoctoral
Irene Benito
Investigadora predoctoral
Datos de contacto
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”
CSIC-UAM & CIBERNED
Universidad Autónoma de Madrid
Calle Nicolás Cabrera nº1, Cantoblancon
28049 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 196 45 61/45 91
Fax: +34 91 196 44 20
[email protected]
http://www.ciberned.es/grupofranciscowandosell.aspx
Informe Anual CIBERNED 2015 / 99
Resumen
Nuestro grupo se denomina “Mecanismos
Moleculares de Neurodegeneración”, y
se originó en una línea establecida en el
CBM desde hace ya más algunos años. En
estos momentos, este grupo CIBERNED está
compuesto formalmente por tres sublíneas (IP,sFWandosell, I. Anton y JJ.Garrido, CBM, CNB e
Inst Cajal, respectivamente).
Nuestro grupo está interesado en los trastornos
neurodegenerativos y estamos centrados en
un grupo de trastornos cerebrales asociados
con el envejecimiento, como el alzhéimer,
accidente cerebrovascular y algunos tipos de
tumores cerebrales.
Nuestro trabajo durante varios años se ha
centrado en la vía de señalización de IGF-1 /
insulina-PI3K-Akt, en la diferenciación neuronal,
la degeneración y, más recientemente, en el
crecimiento celular. Es bien sabido que en el
desarrollo neuronal, IGF-1/insulina a través de
sus receptores de tirosina quinasa controlan la
actividad de Class1 fosfatidilinositol 3-quinasa
(PI3K) y varias quinasas de serina-treonina,
tales como Akt. Nuestros estudios iniciales
se centraron en GSK3 y en Akt, y definieron
el papel de la GSK3 y Akt isoformas en la
morfogénesis neuronal y la forma en que se
modifican después de la isquemia. Además,
describimos cómo el papel neuroprotector de
neuroesteroides, tales como estradiol, se debe
a la activación de la vía PI3K-Akt, al menos en
parte (CoIPS: Dr. J.J.Garrido & F Wandosell). En
segundo lugar, estamos analizando el papel
del elemento aguas abajo Akt, mTORC1.
La actividad de la quinasa de este control
complejo de la proteína, al menos en parte, la
síntesis de proteínas y la autofagia; mientras que
su disfunción ha estado considerando un factor
clave de la generación de beta-amiloide y/o
degradación en la enfermedad de Alzheimer
(IP: Dr. F Wandosell). En tercer lugar, estamos
analizando algunos elementos “aguas arriba”
y “aguas abajo” de la vía PI3K/Akt (como
FoxO ,o Bim), y nuestros datos indican que ellos
son responsables de la división celular de las
células “iniciadoras de cáncer” (TICS o CSC)
y el mantenimiento de su fenotipo. Nuestro
trabajo se centra ahora en la conversión de
astrocito-astrocitoma-glioma y hemos definido
recientemente nuevos elementos por debajo
y por encima de Akt y cómo estos elementos
regulan el crecimiento de células gliales (CoIPS:
Drs. F. Wandosell & I. Anton).
Resumiendo, estamos centrados en la vía de
señalización PI3K-Akt y tratamos de definir
qué elementos de esta vía son esenciales
para la regulación de división de la glia y
de la diferenciación de las neuronas y que
elementos de esta vía se modifican en procesos
patológicos.
Palabras clave
Neurodegeneración, señalizacion celular, neuroproteccion, estrogenos, enfermedad de
Alzheimer, neuritogenesis, polaridad axonal, crecimiento de glia, conversión astrocito/glioma,
citosqueleto, actina
Publicaciones
• Del Puerto A., Fronzaroli-Molinieres L., Perez-Alvarez M.J., Giraud P., Carlier E., Wandosell F. et al.
ATP-P2X7 Receptor Modulates Axon Initial Segment Composition and Function in Physiological
Conditions and Brain Injury. Cerebral Cortex. 2015;25(8):2282-2294.
• Gargini R, Cerliani JP, Escoll M, Antón IM, Wandosell F. Cancer stem cell-like phenotype and
survival are coordinately regulated by Akt/FoxO/Bim pathway.Stem cells (Dayton, Ohio).
2015;33(3): 46-60.
• Perez-Alvarez MJ, Mateos L, Alonso A, Wandosell F. Estradiol and Progesterone Administration
After pMCAO Stimulates the Neurological Recovery and Reduces the Detrimental Effect of
Ischemia Mainly in Hippocampus.Molecular neurobiology. 2015;52(3): 1690-703.
• Franco-Villanueva A., Wandosell F., Anton I.M. Neuritic complexity of hippocampal neurons
depends on WIP-mediated mTORC1 and Abl family kinases activities. Brain and Behavior.
2015;5(11). [Epub ahead of print].
• Ordonez-Gutierrez L., Anton M., Wandosell F. Peripheral amyloid levels present gender differences
associated with aging in AβPP/PS1 mice. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;44(4):1063-1068.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 100
Programa 1
Grupo: Francisco Wandosell Jurado
• Ordóñez-Gutiérrez L, Re F, Bereczki E, Ioja E, Gregori M, Andersen AJ et al. Repeated
intraperitoneal injections of liposomes containing phosphatidic acid and cardiolipin reduce
amyloid-β levels in APP/PS1 transgenic mice.Nanomedicine : nanotechnology, biology, and
medicine. 2015;11(2): 421-30.
• Cabrera JR, Viejo-Borbolla A, Martinez-Martín N, Blanco S, Wandosell F, Alcamí A. Secreted
herpes simplex virus-2 glycoprotein G modifies NGF-TrkA signaling to attract free nerve endings
to the site of infection.PLoS pathogens. 2015;11(1): e1004571.
• Mancini S, Minniti S, Gregori M, Sancini G, Cagnotto A, Couraud PO et al. The hunt for brain
Aβ oligomers by peripherally circulating multi-functional nanoparticles: Potential therapeutic
approach for Alzheimer disease.Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine.
2016;12(1). Epub 2015.
• Reginensi D., Carulla P., Nocentini S., Seira O., Serra-Picamal X., Torres-Espin A. et al. Increased
migration of olfactory ensheathing cells secreting the Nogo receptor ectodomain over inhibitory
substrates and lesioned spinal cord. Cellular and Molecular Life Sciences. 2015;72(14):27192737.
• Vergara C, Ordóñez-Gutiérrez L, Wandosell F, Ferrer I, del Río JA, Gavín R. Role of PrP(C)
Expression in Tau Protein Levels and Phosphorylation in Alzheimer's Disease Evolution.Molecular
neurobiology. 2015;51(3): 1206-20.
Proyectos de investigación
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de senalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 101
Programa 2
Enfermedad de Parkinson
y otros trastornos motores
neurodegenerativos
Alberch Vie, Jordi.....................................109
Canela Campos, Enric Isidre...................113
Ceña Callejo, Valentín.............................118
Combarros Pascual, Onofre....................121
Cuadrado Pastor, Antonio......................129
Fariñas Gómez, Isabel..............................133
Fernández Chacón, Rafael.....................136
Fernández Ruiz, Javier..............................139
Fuentes Rodríguez, José Manuel.............144
García Verdugo, José Manuel................148
González Castaño, José..........................152
Guzmán Pastor, Manuel..........................154
Iglesias Vacas, Teresa...............................158
Kulisevsky Bojarski, Jaime.........................161
Labandeira García, José Luis..................167
Lanciego Pérez, José Luis.........................171
López Barneo, José..................................174
López de Munain Arregui, Adolfo...........179
Lucas Lozano, José Javier........................186
Mena Gómez, Mª Ángeles.......................189
Moratalla Villalba, Rosario.......................191
Muñoz Cánoves, Pura..............................195
Naranjo Orovio, José Ramón..................198
Navarro Acebes, Xavier...........................201
Obeso Inchausti, José Ángel...................207
Pérez Castillo, Ana María.........................211
Pérez Tur, Jordi...........................................215
del Río Fernández, José Antonio.............217
Rodríguez Díaz, Manuel...........................220
Tolosa Sarró, Eduardo...............................223
Vicario Abejón, Carlos.............................229
Vila Bover, Miquel.....................................232
Programa 2: Enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores
neurodegenerativos
Este programa reúne grupos de investigación básica y clínica con carácter fundamentalmente
translacional que aúnan esfuerzos en el estudio de enfermedades neurodegenerativas de
etiología diversa, pero que cursan con importantes problemas en la movilidad del paciente. En
este grupo de enfermedades se sitúan, por orden de prevalencia, la Enfermedad de Parkinson,
el corea de Huntington y distintos tipos de ataxias, entre otros trastornos del movimiento.
Línea 1: enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza
fundamentalmente por la pérdida neuronal y la
formación de cuerpos y neuritas de Lewy en la
sustancia negra y la consecuente pérdida de
dopamina (DA) estriatal. Sin embargo, es bien
conocido en la actualidad que la EP es un proceso
neurodegenerativo multisistémico, por el cual, a
medida que la enfermedad evoluciona, se afectan
numerosas regiones del sistema nervioso y existe
déficit de varios sistemas de neurotrasmisión y
neuromodulación. Se estima que afecta a 70.000
personas en España, cifra que se prevé vaya en
aumento como consecuencia del envejecimiento
progresivo de la población.
+70.000
enfermos de EP
Aunque prevenir y corregir el déficit de dopamina siguen siendo objetivos importantes, no
pueden considerarse el máximo reto de la EP en la actualidad. Dentro de esta área se considera
de fundamental importancia progresar en la definición de:
a) aspectos claves relacionados con la etiopatogenia de la EP,
b) mecanismos fisiopatológicos relacionados con su inicio y progresión,
c) el desarrollo de tratamientos sintomáticos y sobretodo neuroprotectores o curativos.
De esta manera, se busca conseguir una verdadera investigación de carácter traslacional, cuyos
principales objetivos sean la enfermedad y el paciente.
Los temas de investigación de mayor relevancia en esta línea son:
•
•
•
•
•
•
•
•
Deterioro cognitivo y problemas no motores de la EP.
Marcadores biológicos de la enfermedad de Parkinson.
Problemas relacionados con el tratamiento sintomático: disquinesias.
Nuevas dianas y estrategias terapéuticas en la enfermedad de Parkinson.
Circuitos y fisiopatología de los ganglios basales.
Estrés neuronal, protección celular y muerte en la enfermedad de Parkinson.
Neurogénesis y terapia celular en la enfermedad de Parkinson.
Biomarcadores tempranos de la enfermedad de Parkinson.
Línea 2: enfermedad de Huntington y las ataxias
En este programa también se trata la investigación de otras enfermedades neurodegenerativas,
como son la enfermedad de Huntington (EH) y las ataxias. La EH se caracteriza por la pérdida inicial
de interneuronas espinosas del cuerpo estriado. Es una patología neurodegenerativa autosómica
dominante con penetrancia completa producida por una expansión de poliglutaminas en la
porción amino terminal de la huntingtina. La EH carece de tratamiento y conduce a la muerte
en entre unos 10 y 20 años dependiendo del número de poliglutaminas, de la edad de inicio,
Informe Anual CIBERNED 2015 / 105
de algunos factores ambientales desconocidos y de la modulación de algunos genes, parte de
ellos localizados, aunque desconocidos. La EH tiene una prevalencia mucho menor que la EA
o la EP, de 10 casos/100.000 habitantes, lo que implica 4.500 pacientes en España y unos 50.000
en la Unión Europea. El coste sociosanitario que supone es grande, tanto por la importancia de
los déficits motores y cognitivos, como por la gravedad de problemas de las alteraciones de
comportamiento que presentan los pacientes.
Existe un gran número de intentos de neuroprotección con fármacos que modifican los supuestos
mecanismos patogénicos o que se utilizan en otras enfermedades neurodegenerativas. Estos
fármacos incluyen inhibidores de la excitación neuronal, coenzimas de la cadena respiratoria,
vitaminas, antioxidantes, coadyuvantes en la producción de energía, etc. Algunos de estos
productos ofrecen resultados esperanzadores en modelos experimentales de la enfermedad
que, desgraciadamente, no se confirman después en la clínica.
La investigación de la EH es importante porque es el modelo que mejor se ha estudiado y más
prevalente de las enfermedades neurodegenerativas producidas por expansiones de tripletes,
a las que también pertenecen algunas ataxias. Descubrir los mecanismos patogénicos de la EH
y encontrar un tratamiento eficaz, desde el punto de vista neuroprotector o erradicador, tendría
implicaciones inmediatas sobre cualquiera de las enfermedades neurodegenerativas causadas
por expansiones de tripletes.
Los principales temas de investigación en esta línea son:
• Identificación de las bases moleculares y celulares de la enfermedad de Huntington.
• Estudios experimentales en modelos animales de la enfermedad de Huntington.
• Clínica, genética y neuropatología de la enfermedad de Huntington.
Línea 3: trastornos motores neurodegenerativos
Las enfermedades neuromusculares (ENM) son un grupo heterogéneo de patologías que
afectan a la médula espinal y sus tractos, las raíces y nervios periféricos motores y sensitivos,
la unión neuromuscular y los músculos. Su diagnóstico implica la utilización de una serie de
métodos sofisticados que abarcan: los estudios neurofisiológicos, la biopsia muscular o de nervio
con la aplicación de técnicas inmunohistoquímicas y otras, los exámenes y test metabólicos, los
exámenes de RMN, la cuantificación del déficit muscular (QMA) y, en muchos casos, los estudios
genéticos.
No existen en nuestro país más que algunos estudios epidemiológicos, de los que se derivaría
que la prevalencia de patología crónica neurodegenerativa y /o hereditaria se situaría en unos
60.000 pacientes en el estado español.
Los componentes de esta línea se proponen investigar los siguientes aspectos:
• Caracterización clínica de las patologías neuromusculares y correlación entre el fenotipo
clínico y el genotipo (o la caracterización proteómica) de las mismas. Desarrollo de modelos
animales basados en las distrofias identificadas genotípicamente.
• Estudio de la fisiopatología de las enfermedades neuromusculares.
• Desarrollo nuevas estrategias terapéuticas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 106
Institución
Investigador principal
Alberch Vié, Jordi
Universidad de Barcelona
Canela Campos, Enric Isidre
Universidad de Barcelona
Ceña Callejo, Valentín
Universidad Castilla-La Mancha, Albacete
Combarros Pascual, Onofre
Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla, Santander
Cuadrado Pastor, Antonio Universidad Autónoma de Madrid
Del Río Fernández, José Antonio
Instituto de Bioingeniería de Cataluña, Barcelona
Fariñas Gómez, Isabel
Universidad de Valencia
Fernández Chacón, Rafael
Universidad de Sevilla
Fernández Ruiz, Javier
Universidad Complutense de Madrid
Fuentes Rodríguez, José Manuel
Universidad de Extremadura, Cáceres
García Verdugo, José Manuel
Instituto Cavanilles, Universidad de Valencia
González Castaño, José
Universidad Autónoma de Madrid
Guzmán Pastor, Manuel
Universidad Complutense de Madrid
Iglesias Vacas, Teresa
Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Labandeira García, José Luis
Universidad de Santiago de Compostela
Lanciego Pérez, José Luis
Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra, Pamplona
López Barneo, José
Hospital Universitario Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla
López de Munain Arregui, Adolfo
Instituto de Investigación Biodonostia, San Sebastian
Lucas Lozano, José Javier
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSIC-UAM, Madrid
Mena Gómez, Mª Ángeles
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
Moratalla Villalba, Rosario
Instituto Cajal CSIC, Madrid
Muñoz Cánoves, Pura
Universidad Pompeu Fabra ICREA, Barcelona
Naranjo Orovio, José Ramón Centro Nacional de Biotecnología CSIC, Madrid
Navarro Acebes, Xavier
Universidad Autónoma de Barcelona
Obeso Inchausti, José Ángel
Fundación Hospital Madrid
Pérez Castillo, Ana María
Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid
Pérez Tur, Jordi
Institut de Biomedicina de València CSIC
Rodríguez Díaz, Manuel
Universidad de La Laguna, Tenerife
Tolosa Sarró, Eduardo
Hospital Clinic de Barcelona
Vicario Abejón, Carlos
Instituto Cajal CSIC, Madrid
Vila Bover, Miquel
Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
El Programa 2 está coordinado por los Drs. José J. Lucas (Centro de Biología Molecular, CSIC,
Madrid), Eduardo Tolosa (Hospital Clínico, Barcelona), Adolfo López de Munain Arregui (Instituto
de Investigación Biodonostia, San Sebastián), Rafael Fernández Chacón* (Universidad de Sevilla)
y Teresa Iglesias Vacas* (Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM, Madrid).
*Desde septiembre de 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 107
301
GRUPO
Jordi Alberch Vié
Jordi Alberch Vié
Investigador Principal
Catedrático, Universidad
de Barcelona
Andrés Míguez González
Personal postdoctoral,
IDIBAPS-Beca Marie
Curie
Josep M Canals Coll
Profesor titular,
Universidad de
Barcelona
Ana Cristina Saavedra
Personal postdoctoral,
CIBERNED
Silvia Ginés Padrós
Profesor agregado,
Universidad de
Barcelona
Esther Pérez Navarro
Profesor titular,
Universidad de
Barcelona
Glòria Blázquez
Personal postdoctoral,
Fundació Bosch i
Gimpera
Verónica Brito
Personal postdoctoral,
contratado Universidad
de Barcelona, European
Huntington’s Disease
Network
Raquel Martín Ibáñez
Personal postdoctoral,
contratado Universidad
de Barcelona
Mercè Massana
Personal postdoctoral,
contratado IDIBAPS,
RETICs de Terapia
Celular
Phil Sanders
Personal postdoctoral,
contratado IDIBAPS,
CHDI
Marco Straccia
Personal postdoctoral,
contratado IDIBAPS,
CHDI
Xavier Xifró Collsamata
Personal postdoctoral,
profesor lector, Universidad de Girona
Rafael Alcalá Vida
Becario predoctoral
Elena Álvarez Periel
Becario predoctoral
Marta Cherubini
Becario predoctoral
Andrea Comella Bolla Becario predoctoral
Jordi Creus Muncunill
Becario predoctoral
Sara Fernández García
Becario predoctoral
Datos de contacto
Informe Anual CIBERNED 2015 / 108
Alfonso Gerardo García
Díaz Barriga
Becario predoctoral
Inés Guardia Pena
Becario predoctoral
Andreas Mezger
Becario predoctoral
Mónica Pardo Muñoz
Becario predoctoral
Núria Suelves Caballol
Becario predoctoral
Laura Vidal Sancho
Becario predoctoral
Raquel Badillos
Estudiante de grado
Carla Castellar
Estudiante de grado
Laura Clua
Estudiante de grado
Marc Espina
Estudiante de grado
Pere Llull
Estudiante de grado
Elena Meléndez
Estudiante de grado
Pedro Belio
Estudiante de máster
Georgina Bombau
Martínez
Personal técnico
Beatriz Blasco Estudiante de máster
Jordi Carrere Molina
Personal técnico
Sílvia Cases
Estudiante de máster
Ester González Guerrero
Personal técnico
Marta García
Estudiante de máster
Cristina Herranz Sotoca
Personal técnico
David López
Estudiante de máster
Ana López Alonso
Personal técnico
Luis Marte
Estudiante de máster
Mª Teresa Muñoz
Personal técnico
Sara Martínez
Estudiante de máster
Unai Perpiñá Martín
Personal técnico
Blanca Peguera
Estudiante de máster
Departament de Biologia Cellular, Inmunologia i Neurociències
Facultat de Medicina, Universitat de Barcelona
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Tel.: +34 93 403 52 58 / 93 403 72 52
Fax: +34 93 402 19 07
[email protected]
Programa 2
Grupo: Jordi Alberch Vié
Resumen
Nuestro objetivo es identificar nuevos
mecanismos moleculares afectados por la
huntingtina mutada (httm) para desarrollar
tratamientos que detengan o retrasen la
progresión de la enfermedad de Huntington
(EH). Durante el año 2015 hemos identificado
tres tratamientos farmacológicos que mejoran
la función cognitiva en ratones R6/1 modelo
de la EH: (1) el antagonismo simultáneo de los
receptores D1 y A2A (Tyebji et al., 2015), (2) la
administración de fingolimod (Míguez et al.,
2015) y (3) la activación de los receptores de
prostaglandinas EP2 mediante la administración
de misoprostol (Anglada-Huguet et al., 2015).
Hemos definido también dos dianas de la
toxicidad de la httm que participarían a nivel
de la mayor vulnerabilidad de las neuronas
estriatales. Así, hemos determinado el papel
que la proteína RTP801 juega en la muerte
estriatal inducida por la httm (Martín-Flores
et al., 2015) y un nuevo papel de Cdk5 en la
toxicidad mediada por dopamina modulando
la fragmentación mitocondrial (Cherubini et al,
2015). Finalmente, hemos puesto de manifiesto
el papel crítico de la patología cortical en
las alteraciones cognitivas en la EH. Hemos
demostrado alteraciones muy tempranas de la
proteína kalirina en la corteza cerebral pero no
en el núcleo estriado que podrían explicar las
deficiencias en la transmisión cortico-estriatal
propias de esta enfermedad. (Puigdellivol et
al., 2015).
Además de los estudios relacionados con
la EH, hemos ahondado en el estudio de los
mecanismos que regulan los niveles de la
fosfatasa STEP (Striatal-enriched protein tyrosine
phosphatase) determinando que se produce
una regulación recíproca de STEP y BDNF,
BDNF induce la degradación de STEP a través
del proteasoma (Saavedra et al., 2015) y a su
vez STEP regula la expresión de BDNF (Xu et al.,
2015). Para modelizar esta enfermedad usando
células humanas, en colaboración con la
Universidad de Cardiff, hemos puesto a punto un
protocolo de diferenciación de células madre
pluripotentes humanas a neuronas estriatales
que muestran funcionalidad electrofisiológica
(Telezhkin et al., 2015). También hemos
desarrollado un sistema de caracterización
génica por la técnica de OpenArray que nos
permite, tanto el seguimiento del desarrollo
estriatal humano, como de los procesos de
diferenciación de células humanas (Straccia
et al., 2015).
Palabras clave
BDNF, cognición, control motor, quinasas, fosfatasas, neurogénesis, medicina regenerativa,
iPSCs
Publicaciones
• Puigdellívol M, Cherubini M, Brito V, Giralt A, Suelves N, Ballesteros J et al. A role for Kalirin-7
in corticostriatal synaptic dysfunction in Huntington's disease.Human molecular genetics.
2015;24(25): 7265-85.
• Fernandez-Santiago R., Carballo-Carbajal I., Castellano G., Torrent R., Richaud Y., SanchezDanes A. et al. Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson's
disease patients. EMBO Molecular Medicine. 2015. [Epub ahead of print].
• Saavedra A., Puigdellivol M., Tyebji S., Kurup P., Xu J., Gines S. et al. BDNF Induces StriatalEnriched Protein Tyrosine Phosphatase 61 Degradation Through the Proteasome. Molecular
Neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Cherubini M., Puigdellivol M., Alberch J., Gines S. Cdk5-mediated mitochondrial fission: A
key player in dopaminergic toxicity in Huntington's disease. Biochimica et Biophysica Acta Molecular Basis of Disease. 2015;1852:2145-2160.
• Puigdellivol-Sanchez A., Giralt A., Casanovas A., Alberch J., Prats-Galino A. Cryostat Slice
Irregularities May Introduce Bias in Tissue Thickness Estimation: Relevance for Cell Counting
Methods. Microscopy and Microanalysis. 2015;21(4):893-901.
• Xu J, Kurup P, Azkona G, Baguley TD, Saavedra A, Nairn AC et al. Down-regulation of BDNF in
cell and animal models increases striatal-enriched protein tyrosine phosphatase 61 (STEP 61)
levels.Journal of neurochemistry. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 109
• Miguez A, García-Díaz Barriga G, Brito V, Straccia M, Giralt A, Ginés S et al. Fingolimod (FTY720)
enhances hippocampal synaptic plasticity and memory in Huntington's disease by preventing
p75NTR up-regulation and astrocyte-mediated inflammation.Human molecular genetics.
2015;24(17): 4958-70.
• Tyebji S., Saavedra A., Canas P.M., Pliassova A., Delgado-Garcia J.M., Alberch J. et al.
Hyperactivation of D1 and A2A receptors contributes to cognitive dysfunction in Huntington's
disease. Neurobiology of Disease. 2015;74:41-57.
• Pont L, Benavente F, Jaumot J, Tauler R, Alberch J, Ginés S et al. Metabolic profiling for the
identification of huntington biomarkers by on-line solid-phase extraction capillary electrophoresis
mass spectrometry combined with advanced data analysis tools.Electrophoresis. 2015. [Epub
ahead of print].
• Anglada-Huguet M, Vidal L, Giralt A, García-Díaz Barriga G, Xifró X, Alberch J. Prostaglandin E2
EP2 activation reduces memory decline in R6/1 mouse model of Huntington's disease by the
induction of BDNF-dependent synaptic plasticity.Neurobiology of disease. 2015. [Epub ahead
of print].
• Straccia M, Garcia-Diaz Barriga G, Sanders P, Bombau G, Carrere J, Mairal PB et al. Quantitative
high-throughput gene expression profiling of human striatal development to screen stem
cell-derived medium spiny neurons.Molecular therapy. Methods & clinical development. ;2:
15030.
• Martin-Flores N., Romani-Aumedes J., Rue L., Canal M., Sanders P., Straccia M. et al. RTP801
Is Involved in Mutant Huntingtin-Induced Cell Death. Molecular Neurobiology. 2015. [Epub
ahead of print].
• Herranz C., Fernandez F., Martin-Ibanez R., Blasco E., Crespo E., De la Fuente C. et al.
Spontaneously Arising Canine Glioma as a Potential Model for Human Glioma. Journal of
Comparative Pathology. 2015. [Epub ahead of print].
• Azkona G., Saavedra A., Aira Z., Aluja D., Xifro X., Baguley T. et al. Striatal-enriched protein tyrosine
phosphatase modulates nociception: Evidence from genetic deletion and pharmacological
inhibition. Pain. 2016;157(2):377-386. Epub 2015.
• van der Kooij M.A., Masana M., Rust M.B., Muller M.B. The stressed cytoskeleton: How actin
dynamics can shape stress-related consequences on synaptic plasticity and complex behavior.
Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2016;62:69-75. Epub 2015.
• Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E et al.
Decreased glycogen synthase kinase-3 levels and activity contribute to Huntington's disease.
Human molecular genetics. 2015;24(17): 5040-52.
• Xifro X., Rodriguez-Alvarez J. Delineating the Factors and Cellular Mechanisms Involved in the
Survival of Cerebellar Granule Neurons. Cerebellum. 2015;14(3):354-359.
• Xifró X, Vidal-Sancho L, Boadas-Vaello P, Turrado C, Alberch J, Puig T et al. Novel epigallocatechin3-gallate (EGCG) derivative as a new therapeutic strategy for reducing neuropathic pain after
chronic constriction nerve injury in mice.PloS one. ;10(4): e0123122.
• European Commitee (Partial Agreement) on Organ Transplantation (CD-P-TO); Josep M.
Canals as member. Guide to the quality and safety of tissues and cells for human application
(2nd edition). 2015.European directorate for the quality of medicines and healthcare, Council
of Europe.ISBN: 978-92-871-8116-8.
Proyectos de investigación
• Código: 1619.14.
Título: Dual therapeutic benefits of isotypeselective HDAC inhibition in Huntington’s
disease.
Investigador Principal: Silvia Ginés.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Informe Anual CIBERNED 2015 / 110
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: EHDN.
Financiación: 25.000 €.
Duración: 2015-2016
Programa 2
Grupo: Jordi Alberch Vié
• Código: La lámina nuclear en la enfermedad
de Huntington: papel en la fisiopatología y
aplicaciones terapeúticas.
Título: La lámina nuclear en la enfermedad
de Huntington: papel en la fisiopatología y
aplicaciones terapeúticas.
Investigador Principal: Esther Pérez Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G202, G301.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Ramón
Areces.
Financiación: 121.440 €.
Duración: 2015
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
José María Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
• Código: PI2013_08-1.
Título:
La
dinámica
mitocondrial
y
mitofagia como dianas terapéuticas en las
enfermedades de Parkinson y Huntington.
Investigador Principal: Eduardo Soriano.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G408, G301, G207, G410,
G109.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 300.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: RTC-2015-3731-1.
Título: Optimización y desarrollo de un agente
terapéutico basado en ácidos nucleicos
para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
Investigador Principal: Assumpcio Bosch
(G607)/Esther Pérez (G301).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G301.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 1.582.767,92 €.
Duración: 2015-2017
• Código: A4530.
Título: Stem Cell Differentiation JSC – Joint
collaborative effort between the IDIBAPS
(Barcelona), the University of Milano and the
University of Cardiff.
Investigador Principal: Josep M. Canals.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CHDI Foundation
Inc.
Financiación: 1.845.000 €.
Duración: 2012-2016
Tesis doctorales
• Autor: Andreas Mezger.
Titulo: Development of new methods for
the differentiation of hPSCs for Huntington’s
disease.
Fecha: 18 de noviembre de 2015.
Director: Josep Mª. Canals Coll.
• Autor: Mónica Pardo Muñoz.
Titulo: Characterization of morphogens
and new transcription factors involved in
the development of striatal Medium Spiny
Neurons.
Fecha: 12 de noviembre de 2015.
Director: Josep Mª. Canals Coll.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 111
201
GRUPO
Enric I. Canela Campos
Enric I. Canela Campos
Josefa Mallol Montero
Verónica Casadó Anguera
Vicent Casadó Burillo
Estefanía Moreno Guillén
Iñigo Etayo Labiano
Antonio Cortés Tejedor
Gemma Navarro Brugal
Mireia Medrano Moya
Rafael Franco Fernández
David Aguinaga Andrés
Irene Reyes Resina
Carmen Lluís Biset
Edgar Angelats Canals
Mar Rodríguez Ruiz
Investigador Principal
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Contratada postdoctoral
Becario predoctoral
Becario predoctoral
Becaria predoctoral
Becario predoctoral
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Jasmina Jiménez Cano
Técnico
Datos de contacto
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Biología, Universidad de Barcelona
Diagonal 643, planta -2
08028 Barcelona, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 402 15 59
Fax: +34 99 402 15 59
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 112
Resumen
Nuestra área de estudio principal se centra
en la capacidad que poseen los receptores
acoplados a proteína G (GPCRs) de formar
homo- y hetero-oligómeros en el sistema
nervioso central (SNC). Los resultados más
relevantes obtenidos en este período han sido:
Hemos revisado la capacidad del enzima
adenosina desaminasa (ADA) para actuar
como un modulador alostérico de los receptores
de adenosina. Así, ADA, proteína de una sola
cadena, realiza más de una función acorde a
la definición de “moonlighting protein”. Hemos
propuesto un mecanismo por el cual algunas
de sus funciones “moonlighting” pueden estar
coordinadas entre sí y hemos sugerido que
fármacos capaces de modular las propiedades
de la ADA pueden actuar como moduladores
de las funciones “moonlighting” de ésta,
proporcionándole un interés médico potencial
adicional. Por otra parte, también hemos
revisado el papel de la microglía activada y
de los macrófagos en el SNC y su potencial en
enfermedades del SNC.
Hemos
proporcionado
evidencias
de interacciones significativas a nivel
farmacológico entre CRF y orexina-A que
dependen de la oligomerización entre los
receptores CRF1 (CRF1R) y los receptores de
orexina OX1 (OX1R). Los heterómeros CRF1ROX1R son los transmisores de un “crosstalk”
negativo entre la orexina-A y el CRF, demostrado
tanto en células transfectadas como en el área
tegmental ventral (ATV) de rata, a través de ellos
existe una modulación dendrítica significativa
de la liberación de dopamina. El receptor
sigma1 (σ1R), receptor diana de la cocaína,
también se asocia con el heterómero CRF1ROX1R. La unión de la cocaína al complejo σ1RCRF1R-OX1R promueve la disrupción a largo
plazo del “crosstalk” negativo orexina-A-CRF. A
través de este mecanismo, la cocaína sensibiliza
las células de la ATV a los efectos excitatorios
de ambos CRF y orexina-A, proporcionando así
un mecanismo por el cual el estrés induce la
búsqueda de cocaína.
También hemos investigado la modulación
alostérica de los antagonistas de A2AR que
imitan la función de los agonistas de A2AR,
poniendo en tela de juicio la visión tradicional
de los antagonistas como ligandos inactivos.
Estas modulaciones alostéricas desaparecen
cuando agonista y antagonista son coadministrados. Hemos propuesto un modelo
que considera los heterómeros A2AR-D2R
como heterotetrámeros, constituidos por
homodímeros de A2A y D2R, basándonos en
técnicas de disociación de radioligandos y
como unidades donadoras y aceptoras de la
técnica de BRET con doble complementación.
El modelo predice que altas concentraciones
de un antagonista de A2A se comportaría como
un agonista de A2A y disminuiría la función del
receptor D2R en el cerebro. Así, la unión de
receptores de hormonas, neurotransmisores
y neuromoduladores formando tetrámeros
podría explicar los resultados contradictorios
obtenidos en terapias basadas en el uso de
un fármaco antagonista de un receptor, para
alterar la acción de otro receptor, y explica
que el éxito de este tipo de tratamientos recae
en la administración de una dosis apropiada
de dicho fármaco.
Hemos mostrado que los efectos analgésicos
y amnésicos del THC son independientes entre
ellos: mientras que la amnesia inducida por
el THC desaparece en los ratones mutantes
carentes del receptor 5-HT2A de serotonina,
THC puede promover sin embargo analgesia
en estos animales. En estudios moleculares
posteriores, hemos mostrado que, en regiones
cerebrales específicas involucradas en la
formación de la memoria, los receptores de
THC y los receptores de 5-HT2A funcionan
conjuntamente, interaccionando físicamente.
Interferir experimentalmente en esta interacción
evita los déficits de memoria inducidos
por el THC, pero no evita sus propiedades
analgésicas. Nuestros resultados demuestran un
nuevo mecanismo por el cual las propiedades
analgésicas beneficiosas del THC pueden
disociarse de sus efectos cognitivos adversos.
En esta línea, hemos descrito un papel sin
precedentes del receptor de cannabinoides
CB2 como regulador esencial de la señalización
pro-oncogénica de HER2 en cáncer de mama;
esto sugiere que CB2 podría ser un biomarcador
con valor pronóstico en estos tumores.
Hemos aplicado herramientas computacionales
y ensayos high-throughput screening para
identificar un nuevo ligando sintetizado para
los receptores de dopamina, con afinidad
nanomolar y actividad agonista de los receptores
de dopamina D2. Nuestros resultados validan
la aplicación de librerías de base combinatoria
del péptido inoloquinolizindina para ajustar los
perfiles farmacológicos de múltiples ligandos
de los receptores de dopamina D1 y D2.
Basándonos en estudios de tomografía por
emisión de positrones (PET) en humanos con
[11C]raclopride (radioligando de los receptores
D2/D3 de dopamina sensible a la dopamina
endógena), mostramos que el incremento en la
disponibilidad de los receptores D2/D3 inducida
por la cafeína en la ATV fueron asociados con
incrementos en estados de alerta inducidos
Informe Anual CIBERNED 2015 / 113
por la cafeína. Nuestros hallazgos indican que
en el cerebro humano, la cafeína, en dosis de
consumo habitual, incrementa la disponibilidad
de los receptores D2/D3, lo que indica que
la cafeína no incrementa la dopamina en
el estriado ya que esto hubiera reducido la
disponibilidad de los receptores D2/D3 de
dopamina. En cambio, interpretamos nuestros
hallazgos como un reflejo del incremento en los
niveles de los receptores D2/D3 en el estriado
con cafeína (o cambios en su afinidad).
Hemos demostrado que los receptores de
angiotensina tipo II (AT1) se expresan en
el estriado, y forman heterómeros con los
receptores D2 de dopamina, permitiendo a
fármacos selectivos para el receptor AT1 alterar
la respuesta funcional de los receptores D2 de
dopamina.
Palabras clave
Receptores de adenosina, interacciones alostéricas, cannabinoides, cocaína, receptores de
dopamina, receptores acoplados a proteína G, oligomerización de receptores, modelo de
receptores diméricos
Publicaciones
• Molero A, Vendrell M, Bonaventura J, Zachmann J, López L, Pardo L et al. A solid-phase
combinatorial approach for indoloquinolizidine-peptides with high affinity at D(1) and D(2)
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deaminase regulates Treg expression in autologous T cell-dendritic cell cocultures from patients
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• Bonaventura J, Navarro G, Casadó-Anguera V, Azdad K, Rea W, Moreno E et al. Allosteric
interactions between agonists and antagonists within the adenosine A2A receptor-dopamine
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States of America. 2015;112(27): E3609-18.
• Ferré S, Bonaventura J, Tomasi D, Navarro G, Moreno E, Cortés A et al. Allosteric mechanisms
within the adenosine A2A dopamine Dreceptor heterotetramer.Neuropharmacology. 2015.
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• Franco R., Fernandez-Suarez D. Alternatively activated microglia and macrophages in the
central nervous system. Progress in Neurobiology. 2015;131:65-86.
• Volkow ND, Wang GJ, Logan J, Alexoff D, Fowler JS, Thanos PK et al. Caffeine increases striatal
dopamine D2/D3 receptor availability in the human brain.Translational psychiatry. 2015;5:
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• Vinals X., Moreno E., Lanfumey L., Cordomi A., Pastor A., De La Torre R. et al. Cognitive
impairment induced by delta9- tetrahydrocannabinol occurs through heteromers between
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PLoS Biology. 2015;13(7). [Epub ahead of print].
• Martinez-Pinilla E., Rodriguez-Perez A.I., Navarro G., Aguinaga D., Moreno E., Lanciego J.L. et
al. Dopamine D2 and angiotensin II type 1 receptors form functional heteromers in rat striatum.
Biochemical Pharmacology. 2015;96(2):131-142.
• Marada S., Navarro G., Truong A., Stewart D.P., Arensdorf A.M., Nachtergaele S. et al. Functional
Divergence in the Role of N-Linked Glycosylation in Smoothened Signaling. PLoS Genetics.
2015;11(8). [Epub ahead of print].
• Cortes A., Gracia E., Moreno E., Mallol J., Lluis C., Canela E.I. et al. Moonlighting Adenosine
Deaminase: A Target Protein for Drug Development. Medicinal Research Reviews. 2015;35(1):85125.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 114
Programa 2
Grupo: Enric I. Canela Campos
• Aymerich MS, Rojo-Bustamante E, Molina C, Celorrio M, Sánchez-Arias JA, Franco R.
Neuroprotective Effect of JZL184 in MPP<sup>+</sup>-Treated SH-SY5Y Cells Through CB2
Receptors.Molecular neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Navarro G., Quiroz C., Moreno-Delgado D., Sierakowiak A., McDowell K., Moreno E. et al.
Orexin–corticotropin-releasing factor receptor heteromers in the ventral tegmental area as
targets for cocaine. Journal of Neuroscience. 2015;35(17):6639-6653.
• Gomez-Vallejo V., Ugarte A., Garcia-Barroso C., Cuadrado-Tejedor M., Szczupak B., DopesoReyes I.G. et al. Pharmacokinetic investigation of sildenafil using positron emission tomography
and determination of its effect on cerebrospinal fluid cGMP levels. Journal of Neurochemistry.
2016;136(2):403-415. Epub 2015.
• Navarro G., Borroto-Escuela D.O., Fuxe K., Franco R. Purinergic signaling in Parkinson's disease.
Relevance for treatment. Neuropharmacology. 2015. [Epub ahead of print].
• Perez-Gomez E., Andradas C., Blasco-Benito S., Caffarel M.M., Garcia-Taboada E., Villa-Morales
M. et al. Role of cannabinoid receptor CB2 in HER2 pro-oncogenic signaling in breast cancer..
Journal of the National Cancer Institute. 2015;107(6). [Epub ahead of print].
• Cordomi A., Navarro G., Aymerich M.S., Franco R. Structures for G-Protein-Coupled Receptor
Tetramers in Complex with G Proteins. Trends in Biochemical Sciences. 2015;40(10):548-551.
• Franco R., Petrovic M. Suggesting a way to understand the actual potential of anti-Alzheimer's
disease drugs that show promise in transgenic mouse models. Frontiers in Neurology. 2015;6(OCT).
[Epub ahead of print].
• Onatibia-Astibia A., Martinez-Pinilla E., Franco R. The potential of methylxanthine-based
therapies in pediatric respiratory tract diseases. Respiratory Medicine. 2015. [Epub ahead of
print].
• Martinez-Pinilla E., Onatibia-Astibia A., Franco R. The relevance of theobromine for the beneficial
effects of cocoa consumption. Frontiers in Pharmacology. 2015;6(FEB). [Epub ahead of print].
• Franco R, Casadó-Anguera V, Muñoz A, Petrovic M, Navarro G, Moreno E et al. Hints on the
Lateralization of Dopamine Binding to D1 Receptors in Rat Striatum..Molecular neurobiology.
2015. [Epub ahead of print].
• Allosteric mechanisms in the adenosine A2A-dopamine D2 receptor heteromer.Ferré S, Navarro
G, Bonaventura J, Moreno E, Volkow ND, Lluís C, Casadó V. En: The Adenosinergic System:
A non-dopaminergic target in Parkinson’s disease. (pp. 27-38), 2015.Springer International
Publishing, Switzerland.ISBN: 978-331920273-0.
Proyectos de investigación
• Código: 2014-SGR-1236.
Título: Neurobiología Molecular.
Investigador Principal: Enric I. Canela
Campos.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Generalitat de
Catalunya: Programas: Ajuts a Grups de
recerca consolidats.
Financiación: 24.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: 20141330.
Título: Cannabinoid receptor heteromeric
complexes as therapeutic targets in
Parkinson's disease.
Investigador Principal: Rafael Franco
Fernández.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G201, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació La Marató
de TV3.
Financiación: 150.000 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 115
• Código: SAF2012-39875-C02-01.
Título: Heteromerización de receptores
GPR55, CB1 y CB2: senalización celular,
farmacología y análisis de su potencial
como
dianas
de
enfermedades
neurodegenerativas".
Investigador Principal: Rafael Franco
Fernández.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: convocatoria 2012
de Proyectos de Investigación Fundamental
no Orientada.
Financiación: 178.856,13 €.
Duración: 2014-2015
• Código: 20140610.
Título: Targeting neuronal dopamine D1histamine H3 receptor heteromers as a new
treatment of Huntington’s disease.
Investigador Principal: Enric I. Canela
Campos.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundació La Marató
de TV3.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 116
• Código: CIBERNED 2013/05.
Título: Identificación y caracterización
molecular de subpoblaciones de receptores
cannabinoides en poliglutaminopatias.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G201, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SAF2014-54840-R.
Título: Oligomerización de receptores
adrenérgicos y dopaminérgicos en el
SNC: un nuevo enfoque en el tratamiento
del transtorno por déficit de atención e
hiperactividad.
Investigador Principal: Enric I. Canela
Campos.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 242.000 €.
Duración: 2015-2017
106
GRUPO
Valentín Ceña Callejo
Valentín Ceña
Ana Belén García Sáez
Elena Galera
Inmaculada Posadas
Vanesa Guijarro
Laura Romero
Investigador Principal
Profesora titular
Técnico de laboratorio
Técnico de laboratorio
Técnico de laboratorio
Licenciada
Datos de contacto
Unidad Asociada Neurodeath
Universidad de Castilla-La Mancha, Facultad de Medicina
Avenida Almansa, 14
02006 Albacete (Spain)
Tel.: +34 680 22 23 22
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 117
Resumen
La investigación del grupo Neurodeath se
ha centrado fundamentalmente en dos
aspectos:
1) El uso de nanopartículas, fundamentalmente
dendrímeros (aunque se han utilizado
también otros polímeros derivados de
ciclodextrina), para transfectar material
genético, fundamentalmente siRNA, con
el objeto de eliminar ciertas proteínas
específicas que están implicadas en
las vías de señalización que se activan
durante la progresión tumoral y los procesos
neurodegenerativos como la esclerosis
mútiple
estudio
del
papel
del
retículo
2) El
endoplásmico y del factor de transcripción
HIF en los mecanismos de muerte neuronal
durante la hipoxia neuronal y en los procesos
neurodegenerativos.
En relación con el uso de nanopartículas
para eliminar, de forma selectiva proteínas
señalizadoras, hay que tener en cuenta que la
gran mayoría de las dianas sobre las que actúan
los fármacos son proteínas a las que dichos
fármacos inhiben o modulan. Una limitación
a la acción de los fármacos viene dada por
la falta de selectividad de los mismos sobre
proteínas similares (diferentes tipos y subtipos
de receptores, canales iónicos, isoenzimas,
etc) dando lugar a un número importante de
efectos secundarios que limitan la efectividad
del tratamiento.
Una alternativa terapéutica innovadora, que
resuelve en gran medida este problema,
consiste en utilizar siRNA como forma de eliminar
selectivamente proteínas cuya función está
alterada en ciertas patologías que son difíciles
de tratar por la falta de fármacos eficaces, por
la toxicidad de los mismos y/o por la presencia
de resistencias al tratamiento (cáncer,
tuberculosis, etc). Este abordaje va a producir,
en un plazo de tiempo relativamente corto,
nuevas generaciones de fármacos, basados
en siRNA, con el potencial de revolucionar la
terapéutica. En este sentido, nuestro grupo se
ha focalizado en el desarrollo de dendrímeros y
otras nanopartículas que permitan transfectar
cultivos neuronales y que, en un paso posterior,
puedan ser utilizadas como agentes de
transfección in vivo.
Palabras clave
Terapia génica, dendrímeros, neurodegeneración, siRNA, transfección, retículo endoplásmico,
PERK
Publicaciones
• Lopez-Hernandez B., Cena V., Posadas I. The endoplasmic reticulum stress and the HIF-1
signalling pathways are involved in the neuronal damage caused by chemical hypoxia. British
Journal of Pharmacology. 2015;172(11):2838-2851.
• Dumitru A.C., Herruzo E.T., Rausell E., Cena V., Garcia R. Unbinding forces and energies
between a siRNA molecule and a dendrimer measured by force spectroscopy. Nanoscale.
2015;7(47):20267-20276.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1):-. Epub 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 118
Programa 2
Grupo: Valentín Ceña Callejo
Proyectos de investigación
• Código: VIHVACD.
Título: Desarrollo de una vacuna frente a
VIH: estudio de los cambios en la biología de
células dendríticas humanas tras interacción
con distintos sistema de liberación de
péptidos de VIH.
Investigador Principal: María Ángeles Muñoz
Fernández.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERBBN).
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CYTED.
Financiación: 5.000 €.
Duración: 2014-2017
• Código: BFU2014-59009-P.
Título: Efecto de dendrímeros antiinflamatorios
sobre la patogénesis de la esclerosis
múltiple.
Investigador Principal: Valentín Cena.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 156.453 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 119
601
GRUPO
Onofre Combarros Pascual
Onofre Combarros
Investigador Principal,
catedrático de Neurología
Jon Infante
Co-Investigador Principal, FEA de
Neurología, profesor asociado de
Neurología
José Berciano
Catedrático de Neurología,
profesor colaborador emérito
María Teresa Berciano
Catedrática de Biología celular
Iñigo Casafont
Antonio García
Javier Riancho-Zarrabeitia
Isabel González Aramburu
Eloy Rodríguez Rodríguez
FEA de Neurofisiología clínica
Especialista de Neurología y
becaria predoctoral ISCIII
Andrés González-Mandly
FEA de radiología
Andrea González Suaréz
Especialista de Neurología.
becaria, IDIVAL
Miguel A. Lafarga
Catedrático de Biología celular
MIR de Neurología
FEA de Neurología
María Ruiz Soto
Técnico de laboratorio, MICINN
Pascual Sánchez-Juan
FEA de Neurología y profesor
asociado de Neurología
Coro Sánchez-Quintana
Técnico de laboratorio, CIBERNED
Olga Tapia Martínez
Profesor ayudante, doctor de la
UC
Jorge Mata Garrido
Becario, FPI MINECO
Investigadora postdoctoral,
IDIVAL
Marta de la Fuente
José Ignacio Mateo
María J. Sedano
José M. Polo
María Sierra
Secretaria a tiempo parcial
CIBERNED
Elena Gallardo
Facultativa especialista
de Área (FEA), profesora
asociada de radiología
FEA de Neurología
Profesor titular de Neurología
Ana Pozueta
Psicóloga, becaria FIS/IDIVAL
Datos de contacto
Servicio de Neurología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Universidad de Cantabria
39008 Santander (Spain)
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 120
FEA de Neurología
Especialista de Neurología y
becaria López-Albo IDIVAL
José L. Vázquez-Higuera
FEA de Neurología
Resumen
Introducción:
Como hemos indicado en las memorias anuales
previas, la actividad investigadora de nuestro
grupo tiene un componente clínico (liderado
por el Prof. Onofre Combarros), y otro básico
(liderado por los Prof. Miguel Lafarga y Mª Teresa
Berciano). Este último está emplazado en el
Departamento de Anatomía y Biología Celular,
Facultad de Medicina de la Universidad de
Cantabria.
Con motivo de su jubilación y tras la
correspondiente aprobación por la Comisión
de Dirección de CIBERNED, el Prof. José
Berciano (IP del Grupo hasta el 1 de marzo de
2015) pasa a ser profesor colaborador emérito.
En la vertiente clínica, nuestra actividad
investigadora se ha centrado en los siguientes
aspectos:
• Correlaciones clínico-moleculares de las
ataxias y neuropatías hereditarias. Nuestro
grupo está integrado en dos proyectos
concertados de la UE: EUROSCA, RISCA, y
AFM/CMT1A.
• Análisis de la amiotrofia de extremidades
inferiores en CMT por medio de resonancia
magnética.
• Correlaciones clínico-moleculares
enfermedad de Parkinson familiar.
en
la
• Polimorfismos génicos de riesgo de la
enfermedad de Alzheimer esporádica.
• Prionopatías
En la vertiente básica, se ha centrado en los
siguientes puntos:
• El cuerpo nuclear de Cajal y el nucleolo como
marcadores de la actividad neuronal.
• Organización
y
dinámica
de
los
compartimentos nucleares de lesión/
reparación del DNA en neuronas.
• Bases celulares del efecto neuroprotector
de los retinoides en un modelo murino de
ELA.
Neuropatías periféricas:
En un estudio prospectivo de seis pacientes
consecutivos de síndrome de Guillain-Barré
(SGB) en fase precoz (días 1 a 9 del inicio
sintomático) hemos demostrado la relevancia
patogénica de las lesiones en los troncos
nerviosos proximales, y particularmente las que
afectan a los nervios espinales. Esta noción es
aplicable tanto a las formas desmielinizantes
como axonales. Nuestras contribuciones al
conocimiento del SGB han sido recogidas en
un libro.
En dos estirpes de enfermedad de CharcotMarie-Tooth (CMT) con sendas mutaciones
heterocigotas en el gen de NEFL, ya E397K o
N98S, hemos redefinido su nosología, que ahora
debiera integrarse en la forma DI-CMT.
Hemos reportado el primer estudio del
registro neurofisiológico del reflejo T en
CMT1A, estableciendo que puede ser un
sencillo y cómodo método de diagnóstico,
particularmente aplicable a niños con esta
neuropatía.
En dos trabajos de revisión, aportamos el papel
de las pruebas de imagen en el diagnóstico de
las neuropatías inflamatorias y hereditarias.
Nuestro grupo sigue integrado en el proyectos
europeo IGOS. Mantenemos una estrecha
colaboración con la Prof. Albena Jordanova
(Neurogenetic Laboratory, University of Antwerp,
Belgium), con quienes estamos redefiniendo el
genotipo CMT2G.
Ataxias hereditarias:
Hemos continuado en el estudio europeo
Natural History of SCAs, que se enmarca en el
EUROSCA Project (para detalles nos remitimos
a
http://www.ataxia-study-group.net/html/
studies/eurosca). También como actividad
de EUROSCA, hemos continuado con el
seguimiento prospectivo de pacientes con
ataxia autosómica dominante incluidos en el
RISCA Project. Hemos participado en un estudio
de seguimiento longitudinal de una amplia
cohorte de pacientes con SCA1, 2, 3 y 6.
Enfermedad de Parkinson:
Hemos demostrado que el nivel de ácido úrico
sérico no se asocia con el riesgo de desarrollo
de demencia en la enfermedad de Parkinson.
En dos estudios de colaboración internacional,
hemos investigado el perfil temporal de los
síntomas no motores en la enfermedad de
Parkinson (EP) idiopática y en la asociada a
la mutación G2019S del gen LRRK2. Mediante
análisis de transcriptoma en muestras de sangre,
hemos identificado 13 genes candidatos
de parkinsonismo en casos esporádicos, en
portadores asintomáticos de la mutación
G2019S, y controles.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 121
Dentro de nuestra actividad como miembros
del EMSA-SG (www.emsa-sg.org/), hemos
participado en el estudio que descarta el
papel patogénico de las mutación en COQ2
en la atrofia de múltiples sistemas neuronales
(abreviada en inglés como MSA).
En colaboración con el Neurology Department
of Toulouse Purpam Hospital (INSERM), está
en marcha un proyecto para identificar
biomarcadores clínicos y preclínicos (RM
multimodal) en la EP-LRRK2.
Enfermedad de Alzheimer:
Nuestro grupo es miembro fundador del
consorcio español de genética de las
demencias (DEGESCO). Fruto de esta
colaboración, auspiciada por CIBERNED, este
año 2015 se ha publicado la asociación entre
variantes del gen MAPT y distintas enfermedades
neurodegenerativas en una muestra de 11.572
sujetos.
En la línea dedicada a biomarcadores de la
enfermedad de Alzheimer estamos realizando
PET PIB, y FDG a pacientes de EA, pacientes
de Deterioro Cognitivo Leve y controles
sanos. Tenemos en preparación una artículo
describiendo nuestra experiencia clínica en el
uso del PET amiloide y hemos colaborado con
nuestros datos en consorcios internacionales que
han dado como fruto una doble publicación
en JAMA describiendo la prevalencia de los
depósitos cerebrales de amiloide en sujetos
sanos y en sujetos con deterioro cognitivo.
Prionopatías:
Este año hemos publicado un análisis de
asociación genómica (GWAs) con la mayor
muestra de pacientes incluidos hasta la fecha
(1.543 muestras de pacientes con CreutzfeldtJakob esporádico, procedente de siete países
europeos y Australia, y 4.203 controles). Este
estudio se enmarca en la colaboración dentro
del proyecto europeo JPND DEMTEST.
Neurobiología celular:
Los estudios se han centrado en tres líneas:
• El efecto neuroprotector del bexaroteno en
un modelo murino de de ELA (el ratón SOD1G93A).
compartimentalización
nuclear
y
• La
dinámica de los focos de lesión/reparación
del DNA en neuronas ganglionares sensitivas
• El efecto de la acetilación del factor de
supervivencia de las neuronas motoras (SMN)
sobre la biogénesis de snRNP espliceosomales
y el ensamblaje de “Cajal bodies”.
Respecto a la primera línea, hemos demostrado
que el tratamiento con bexaroteno, un agonista
de los receptores de retinoides, mejora la
supervivencia de los ratones, incrementa la
expresión de RXRα y reduce la disfunción de la
proteostasis en las motoneuronas. En relación con
la respuesta neuronal al daño en el DNA, hemos
analizado la dinámica de la RNA polimerasa
II, que gobierna la transcripción de los genes
que codifican proteínas, y la implicación de
la vía ubiquitina-proteasoma en la reparación
del DNA. Finalmente, hemos demostrado que
la SMN humana se acetila en la lisina K119,
un proceso mediado por la acetiltransferasa
CBP. Además, el estudio del interactoma de
la SMN nos ha permitido demostrar que su
acetilación regula el ensamblaje molecular de
snRNPs espliceosomales y de “Cajal bodies”
(manuscrito en preparación).
Palabras clave
Ataxia, SCA, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, cuerpos nucleares de Cajal, distrofia
oculofaríngea
Publicaciones
• Jun G, Ibrahim-Verbaas CA, Vronskaya M, Lambert JC, Chung J, Naj AC et al. A novel Alzheimer
disease locus located near the gene encoding tau protein.Molecular psychiatry. 2016;21(1):
108-117. Epub 2015.
• Carr AS, Pelayo-Negro AL, Evans MR, Laurà M, Blake J, Stancanelli C et al. A study of the
neuropathy associated with transthyretin amyloidosis (ATTR) in the UK.Journal of neurology,
neurosurgery, and psychiatry. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 122
Programa 2
Grupo: Onofre Combarros Pascual
• Alcolea D., Martinez-Lage P., Sanchez-Juan P., Olazaran J., Antunez C., Izagirre A. et al.
Amyloid precursor protein metabolism and inflammation markers in preclinical Alzheimer
disease. Neurology. 2015;85(7):626-633.
• Pelayo-Negro AL, Carr AS, Laura M, Skorupinska M, Reilly MM. An observational study of
asymmetry in CMT1A.Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2015;86(5): 589-90 .
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al.
Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic
lateral sclerosis from Spain.Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 12): e400. .
• Sierra M, Carnicella S, Strafella AP, Bichon A, Lhommée E, Castrioto A et al. Apathy and Impulse
Control Disorders: Yin & Yang of Dopamine Dependent Behaviors.Journal of Parkinson's
disease. 2015;5(3): 625-36.
• Dols-Icardo O., Iborra O., Valdivia J., Pastor P., Ruiz A., de Munain A.L. et al. Assessing the role
of TUBA4A gene in frontotemporal degeneration. Neurobiology of Aging. 2015. [Epub ahead
of print].
• Romero A.M., Palanca A., Ruiz-Soto M., Llorca J., Marin M.P., Renau-Piqueras J. et al. Chronic
Alcohol Exposure Decreases 53BP1 Protein Levels Leading to a Defective DNA Repair in Cultured
Primary Cortical Neurons. Neurotoxicity Research. 2015. [Epub ahead of print].
• International Genomics of Alzheimer's Disease Consortium (IGAP), Lleó Bisa Alberto, Combarros
Pascual Onofre, Bullido M. Convergent genetic and expression data implicate immunity in
Alzheimer's disease.Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association.
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• Ferrer-Mayorga G., Alvarez-Diaz S., Valle N., De Las Rivas J., Mendes M., Barderas R. et al.
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 124
Programa 2
Grupo: Onofre Combarros Pascual
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Proyectos de investigación
• Código: PI12/02288.
Título: Estudio multimodal de biomarcadores
de enfermedad de Alzheimer en deterioro
cognitivo postoperatorio.
Investigador Principal: Pascual SánchezJuan.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 36.905 €.
Duración: 2013-2016
• Código: FI11/00259.
Título: Enfermedad de Parkinson causada
por la mutación G2019S de LRRK2 en
Cantabria: aspectos genéticos y estudio de
biomarcadores en portadores asintomáticos
de la mutación.
Investigador Principal: María Sierra Pena.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 108.000 €.
Duración: 2011-2015
• Código: CIBERNED 2014/02.
Título: Mecanismos epigenéticos
implicados en la etiología y progresión
de las demencias neurodegenerativas
rápidamente progresivas.
Investigador Principal: MIguel Calero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G114, G509, G503, G601.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 252.074 €.
Duración: 2015-2017
• Código: BFU20011-23983
Título: Señalización y reparación del daño
en el DNA en neuronas. Organización
estructural, molecular, espacial y temporal
de los focos de lesión/reparación del DNA.
Diferencial del transcriptoma en pacientes
y portadores asintomáticos de mutaciones
en LRRK2.
Investigador
Principal:
Miguel
Ángel
Lafarga
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Dirección general
de Investigación, Ministerio de Economía y
Competitividad
Duración: 2012-2015
Financiación: 139.150 €.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 125
• Código: BFU2014-54754P
Título: Regulación por acetilación del factor
de supervivencia de las neuronas motoras.
Su importancia en la biogénesis de snRNPs
y en el ensamblaje de los cuerpos nucleares
de Cajal. Diferencial del transcriptoma en
pacientes y portadores asintomáticos de
mutaciones en LRRK2.
Investigador Principal: María Teresa Berciano
Blanco y Miguel Ángel Lafarga Coscojuela
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Dirección general
de Investigación, MIinisterio de Economía y
Competitividad.
Entidades participantes: Departamento de
Anatomía y Biología Celular, Universidad de
Cantabria
Duración: 2015-2016.
Financiación: 114.950 €.
• Código: PI11/00228
Título: Selección de genes candidato para la
enfermedad de Parkinson idiopática a través
del análisis diferencial del transcriptoma en
pacientes y portadores asintomáticos de
mutaciones en LRRK2.
Investigador Principal: Jon Infante Ceberio
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 105.941,55 €.
Duración: 2012-2014. Prorrogado hasta
marzo 2016
• Título: Estudio de la influencia de los factores
genéticos reguladores de los niveles séricos
de Progranulina sobre la penetrancia de
la mutación G2019S de LRRK2 y sobre el
riesgo de demencia en la enfermedad de
Parkinson.
Investigador Principal: Isabel González
Aramburu (Director del proyecto, Jon
Infante)
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia
financiadora:
FIS
(Ayuda
predotoral)
Financiación: 82.500 €.
Duración: 2012-2015
• Código: NVAL 2015/17
Título: Estudio de la utilidad de biomarcadores
de neuroimagen y olfación en la enfermedad
de Parkinson asociada a la mutación G2019S
de LRRK2 como predictores de conversión a
enfermedad de Parkinson motora.
Investigador Principal: María Sierra Peña
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: IDIVAL
Financiación: 14.000 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 126
• Título: Amiotrofia de extremidades inferiores
en la enfermedad de Charcot-MarieTooth tipo 1A: estudio longitudinal clínico,
neurofisiológico y de resonancia magnética
Investigador Principal: Ana Lara Pelayo
Negro (Director del proyecto, Jon Infante)
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Fundación Marqués
de Valdecilla-IFIMAV
Financiación: 72.000 €.
Duración: 2013-2015
• Título: Identificación mediante resonancia
multimodal de biomarcadores de la fase
premotora de la enfermedad de Parkinson
asociada a la mutación G2019S de LRRK2
(proyecto de colaboración con Hospital
Purpan de Toulouse y con el INSERM,
Francia).
Investigador Principal: María Sierra Peña
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Sociedad Española
de Neurología
Financiación: 3.000 €.
Duración: 2013-2014
• Título: Estudio de la influencia de los factores
genéticos reguladores de los niveles séricos
de Progranulina sobre la penetrancia de
la mutación G2019S de LRRK2 y sobre el
riesgo de demencia en la enfermedad de
Parkinson.
Investigador Principal: Isabel González
Aramburu (Director del proyecto, Jon
Infante)
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: FIS (Ayuda
predotoral)
Financiación: 82.500 €.
Duración: 2012-2015
• Título: Biomarcadores de enfermedad de
Alzheimer como factores pronóstico en
hidrocefalia a presión normal idiopática.
Investigador Principal: Eloy Manuel Rodríguez
Rodríguez
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigación Sanitaria, Instituto Carlos III.
HUMV-IFIMAV y HCUVA
Financiación: 51.606,5€.
Duración: 2014-2016
• Código: PI11/03028
Título: Proyecto DEMTEST.
Investigador Principal: Pascual SánchezJuan
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: FIS (JPND).
Financiación: 117.370 €.
Duración: 2011-2015
Programa 2
Grupo: Onofre Combarros Pascual
• Código: PT13/0010/0024
Título: Plataforma de Biobancos, nodo
Hospital
"Universitario
Marqués
de
Valdecilla".
Investigador Principal: Pascual Sánchez
Juan
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 98.000 €
Duración: 2014-2017
Tesis doctorales
• Autor: Javier Riancho Zarrabeitia.
Titulo: Efecto del Bexaroteno en ratones
transgénicos con esclerosis lateral
amiotrófica (ELA), estudio histológico y
molecular.
Fecha: 27 de marzo de 2015.
Director: Miguel Ángel Lafarga Coscojuel.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 127
101
GRUPO
Antonio Cuadrado Pastor
Antonio Cuadrado Pastor
Investigador Principal,
catedrático de Bioquímica y
Biología molecular, director del
departamento de Bioquímica
Isabel Lastres Becker
Profesora contratada, doctora,
UAM
Ana Isabel Rojo Sanchís
Investigadora postdoctoral,
CIBERNED
Ángel Juan García Yagüe
Marta Pajares Cabetas
María Isabel Escoll
Guerrero
Ruth Blanco García
Investigadora postdoctoral, UAM
Investigadora predoctoral, FPI,
UAM
Natalia Robledinos Antón
Alba Álvarez
Investigador postdoctoral,
CIBERNED
Investigadora predoctoral, FPU,
UAM
Datos de contacto
Departamento de Bioquímica e
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 43 83
Fax: +34 915 85 44 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 128
Investigadora predoctoral, FPU,
UAM
Estudiante trabajo fin de grado
en Bioquímica, UAM
Resumen
A pesar de los resultados prometedores
obtenidos en modelos animales preclínicos
de enfermedades neurodegenerativas, las
estrategias farmacológicas de neuroprotección
han fracasado sistemáticamente en su traslación
clínica. Nosotros creemos que esto es debido
a que los modelos animales que se limitan a
expresar la proteinopatía (sinucleinopatía en
la enfermedad de Parkinson; amiloidopatía y
tauopatía en la enfermedad de Alzheimer), solo
reflejan aspectos terminales y marginales de la
enfermedad y no reúnen los factores de riesgo
y comorbilidades de los pacientes. El factor
de transcripción NRF2 es un regulador maestro
de genes de citoprotección que incluyen
defensa frente a estrés oxidativo, inflamatorio
y proteotóxico. Su actividad disminuye con
la edad, en modelos animales está asociada
a los factores de riesgo de la enfermedades
neurodegenerativas
y
además
existen
asociaciones entre haplotipos funcionales
de su gen y riesgo de padecer Parkinson o
Alzheimer. Por todo ello, estamos estudiando
la regulación farmacológica de NRF2 en
cerebro como posible diana terapéutica para
Parkinson y Alzheimer. Durante el año 2015
hemos concentrado nuestro trabajo en cuatro
líneas de actuación:
1) Desarrollo de un nuevo modelo murino de
tauopatía en ratón basado en la entrega
estareotáxica en hipocampo de un vector
adenoasociado que expresa la proteína
mutante humana TAU(P301L). Hemos
descrito una comunicación entre neuronas
dañadas y microglía que sirve para reparar
el parénquima cerebral y se basa en la
liberación de la chemoquina fractalkina por
la neurona y la activación de una vía de
señalización en la microglía que conduce
a la activación de NRF2. Los resultados
más relevantes del estudio en ratones se
han validado en muestras post mortem de
pacientes con EA y parálisis supranuclear
progresiva.
2) Hemos desarrollado un nuevo modelo
de ratón para Alzheimer que combina la
expresión de los transgenes APP(V717I) y
TAU(P301L) en un fondo genético silvestre
o nulo para expresión de NRF2. En estos
ratones la patología asociada a la EA se
desarrolla a partir de un año de edad pero
se adelanta en los deficientes en NRF2. Estos
ratones suponen una nueva herramienta
para el estudio de NRF2 como nueva diana
terapéutica.
3) Los estudios sobre regulación de NRF2
en respuesta a señalización por WNT
nos han llevado a describir un complejo
multiproteico que incluye a axina, GSK-3 y
β-TrCP que participa en el mantenimiento
basal del metabolismo antioxidante en el
cerebro. Dada la relevancia de la vía WNT
en el mantenimiento y diferenciación de
los nichos neurogénicos, hemos iniciado
un estudio sobre el papel de NRF2 en el
desarrollo de progenitores neurales del giro
dentado (SGZ) en el modelo de Alzheimer
de ratón mencionado anteriormente.
4) Hemos continuado con el desarrollo de un
nuevo modelo murino de PD que porta la
deficiencia en NRF2 junto con la expresión
de α-sinucleína humana. En línea con
nuestra línea de transferencia tecnológica,
hemos colaborado con empresas del
sector biofarmacéutico para validar nuevos
compuestos que activan NRF2 en modelos
preclínicos de la enfermedad de Parkinson.
También hemos participado en el desarrollo
y protección intelectual de un compuesto
bifuncional híbrido de melatonina y
sulforafano que induce neuroprotección
frente a estrés oxidativo.
Palabras clave
Estrés oxidativo, neuroinflamación, proteinopatía, neuroprotección, NRF2, WNT, GSK-3, TAU
Publicaciones
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 129
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Proyectos de investigación
• Código: SAF2013-43271-R.
Título: Papel de NRF2 como modulador
antioxidante de la neuroinflamacion en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Antonio Cuadrado
Pastor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 393.250 €.
Duración: 2014-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 130
• Código: 2015/02.
Título: Metabolismo oxidoreductor y
enfermedad de Parkinson: validacion de
nuevas dianas terapeuticas y nuevos
biomarcadores.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G101, G202, G208, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
Programa 2
Grupo: Antonio Cuadrado Pastor
• Código: COEN2008.
Título: WNT signaling: biomarker and target
evaluation in Alzheimer’s disease.
Investigador Principal: Antonio Cuadrado
Pastor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 616.300 €.
Duración: 2014-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 131
102
GRUPO
Isabel Fariñas Gómez
Isabel Fariñas
Salomé Sirerol Piquer
Ana Domingo Muelas
Francisco Pérez Sánchez
Alex Bizy
Raquel Montalbán
Martina Kirstein
María Pimentel Santillana
María José Palop Benlloch
Sacramento Rodríguez
Ferrón
Carmen Ovejero Benito
Fabrice Durupt
Beatriz Martí Prado
Elba Barberà Ferragud
Investigadora Principal
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Personal científico de plantilla
Ana Pérez Villalba
Contratada postdoctoral
José Manuel Morante
Contratado postdoctoral
Contratada postdoctoral
Contratada postdoctoral
Contratada postdoctoral
Contratada postdoctoral
Becario predoctoral
Germán Belenguer
Sánchez
Becario predoctoral
Datos de contacto
Departamento de Biología Celular
Universidad de Valencia
Doctor Moliner 50
46100 Burjassot (Spain)
Tel.: +34 96 354 37 84, (despacho) 3246
Fax: +34 96 354 34 04
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 132
Becaria predoctoral
Becaria predoctoral
Técnico
Técnico
Técnico
Resumen
Nuestro laboratorio desarrolla dos líneas de
investigación en neurodegeneración y terapia
celular:
1) El estudio de alteraciones celulares
y
moleculares
subyacentes
a
la
neurodegeneración dopaminérgica.
2) El estudio del proceso de auto-renovación
de células madre neurales (NSCs).
En los últimos años, aparte de los estudios
específicos dentro de cada una de estas
líneas, hemos estado trabajando en aspectos
que combinan ambas y que tienen que ver
con la regulación de la neurogénesis adulta en
parkinsonismo y durante el envejecimiento. En
el año 2015 hemos estado analizando el efecto
de la dopamina y el regulador sináptico alfasinucleína en la regulación de las NSCs, tanto
en situaciones fisiológicas como en modelos
de parkinsonismo experimental. En esta línea,
hemos caracterizado el fenotipo de un mutante
nulo para alfa-sinucleína y demostrado que
este regulador sináptico se encuentra en los
terminales que inervan el nicho neurogénico de
la zona subependimaria y que es necesario para
el mantenimiento de las NSCs, posiblemente
regulando la biodisponibilidad de dopamina.
Para ello, hemos estado colaborando con
los Dres. Toledo (IBiS, Sevilla; CB06/05/0027) y
Moratalla (Instituto Cajal, Madrid; CB06/05/0055)
a fin de profundizar en los efectos de la
dopamina en las NSCs adultas. También hemos
observado una interacción entre neurogénesis
y envejecimiento en modelos de senescencia
acelerada en roedores en colaboración
con la Dra Pallás (Universidad de Barcelona;
CB06/05/0024). Por último, y en el contexto del
proyecto colaborativo intramural 2013/09 con
los equipos dirigidos por los Dres. Fernández
Chacón (IBiS, Sevilla; CB06/05/0606) y Lucas
Lozano (CBM, Madrid; CB06/05/0062), hemos
estado analizando la neurogénesis adulta
que tiene lugar en la zona subependimaria en
ratones deficientes en el regulador sináptico
CSP-alfa y en ratones con niveles anómalos de
CPEBs.
Palabras clave
Neurogénesis adulta y terapia celular, células madre neurales, nichos neurogénicos, factores
neurotróficos, modelos murinos de enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Parkinson
Publicaciones
• Rubio A., Belles M., Belenguer G., Vidueira S., Farinas I., Nacher J. Characterization and isolation
of immature neurons of the adult mouse piriform cortex. Developmental Neurobiology. 2015.
[Epub ahead of print].
• Jones J, Estirado A, Redondo C, Pacheco-Torres J, Sirerol-Piquer MS, Garcia-Verdugo JM et al.
Mesenchymal stem cells improve motor functions and decrease neurodegeneration in ataxic
mice.Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2015;23(1):-.
• Andreu Z., Khan M.A., Gonzalez-Gomez P., Negueruela S., Hortiguela R., San Emeterio J. et al.
The cyclin-dependent kinase inhibitor p27<sup>kip1</sup> regulates radial stem cell
quiescence and neurogenesis in the adult hippocampus. Stem Cells. 2015;33(1):219-229.
• Coppiello G., Collantes M., Sirerol-Piquer M.S., Vandenwijngaert S., Schoors S., Swinnen M. et
al. Meox2/Tcf15 heterodimers program the heart capillary endothelium for cardiac fatty acid
uptake. Circulation. 2015;131(9):815-826.
• Soriano-Cantón R, Perez-Villalba A, Morante-Redolat JM, Marqués-Torrejón MÁ, Pallás M, PérezSánchez F et al. Regulation of the p19(Arf)/p53 pathway by histone acetylation underlies neural
stem cell behavior in senescence-prone SAMP8 mice.Aging cell. 2015;14(3): 453-62.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 133
Proyectos de investigación
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
José María Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
• Código: PROMETEOII/2013/020.
Título: Efectos del microambiente vascular
en las células madre del cerebro adulto.
Investigador Principal: Isabel Farinas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Informe Anual CIBERNED 2015 / 134
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Conselleria de
Educacion de la Generalitat Valenciana.
Financiación: 400.000 €.
Duración: 2015
• Código: Convenio Botin-UV.
Título: Estudio de células madre en el ámbito
de las investigaciones básicas en terapia
celular.
Investigador Principal: Isabel Farinas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundacion BotínBanco Santander.
Financiación: 625.000 €.
Duración: 2014-2018
606
GRUPO
Rafael Fernández-Chacón
Rafael Fernández-Chacón
Profesor titular, Investigador
Principal
Carmen Paradas López
Investigadora postdoctoral
Emilia Servián
Investigadora
Macarena Cabrera Serrano
Josif Mircheski
Fabiola Mavillard Saborido
Leonardo Gómez Sánchez
Gloria Cantero Nieto
Marina Valenzuela Villatoro
Investigadora predoctoral
Investigadora contratada
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigador predoctoral
Investigadora predoctoral
Ismael Valladares Millán
Estudiante de máster
Datos de contacto
Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)
Hospital Universitario Virgen del Rocío. CSIC. Universidad de Sevilla
Departamento de Fisiología Médica y Biofísica. CIBERNED
Avenida Manuel Siurot s/n, 41013 Sevilla (Spain)
Tel.: +34 95 592 30 47
Fax: +34 95 592 31 01
[email protected]
www.ibis-sevilla.es
Informe Anual CIBERNED 2015 / 135
Resumen
Nuestro grupo estudia los mecanismos
moleculares que subyacen al funcionamiento
normal de los terminales nerviosos y a las
alteraciones funcionales relacionadas con la
degeneración. Hemos estudiado el ciclo de
las vesículas sinápticas en las motoneuronas
y hemos descrito una fase temprana y una
fase tardía de endocitosis que responden de
manera diferente a distintos inhibidores de la
proteína dinamina. Curiosamente las proteínas
vesiculares recién liberadas se re-internalizan
preferentemente durante la fase temprana
y las proteínas que residen en la membrana
se endocitan durante la fase tardía (J Physiol.
593:2867-88 (2015)).
Por otro lado, nuestro grupo está estudiando
en ratones genéticamente modificados la
respuesta del cerebro a la neurodegeneración.
Los ratones que carecen del co-chaperón
molecular de las vesículas sinápticas Cysteine
String Protein-α (CSP- α) sufren degeneración
presináptica de terminales GABAérgicos que
regulan la neurogénesis del adulto. Hemos
investigado en esos ratones la relación
entre ambos fenómenos, degeneración y
neurogénesis, y hemos observado que las
primeras etapas de la neurogénesis están
hiperactivadas. Nuestras observaciones revelan
que esa desregulación de la neurogénesis
no es secundaria a la neurodegeneración y
han desvelado funciones desconocidas de
CSP- α más allá de las funciones sinápticas
previamente descritas. Nuestro laboratorio
está investigando los mecanismos moleculares
que relacionan CSP- α con neurogénesis.
Nuestros resultados no publicados podrían
ayudar a desvelar nuevas funciones de CSP- α
claves para el mantenimiento de la integridad
neuronal.
Nuestra
actividad
científica
en
estas
investigaciones se ha visto reforzada por la
colaboración con los grupos de la Dra. Isabel
Fariñas y el Dr. José J. Lucas. Nuestros estudios
de neurogénesis en la zona subgranular del
hipocampo se han extendido, en colaboración
con la Dra. Fariñas, a la zona subventricular
para determinar si nuestras observaciones
reflejan un fenómeno general de CSP- α
sobre la neurogénesis. Con el Dr. Lucas hemos
avanzado en el análisis electrofisiológico de
la función sináptica de nuevos modelos de
ratones genéticamente modificados que
presentan trastornos conductuales y que
podrían ser de utilidad para comprender
alteraciones moleculares que subyacen a
trastornos psiquiátricos en humanos. También
mantenemos nuestra colaboración con
el grupo de la Dra. Carmen Paradas en la
investigación de los mecanismos moleculares
que subyacen a la fisiopatología de un nuevo
tipo de distrofia muscular familiar de cintura.
Palabras clave
Sinapsis, ciclo sináptico vesicular, motoneuronas, hipocampo, neurogénesis, lipofuscinosis
neuronal ceroidea, ratones genéticamente modificados
Publicaciones
• Cabrera-Serrano M, Fabian VA, Boutilier J, Wise C, Faiz F, Lamont PJ et al. Adult onset distal
and proximal myopathy with complete ophthalmoplegia associated with a novel de novo
p.(Leu1877Pro) mutation in MYH2.Clinical genetics. 2015;88(6): 573-8.
• Linares-Clemente P., Rozas J.L., Mircheski J., Garcia-Junco-Clemente P., Martinez-Lopez J.A.,
Nieto-Gonzalez J.L. et al. Different dynamin blockers interfere with distinct phases of synaptic
endocytosis during stimulation in motoneurones. Journal of Physiology. 2015;593(13):28672888.
• Cabrera-Serrano M., Junckerstorff R.C., Atkinson V., Sivadorai P., Allcock R.J., Lamont P. et al.
Novel CHKB mutation expands the megaconial muscular dystrophy phenotype. Muscle and
Nerve. 2015;51(1):140-143.
• Camacho A., Esteban J., Paradas C. Report by the Spanish Foundation for the Brain on the
social impact of amyotrophic lateral sclerosis and other neuromuscular disorders. Neurologia.
2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 136
Programa 2
Grupo: Rafael Fernández-Chacón
• Nieto-Gonzalez J.L., Holm M.M., Vardya I., Christensen T., Wiborg O., Jensen K.. Presynaptic
plasticity as a hallmark of rat stress susceptibility and antidepressant response. PLoS ONE.
2015;10(3): e0119993.
• Martin-Rodriguez J.F., Munoz-Bravo J.L., Ibanez-Costa A., Fernandez-Maza L., Balcerzyk M.,
Leal-Campanario R. et al. Molecular Characterization of Growth Hormone-producing Tumors
in the GC Rat Model of Acromegaly. Scientific Reports. 2015;5: 16298.
Proyectos de investigación
• Código: P12-CTS-2232.
Título: Análisis genético y funcional de CoChaperones sinápticos en el mantenimiento
y la degeneracion sináptica.
Investigador Principal: Rafael FernándezChacón.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Consejería de
Economía, Innovación, Ciencia y Empleo,
Junta de Andalucía.
Financiación: 268.853 €.
Duración: 2015
• Código: BFU2013-47493-P.
Título: Mecanismos moleculares y celulares
de la respuesta cerebral y neuronal a la
degeneración presináptica.
Investigador Principal: Rafael FernándezChacón.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 280.000 €.
Duración: 2015
• Código: PI-0017- 2014.
Título: Estudio terapéutico preclínico en
un modelo Murino Knock-In de distrofia
muscular asociado a una mutación humana
en el Gen Poglut1.
Investigador Principal: José Luis Nieto
González.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Fundación Pública
Andaluza Progreso y Salud.
Financiación: 36.961 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 137
303
GRUPO
Javier Fernández Ruiz
Javier Fernández Ruiz
Onintza Sagredo Ezkioga
José Antonio Ramos
Atance
Concepción García García
Investigador Principal,
catedrático
Catedrático
Mariluz Hernández Gálvez
Profesora titular
Eva de Lago Femia
Profesora contratada, doctor
María Gómez Ruiz
Profesora contratada, doctor
interino
Profesora contratada, doctor
interino
Investigadora postdoctoral
Mª Ruth Pazos Rodríguez
Investigadora postdoctoral
Carmen Rodríguez Cueto
Investigadora postdoctoral
Valentina Satta
Investigadora postdoctoral
visitante
Cristina Palomo Garo
Investigadora predoctoral
Datos de contacto
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular III
Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid
Avenida Complutense s/n
Pabellón IV, 4ª planta, laboratorios 9, 11 y 12
28040 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 394 14 50
Fax: +34 91 394 16 91
[email protected]
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 138
María Gómez Cañas
Investigadora predoctoral
Sara Valdeolivas Rojas
Investigadora predoctoral
Francisco Espejo Porras
Investigadora predoctoral
María Ceprián Costoso
Investigadora predoctoral
Laura García Toscano
Investigadora predoctoral
Yolanda García Movellán
Auxiliar administrativo
Resumen
El trabajo del grupo durante el año 2015 se ha
seguido centrando en el estudio del potencial
neuroprotector de los cannabinoides en varias
enfermedades neurodegenerativas crónicas
con sintomatología motora y, en especial, en
la identificación de los mecanismos celulares y
moleculares que subyacen a este efecto.
En el caso de la enfermedad de Huntington,
el trabajo se ha centrado principalmente
en continuar la colaboración con las
empresas GW Pharmaceuticals y Vivacell
Biotechnology-Spain
en
relación
a
la
evaluación de diferentes fitocannabinoides
(∆9-THC, cannabidiol, cannabigerol) por
su efecto neuroprotector en modelos
experimentales de esta enfermedad, sobre todo
ratones R6/2. En esta última anualidad, hemos
continuado los estudios dirigidos a determinar
los mecanismos moleculares y celulares que
subyacen a estos efectos utilizando modelos in
vitro de la enfermedad (células Q7 versus Q111),
en las que estamos estudiando la vía Nrf-2 como
mecanismo principal. Por último, estamos en
fase de publicar las conclusiones del ensayo
clínico realizado en el Hospital Ramón y Cajal
de Madrid en pacientes utilizando Sativex®,
ensayo en el que nuestro grupo ha participado
en la determinación de biomarcadores en
colaboración con otros grupos del CIBERNED.
En el caso de la enfermedad de Parkinson,
el trabajo también se ha centrado en la
colaboración con las dos empresas anteriores,
en el caso de GW Pharmaceuticals en
investigar las ventajas de la combinación de
cannabidiol y ∆9-THCV para el tratamiento
sintomático y neuroprotector de esta
enfermedad, y, en el caso de Vivacell
Biotechnology, en determinar el potencial de
derivados quinonas del cannabigerol (que son
agonistas PPARs) y del cannabidiol (agonistas
CB2 y PPARs) en modelos experimentales
de esta enfermedad. Nos hemos interesado
especialmente por el papel de los receptores
CB2 en relación al control de la inflamación
en esta enfermedad, comparando diferentes
modelos experimentales e incluyendo estudios
en ratones deficientes para este receptor y
también ratones transgénicos para LRRK2,
un modelo genético de la enfermedad de
Parkinson. Este estudio se ha realizado en
el marco de un proyecto de investigación
financiado por la Michael J. Fox Foundation
que ha finalizado en 2015.
En el caso de la esclerosis lateral amiotrófica,
el trabajo se ha centrado en determinar los
cambios que la enfermedad genera en el
sistema endocannabinoide y continuar la
evaluación del efecto neuroprotector de los
fitocannabinoides y derivados de las empresas
GW Pharmaceuticals y Vivacell Biotechnology
utilizando ratones mutantes para SOD-1 y
también ratones transgénicos para TDP-43,
modelo que sirve además para el estudio
de la demencia frontotemporal. En el caso
de Vivacell Biotechnology, estos estudios se
están realizando en el marco de un proyecto
financiado en la convocatoria 2014 RETOSCOLABORACION del Ministerio de Economía y
Competitividad. También hemos continuado
los estudios bioquímicos y farmacológicos
(con Sativex) iniciados en 2013 en perros con
mielopatía degenerativa, una enfermedad
similar a la ELA y provocada también por
mutaciones de SOD-1, en los que, durante 2015,
nos hemos centrado en demostrar que existen
cambios en el sistema endocannabinoide en
la médula espinal de los perros afectados por
la patología.
Por último, en el caso de las ataxias
espinocerebelosas, el trabajo ha estado
orientado a finalizar los estudios bioquímicos
e histopatológicos dirigidos a demostrar
que existe una desregulación del sistema
endocannabinoide en diferentes áreas del
SNC durante el curso de la enfermedad
usando ratones transgénicos SCA-3, y estamos
haciendo estudios farmacológicos dirigidos a
corregir esa desregulación y generar efectos
neuroprotectores.
Palabras clave
Cannabinoides, receptor CB1, receptor CB2, neuroprotección, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica/demencia frontotemporal, ataxias
espinocerebelosas
Informe Anual CIBERNED 2015 / 139
Publicaciones
• Feliú A, Moreno-Martet M, Mecha M, Carrillo-Salinas FJ, de Lago E, Fernández-Ruiz J et al. A
Sativex(®) -like combination of phytocannabinoids as a disease-modifying therapy in a viral
model of multiple sclerosis.British journal of pharmacology. 2015;172(14): 3579-95.
• Erdozain AM, Rubio M, Meana JJ, Fernández-Ruiz J, Callado LF. Altered CB1 receptor coupling
to G-proteins in the post-mortem caudate nucleus and cerebellum of alcoholic subjects.
Journal of psychopharmacology (Oxford, England). 2015;29(11): 1137-45 .
• García C, Palomo-Garo C, Gómez-Gálvez Y, Fernández-Ruiz J. Cannabinoid-dopamine
interactions in the physiology and physiopathology of the basal ganglia.British journal of
pharmacology. 2015. [Epub ahead of print].
• Fernández-Ruiz J, Moro MA, Martínez-Orgado J. Cannabinoids in Neurodegenerative Disorders
and Stroke/Brain Trauma: From Preclinical Models to Clinical Applications.Neurotherapeutics :
the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 2015;12(4): 793-806.
• Espejo-Porras F, Piscitelli F, Verde R, Ramos JA, Di Marzo V, de Lago E et al. Changes in the
endocannabinoid signaling system in CNS structures of TDP-43 transgenic mice: relevance for
a neuroprotective therapy in TDP-43-related disorders.Journal of neuroimmune pharmacology:
the official journal of the Society on NeuroImmune Pharmacology. 2015;10(2): 233-44.
• de Lago E., Moreno-Martet M., Espejo-Porras F., Fernandez-Ruiz J. Endocannabinoids and
amyotrophic lateral sclerosis. Cannabinoids in Neurologic and Mental Disease. 2015;:99-123.
• Fernandez-Ruiz J., Romero J. Endocannabinoids and Neurodegenerative disorders: Parkinson’s
disease, Huntington’s chorea, Alzheimer’s disease, and others. Handbook of Experimental
Pharmacology. 2015;231:233-259.
• Vazquez C., Tolon R.M., Pazos M.R., Moreno M., Koester E.C., Cravatt B.F. et al. Endocannabinoids
regulate the activity of astrocytic hemichannels and the microglial response against an injury:
In vivo studies. Neurobiology of Disease. 2015;79:41-50.
• Valdeolivas S, Navarrete C, Cantarero I, Bellido ML, Muñoz E, Sagredo O. Neuroprotective
properties of cannabigerol in Huntington's disease: studies in R6/2 mice and 3-nitropropionatelesioned mice.Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental
NeuroTherapeutics. 2015;12(1): 185-99.
• Gómez-Gálvez Y, Palomo-Garo C, Fernández-Ruiz J, García C. Potential of the cannabinoid
CB(2) receptor as a pharmacological target against inflammation in Parkinson's disease.
Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2016;64. Epub 2015.
• de Salas-Quiroga A, Díaz-Alonso J, García-Rincón D, Remmers F, Vega D, Gómez-Cañas M et
al. Prenatal exposure to cannabinoids evokes long-lasting functional alterations by targeting
CB1 receptors on developing cortical neurons.Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 2015;112(44): 13693-8.
• Morales P., Blasco-Benito S., Andradas C., Gomez-Canas M., Flores J.M., Goya P. et al. Selective,
nontoxic CB2 cannabinoid o-quinone with in vivo activity against triple-negative breast cancer.
Journal of Medicinal Chemistry. 2015;58(5):2256-2264.
• Ragusa G, Gómez-Cañas M, Morales P, Hurst DP, Deligia F, Pazos R et al. Synthesis,
pharmacological evaluation and docking studies of pyrrole structure-based CB2 receptor
antagonists. European journal of medicinal chemistry. 2015;101: 651-67.
• Moreno-Martet M, Feliú A, Espejo-Porras F, Mecha M, Carrillo-Salinas FJ, Fernández-Ruiz
J et al. The disease-modifying effects of a Sativex-like combination of phytocannabinoids
in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis are preferentially due to Δ(9)tetrahydrocannabinol acting through CB1 receptors.Multiple sclerosis and related disorders.
2015;4(6): 505-11.
• Erdozain AM, Rubio M, Valdizan EM, Pazos A, Meana JJ, Fernández-Ruiz J et al. The
endocannabinoid system is altered in the post-mortem prefrontal cortex of alcoholic subjects.
Addiction biology. 2015;20(4): 773-83.
• Garcia M.C., Cinquina V., Palomo-Garo C., Rabano A., Fernandez-Ruiz J. Identification of
CB2 receptors in human nigral neurons that degenerate in Parkinson's disease. Neuroscience
Letters. 2015;587:1-4.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 140
Programa 2
Grupo: Javier Fernández Ruiz
Proyectos de investigación
• Código: GR3/14.
Título: Programa de Financiación Grupos de
Investigación. Cannabinoides 950344.
Investigador Principal: Javier Fernández Ruiz,
Manuel Guzmán Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G303, G305.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: Universidad
Complutense de Madrid - Banco
Santander.
Financiación: 5.614,34 €.
Duración: 2014-2015
• Código: GW2013.
Título: Studies with phytocannabinoids
as disease modifying agents in different
neurodegenerative disorders.
Investigador Principal: Javier Fernández
Ruiz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: GW
Pharmaceuticals, Ltd.
Financiación: 46.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: PI12/00192.
Título:
Sinergia
terapéutica
entre
Cannabidiol e Hipotermia sobre el daño
cerebral y extracerebral secundario a asfixia
perinatal en un modelo de cerdo neonatal.
Mecanismos implicados.
Investigador Principal: Mª Ruth Pazos
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 68.365 €.
Duración: 2013-2015
• Código: MJFOXF.
Título: Cannabinoid CB2 receptors as a
new target for the treatment of disease
progression in Parkinson’s disease: studies in
LRRK2-transgenic mice.
Investigador Principal: Javier Fernández
Ruiz/Mª Concepción García García.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 107.781 €.
Duración: 2012-2015
• Código: GW2015.
Título:
Preclinical
development
of
phytocannabinoid-based
therapies
for
the treatment of disease progression in
amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal
dementia using TDP-43 transgenic mice.
Investigador Principal: Javier Fernández Ruiz,
Eva de Lago Femia.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: GW Research Ltd.
(UK).
Financiación: 108.846 €.
Duración: 2015-2017
• Código: CIBERNED 2013/05.
Título: Identificación y caracterización
molecular de subpoblaciones de receptores
cannabinoides en poliglutaminopatias.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G201, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SAF2012-39173.
Título: El sistema cannabinoide como diana
para una terapia neuroprotectora en la
esclerosis lateral amiotrófica.
Investigador Principal: Javier Fernández
Ruiz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad. Dirección Gral.
de Investigación y Gestión Plan Nacional
I+D+i.
Financiación: 220.300 €.
Duración: 2013-2015
• Código: RTC-2014-1877-1.
Título: Desarrollo preclínico de nuevos
cannabinoides
para
el
tratamiento
de esclerodermia y esclerosis lateral
amiotrófica.
Investigador Principal: Javier Fernández
Ruiz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Retos-Colaboración
del Programa Estatal de Investigación.
Ministerio Economía y Competitividad.
Financiación: 330.212 €.
Duración: 2015-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 141
• Código: FIS PIE13/00040.
Título: Modulation of cellular micro RNAs as
a therapeutic strategy for he cure of HIV
infection.
Investigador Principal: Santiago Moreno.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III. Estrategia de Salud 2013. Proyectos
Integrados de Excelencia en los Institutos de
Investigación Acreditados.
Financiación: 605.000 €.
Duración: 2014-2016
Tesis doctorales
• Autor: Carmen Aurora Rodríguez Cueto.
Titulo:
Desregulación
del
sistema
endocannabinoide
en
las
ataxias
espinocerebelosas.
Fecha: 3 de junio de 2015.
Director: Javier Fernández Ruiz.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 142
• Código: S2010/BMD-2308.
Título: Neurofarmacología del sistema
endocannabinoide: del laboratorio a la
clínica.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERSAM).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 922.975 €.
Duración: 2012-2015
103
GRUPO
José Manuel Fuentes Rodríguez
José Manuel Fuentes
Rodríguez
Investigador Principal,
catedrático
Rosa Ana González Polo
Contrato “Reincorporación
de Talentos”, Gobierno de
Extremadura
Ignacio Casado Naranjo
Jefe del servicio de Neurología
Sokhna Maryama Seydina
Yakhine DIOP
Investigadora predoctoral
Mario Rodríguez Arribas
Becario FPU
Mireia Niso Santano
Elisabet Uribe Carretero
Investigadora predoctoral,
Garantía Juvenil del MINECO
Guadalupe Martínez
Chacón
Técnico
María Pura Luceño
Técnico
Investigadora Juan de la Cierva
Datos de contacto
Grupo PARK
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética
Facultad de Enfermería y Terapia Ocupacional
Universidad de Extremadura
Avenida de la Universidad s/n
10003 Cáceres (Spain)
Tel.: +34 92 725 74 50 (ext 51286)
Fax: +34 92 725 74 51
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 143
Resumen
Nuestras líneas de trabajo durante 2015
han proseguido centradas en el estudio de
mecanismos moleculares básicos relacionados
con la etiopatogenia de la enfermedad de
Parkinson, regulación de autofagia y papel de
proteínas derivadas de genes PARK en ambos
procesos. Por otra parte también hemos
proseguido nuestra colaboración y prestación
de servicios al Servicio Extremeño de Salud
en materia de diagnóstico molecular de la
enfermedad de Parkinson.
Como continuación al trabajo que llevamos
realizando desde 2009 en colaboración
con el grupo del Dr. Adolfo López de
Munain (CIBERNED), hemos proseguido con
caracterización de la desregulación basal de
la macroautofagia en fibroblastos procedentes
de enfermos de Parkinson portadores de la
mutación patogénica G2019S en LRRK2. Los
fibroblastos procedentes de individuos con la
mutación G2019S de LRRK2 presentan unos
niveles de autofagia basalmente superiores
a los observados en fibroblastos procedentes
de individuos sin dicha mutación. Esta
exacerbación viene acompañada de una
mayor sensibilidad de dichas células a tóxicos,
como el MPP+, relacionados con la enfermedad
de Parkinson. Estamos también avanzando
en los estudios funcionales empleando
fibroblastos procedentes de individuos con
la mutación R1441G de LRRK2. En este caso
hemos observado también una de autofagia
basal acelerada, sin embargo no presentan
mayor degradación que los fibroblastos
procedentes de individuos sin dicha mutación.
En ambos modelos iniciamos el análisis de la
expresión de enzimas tipo acetiltrasnferasa
y desacetilasa y el grado de acetilación de
proteínas relacionadas con autofagia, dado
que este marcaje postraduccional se está
evidenciando como un regulador clave en la
repuesta macroautofágica. En este sentido se
ha realizado un cribado completo de ambos
tipos de enzimas observando diferencias
significativas entre los grupos control, enfermos
idiopáticos y enfermos portadores de
ambas mutaciones, la G2019S y la R1441G,
especialmente en este último grupo.
Nuestro grupo también ha comenzado un
cribado de posibles neuroprotectores presentes
en compuestos naturales y mediados por
una modificación en la actividad autofágica
celular. En este mismo sentido hemos publicado
una revisión que recoge el estado actual
sobre el tema en relación a su uso potencial
en el tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas.
Durante dos años desde su inicio en 2015,
desarrollaremos un Proyecto Cooperativo
(PI2015/03) junto a los Grupos del Dr. Pérez Tur
y la Dra Pérez Castillo (con la participación del
Dr. López de Munain) en el que abordaremos
el estudio de perfiles metabólicos diferenciales
en enfermedad de Parkinson
Finalmente nos hemos seguido interesando
por el estudio de mecanismos generales de
regulación de autofagia, esta parte de nuestra
actividad se sigue realizando en colaboración
con el laboratorio del Dr. Guido Kroemer del
Apoptosis, Cancer & Immunity Laboratory,
INSERM Cordeliers Research Center, Paris,
Francia.
En relación con nuestra colaboración con el
Servicio Extremeño de Salud destacar que
hemos firmado dos convenios de prestación
de servicios en relación con el diagnóstico
molecular de la enfermedad de Parkinson,
incrementando hasta un número de treinta
productos nuestra cartera de servicios, además
de proseguir con actividades de formación en
investigación para profesionales sanitarios.
Palabras clave
Plaguicidas y enfermedad de Parkinson, papel de apoptosis y autofagia en la enfermedad de
Parkinson, detección de mutaciones en genes PARK, funciones de los productos protéicos de los
genes PARK (Sinucleína, parkina, DJ-1, PINK1 y LRRK2), eje Nrf2/keap1, metabolismo
Publicaciones
• Casado-Naranjo I, Romero Sevilla R, Portilla Cuenca JC, Duque de San Juan B, Calle Escobar
ML, Fernández Pereira L et al. Association between subclinical carotid atherosclerosis,
hyperhomocysteinaemia and mild cognitive impairment.Acta neurologica Scandinavica.
2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 144
Programa 2
Grupo: José Manuel Fuentes Rodríguez
• Casado Naranjo I., Portilla Cuenca J.C., Duque De San Juan B., Garcia A.F., Sevilla R.R., Serrano
Cabrera A. et al. Association of vascular factors and amnestic mild cognitive impairment: A
comprehensive approach. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;44(2):695-704.
• Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D et al. Essential
versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015.Cell death and
differentiation. 2015;22(1):-.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1). Epub 2015.
• Rodríguez-Arribas M, Pizarro-Estrella E, Gómez-Sánchez R, Yakhine-Diop SM, Gragera-Hidalgo A,
Cristo A et al. IFDOTMETER: A New Software Application for Automated Immunofluorescence
Analysis.Journal of laboratory automation. 2015. [Epub ahead of print].
• González-Polo RA, Pizarro-Estrella E, Yakhine-Diop SM, Rodríguez-Arribas M, Gómez-Sánchez R,
Pedro JM et al. Is the Modulation of Autophagy the Future in the Treatment of Neurodegenerative
Diseases?. Current topics in medicinal chemistry. 2015;15(21): 2152-74.
Enot DP, Niso-Santano M, Durand S, Chery A, Pietrocola F, Vacchelli E et al. Metabolomic
• analyses reveal that anti-aging metabolites are depleted by palmitate but increased by oleate
in vivo.Cell cycle (Georgetown, Tex.). 2015;14(15): 2399-407.
• Heřmanová I, Arruabarrena-Aristorena A, Vališ K, Nůsková H, Alberich-Jorda M, Fišer K et
al. Pharmacological inhibition of fatty-acid oxidation synergistically enhances the effect of
l-asparaginase in childhood ALL cells.Leukemia. 2015. [Epub ahead of print].
• Gómez-Sánchez R, Pizarro-Estrella E, Yakhine-Diop SM, Rodríguez-Arribas M, Bravo-San
Pedro JM, Fuentes JM et al. Routine Western blot to check autophagic flux: cautions and
recommendations.Analytical biochemistry. 2015;477: 13-20.
• Pietrocola F, Lachkar S, Enot DP, Niso-Santano M, Bravo-San Pedro JM, Sica V et al. Spermidine
induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300.Cell death and differentiation.
2015;22(3): 509-16.
• Niso-Santano M, Malik SA, Pietrocola F, Bravo-San Pedro JM, Mariño G, Cianfanelli V et al.
Unsaturated fatty acids induce non-canonical autophagy.The EMBO journal. 2015;34(8): 102541.
• Control of Autophagy in Parkinson’s Disease.Rosa A González-Polo, Rubén Gómez-Sánchez,
Elisa Pizarro-Estrella, Sokhna MS Yakhine-Diop, Mario Rodríguez-Arribas, José M Fuentes. En:
Toxicity and Autophagy in Neurodegenerative Disorders.(pp. 91-122), 2015.
• Association of vascular factors and amnestic mild cognitive impairment: A comprehensive
approach.Naranjoa, I.C. , Cuenca, J.C.P., Juan De, B.D.S., García, A.F., Sevilla, R.R., Cabrer,
A.S., Hijón, C.C., Chala, S.R., Fuentes, J.M., Moreno, J.M.R. . En: Handbook of Depression in
Alzheimer's Disease.(pp. 237-246), 2015.
• Toxicity and autophagy in neurodegenerative disorders.Fuentes J.M .2015.
Proyectos de investigación
• Código: PPGRU15L1.
Título: Ayuda básica a grupos de investigación
2015. Programa propio de investigación.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Universidad de
Extremadura.
Financiación: 3.082,74 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 145
• Código: GR15045.
Título: Ayudas para el fortalecimiento de los
grupos de investigación de Extremadura.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Gobierno de
Extremadura.
Financiación: 64.640,36 €.
Duración: 2015-2017
• Código: PI14/00170.
Título: Búsqueda de nuevas dianas
terapéuticas en la enfermedad de Parkinson.
Análisis de los sistemas de reciclaje celular y
estado mitocondrial en células procedentes
de pacientes.
Investigador Principal: Rosa Ana González
Polo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III. Subdirección General de
Evaluación y Fomento de la Investigación.
Financiación: 110.715 €.
Duración: 2015-2017
• Código: PI12/02280.
Título: Acetilación, autofagia y Enfermedad
de Parkinson.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: No.
Tesis doctorales
• Autor: Pedro Jesús Labrador Gómez.
Titulo:
Perfil
bioquímico
del
riesgo
cardiovascular en población extremeña y
su relación con la asistencia nefrológica.
Fecha: 11 de diciembre de 2015.
Director: José Manuel Fuentes Rodríguez.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 146
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad. Instituto de
Salud Carlos III. Fondo de Investigación
Sanitaria.
Financiación: 116.765 €.
Duración: 2013-2015
• Código: UNEX13-1E-1721.
Título: Laboratorio de Ensayos no clínicos
BPL.
Investigador Principal: Luis García Marín.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad. Ayudas
a
infraestructuras
y
equipamiento
científico-técnico subprograma estatal de
infrestructuras científicas y equipamiento.
Financiación: 137.445 €.
Duración: 2015
• Código: 2015/03.
Título: Perfiles metabólicos diferenciales en
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G103, G609, G110, G209.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 210.000 €.
Duración: 2015
113
GRUPO
José Manuel García Verdugo
José Manuel García
Verdugo
Investigador Principal,
catedrático
Juan Antonio Barcia
Albacar
Investigador asociado,
neurocirujano
Vicente Herranz Pérez
María Durán Moreno
Sara García Gil-Perotín
Susana González Granero
Contratado postdoctoral
Becaria postdoctoral
Becaria predoctoral
Técnico
Arantxa Cebrián Silla
Becaria predoctoral
José Miguel Soria López
Investigador asociado
Datos de contacto
Laboratorio de Neurobiología Comparada (SS7)
Instituto Cavanilles de Biodiversidad y Biología Evolutiva
Universidad de Valencia
c/Catedrático José Beltrán, nº2
46980 Paterna, Valencia (Spain)
Tel.: +34 96 354 35 87
Fax: +34 96 354 36 70
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 147
Resumen
La neurogénesis adulta en mamíferos, por
su potencial regenerativo en patologías del
sistema nervioso, continúa siendo nuestra
principal línea de investigación. En este último
año hemos enfocado algunos de nuestros
estudios al cerebro humano. Después de haber
descrito en lactantes una corriente migratoria
hacia los bulbos olfatorios, por un lado, y una
segunda migración hacia la corteza prefrontal
ventral, estamos ahora centrados en el estudio
de unas migraciones, no descritas hasta la
fecha, hacia la corteza prefrontal dorsal. La
organización de estas cadenas de migración,
su evolución temporal, así como los marcadores
moleculares que identifican estas células como
neuroblastos migradores, las convierte en
firmes candidatos para explicar la aparición de
alteraciones estructurales y cognitivas durante
el desarrollo del cerebro.
sobrevivir incluso en condiciones de hipoxia
prolongada.
A nivel de neurogénesis adulta, existen
notables cambios entre diferentes especies
de vertebrados. Esto nos ha llevado a realizar
un estudio comparado entre vertebrados
superiores donde se refleja una progresiva
disminución de la neurogénesis adulta, y
especialmente en el cerebro humano. La
posible causa de esta disminución podría
ser atribuida al engrosamiento progresivo,
durante la evolución, de la corteza cerebral, y
a las grandes distancias, por tanto, que deben
recorrer las nuevas neuronas para integrarse
en sus destinos finales. Sin embargo, aunque
no parece que exista una elevada tasa de
neurogénesis en el cerebro humano, sí que
hay indicios de que la producción de nuevos
oligodendrocitos, que contribuyen al proceso
de mielinización, se mantiene relativamente
elevada. En este sentido, hemos llevado a
cabo un trabajo sobre envejecimiento en
ratones, donde confirmamos que existe una
disminución de la neurogénesis, mientras que,
por el contrario, se mantiene la formación de
nuevos oligodendrocitos. Relacionado con
lo anterior, también hemos observado que la
hipoxia crónica afecta a la organización de los
nichos neurogénicos en el ratón. No obstante,
si bien la neurogénesis y oligodendrogénesis
se ven afectadas, las células madre neurales
y células más indiferenciadas son capaces de
Además de los ventrículos laterales del cerebro,
también estamos interesados en el estudio de
otros compartimentos ventriculares. A nivel del
tercer ventrículo, hemos realizado un estudio
sobre las poblaciones de tanicitos, donde
hemos descrito nuevos subtipos en base a los
corpúsculos basales de los cilios y a la presencia
de vimentina.
Otro de los aspectos implicados en la
organización de los nichos neurogénicos
durante el desarrollo es el establecimiento
de la polaridad planar de las células
ependimarias.
Recientemente
hemos
estudiado la implicación directa en este
proceso de las proteínas mecanosensoriales
Pkd1 y Pkd2, presentes en los cilios de las
células de glía radial, precursores embrionarios
de las células ependimarias en los ventrículos
laterales. La mutación de estas proteínas
provoca alteraciones en la organización de
los cilios de las células ependimarias y, como
consecuencia de ello, déficits en la circulación
del líquido cefalorraquídeo en el cerebro del
ratón e hidrocefalia.
El interés por avanzar en el conocimiento
de patologías del cerebro humano, nos ha
llevado al estudio de modelos animales de la
enfermedad de Alzheimer. En la actualidad
nos encontramos trabajando con varias
moléculas, como la genisteína, que parecen
tener un efecto beneficioso tanto a nivel de
imagen (PET), como a nivel cognitivo, y en el
tamaño de placas amiloides. En este sentido,
tenemos previsto el inicio de ensayos clínicos
usando esta molécula.
Por último, estamos ofreciendo una amplia
plataforma de microscopía, tanto óptica como
electrónica, pudiendo establecer correlaciones
entre ambas (la llamada microscopia
correlativa) en cultivos y tejidos, así como en
modelos animales, lo cual nos está aportando
una visión más amplia de la organización y
funcionamiento del cerebro.
Palabras clave
Neurogénesis, células madre, zona subventricular, tercer ventrículo, oligodendrocitos, enfermedad
de Alzheimer
Informe Anual CIBERNED 2015 / 148
Programa 2
Grupo: José Manuel García Verdugo
Publicaciones
• Sanchez P., Infante A., de Eguino G.R., Fuentes-Maestre J.A., Garcia-Verdugo J.M., Rodriguez
C.I. Age-Related Lipid Metabolic Signature in Human LMNA-Lipodystrophic Stem Cell-Derived
Adipocytes. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(7):E964-E973.
• Paredes M.F., Sorrells S.F., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Brain size and limits to adult
neurogenesis. Journal of Comparative Neurology. 2016;524(3):646-664. Epub 2015.
• Jimenez-Xarrie E., Davila M., Gil-Perotin S., Jurado-Rodriguez A., Candiota A.P., DelgadoMederos R. et al. In vivo and ex vivo magnetic resonance spectroscopy of the infarct and the
subventricular zone in experimental stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.
2015;35(5):828-834.
• Ohata S., Herranz-Perez V., Nakatani J., Boletta A., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A.
Mechanosensory genes Pkd1 and Pkd2 contribute to the planar polarization of brain ventricular
epithelium. Journal of Neuroscience. 2015;35(31):11153-11168.
• Garcia-Morales V., Montero F., Gonzalez-Forero D., Rodriguez-Bey G., Gomez-Perez L.,
Medialdea-Wandossell M.J.
et al. Membrane-Derived Phospholipids Control Synaptic
Neurotransmission and Plasticity. PLoS Biology. 2015;13(5):-. [Epub ahead of print].
• Coppiello G., Collantes M., Sirerol-Piquer M.S., Vandenwijngaert S., Schoors S., Swinnen M. et
al. Meox2/Tcf15 heterodimers program the heart capillary endothelium for cardiac fatty acid
uptake. Circulation. 2015;131(9):815-826.
• Iglesias-García O, Baumgartner S, Macrí-Pellizzeri L, Rodriguez-Madoz JR, Abizanda G,
Guruceaga E et al. Neuregulin-1β induces mature ventricular cardiac differentiation from
induced pluripotent stem cells contributing to cardiac tissue repair.Stem cells and development.
2015;24(4): 484-96.
• Paradells S, Rocamonde B, Llinares C, Herranz-Pérez V, Jimenez M, Garcia-Verdugo JM et al.
Neurotoxic effects of ochratoxin A on the subventricular zone of adult mouse brain.Journal of
applied toxicology : JAT. 2015;35(7): 737-51.
• Ballester-Lurbe B, González-Granero S, Mocholí E, Poch E, García-Manzanares M, Dierssen
M et al. RhoE deficiency alters postnatal subventricular zone development and the number
of calbindin-expressing neurons in the olfactory bulb of mouse.Brain structure & function.
2015;220(6): 3113-30.
• Macri-Pellizzeri L., Pelacho B., Sancho A., Iglesias-Garcia O., Simon-Yarza A.M., Soriano-Navarro
M. et al. Substrate stiffness and composition specifically direct differentiation of induced
pluripotent stem cells. Tissue Engineering - Part A. 2015;21(9-10):1633-1641.
• Capilla-Gonzalez V., Herranz-Perez V., Garcia-Verdugo J.M. The aged brain: Genesis and
fate of residual progenitor cells in the subventricular zone. Frontiers in Cellular Neuroscience.
2015;9(September). [Epub ahead of print].
• Alfaro-Cervello C., Soriano-Navarro M., Ramirez M., Bernet L., Banaclocha M.M., Cano R. et al.
Ultrastructural pathology of anaplastic and grade II ependymomas reveals distinctive ciliary
structures - Electron microscopy redux. Ultrastructural Pathology. 2015;39(1):23-29.
• Agirre X., Castellano G., Pascual M., Heath S., Kulis M., Segura V. et al. Whole-epigenome
analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers.
Genome Research. 2015;25(4):478-487.
• Jones J, Estirado A, Redondo C, Pacheco-Torres J, Sirerol-Piquer MS, Garcia-Verdugo JM et al.
Mesenchymal stem cells improve motor functions and decrease neurodegeneration in ataxic
mice.Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2015;23(1):
130-8.
Proyectos de investigación
• Código: 111111.
Título: Use of ACA-generated stem cells for
the treatment of Parkinson’s disease.
Investigador Principal: Zorica Becker Kojic.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Union Europea H2020.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 149
• Código: 277990-2.
Título: Multipotent Adult Progenitor Cells to
treat Stroke II (Strokemap II).
Investigador Principal: Catherine Verfaillie.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: European Comission.
Financiación: N.D.
Duración: 2012-2015
• Código: SEP-210212921.
Título: Use of ACA-generated stem cells for
cure of neural degenerative disease like
Cerebral Ischemia.
Investigador Principal: Zorica Becker Kojic.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Union Europea H2020.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código: Ayudas a la investigación Ignacio
Hernando Larramendi 2014. Protocolo de
actuación.
Título: Aplicación de la resonancia
magnética nuclear con tensor de difusión
y la tractografia cerebral en ictus para la
valoracion del daño cerebral.
Investigador Principal: José Manuel García
Verdugo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundación Mapfre.
Financiación: 15.000 €.
Duración: 2015
• Código: PROMETEOII/2014/075.
Título: Celulas madre adultas: Aplicaciones
en terapia regenerativa.
Investigador Principal: José Manuel García
Verdugo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Conselleria de
Cultura, Educación y Deportes, Generalitat
Valenciana.
Financiación: 56.065 €.
Duración: 2014-2017
• Código: SAF2012-33683.
Título: Análisis del proceso de mielinización
en el estriado: efectos del EGF E IGF-1.
Investigador Principal: José Manuel García
Verdugo.
Colaboración CIBERNED: No.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 150
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 105.300 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 2015/01-1.
Título: Terapia génica dirigida a neuregulinas
para el tratamiento de enfermedades
degenerativas de las motoneuronas.
Investigador Principal: Xavier Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G113, G406, G407.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III, CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
José María Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
• Código: 479/C/2012.
Título: Efecto de la migración de células
madre mediante campos magnéticos en la
recuperación del infarto cerebral.
Investigador Principal: Juan Sahuquillo
Barris.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
de TV3.
Financiación: 305.675 €.
Duración: 2013-2016
• Código: CB06/05/1131.
Título: CIBERNED.
Investigador Principal: José Manuel García
Verdugo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 710.381,01 €.
Duración: 2007-2015
104
GRUPO
José González Castaño
José González Castaño
Investigador Principal
Raúl Sánchez Lanzas
Investigador predoctoral
Teresa Bermejo Pastor Técnico de laboratorio
Datos de contacto
Departamento de Bioquímica e
Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”
Univerdad Autónoma de Madid-CSIC. Laboratorio B13
Facultad de Medicina UAM
Arzobispo Morcillo s/n. 28029 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 497 54 27
Fax: +34 91 585 44 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 151
Resumen
La alfa-sinucleina es una proteína pequeña
(140 aa) implicada en la patofisiología de la
enfermedad de Parkinson (EP). La degradación
de alfa-sinucleína es un paso clave de su
proteostasis y regula los niveles y el balance
entre las formas nativas y agregadas de la
proteína. Tres vías han sido implicadas en su
degradación: proteasoma, autofagia mediada
por chaperonas (CMA) y macroautofagia.
Hemos abordado el estudio del papel de CMA
en la degradación de alfa-sinucleína, mediado
por el receptor lisosomal Lamp-2A, en una línea
linfoblastoide derivada de un paciente con
enfermedad de Danon. La enfermedad de
Danon es una enfermedad genética ligada
al cromosoma X caracterizada por miopatía,
cardiomiopatía y discapacidad intelectual, y
es debida a mutaciones o deleciones del gen
LAMP2. En consecuencia, en dichos pacientes
no hay expresión de las diferentes isoformas
de la proteína Lamp-2 generadas por splicing
alternativo, incluida Lamp-2A. La degradación
de sustratos selectivos de la vía CMA, incluyendo
la alfa-sinucleína, se ha estudiado tanto en
células control como deficientes en Lamp-2.
Los resultados obtenidos muestran que no hay
cambios significativos en los niveles de proteínas
y mRNAs o en las tasa de degradación de estos
sustratos selectivos de CMA. Estos resultados
indican que la proteína Lamp-2A parece
dispensable para la degradación proteica
lisosomal. En consecuencia, o bien otras
proteínas lisosomales pueden compensar la
falta de expresión de Lamp-2 en la vía de CMA
o esta vía no es muy relevante en proteostasis,
y las vías del proteasoma y macroautofagia
son las vías principales responsables de la
proteostasis celular.
Durante el último año hemos también
continuado con el estudio de las vías de
degradación de los diferentes mutantes
puntuales de DJ-1 que se han descrito como
responsables de formas familiares autosómicas
recesivas de EP. Como el mutante DJ-1 L166P
que hemos estudiado previamente, hay varios
mutantes puntuales de DJ-1 cuya aumentada
inestabilidad en la célula es debida, al menos
en parte, a su degradación por el proteasoma.
Sin embargo, estamos en la actualidad
estudiando vías de degradación alternativas.
Ambas líneas de investigación se ajustan a
nuestro objetivo general de estudiar el papel de
la degradación de proteínas en enfermedades
neurodegenerativas, en especial en conexión
con la patología de la EP.
Palabras clave
Sinucleína, DJ-1, proteasoma, macroautofagia, autofagia-mediada por chaperonas, proteólisis,
proteostasis, Parkinson
Proyectos de investigación
• Código: BM1307.
Título: 2013 COST action proteostasis.
Investigador Principal: Manuel S. Rodríguez,
Rosa Barrios (Spain).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: UE.
Financiación: 13.500 €.
Duración: 2014-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 152
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de senalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
305
GRUPO
Manuel Guzmán Pastor
Manuel Guzmán Pastor
Investigador Principal,
catedrático
Ismael Galve Roperh
Profesor titular, coinvestigador
principal
Guillermo Velasco Díez
Profesor titular
Cristina Blázquez Ortiz
Profesora titular
Luigi Bellocchio
Javier Díaz Alonso
Daniel García Rincón
Anna Paola Chiarlone
Juan Paraíso Luna
Raquel Bajo Grañeras
Irene Berenice Maroto
Martínez
Investigador postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Adán de Salas Quiroga
Investigador predoctoral
Andrea Ruiz Calvo
Investigadora predoctoral
Investigador postdoctoral
Investigador predoctoral
Investigador predoctoral
Investigadora predoctoral
José Aguareles Gorines
Investigador predoctoral
Eva Resel Mariné
Técnico superior
Elena García Taboada
Técnico superior
Datos de contacto
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense
28040 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 394 46 68
Fax: +34 91 394 46 72
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 153
Resumen
Nuestra investigación se centra globalmente
en el estudio de los mecanismos moleculares
y celulares implicados en el control de la
fisiopatología de las células neurales por el
sistema endocannabinoide. Así, durante 2015
hemos continuado estudiando cómo este
sistema modula la proliferación, diferenciación
y supervivencia de células neurales.
Específicamente, en el contexto de nuestro
programa del CIBERNED, hemos evaluado
el papel del sistema endocannabinoide en
la enfermedad de Huntington. De hecho,
la enfermedad de Huntington constituye,
en nuestra opinión, el mejor modelo para
estudiar la implicación fisiológica y el potencial
terapéutico del sistema endocannabinoide en
las enfermedades neurodegenerativas. Ello se
debe a varias razones:
1) CB1 es el receptor metabotrópico más
abundante del cerebro, se expresa sobre
todo en los ganglios basales, en sinapsis
establecidas por neuronas que emplean
como neurotransmisor GABA [especialmente
neuronas espinosas de tamaño medio
(medium-sized spiny neurons, MSNs, las
células que degeneran primariamente
en la enfermedad de Huntington]) o
glutamato (especialmente las neuronas de
proyección corticoestriatal, que controlan
de forma crítica la función de las MSNs), y
desempeña una función clave en el control
del comportamiento motor (uno de los
procesos más dramáticamente afectados
en la enfermedad de Huntington).
2) En los pacientes y modelos animales de la
enfermedad de Huntington se observa una
disminución notable y selectiva del estriado
dorsolateral de la expresión del receptor
CB1, que a su vez parece reflejar el patrón
de pérdida neuronal característico de la
enfermedad.
3) Esta pérdida de receptores CB1 tiene lugar
en estadios tempranos de la enfermedad
de Huntington, antes de que aparezcan los
síntomas clínicos, la neurodegeneración y
otros parámetros neuroquímicos.
Durante 2015, nuestros estudios sobre el sistema
endocannabinoide en la enfermedad de
Huntington se han focalizado concretamente
en estudiar si la estimulación del sistema
endocannabinoide en modelos animales de la
enfermedad de Huntington es neuroprotectora
y por tanto retrasa el inicio y/o atenúa la
progresión de la patología, si las alteraciones
de receptores CB1 cannabinoides que tiene
lugar en MSNs y/o terminales corticoestriatales
en las etapas tempranas de la enfermedad
están implicadas en la patogénesis de la
enfermedad de Huntington, y si la inducción
de receptores CB2 cannabinoides en células
de microglía reactiva modula los procesos de
excitotoxicidad asociados a la enfermedad
de Huntington. Nuestra intención es desvelar
las bases moleculares y celulares así como la
posible relevancia clínica de estos procesos.
Palabras clave
Sistema endocannabinoide, enfermedad de Huntington, neuroprotección, neurogénesis,
señalización celular, terapia experimental
Publicaciones
• Cardinal P., Bellocchio L., Guzman-Quevedo O., Andre C., Clark S., Elie M. et al. Cannabinoid
Type 1 (CB1) Receptors on Sim1-Expressing Neurons Regulate Energy Expenditure in Male Mice.
Endocrinology. 2015;156(2):411-418.
• Abrams D.I., Guzman M. Cannabis in cancer care. Clinical pharmacology and therapeutics.
2015;97(6):575-586.
• Díaz-Alonso J, Aguado T, de Salas-Quiroga A, Ortega Z, Guzmán M, Galve-Roperh I. CB1
Cannabinoid Receptor-Dependent Activation of mTORC1/Pax6 Signaling Drives Tbr2 Expression
and Basal Progenitor Expansion in the Developing Mouse Cortex.Cerebral cortex (New York,
N.Y. : 1991). 2015;25(9): 2395-408.
• Pietropaolo S., Bellocchio L., Ruiz-Calvo A., Cabanas M., Du Z., Guzman M. et al. Chronic
cannabinoid receptor stimulation selectively prevents motor impairments in a mouse model
of Huntington's disease. Neuropharmacology. 2015;89:368-374.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 154
Programa 2
Grupo: Manuel Guzmán Pastor
• Oddi D, Subashi E, Middei S, Bellocchio L, Lemaire-Mayo V, Guzmán M et al. Early social
enrichment rescues adult behavioral and brain abnormalities in a mouse model of fragile
X syndrome.Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of
Neuropsychopharmacology. 2015;40(5): 1113-22.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1). Epub 2015.
• Salazar M, Lorente M, García-Taboada E, Pérez Gómez E, Dávila D, Zúñiga-García P et al. Loss
of Tribbles pseudokinase-3 promotes Akt-driven tumorigenesis via FOXO inactivation.Cell death
and differentiation. 2015;22(1): 131-44 .
• McKinnon C., Goold R., Andre R., Devoy A., Ortega Z., Moonga J. et al. Prion-mediated
neurodegeneration is associated with early impairment of the ubiquitin–proteasome system.
Acta Neuropathologica. 2015;:1-15.
• Blázquez C, Chiarlone A, Bellocchio L, Resel E, Pruunsild P, García-Rincón D et al. The CB1
cannabinoid receptor signals striatal neuroprotection via a PI3K/Akt/mTORC1/BDNF pathway.
Cell death and differentiation. 2015;22(10): 1618-29.
• Martin R., Bajo-Graneras R., Moratalla R., Perea G., Araque A. Circuit-specific signaling in
astrocyte-neuron networks in basal ganglia pathways. Science. 2015;349(6249):730-734.
• de Salas-Quiroga A, Díaz-Alonso J, García-Rincón D, Remmers F, Vega D, Gómez-Cañas M et
al. Prenatal exposure to cannabinoids evokes long-lasting functional alterations by targeting
CB1 receptors on developing cortical neurons.Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America. 2015;112(44): 13693-8.
• Perez-Gomez E., Andradas C., Blasco-Benito S., Caffarel M.M., Garcia-Taboada E., Villa-Morales
M. et al. Role of cannabinoid receptor CB<inf>2</inf> in HER2 pro-oncogenic
signaling in breast cancer. Journal of the National Cancer Institute. 2015;107(6). [Epub ahead
of print].
Proyectos de investigación
• Código: GR3/14.
Título: Programa de Financiación Grupos de
Investigación. Cannabinoides 950344.
Investigador Principal: Javier Fernández Ruiz,
Manuel Guzmán Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G303, G305.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: UCM - Banco
Santander.
Financiación: 5.614,34 €.
Duración: 2014-2015
• Código: PI12/00919.
Título: Papel del receptor CB1 cannabinoide
en alteraciones de la neurogénesis cortical:
Implicaciones en excitabibilidad neuronal y
función corticoespinal.
Investigador Principal: Ismael Galve Roperh.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad-Instituto de
Salud Carlos III-Fondo de Investigaciones
Sanitarias.
Financiación: 147.015 €.
Duración: 2013-2015
• Código: PI12/02248.
Título: Mecanismos de regulación de la
autofagia en células tumorales: muerte
mediada por autofagia en respuesta a
fármacos antitumorales y participación en
el control de la tumorigénesis.
Investigador Principal: Guillermo Velasco
Díez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad-Instituto de
Salud Carlos III-Fondo de Investigaciones
Sanitarias.
Financiación: 191.500 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 155
• Código: CIBERNED 2013/05.
Título: Identificación y caracterización
molecular de subpoblaciones de receptores
cannabinoides en poliglutaminopatías.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G201, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: S2011/BMD 2336.
Título: Estudio de la biología de células madre
neurales para su empleo en terapia celular
en enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: Rosario Moratalla.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G204, G305, G108.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia
financiadora:
Comunidad
Autónoma de Madrid.
Financiación: 598.000 €.
Duración: 2012-2015
• Código: SAF2012-35759.
Título: Neuroprotección por el receptor
CB1 cannabinoide en la enfermedad
de Huntington: relevancia de las vías
corticoestriatales directa e indirecta.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad-Plan Nacional.
Financiación: 290.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: S2010/BMD-2308.
Título: Neurofarmacología del sistema
endocannabinoide: del laboratorio a la
clínica.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERSAM).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 922.975 €.
Duración: 2012-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 156
111
GRUPO
Teresa Iglesias Vacas
Teresa Iglesias Vacas
Investigadora Principal, científico
titular, CSIC
Lucía García Guerra
Andrea Gamir Morralla
Investigadora postdoctoral
Julia Pose Utrilla
Investigadora postdoctoral
Estudiante de máster en
Neurociencias
Ana Mª del Puerto del Pino
Noelia Sofía de León Reyes
Investigadora postdoctoral
Estudiante de máster en
Biomedicina Molecular
Aurelio del Pino Beitia
Estudiante de máster en
Neurofarmacología
Raquel López Labiano
Estudiante de grado en
Bioquímica
Esther Otero Vidal
Técnico FP2
Datos de contacto
Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”
CSIC-UAM y CIBERNED
Departamento de Fisiología Endocrina y del Sistema Nervioso
c/Arturo Duperier, nº4
28029 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 44 87
Fax: +34 91 585 44 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 157
Resumen
Nuestro grupo ha dedicado los últimos años
al estudio de Kidins220 y de proteín quinasa
D (PKD) en distintas neuropatologías. En primer
lugar descubrimos que Kidins220 es crucial para
la supervivencia neuronal desempeñando
un papel neuroprotector. Esta proteína sufre
una drástica regulación a la baja mediada
mayoritariamente por proteólisis dependiente
de la proteasa calpaína en condiciones que
inducen muerte neuronal por excitotoxicidad,
como las que se producen durante la isquemia
cerebral. Este tipo de muerte neuronal está
implicada además en el desarrollo de varias
enfermedades neurodegenerativas como
Parkinson, Huntington o Alzheimer. Hemos
identificado que la desaparición de Kidins220
va asociada a una inactivación de vías
de pro-supervivencia neuronal, habiendo
profundizado en la caracterización de los
mecanismos moleculares que contribuyen
a disminuir Kidins220 en estas condiciones de
muerte. Para continuar estos estudios decidimos
identificar el sitio de procesamiento por
calpaína dentro de la secuencia aminoacídica
de Kidins220 y diseñar una aproximación que
evitara dicho procesamiento como posible
estrategia neuroprotectora. Hemos mapeado
el sitio mayoritario de corte por calpaína, y
con esta información hemos desarrollado una
nueva pequeña molécula con propiedades
neuroprotectoras denominada péptido Tat-K.
Este péptido, que previene el corte de Kidins220
por calpaína en excitotoxicidad, ayuda a
conservar los niveles de esta proteína, las rutas
de señalización pro-supervivencia asociadas a
la misma (pERK y pCREB), y aumenta la viabilidad
neuronal (Gamir-Morralla & López—Menéndez
et al, 2015). La aplicación del péptido Tat-K
podría ser de gran utilidad en el tratamiento
de neuropatologías asociadas con el proceso
de excitotoxicidad, tanto de tipo agudo (Ictus,
hipoxia, traumatismos agudos, epilepsia) como
crónico (enfermedades neurodegenerativas).
Por otro lado habíamos encontrado con
anterioridad un aumento de Kidins220 en
necropsias cerebrales de pacientes de
enfermedad de Alzheimer (EA), donde se
acumula junto con tau hiperfosforilado, uno de los
dos principales marcadores neuropatológicos
de esta enfermedad. En la actualidad
queremos determinar si estas alteraciones en
Kidins220 son causa o consecuencia de esta
demencia, es decir, si pueden estar en la base
de la etiopatología de la enfermedad. Para
ello nos proponemos estudiar el efecto de la
manipulación de sus niveles sobre diversos
procesos fisiopatológicos relacionados con los
pasos iniciales de la neurodegeneración en EA.
Además, el conocimiento de los mecanismos
proteolíticos de proteínas como tau y Kidins220
podría ayudar a diseñar estrategias para evitar
su acumulación posiblemente patológica, por
lo que nos proponemos esclarecer las rutas y los
mecanismos moleculares moduladores de la
proteostasis y el tráfico de Kidins220, y algunas
de las proteínas o complejos implicados en
estos procesos.
Palabras clave
Kidins220/ARMS, proteína Kinasa D (PKD), neuroprotección, neurotoxicidad, supervivencia
neuronal, Alzheimer, Parkinson
Publicaciones
• Gamir-Morralla A, López-Menéndez C, Ayuso-Dolado S, Tejeda GS, Montaner J, Rosell A et al.
Development of a neuroprotective peptide that preserves survival pathways by preventing
Kidins220/ARMS calpain processing induced by excitotoxicity.Cell death & disease. 2015;6:
e1939.
• Schmieg N, Thomas C, Yabe A, Lynch DS, Iglesias T, Chakravarty P et al. Novel Kidins220/ARMS
Splice Isoforms: Potential Specific Regulators of Neuronal and Cardiovascular Development.
PloS one. ;10(6): e0129944.
• Del Puerto A., Fronzaroli-Molinieres L., Perez-Alvarez M.J., Giraud P., Carlier E., Wandosell F. et al.
ATP-P2X7 Receptor Modulates Axon Initial Segment Composition and Function in Physiological
Conditions and Brain Injury. Cerebral Cortex. 2015;25(8):2282-2294.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 158
Programa 2
Grupo: Teresa Iglesias Vacas
Proyectos de investigación
• Código: SAF2014-52737-P.
Título: Participación y regulación de PKD y
KIDINS220 en los procesos y rutas moleculares
de la neurodegeneración.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 193.600 €.
Duración: 2015-2017
• Código: 2013/07A.
Título: Papel de GSK-3 β en las alteraciones
de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G504, G401, G403, G111,
G307.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 316.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SAF2011-26233.
Título: Participation of PKD and its substrate,
Kidins220, in the molecular pathways of
neuronal survival and neurodegeneration.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 205.710 €.
Duración: 2012-2015
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de senalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
Tesis doctorales
• Autor: Andrea Gamir Morralla.
Titulo: Identificación de los mecanismos
moleculares y rutas mediante los que
Kidins220 participa en procesos
de supervivencia neuronal y
neurodegeneración. Diseño de posibles
estrategias neuroprotectoras.
Fecha: 20 de marzo de 2015.
Director: Teresa Iglesias Vacas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 159
202
GRUPO
Jaime Kulisevsky Bojarski
Jaime Kulisevsky Bojarsky
Javier Pagonabarraga
Mora
Ramón Fernández de Bobadilla
Berta Pascual Sedano
Juan Martín Lahoz
Carles Roig Arnall
Saúl Martínez Horta
Carmen García Sánchez
Fabián Arenas Ríos
Jesús Pérez Pérez
Alexandre Gironell Carreró
María Victoria Sosti Sosa
Investigador Principal
Helena Berj Kasem Marco Investigadora
Antonia Campolongo
Perillo
Investigadora
Investigadora
Investigador
Investigador
Investigadora
Investigador
Investigador contratado
Investigadora contratada
Datos de contacto
Unidad de trastornos de movimiento, Servicio de Neurología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Sant Antoni M. Claret
08025 Barcelona, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 553 76 13
Fax: +34 93 553 78 72
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 160
Becario predoctoral
Becario predoctoral
Becario predoctoral
Becario predoctoral
Resumen
Dirigido por Jaime Kulisevsky MD, PhD, y con
sede en la Unidad de Trastornos de Movimiento
del Hospital de Sant Pau y el Instituto de
Investigación Biomédica Sant Pau, el grupo
centra su interés en la investigación de la
enfermedad de Parkinson (EP) y otros trastornos
del movimiento. Durante el año 2015 se han
logrado diferentes objetivos e iniciado nuevos
proyectos:
Genética:
• Investigación sobre la influencia de genes
mendelianos para formas esporádicas de la
EP (Spataro et al, Hum Mol Genet 2015).
• Participación en proyecto multicéntrico
nacional: estudio del haplotipo H1 del gen
MAPT en procesos neurodegenerativos,
incluyendo EP (Pastor et al., J Alz Dis 2015).
• Estudio de la relación de variaciones en
el número de copias (CNV) de la región
cromosómica 17q21.31 con el riesgo de
sinucleinopatías (Cervera-Carles et al, Am J
Med Genet 2015).
Cognición en EP:
• Prosigue el estudio longitudinal de
pacientes con EP de <5 años de evolución:
alteraciones motoras, cognitivas, afectivas
o conductuales predictivas de deterioro
cognitivo.
• FIS PI14/02058: Marcadores en sangre
y neurofisiológicos de la progresión del
deterioro cognitivo en la EP.
• Validación de escalas cognitiva (PD-CRS) y
funcional (PD-CFRS) con los nuevos criterios
diagnósticos de deterioro cognitivo leve
(DCL) en EP (artículo en revisión).
• Desarrollo de versión alternativa de la PDCRS para reevaluaciones en ensayos clínicos
(artículo en revisión).
• Validación de las escalas cognitiva (PDCRS) (artículo en preparación) y funcional
(PD-CFRS) (publicado en J Neur Sci) en
enfermedades
neurodegenerativas
diferentes a EP.
• Estudio comparativo psicométrico de
diferentes escalas cognitivas para EP.
• Difusión, traducción y validación de escalas
neuropsicológicas diseñadas para EP en
plataforma web internacional. (www.
movementscales.com).
• Diseño del Proyecto DuoCog: estudio
randomizado, doble ciego y cruzado
comparando levodopa inmediata vs.
intraduodenal en cognición y humor en
pacientes con EP.
Apatía y conducta en EP:
• FIS PI15/00962: Correlatos anatómicofuncionales de anomalías estructurales de
apatía, alucinaciones y deterioro cognitivo.
EP avanzada:
• Erradicación de Helicobacter Pylori en
pacientes con levodopa intraduodenal vs.
oral: efectos en estado motor, cognición y
calidad de vida.
• Análisis del estado nutricional de pacientes
con levodopa intraduodenal.
• Estudio prospectivo de aspectos cognitivos
y calidad de vida en EP y estimulación
cerebral profunda subtalámica bilateral.
Musicoterapia y biofeedback:
• Estudio doble ciego del entrenamiento
mediante biofeedback Think Interfaces®
sobre la memoria y atención en Trastorno
Atencional e Hiperactividad (TADH).
• Estudio doble ciego de musicoterapia y la
estimulación cognitiva sobre los trastornos
de la marcha en la EP.
Enfermedad de Huntington:
• Estudio de prevalencia de alteraciones
neuropsiquiátricas
en
individuos
asintomáticos e iniciales.
• Desarrollo de instrumentos de valoración
cognitiva del “Cognitive Phenotype Working
Group” de la European Huntington’s Disease
Network (EHDN).
• Participación en la Task-force para diseño
de la nueva escala de valoración funcional
FuRST 2.0.
• Colaboración con la UB en el proyecto
“La lámina nuclear en EH: fisiopatología y
aplicaciones terapéuticas” (Beca Ramón
Areces).
• Colaboración con la UB en el proyecto
“Overcoming Depression in Huntington´s
Disease: Cdk5 as a potential biomarker and
pharmacological target”.
• Cambios longitudinales de conectividad
funcional y estructural en pacientes presintomáticos (FIS PI14/00834).
• Participación en FIS: “Fenotipo y haplotipos
asociados a alelos intermedios del gen de
la EH (htt)”.
• Análisis prospectivo del estado nutricional
de los pacientes con EH pre-motor y motor.
Temblor:
• Desarrollo de sistema online de estudio
neurofisiológico del temblor mediante
Informe Anual CIBERNED 2015 / 161
Smartphone. Solicitud de beca RETOS
conjunta con la empresa SEIDOR y la
Universidad de Vic.
• Estudio de tipificación de síndromes
tremóricos en la EP.
• Estudio farmacológico de eficacia de
etosuximida en el temblor esencial.
Síndrome de ataxia-temblor asociado a la
premutación del cromosoma X fráfil (FXTAS):
Distonía:
Investigación Traslacional:
• Proyecto de consenso español sobre
“Evidencia y mitos sobre el uso de toxina
botulínica en distonía y espasticidad” (en
desarrollo).
• Modelo transgénico de Huntington en
rata (BACHD): estudio longitudinal de
alteraciones motoras, emocionales y
cognitivas.
• Modelo de hemiparkinsonismo en rata:
estudio de cambios transcripcionales
estriatales
con
diferentes
dosis
de
levodopa.
• Asistencia e investigación en colaboración
con el Servicio de Genética del Hospital
Clínic (Barcelona) y con la Associació
Catalana X Fràgil (ACXF).
Palabras clave
Parkinson, cognición, deterioro cognitivo leve, Huntington, distonía- FxTAS, temblor esencial,
modelos animales
Publicaciones
• Puigdemont D., Portella M.J., Perez-Egea R., Molet J., Gironell A., de Diego-Adelino J. et al. A
randomized double-blind crossover trial of deep brain stimulation of the subcallosal cingulate
gyrus in patients with treatment-resistant depression: A pilot study of relapse prevention. Journal
of Psychiatry and Neuroscience. 2015;40(4):224-231.
• Gomez-Anson B., Roman E., De Bobadilla R.F., Pires-Encuentra P., Diaz-Manera J., Nuez F. et
al. Alterations in cerebral white matter and neuropsychology in patients with cirrhosis and falls.
PLoS ONE. 2015;10(3). [Epub ahead of print].
• Pagonabarraga J., Kulisevsky J., Strafella A.P., Krack P. Apathy in Parkinson's disease: Clinical
features, neural substrates, diagnosis, and treatment. The Lancet Neurology. 2015;14(5):518531.
• Krack P., Pagonabarraga J., Strafella A.P., Kulisevsky J. Apathy: Who cares?. The Lancet
Neurology. 2015;14(5):465-. [Epub ahead of print].
• Marti-Fabregas J., Delgado-Mederos R., Crespo J., Pena E., Marin R., Jimenez-Xarrie E. et al.
Circulating endothelial progenitor cells and the risk of vascular events after ischemic stroke.
PLoS ONE. 2015;10(4). [Epub ahead of print].
• Odin P., Ray Chaudhuri K., Slevin J.T., Volkmann J., Dietrichs E., Martinez-Martin P. et al. Collective
physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically
relevant unresolved issues in Parkinson's disease: Consensus from an international survey and
discussion program. Parkinsonism and Related Disorders. 2015;21(10):1133-1144.
• Perez-Perez J., Pagonabarraga J., Martinez-Horta S., Fernandez-Bobadilla R., Sierra S., PascualSedano B. et al. Head-to-Head Comparison of the Neuropsychiatric Effect of Dopamine
Agonists in Parkinson’s Disease: A Prospective, Cross-Sectional Study in Non-demented Patients.
Drugs and Aging. 2015;32(5):401-407.
• Marin-Lahoz J., Gironell A. Linking Essential Tremor to the Cerebellum: Neurochemical Evidence.
Cerebellum. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 162
Programa 2
Grupo: Jaime Kulisevsky Bojarski
• Pagonabarraga J., Martinez-Horta S., Fernandez de Bobadilla R., Perez J., Ribosa-Nogue R.,
Marin J. et al. Minor hallucinations occur in drug-naive Parkinson's disease patients, even from
the premotor phase. Movement Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• Martinez-Horta S., Perez-Perez J., van Duijn E., Fernandez-Bobadilla R., Carceller M.,
Pagonabarraga J. et al. Neuropsychiatric symptoms are very common in premanifest and
early stage HD. Parkinsonism and Related Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• Ruzafa-Valiente E., Fernandez-Bobadilla R., Garcia-Sanchez C., Pagonabarraga J., MartinezHorta S., Kulisevsky J. Parkinson's Disease - Cognitive Functional Rating Scale across different
conditions and degrees of cognitive impairment. Journal of the Neurological Sciences.
2016;361:66-71. Epub 2015.
• Trenkwalder C., Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Rascol O., Ehret R., Valis M. et al. Prolongedrelease oxycodone-naloxone for treatment of severe pain in patients with Parkinson's disease
(PANDA): A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology.
2015;14(12):1161-1170.
• Perez-Perez J., Martinez-Horta S., Pagonabarraga J., Carceller M., Kulisevsky J. Rasagiline for
the treatment of parkinsonism in Huntington's disease. Parkinsonism and Related Disorders.
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• Riba J., Valle M., Sampedro F., Rodriguez-Pujadas A., Martinez-Horta S., Kulisevsky J. et al.
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Psychiatry. 2015;20(6):772-777.
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prospective SLEEP-FRAM study. Parkinson's Disease. 2015;2015. [Epub ahead of print].
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• Cervera-Carles L., Pagonabarraga J., Pascual-Sedano B., Pastor P., Campolongo A., Fortea J.
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ahead of print].
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placebo-controlled trial. The Lancet Neurology. 2015;14(2):145-152.
• Buongiorno M, Antonelli F, Cámara A, Puente V, de Fabregues-Nebot O, Hernandez-Vara J et
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with advanced Parkinson disease: The Barcelona registry.Parkinsonism & related disorders.
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• Pastor P, Moreno F, Clarimón J, Ruiz A, Combarros O, Calero M et al. MAPT H1 Haplotype is
Associated with Late-Onset Alzheimer's Disease Risk in APOEε4 Noncarriers: Results from the
Dementia Genetics Spanish Consortium.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015;49(2): 34352.
• Hor H., Francescatto L., Bartesaghi L., Ortega-Cubero S., Kousi M., Lorenzo-Betancor O. et al.
Missense mutations in TENM4, a regulator of axon guidance and central myelination, cause
essential tremor. Human Molecular Genetics. 2015;24(20):5677-5686.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 163
Proyectos de investigación
• Código: 2010 SGR 1203.
Título: AGAUR SGR 2014.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsky.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Otros.
Agencia financiadora: Agència de Gestio
d'Ajuts Universitaris i de Recerca.
Financiación: 21.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: 2014 SGR 1203.
Título: Grupo de Trastornos del Movimiento
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsky.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Agència de Gestio
d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR).
Financiación: 21.000 €.
Duración: 2015
• Código: PI12/03005.
Título: Desarrollo, validación y estudio de
la sensibilidad al cambio de una versión
alternativa de la Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsy
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 28.435 €.
Duración: 2013-2015
• Código: MIA 2012-05.
Título: Contrato MIA 2012.
Investigador Principal: Jesús Pérez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundación Privada
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Financiación: 45.222,91 €.
Duración: 2015
• Código: CM13/00284.
Título: Contratos Rio Hortega 2013.
Investigador Principal: Jesús Pérez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 53.732 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 164
• Código: PI14/02058.
Título:
Marcadores
en
sangre
y
neurofisiológicos de la progresión del
deterioro cognitivo en la enfermedad de
Parkinson.
Investigador Principal: Javier
Pagonabarraga.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 65.945 €.
Duración: 2015
• Código: 112610.
Título: Early implementation of music therapy
in rehabilitation of Aphasic patients after
acute adquired brain injury /Efectivity of
music therapy in the rehabilitation of acute
aphasic patients.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsky.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació La Marató
de TV3.
Financiación: 105.091,25 €.
Duración: 2012-2015
• Código: Telemarato 2011 Lesiones medulares
y cerebrales.
Título: Efectividad de la musicoterapia en
la rehabilitación en pacientes afásicos
agudos.
Investigador Principal: Carmen García
Sánchez.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundacio La Marato
de TV3.
Financiación: 105.091,25 €.
Duración: 2012-2015
• Código: La lámina nuclear en la enfermedad
de Huntington: papel en la fisiopatología y
aplicaciones terapéuticas.
Título: La lámina nuclear en la enfermedad
de Huntington: papel en la fisiopatología y
aplicaciones terapéuticas.
Investigador Principal: Esther Pérez Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G202, G301.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Ramón
Areces.
Financiación: 121.440 €.
Duración: 2015
Programa 2
Grupo: Jaime Kulisevsky Bojarski
• Código: 484/U/2014 MARATO.
Título: Blood-based and neurophysiological
markers of cognitive deterioration and
dementia in Parkinson's Disease.
Investigador Principal: Javier
Pagonabarraga.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundació La Marató
de TV3.
Financiación: 199.486,25 €.
Duración: 2015-2017
• Código: 477.
Título: Prediction of apathy and impulse
control disorders in Parkinson's disease based
on the Feedback Related Negativity (FRN),
a neurophysiological marker of incentive
processing.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsky.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
de TV3.
Financiación: 199.607,5 €.
Duración: 2015
• Código: 477/U/2014 MARATO.
Título: Prediction of apathy and impulse
control disorders in Parkinson Disease based
on feedback related negativity.
Investigador Principal: Jaime Kulisevsky.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundació La Marató
de TV3.
Financiación: 199.607,5 €.
Duración: 2015-2017
• Código: 2015/02.
Título:
Metabolismo
oxidoreductor
y
enfermedad de Parkinson: validación
de nuevas dianas terapéuticas y nuevos
biomarcadores.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G101, G202, G208, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 165
208
GRUPO
José Luis Labandeira García
José Luis Labandeira
García
Investigador Principal,
catedrático universidad
María J. Guerra Seijas
Catedrática universidad
Ramón Soto Otero
Catedrático universidad
Estefanía Méndez Álvarez
Catedrática universidad
Jannette Rodríguez Pallares
Profesora titular universidad
Ana M. Muñoz Patiño
Ana I. Rodríguez Pérez
Antonio Domínguez Meijide
Carmen Díaz Ruiz
Mª Alicia Costa Besada
Begoña Villar Cheda
María García Garrote
Pablo Garrido Gil
Iria Novoa Pérez
Rita Valenzuela Limiñana
Pilar Aldrey García
Juan A. Parga Martín
José A. Trillo Franco
Profesora contratada, doctora
Profesora contratada, doctora
Profesora contratada, doctora
Investigador postdoctoral
Investigadora predoctoral
Investigador postdoctoral
Profesora contratada, doctora
Datos de contacto
Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases
(CIMUS)
Universidad de Santiago de Compostela
Avenida Barcelona, 22
Santiago de Compostela (Spain)
Tel.: +34 88 181 22 23/ 54 71
Fax: +34 88 181 23 78
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 166
Investigador postdoctoral
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Técnico especialista
Técnico especialista
Técnico especialista
Mª Cristina Gianzo Quintela
Técnico especialista
Resumen
En 2015 hemos continuado con el estudio
de los mecanismos implicados en la mayor
vulnerabilidad
dopaminérgica
con
el
envejecimiento. Por una parte, hemos
colaborado en el diseño de modelos
animales de parkinsonismo más adecuados
(J Neurochem., PMID:26500044). Por otro
lado, hemos abordado, con modelos in vitro
e in vivo, un problema clínico muy relevante
como es la divergencia observada entre los
estudios experimentales y clínicos en cuanto a
los beneficios de la terapia hormonal sustitutiva
en menopausia en general y en enfermedad
de Parkinson (EP) en particular. Se estudió
experimentalmente la validez de la hipótesis
de la ventana terapéutica o periodo crítico y
los mecanismos responsables (Neurobiol Aging
36:11904-208).
Se investigó también el papel de Rho
quinasa (ROCK) en la mayor vulnerabilidad
dopaminérgica con el envejecimiento (J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. PMID:26503374)
y el papel de ROCK en neuroinflamación y
degeneración dopaminérgica, así como el
posible papel de inhibidores de ROCK en
terapia neuroprotectora en EP (Glia 63:466-82;
Neuroscientist. 21:616-29).
También se investigaron otros mecanismos
que juegan un papel relevante en procesos
de envejecimiento y su posible papel en
la mayor vulnerabilidad dopaminérgica
por envejecimiento, así como su posible
manipulación para neuroprotección en EP:
sistema renina-angiotensina cerebral (SRA;
Biochem Pharmacol 96:131-42), sirtuinas
(Oncotarget 6:26675-89), o receptores CB1 y CB2
(Brain Struct Funct 220:2721-38). En otros estudios
se han investigado mecanismos implicados en
discinesias inducidadas por L-dopa en modelos
de EP de cara al desarrollo de terapias más
efectivas (Mol Neurobiol 52:1408-20; Mol
Neurobiol. PMID:26452359). Finalmente hemos
colaborado también en 2015 en el diseño de
nuevos IMAO (inhibidores multitarget de MAO
B y colinesterasas) como potenciales nuevos
fármacos antiparkinsonianos (J Med Chem
58:5561-78; Eur J Med Chem 89:98-105). Gran
parte de los estudios arriba mencionados se han
realizado en colaboración con otros grupos de
CIBERNED: Dr. Lanciego, Drs Canela/R. Franco,
Dr. Lopez-Barneo/Toledo y CiberObn (Dieguez/
Beiroa).
Palabras clave
Angiotensina,
discinesias,
neuroinflamación, Parkinson
envejecimiento,
neurodegeneración,
neuroprotección,
Publicaciones
• Muñoz A, Corrêa CL, Villar-Cheda B, Costa-Besada MA, Labandeira-Garcia JL. Aging-related
Increase in Rho Kinase Activity in the Nigral Region Is Counteracted by Physical Exercise.The
journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. 2015. [Epub ahead
of print].
• Munoz-Manchado A.B., Villadiego J., Romo-Madero S., Suarez-Luna N., Bermejo-Navas A.,
Rodriguez-Gomez J.A. et al. Chronic and progressive Parkinson's disease MPTP model in adult
and aged mice. Journal of Neurochemistry. 2015. [Epub ahead of print].
• Franco R, Casadó-Anguera V, Muñoz A, Petrovic M, Navarro G, Moreno E et al. Hints on the
Lateralization of Dopamine Binding to D<sub>1</sub> Receptors in Rat Striatum.Molecular
neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Rodriguez-Perez A.I., Borrajo A., Rodriguez-Pallares J., Guerra M.J., Labandeira-Garcia J.L.
Interaction between NADPH-oxidase and Rho-kinase in angiotensin II-induced microglial
activation. GLIA. 2015;63(3):466-482.
• Diaz-Ruiz C., Rodriguez-Perez A.I., Beiroa D., Rodriguez-Pallares J., Labandeira-Garcia J.L.
Reciprocal regulation between sirtuin-1 and angiotensin-II in the substantia nigra: Implications
for aging and neurodegeneration. Oncotarget. 2015;6(29):26675-26689.
• Labandeira-Garcia JL, Rodríguez-Perez AI, Villar-Cheda B, Borrajo A, Dominguez-Meijide A,
Guerra MJ. Rho Kinase and Dopaminergic Degeneration: A Promising Therapeutic Target for
Parkinson's Disease.The Neuroscientist : a review journal bringing neurobiology, neurology and
psychiatry. 2015;21(6): 616-29.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 167
• Farina R., Pisani L., Catto M., Nicolotti O., Gadaleta D., Denora N. et al. Structure-Based Design
and Optimization of Multitarget-Directed 2 H -Chromen-2-one Derivatives as Potent Inhibitors of
Monoamine Oxidase B and Cholinesterases. Journal of Medicinal Chemistry. 2015;58(14):5561-5578.
• Rodriguez-Perez AI, Borrajo A, Valenzuela R, Lanciego JL, Labandeira-Garcia JL. Critical period
for dopaminergic neuroprotection by hormonal replacement in menopausal rats.Neurobiology
of aging. 2015;36(2): 1194-208.
• Sierra S, Luquin N, Rico AJ, Gómez-Bautista V, Roda E, Dopeso-Reyes IG et al. Detection
of cannabinoid receptors CB1 and CB2 within basal ganglia output neurons in macaques:
changes following experimental parkinsonism.Brain structure & function. 2015;220(5): 2721-38.
• Martinez-Pinilla E., Rodriguez-Perez A.I., Navarro G., Aguinaga D., Moreno E., Lanciego J.L. et
al. Dopamine D2 and angiotensin II type 1 receptors form functional heteromers in rat striatum.
Biochemical Pharmacology. 2015;96(2):131-142.
Proyectos de investigación
• Código: 2015-CE009.
Título: Financiación línea de investigación
en enf. neuromuscuylares. Trastornos del
movimiento.
Investigador Principal: José luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación de La Luz.
Financiación: 31.000 €.
Duración: 2015-2016
• Código: PI 2015/02.
Título: Validación de nuevas dianas
terapéuticas y nuevos biomarcadores en
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
Código: R2014/50.
• Título: Red Gallega de Terapia Celular.
Investigador Principal: Clara Álvarez (IP
Nodo J.L. Labandeira).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERBBN, CIBEROBN).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Conselleria de
Educación. Xunta Galicia.
Financiación: 120.000 €.
Duración: 2014-2015
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
José María Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
Código: 2015/02.
• Título: Metabolismo oxidoreductor y
enfermedad de Parkinson: validación
de nuevas dianas terapéuticas y nuevos
biomarcadores.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G101, G202, G208, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: GRC2014/002.
Título: Consolidación y estructuración de
grupos de referencia competitiva.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Conselleria de
Educación. Xunta de Galicia.
Financiación: 320.000 €.
Duración: 2015-2018
Tesis doctorales
• Autor: Antonio Domínguez Meijide.
Titulo: Interacción entre el sistema
dopaminérgico nigro-estriatal y el sistema
renina-angiotensina local. Implicaciones en
Informe Anual CIBERNED 2015 / 168
la enfermedad de Parkinson.
Fecha: 18 de diciembre de 2015.
Director: José Luis Labandeira García.
203
GRUPO
José Luis Lanciego Pérez
José Luis Lanciego
Investigador Principal
Gloria GonzálezAseguinolaza
Investigadora
Alberto José Rico Martín
Doctor contratado
Iria María GonzálezDopeso Reyes
Doctora
Eva Martínez-Pinilla
Diego Sucunza Guibert
Predoctoral contratado
Elvira Roda Recalde
Técnico de laboratorio
Doctora
José Diego Pignataro
Becario predoctoral
Datos de contacto
Fundación para la Investigación Médica Aplicada (FIMA)
Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA)
Departamento de Neurociencias
Laboratorio de Neuroanatomía de Ganglios Basales
Avenida Pío XII, Edificio CIMA
31008 Pamplona, Navarra (Spain)
Tel.: +34 94 819 47 00 (2002)
Fax: +34 94 819 47 15
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 169
Resumen
Estudios de heterómeros de receptores
acoplados a proteínas G (GPCRs):
Se podría considerar que un buen número de
receptores GPCRs tienen una tendencia natural
a formar heterómeros, esto es, constituyen
nuevas entidades moleculares con propiedades
diferentes a cada uno de sus receptores
constitutivos, considerados separadamente.
Estos heterómeros de receptores GPCRs
representan nuevas dianas farmacológicas
para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. En la actualidad nuestra actividad
principal se centra en el estudio de heterómeros
de receptores dopaminérgicos (D1 y D2), así
como de receptores de endocannabinoides
(CB1, CB2 y GPR55).
Terapia génica en enfermedad de Parkinson:
El campo de la terapia génica ha sido
recientemente el foco de un importante cambio
conceptual. Así, en vez de emplear genes
para curar una determinada enfermedad, en
la actualidad se han abierto enfoques más
novedosos tendentes a emplear genes para
modificar circuitos cerebrales, de manera que
dicha modificación en los circuitos sea quien
sustente un efecto terapéutico. Mediante el
empleo de modelos animales relevantes de
la enfermedad de Parkinson, se han diseñado
vectores virales adenoasociados (AAVs)
y lentivirales para los siguientes proyectos
específicos:
• Reconstrucción de la vía nigroestriada en
animales con un cuadro parkinsoniano
severo mediante el empleo de AAVs con el
gen de Rheb.
• Eliminación selectiva de circuitos hiperactivos
de los ganglios basales mediante el empleo
de lentivirus pesudotipados, estrategia
denominada “immunotoxin-mediated tracttargeting”.
• Reprogramación celular directa in situ,
mediante el empleo de AAVs que codifican
para tres factores de transcripción.
• Aclaramiento selectivo de agregados de
alfa-sinucleína mediante el empleo de
lentivirus pesudotipados portadores del gen
que codifica para betaglucocerebrosidasa.
Palabras clave
GPCR, dopamina, cannabis, ganglios basales, terapia génica, vectores adenosociados,
lentivirus
Publicaciones
• Rodriguez-Perez AI, Borrajo A, Valenzuela R, Lanciego JL, Labandeira-Garcia JL. Critical period
for dopaminergic neuroprotection by hormonal replacement in menopausal rats.Neurobiology
of aging. 2015;36(2): 1194-208.
• Sierra S, Luquin N, Rico AJ, Gómez-Bautista V, Roda E, Dopeso-Reyes IG et al. Detection
of cannabinoid receptors CB1 and CB2 within basal ganglia output neurons in macaques:
changes following experimental parkinsonism.Brain structure & function. 2015;220(5): 2721-38.
• Deng Y., Lanciego J., Goff L.K.-L., Coulon P., Salin P., Kachidian P. et al. Differential organization
of cortical inputs to striatal projection neurons of the matrix compartment in rats. Frontiers in
Systems Neuroscience. 2015;9(APR). [Epub ahead of print].
• Martinez-Pinilla E., Rodriguez-Perez A.I., Navarro G., Aguinaga D., Moreno E., Lanciego J.L. et
al. Dopamine D2 and angiotensin II type 1 receptors form functional heteromers in rat striatum.
Biochemical Pharmacology. 2015;96(2):131-142.
• Blesa J., Lanciego J.L., Obeso J.A. Editorial: Parkinson’s disease: Cell vulnerability and disease
progression. Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(September). [Epub ahead of print].
• Franco R, Casadó-Anguera V, Muñoz A, Petrovic M, Navarro G, Moreno E et al. Hints on the
Lateralization of Dopamine Binding to D<sub>1</sub> Receptors in Rat Striatum.Molecular
neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
• Garcia-Gutierrez M.S., Navarrete F., Aracil A., Bartoll A., Martinez-Gras I., Lanciego J.L. et
al. Increased vulnerability to ethanol consumption in adolescent maternal separated mice.
Addiction Biology. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 170
Programa 2
Grupo: José Luis Lanciego Pérez
• Aguirre M.E.E., Zelaya M.V., de Gordoa J.S.R., Tunon M.T., Lanciego J.L. Midbrain
catecholaminergic neurons co-express α-synuclein and tau in progressive supranuclear palsy.
Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(MAR). [Epub ahead of print].
• Liberia T., Blasco-Ibanez J.M., Nacher J., Varea E., Lanciego J.L., Crespo C. Synaptic
connectivity of the cholinergic axons in the olfactory bulb of the cynomolgus monkey. Frontiers
in Neuroanatomy. 2015;9(MAR). [Epub ahead of print].
• Gomez-Vallejo V., Ugarte A., Garcia-Barroso C., Cuadrado-Tejedor M., Szczupak B., DopesoReyes I.G. et al. Pharmacokinetic investigation of sildenafil using positron emission tomography
and determination of its effect on cerebrospinal fluid cGMP levels. Journal of Neurochemistry.
2016;136(2):403-415. Epub 2015.
Proyectos de investigación
• Código: BFU2012-37907.
Título: Coexpresión de receptores de
adenosina 2A y de endocannabinoides 1
y 2 en los núcleos de salida de los ganglios
basales en el modelo de enfermedad de
Parkinson en monos.
Investigador Principal: José Luis Lanciego.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 127.050 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 20141330.
Título: Cannabinoid receptor heteromeric
complexes as therapeutic targets in
Parkinson's disease.
Investigador Principal: Rafael Franco
Fernández.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G201, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia
financiadora:
Fundació
La
Maratoóde TV3.
Financiación: 150.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: 2015/02.
Título:
Metabolismo
oxidoreductor
y
enfermedad de Parkinson: validación
de nuevas dianas terapéuticas y nuevos
biomarcadores.
Investigador Principal: José Luis Labandeira.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G101, G202, G208, G203.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
Código: COEN-PATHFINDER.
• Título: In vivo neuronal cell reprogramming for
a new regenerative approach in Parkinson's
disease.
Investigador Principal: José Luis Lanciego.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III-CIBERNED.
Financiación: 385.500 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 340527 ERC Advanced.
Título: New Experimental therapeutic
approaches for Parkinson's disease by direct
DA neuronal reprogramming.
Investigador Principal: José Luis Lanciego
(Co-IP).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: European Research
Council (ERC Advanced Grants).
Financiación: 2.415.767 €.
Duración: 2014-2018
Informe Anual CIBERNED 2015 / 171
105
GRUPO
José López Barneo José López Barneo
Ivette López López
Pablo Mir Rivera
José Antonio Rodríguez
Gómez
Patricia González
Rodríguez
Juan José Toledo Aral
Patricia Ortega Sáenz
Lin Gao
Pilar Gómez Garre
Ricardo Pardal Redondo
Helia Sarmiento Soto
María del Carmen
Fernández-Aguera
Rodríguez
Ignacio Arias Mayenco
Nela Suárez Luna
Investigador Principal, Director
del Instituto de Biomedicina de
Sevilla
Candela Caballero Erazo
Médico
Francisco Javier Villadiego
Luque
Investigador postdoctoral
Gloria Paula García Flores
Técnico
Técnico
Técnico
Técnico
Investigador postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigadora
Investigadora predoctoral
Técnico
Médico
Investigadora postdoctoral
Investigadora adscrita
Investigadora adscrita
Investigador adscrito
Victoria Bonilla Henao
Técnico especialista
Xavier d’Anglemont de
Tassigny
Investigador postdoctoral
Datos de contacto
Hospital Universitario Virgen del Rocío
Universidad de Sevilla
Avenida Manuel Siurot s/n
41013 Sevilla (Spain)
Tel.: +34 95 592 30 00
Fax: +34 95 592 31 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 172
Resumen
Durante el 2015 nuestro grupo ha desarrollado
tres líneas de investigación relacionadas con el
CIBERNED:
Patogénesis de la enfermedad de Parkinson
(EP):
Estamos estudiando los estadios tempranos
de enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson (EP) en tres
modelos animales KO de diferentes complejos
mitocondriales (I, II y III).
Hemos desarrollado varios modelos animales
para, avanzar en el análisis del papel crítico
del GDNF endógeno sobre la supervivencia
de la vía nigroestriatal, estudiar la diferencia
al nivel molecular (genómica y proteómica)
de los mecanismos intracelulares liderando a
la síntesis y secreción de GDNF en el estriado y
estudiar formas de estimulación de la liberación
intraestriatal de GDNF endógeno. Para esto,
se está llevando a cabo la separación de las
neuronas a parvalbumina del estriado de las
mismas neuronas en la corteza (negativa por
el GDNF) y el estudio de sus diferencias, tanto
a nivel genómico como proteómico, para
descubrir las regulación específica liderando a
la producción endógena de GDNF.
Se continúa la investigación sobre alteraciones
genéticas relacionadas con la EP y
enfermedades de trastornos del movimiento
y con el análisis de los cambios en la función
cortical que ocurren en pacientes utilizando
estimulación magnética transcraneal.
Terapia celular de la EP:
Como continuación de los trasplantes cuerpo
carotídeo (CC) y neuroesferas de rata en
ratón inmunodeprimido, se han realizado,
en colaboración con el grupo del Dr. Juan
José Toledo-Aral,
trasplantes de CC de
humano en ratones parkinsonianos para
estudiar la acción trófica ejercida sobre las
neuronas nigroestriatales por parte del factor
neurotrófico derivado de la glía (GDNF). Con
estos trasplantes se ha mostrado que el CC
humano (al igual que ocurre en modelos
experimentales) ejerce una acción trófica sobre
la vía nigrostriatal. Además, se ha estudiado
la influencia de distintos factores (edad, sexo
del CC humano trasplantado) sobre la acción
trófica ejercida por el tejido trasplantado. En
este sentido se ha identificado la edad como
un factor que reduce la eficacia terapéutica
del tejido carotídeo y se está estudiando los
mecanismos moleculares que implicados en
dicho proceso.
En ambos casos, se ha iniciado la redacción
de sendos manuscritos donde se describen la
acción trófica ejercida sobre la vía nigrostriatal
por las neurosferas de CC de roedor y el CC
humano.
Efecto de la hipoxia sobre los nichos
neurogénicos en el sistema nervioso central y
periférico:
Como parte de esta línea de investigación se
está desarrollando un estudio sobre los efectos
de la hipoxia crónica e intermitente a nivel
del nicho neurogénico. Hemos desarrollado y
caracterizado un modelo animal en roedor de
hipoxia intermitente. Este modelo se utilizará
para poder analizar, mediante diferentes
técnicas, la existencia de cambios en el
nicho neurogénico tanto a nivel central (zona
subventricular, SVZ) como periférico (CC).
Palabras clave
Hipoxia, canales iónicos, cuerpo carotideo, trastornos del movimiento, enfermedad de
Parkinson
Publicaciones
• Martin-Rodriguez J.F., Ruiz-Rodriguez M.A., Palomar F.J., Caceres-Redondo M.T., Vargas L.,
Porcacchia P. et al. Aberrant cortical associative plasticity associated with severe adult
Tourette syndrome. Movement Disorders. 2015;30(3):431-435.
• Fernandez-Santiago R., Carballo-Carbajal I., Castellano G., Torrent R., Richaud Y., SanchezDanes A. et al. Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson's
disease patients. EMBO Molecular Medicine. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 173
• Galan-Cobo A., Ramirez-Lorca R., Toledo-Aral J.J., Echevarria M. Aquaporin-1 plays important
role in proliferation by affecting cell cycle progression. Journal of Cellular Physiology.
2016;231(1):243-256. Epub 2015.
• Lopez-Barneo J., Macias D., Platero-Luengo A., Ortega-Saenz P., Pardal R. Carotid body
oxygen sensing and adaptation to hypoxia. Pflugers Archiv European Journal of Physiology.
2016;468(1):59-70. Epub 2015.
• Labrador-Garrido A, Cejudo-Guillén M, Daturpalli S, Leal MM, Klippstein R, De Genst EJ et al.
Chaperome screening leads to identification of Grp94/Gp96 and FKBP4/52 as modulators of
the α-synuclein-elicited immune response.FASEB journal : official publication of the Federation
of American Societies for Experimental Biology. 2016;30(2):-. Epub 2015.
• Odin P., Ray Chaudhuri K., Slevin J.T., Volkmann J., Dietrichs E., Martinez-Martin P. et al. Collective
physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically
relevant unresolved issues in Parkinson's disease: Consensus from an international survey and
discussion program. Parkinsonism and Related Disorders. 2015;21(10):1133-1144.
• Wasserman K, Kisaka T, Luehrs RE, Bates ML, Kumar VH, Lopez-Barneo J et al. Commentaries
on Viewpoint: Why do some patients stop breathing after taking narcotics? Ventilatory
chemosensitivity as a predictor of opioid-induced respiratory depression.Journal of applied
physiology (Bethesda, Md. : 1985). 2015;119(4): 423-5.
• Poewe W., Seppi K., Fitzer-Attas C.J., Wenning G.K., Gilman S., Low P.A. et al. Efficacy of
rasagiline in patients with the parkinsonian variant of multiple system atrophy: A randomised,
placebo-controlled trial. The Lancet Neurology. 2015;14(2):145-152.
• Huertas-Fernandez I., Gomez-Garre P., Madruga-Garrido M., Bernal-Bernal I., Bonilla-Toribio M.,
Martin-Rodriguez J.F. et al. GDNF gene is associated with tourette syndrome in a family study.
Movement Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• De Tassigny X.D., Pascual A., Lopez-Barneo J. GDNF-based therapies, GDNF-producing
interneurons, and trophic support of the dopaminergic nigrostriatal pathway. Implications for
parkinson's disease. Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(FEB):1-15.
• González-Rodríguez P, Falcón D, Castro MJ, Ureña J, López-Barneo J, Castellano A. Hypoxic
induction of T-type Ca(2+) channels in rat cardiac myocytes: role of HIF-1α and RhoA/ROCK
signalling.The Journal of physiology. 2015;593(21): 4729-45.
• Oropesa-Ruiz J.M., Huertas-Fernandez I., Jesus S., Caceres-Redondo M.T., Vargas-Gonzalez
L., Carrillo F. et al. Low serum uric acid levels in progressive supranuclear palsy. Movement
Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• Huertas-Fernandez I., Garcia-Gomez F.J., Garcia-Solis D., Benitez-Rivero S., Marin-Oyaga V.A.,
Jesus S. et al. Machine learning models for the differential diagnosis of vascular parkinsonism
and Parkinson’s disease using [123I]FP-CIT SPECT. European Journal of Nuclear Medicine and
Molecular Imaging. 2015;42(1):112-119.
• Ortega-Saenz P., Villadiego J., Pardal R., Toledo-Aral J.J., Lopez-Barneo J. Neurotrophic
Properties, Chemosensory Responses and Neurogenic Niche of the Human Carotid Body.
Advances in Experimental Medicine and Biology. 2015;860:139-152.
• Ganos C., Erro R., Mir P., Lang A.E., Bhatia K.P., Vidailhet M. On the long-term outcome of
orthostatic tremor. Parkinsonism and Related Disorders. 2015;21(10):1290-1291.
• Fernandez-Aguera M.C., Gao L., Gonzalez-Rodriguez P., Pintado C.O., Arias-Mayenco I.,
Garcia-Flores P. et al. Oxygen Sensing by Arterial Chemoreceptors Depends on Mitochondrial
Complex i Signaling. Cell Metabolism. 2015;22(5):825-837.
• Lopez-Barneo J, Gonzalez-Rodriguez P, Gao L, Fernandez-Aguera MC, Pardal R, Ortega-Saenz
P. OXYGEN SENSING BY THE CAROTID BODY: MECHANISMS AND ROLE IN ADAPTATION TO
HYPOXIA.American journal of physiology. Cell physiology. 2016. Epub 2015.
• López-Barneo J, Ortega-Sáenz P, González-Rodríguez P, Fernández-Agüera MC, Macías
D, Pardal R et al. Oxygen-sensing by arterial chemoreceptors: Mechanisms and medical
translation.Molecular aspects of medicine. ;47-48:-. Epub 2015.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 174
Programa 2
Grupo: José López Barneo
• Albanese A., Abbruzzese G., Dressler D., Duzynski W., Khatkova S., Marti M.J. et al. Practical
guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement.
Journal of Neurology. 2015;262(10):2201-2213.
• Diaz-Castro B., Pardal R., Garcia-Flores P., Sobrino V., Duran R., Piruat J.I. et al. Resistance of glialike central and peripheral neural stem cells to genetically induced mitochondrial dysfunction
- Differential effects on neurogenesis. EMBO Reports. 2015;16(11):1511-1519.
• Ganos C., Maugest L., Apartis E., Gasca-Salas C., Caceres-Redondo M.T., Erro R. et al. The
long-term outcome of orthostatic tremor. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
2015. [Epub ahead of print].
• Gómez-Caravaca MT, Cáceres-Redondo MT, Huertas-Fernández I, Vargas-González L, Carrillo
F, Carballo M et al. The use of botulinum toxin in the treatment of sialorrhea in parkinsonian
disorders.Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the
Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2015;36(2): 275-9.
• Munoz-Manchado A.B., Villadiego J., Romo-Madero S., Suarez-Luna N., Bermejo-Navas A.,
Rodriguez-Gomez J.A. et al. Chronic and progressive Parkinson's disease MPTP model in adult
and aged mice. Journal of Neurochemistry. 2015. [Epub ahead of print].
Proyectos de investigación
• Código: Fundación Mutua Madrilena 13.
Título: Estudio de asociación de los genes
relacionados con plasticidad neuronal y
distonia primaria.
Investigador Principal: Pablo Mir Rivera.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Mutua
Madrilena.
Financiación: 33.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 278367.
Título: EMTICS (European Multicentre Tics in
Children Studies).
Investigador Principal: Pablo Mir Rivera.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Séptimo Programa
Marco. Comisión Europea. FP7-HEALTH2011.
Financiación: 100.533,6 €.
Duración: 2011-2016
• Código: FIS 12 (PI12/02574).
Título: Uso de cuerpo carotideo en terapia
celular en la enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: Juan José Toledo
Aral.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III Ministerio de Sanidad y Consumo.
Financiación: 109.505 €.
Duración: 2013-2015
• Código: FIS 13 (PI13/01461).
Título: Plasticidad neuronal en las discinesias
inducidas por levodopa en la enfermedad
de Parkinson.
Investigador Principal: Pablo Mir Rivera.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III Ministerio de Sanidad y Consumo.
Financiación: 121.605 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2012-33816.
Título: Caracterización de los mecanismos
intrínsecos implicados en el mantenimiento
de las neuronas de la SNPC. Papel de
GDNF y de genes modulados por el
envejecimiento.
Investigador Principal: Alberto Pascual
Bravo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad- FEDER.
Financiación: 187.200 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 175
• Código: PIE 2012 Excelencia (P12-CTS-2739
MO).
Título: Terapia celular en la enfermedad de
Parkinson.
Investigador Principal: Juan José Toledo
Aral.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Consejeria de
Economía, Innovación, Ciencia y Empleo.
Financiación: 191.875 €.
Duración: 2014-2017
• Código: SAF2013-48535-P.
Título: Fisiopatología de celulas madre
derivadas de la cresta neural.
Investigador Principal: Ricardo Pardal.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 250.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: Axontherapix (Prorroga).
Título: Axontherapix.
Investigador Principal: José López Barneo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si (Redes
de Terapia Celular).
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Axontherapix.
Financiación: 251.217,5 €.
Duración: 2015-2016
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
José María Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Tesis doctorales
• Autor: María del Carmen Fernández-Aguera
Rodríguez.
Titulo: Mecanismos moleculares de la
sensibilidad aguda al oxígeno en los
quimioreceptores arteriales: función del
complejo i mitocondrial.
Fecha: 17 de julio de 2015.
Director: José López Barneo.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 176
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fondo de
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
• Código: SAF2012/39343.
Título:
Sensibilidad
al
oxígeno
y
neurodegeneracion.
Investigador Principal: José López Barneo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competividad.
Financiación: 400.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: Fundación Marcelino Botín (Nuevo
convenio).
Título:
Sensibilidad
al
oxígeno
y
neurodegeneracion.
Investigador Principal: José López Barneo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Fundación Marcelino
Botin.
Financiación: 650.000 €.
Duración: 2013-2016
• Código: ERC (FP7-260964).
Título: Physiology of the adult carotid body
stem cell niche.
Investigador Principal: Ricardo Pardal.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Comisión de la
Comunidad Europea.
Financiación: 1.476.000 €.
Duración: 2010-2015
609
GRUPO
Adolfo López de Munain
Adolfo López de Munain
Investigador Principal
María Cruz Rodríguez
Oroz
Co Investigadora
Principal
M. Pilar Camaño
González
Licenciada predoctoral
Leire Casas Fraile
Licenciada predoctoral
Ana Aiastui Pujana
Doctora
Manuel Delgado
Alvarado
Neurologo predoctoral
Garazi Aldanondo
Aristizabal
Licenciada predoctoral
Roberto Fernández Torrón
Neurologo predoctoral
Miren Karmele Arnaiz
Pérez
Personal administrativo
Myriam Barandiarán
Amillano
Neurologa predoctoral
Alberto Bergareche
Yarza
Neurólogo predoctoral
Cristina Caballero
Martínez
Investigadora
Belén Gago Calderón
Doctora
Federico García
Bragado
Doctor
Francisco Javier Gil Bea
Doctor
María Goicoechea
Bianchi
Doctora
Ana Gorostidi Pagola
Doctora
Haritz Jiménez Urbieta
Licenciado predoctoral
Juanjo Poza Aldea
Doctor
Jaione Lacalle Prieto
Doctor
Patrícia de la Riva Juez
Neuróloga
José Félix Martí Masso
Doctor
Tatiana Rodríguez
Chinchilla
Licenciada predoctoral
Pablo Martínez - Lage
Alvarez
Licenciado
Javier Ruiz Martínez
Doctor
Alba Mateos Mateos
Ayerdi
Licenciada predoctoral
Amets Sáenz Peña
Doctora
Fermín Moreno Izco
Neurologo predoctoral
Andone Sistiaga
Berrondo
Doctora
Neia Naldaiz Gastezi
Licenciada predoctoral
Ivan Toral Ojeda
Licenciado
Irene Navalpotro Gómez
Neurologa predoctoral
Ainara Vallejo
Illarramendi
Doctora
Nahikari Pastoriza Polo
Técnico
Miren Zulaica Ijurco
Licenciada
Datos de contacto
Instituto de Investigación Biodonostia
Pº Dr. Beguiristain s/n
20014 San Sebastián (Spain)
Leyre Curto Arzac
Tel.: +34 94 300 62 95 [email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 177
Resumen
Las principales líneas de investigación son:
• Trastorno de control de impulsos (TCI)
y discinesia: fisiopatología, factores de
riesgo y ensayos terapéuticos en estas dos
principales complicaciones del tratamiento
dopaminérgico de la enfermedad de
Parkinson. Se llevan a cabo tanto estudios
clínicos como modelos experimentales, con
aproximaciones diversas conductuales y
neuropsicológicas, moleculares, estudios de
imagen (PET con distintos trazadores y RM
multimodal), genéticas, etc. Desde el punto
de vista terapéutico se lleva a cabo un
estudio multicéntrico coordinado por este
grupo.
• Demencia y deterioro cognitivo leve (DCL)
en la EP. Esta línea está centrada en la
detección de biomarcadores de DCL con
el fin de conocer los cambios cerebrales
más precoces del proceso de deterioro
cognitivo que permitan realizar diagnósticos
tempranos de demencia en EP. Así como
intervenciones terapéuticas precoces, como
la estimulación cognitiva. Se trata de
estudios multidisciplinares incluyendo RM
multimodal, PET, estudios electrofisiológicos,
y moleculares en LCR y plasma y estudios
de proteómica y epigenética.
• Genética y marcadores pre-motores de
la EP. Los estudios están centrados en la
tipificación de los pacientes con la mutación
LRRK2 R1441G (mutación frecuente en el
País Vasco) y de portadores asintomáticos
de dicha mutación lo que permite conocer
biomarcadores pre-motores de la EP
(clínicos, moleculares (LCR y plasma) y
de imagen (DATSCAN y RM)), así como su
comportamiento evolutivo.
• Temblor esencial familiar. Se realizan
estudios clínicos, neurofisiológicos, genéticos
(exoming y análisis de ligamiento), y de
imagen (RM) con el fin de identificar
familias con distintos fenotipos que puedan
corresponderse con bases genéticas,
mecanismos moleculares y trastornos
cerebrales
diferentes
que
justifiquen
la presentación clínica diversa y que
pueden ayudar a una mejor clasificación y
conocimiento de esta entidad clínica.
• Inflamación en EP. Estudios en modelos
animales de parkinsonismo y en iPS
Informe Anual CIBERNED 2015 / 178
derivados de pacientes con EP. Se estudiará
la relación entre inflamación y muerte
dopaminérgica en modelos animales,
tanto in vivo con PET como con estudios
postmortem. Además, mediante el estudio
de iPS, tanto de formas genéticas (pacientes
y portadores asintomáticos de la mutación
LRRK2 R1441G) como esporádicas de la
enfermedad de Parkinson, se analizará
la relación entre las células gliales, el
proceso de neuroinflamación y la muerte
neuronal dopaminérgica en relación a la EP
esporádica y por mutación.
Por otro lado, el grupo de neuromuscular está
compuesto por neurólogos, neuropsicólogos y
biólogos que desarrollan un abordaje integral
de la patología neuromuscular (que incluye las
enfermedades de motoneurona, las atrofias
espinales, las polineuropatías de todo tipo,
las enfermedades de placa motora y las
enfermedades del músculo) en una vertiente
clínica asistencial y básica, así como sobre el
papel del músculo en el control metabólico y
su influencia sobre el desarrollo de fenómenos
centrales asociados con el envejecimiento
(proteinopatías cerebrales y aging).
En la actualidad, el grupo mantiene abiertas
líneas de trabajo en fisiopatología de las cuatro
distrofias musculares principales (distrofia
miotónica, distrofia de cinturas tipo 2A, distrofia
facioescapulohumeral y distrofia de Duchenne)
así como un proyecto intergrupo de estudio de
las consecuencias de las alteraciones de la
homeostasis muscular sobre el envejecimiento
y la neurodegeneración cerebral.
• Distrofia miotónica: estudio de las vías que
determinan el riesgo de oncogenicidad y
de alteraciones cerebrales.
• Distrofia de Duchenne: estudio de las
alteraciones en la homeostasis del calcio y
su recuperación con compuestos del tipo
rycals.
• Distrofia facioescapulohumeral: estudio de
los mecanismos genómicos y epigenéticos
que regulan la expresión fenotípica en los
síndromes escapuloperoneales.
• Distrofia de cinturas tipo 2 A: estudio de la
influencia de la calpaina 3 en los mecanismos
de proliferación, diferenciación y remplazo
de las células satélite musculares.
Programa 2
Grupo: Adolfo López de Munain
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, discinesias, trastorno de control de impulsos, demencia, deterioro
cognitivo, LRRK2, neuroinflamación, distrofias musculares, demencia frontotemporal, calpaína,
progranulina, biomarcadores, neurogenética
Publicaciones
• Irizar H., Goni J., Alzualde A., Castillo-Trivino T., Olascoaga J., de Munain A.L. et al. Age gene
expression and coexpression progressive signatures in peripheral blood leukocytes. Experimental
Gerontology. 2015;72:50-56.
• Toledo J.B., Zetterberg H., Van Harten A.C., Glodzik L., Martinez-Lage P., Bocchio-Chiavetto
L. et al. Alzheimer's disease cerebrospinal fluid biomarker in cognitively normal subjects. Brain.
2015;138(9):2701-2715.
• Alcolea D., Martinez-Lage P., Sanchez-Juan P., Olazaran J., Antunez C., Izagirre A. et al.
Amyloid precursor protein metabolism and inflammation markers in preclinical Alzheimer
disease. Neurology. 2015;85(7):626-633.
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al.
Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic
lateral sclerosis from Spain.Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 12): e400.
• Martinez-Martin P., Chaudhuri K.R., Rojo-Abuin J.M., Rodriguez-Blazquez C., Alvarez-Sanchez
M., Arakaki T. et al. Assessing the non-motor symptoms of Parkinson's disease: MDS-UPDRS and
NMS Scale. European Journal of Neurology. 2015;22(1):37-43.
• Dols-Icardo O., Iborra O., Valdivia J., Pastor P., Ruiz A., de Munain A.L. et al. Assessing the role
of TUBA4A gene in frontotemporal degeneration. Neurobiology of Aging. 2015. [Epub ahead
of print].
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 180
Programa 2
Grupo: Adolfo López de Munain
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Proyectos de investigación
• Código: FMM14-005.
Título: Testado de nuevas sustancias con
potencial terapéutico in vitro e in vivo para
el tratamiento de la distrofia muscular de
Duchenne.
Investigador Principal: Ainara Vallejo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Mutua
Madrilena.
Financiación: 35.000 €.
Duración: 2014-2015
• Código: DFG14/025.
Título: Trastorno de impulsividad en la
enfermedad de Parkinson: fisiopatología e
impacto lingüístico.
Investigador Principal: María Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Diputación Foral de
Guipúzcoa.
Financiación: 56.658 €.
Duración: 2015
• Código: DPPE14/001.
Título: Testado de nuevas sustancias con
potencial terapéutico in vitro e in vivo para
el tratamiento de la distrofia muscular de
Duchenne.
Investigador Principal: Ainara Vallejo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Asociación Duchenne
Parent Project España.
Financiación: 50.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI14/00763.
Título: Deterioro cognitivo en la enfermedad
de Parkinson: correlato histológico del
hipometabolismo y la atrofia cerebral en un
modelo animal y efecto de la estimulación
cognitiva en pacientes.
Investigador Principal: Maria Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 72.000 €.
Duración: 2015
• Código: GV-2011111074.
Título: Estudio de biomarcadores en la fase
temprana de la demencia en la enfermedad
de Parkinson.
Investigador Principal: María Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Gobierno Vasco.
Financiación: 52.250 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 182
• Código: UE/2014/CAPN3_CA.
Título: Targeting calcium handling proteins in
LGMD2A muscular dystrophy.
Investigador Principal: Ainara Vallejo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Association Française
Contre Les Myopathies.
Financiación: 80.000 €.
Duración: 2015-2016
Programa 2
Grupo: Adolfo López de Munain
• Código: PI14/02129.
Título: Modulación farmacológica del
receptor de rianodina en la distrofia muscular
de Duchenne.
Investigador Principal: Ainara Vallejo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III - ISCIII.
Financiación: 91.500 €.
Duración: 2015
• Código: PI14/00436.
Título: Estudio de la capacidad regenerativa
de los progenitores musculares derivados del
ipss del pacientes con distrofia de cinturas
tipo 2ª. Estudio in vitro y en un modelo murino
de dano tisular.
Investigador Principal: Adolfo López De
Munain.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III - ISCIII.
Financiación: 131.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: RTC-2015-3750-1.
Título: Desarrollo de agentes terapéuticos
basados en ácidos nucléicos para el
tratamiento de enfermedades neuromotoras
y neuromusculares.
Investigador Principal: Rubén Lépez Vales.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G609.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 204.315 €.
Duración: 2015-2018
• Código: 2015/03.
Título: Perfiles metabólicos diferenciales en
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G103, G609, G110, G209.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 210.000 €.
Duración: 2015
• Código: MINECO13/803.
Título: Programa Ramón y Cajal.
Investigador Principal: Ainara Vallejo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 258.600 €.
Duración: 2015
Tesis doctorales
• Autor: Ainara Estanga Alustiza.
Titulo: Alteración cognitiva asociada a la
mutación R1441G en el gen lrrk2: estudio
neuropsicológico en pacientes de Parkinson
y portadores asintomáticos.
Fecha: 18 de diciembre de 2015.
Director: María Cruz Rodríguez Oroz.
• Autor: Jon Toledo Atucha.
Titulo: Correlación clínico-electrofisiológica
de la actividad oscilatoria del núcleo
subtalámico en la enfermedad de
Parkinson.
Fecha: 26 de noviembre de 2015.
Director: María Cruz Rodríguez Oroz.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 183
306
GRUPO
José Javier Lucas Lozano
José Javier Lucas Lozano
Marta Fernández Nogales
Elena Llorente Martín
Ainara Elorza Peregrina
Alberto Parras Rodríguez
Miriam Lucas Santamaría
Jorge Rubén Cabrera
Heredia
Ivó Hernández Hernández
María Santos Galindo
Investigador Principal
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigadora predoctoral
Investigador predoctoral
Investigador predoctoral
Datos de contacto
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”. CSIC/UAM
c/Nicolás Cabrera, 1
28049 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 196 45 52 / 91 196 45 82 (Lab)
Fax: +34 91 196 44 20
www.cbm.uam.es/lineas/joselucas.htm
www.ciberned.es/grupo-lucas-lozano.html
Informe Anual CIBERNED 2015 / 184
Estudiante
Técnico
Técnico
Resumen
La enfermedad de Huntington (EH) es una
enfermedad neurodegenerativa autosómica
dominante caracterizada por movimientos
involuntarios, síntomas psiquiátricos y demencia,
causada por una expansión del trinucleótido
CAG en el exón 1 del gen de la huntingtina.
En nuestro laboratorio estudiamos las bases
moleculares de la EH a través de abordajes en
cultivo e in vivo (generando y caracterizando
modelos transgénicos que pudieran tanto
imitar la enfermedad como revertirla) y de
estudios sobre material humano obtenido de
pacientes.
Gracias al tejido cerebral post mortem de
enfermos de EH hemos podido describir el
desbalance en las isoformas de tau 3R y 4R
que sufren los pacientes y descubrir una nueva
marca histopatólogica (los “Tau Nuclear Rods”
o TNRs) consistente en la presencia de tau en
invaginaciones nucleares. El uso de animales
transgénicos con distintos niveles de tau nos
permitió observar cómo una disminución
moderada de esta proteína en animales
modelo de EH era capaz de revertir el fenotipo
enfermo. En cuanto al mecanismo por el cual
se produce este desbalance de tau en EH,
hemos descubierto que el factor de splicing
SRSF6, uno de los que más afectan al splicing
del exón 10 de tau y que además es capaz de
unirse a expansiones de CAG, se encuentra
alterado en EH en sus niveles y fosforilación y
es secuestrado en los cuerpos de inclusión
de huntingtina mutada (Nat Med. 2014,
20(8):881-5). Estos hallazgos relacionan la EH
con las tauopatías, entre las que se encuentra
la enfermedad de Alzheimer, ampliando las
posibles terapias aplicables en EH a muchas de
las generadas para tauopatías.
Para caracterizar si la alteración de tau es
suficiente para la aparición de TNRs, hemos
empleado un ratón modelo de demencia
frontotemporal con parkinsonismo asociado
al cromosoma 17, enfermedad causada
por la alteración de tau. Hemos podido
observar, además de la sobreexpresión de tau
característica de estos animales, la aparición
de TNRs que, sin embargo, no correlacionaba
con un aumento de indentaciones nucleares
(Fernández-Nogales et al., submitted). Por
tanto, la detección TNRs podría ser de utilidad
como marcador de un desbalance de tau.
Los factores de splicing como SRSF6 en muchas
ocasiones son capaces de actuar sobre
genes funcionalmente relacionados. Hemos
estudiado los niveles e isoformas de MAP2,
otra proteína asociada a microtúbulos y
muy relacionada tanto funcional como
filogenéticamente con tau. Hemos descrito
una caída en sus niveles y un desbalance en
sus isoformas de alto y bajo peso molecular
en EH. En modelos celulares este splicing
puede ser ejecutado por SRSF6. Además, se
encuentra adscrita al soma celular, sin ocupar
el compartimento dendrítico, y es posible
encontrarla en indentaciones nucleares
(Cabrera y Lucas, submitted). La alteración
del splicing de tau y MAP2 en EH ha abierto
una nueva línea de investigación en la que se
están empleando las técnicas más novedosas:
hemos realizado RNAseq para caracterizar las
alteraciones de splicing tanto en tejido de EH
para identificar qué eventos se encuentran
alterados en EH y en animales modelo
presintomáticos para después testar qué
eventos pueden contribuir a su patogénesis.
Por otro lado, la caracterización de un modelo
de inhibición genética de GSK-3 nos ha
permitido observar un fenotipo tipo EH en el que
aparecen déficits motores y apoptosis neuronal
(EMBO J., 2007, 26(11):2743-54)
mediada
por Fas/NFAT (J Clin Invest. 2010, 120(7):243245; PLoS One, 2013, 8(8):e70952). También
hemos descrito como los niveles de GSK-3 se
encuentran reducidos tanto en pacientes
como en modelos de EH, y demostrado su
participación en su patogénesis, puesto que
ratones modelo de EH con sobreexpresión
moderada de GSK-3 muestran una mejora
del fenotipo enfermo (Hum Mol Genet 2015,
24(17):5040-52).
Palabras clave
Enfermedad de Huntington, ratones transgénicos, GSK-3, Tau, MAP2, SRSF6, splicing
Publicaciones
• Fernández-Nogales M, Hernández F, Miguez A, Alberch J, Ginés S, Pérez-Navarro E et al.
Decreased glycogen synthase kinase-3 levels and activity contribute to Huntington's disease.
Human molecular genetics. 2015;24(17): 5040-52.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 185
• Ettcheto M, Junyent F, de Lemos L, Pallas M, Folch J, Beas-Zarate C et al. Mice Lacking Functional
Fas Death Receptors Are Protected from Kainic Acid-Induced Apoptosis in the Hippocampus.
Molecular neurobiology. 2015;52(1): 120-9.
Proyectos de investigación
• Código: NEURO-MIR.
Título: microRNA as novel therapeutic targets
and disease biomarkers in Alzheimer's
Disease, Frontotemporal dementia and
Amyotrophic lateral sclerosis (NEURO-MIR).
Investigador Principal: José J. Lucas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: iniciativa COEN.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2013-2015
Tesis doctorales
• Autor: Marta Fernández Nogales.
Titulo: Papel de GSK3 y tau en la patogénesis
de la enfermedad de Huntington.
Fecha: 14 de mayo de 2015.
Director: José Javier Lucas Lozano.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 186
• Código: SAF2012-34177.
Título: Convergencia de alteraciones
génicas, transcripcionales y traduccionales
en la enfermedad de Huntington.
Investigador Principal: José J. Lucas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad, Plan Nacional
de I+D+I.
Financiación: 330000 €.
Duración: 2013-2015
304
GRUPO
María Ángeles Mena
María Ángeles Mena
Patricia Trigo
Carolina Ruiz
Justo García de Yébenes
María José Casarejos
Marian Fernández
Guillermo García Ribas
Juan Perucho
Andrea Mohedano
José Luis López Sendón
Conceição Bettencourt
Ana Gómez
Investigador Post-doctoral
Técnico
Juan García Caldentey
Raquel Ros
María Paz Muñoz
Investigadora Principal
Neurólogo
Neurólogo
Neurólogo
Neurólogo
Neuropsicóloga
Investigadora asociada
Investigador Post-doctoral
Investigadora Post-doctoral
Investigadora Predoctoral
Investigadora Predoctoral
Enfermera
Técnico
María Ángeles Robles
Administrativo
Datos de contacto
Hospital Ramón y Cajal
Carretera de Colmenar km 9,1
28034 Madrid(Spain)
Tel.: +34 91 336 88 21
Fax: +34 91 336 90 16
[email protected]
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 187
Resumen
Durante el año 2015 nuestro grupo ha
continuado con sus líneas de investigación
en enfermedades neurodegenerativas, tales
como demencias (enfermedad de Alzheimer),
Parkinson, parálisis supranuclear progresiva,
Huntington, distonías, ataxias y paraparexias.
Hemos centrado nuestro trabajo en:
- La caracterización clínica y molecular de
enfermedades neurodegenerativas: búsqueda
de nuevos genes e identificación de mutaciones
responsables
en
estas
enfermedades,
colaborando con otros grupos, tanto españoles
como portugueses, holandeses e ingleses, y
participado en la búsqueda de nuevos genes
mediante la secuenciación del exoma en
pacientes tanto de ataxias, como de Parálisis
Supranuclear Progresiva.
-La participación en proyectos de investigación
sobre fármacos neuroprotectores. Como es el
caso del ensayo clínico que hemos realizado
en pacientes con enfermedad Huntington
utilizando el medicamento Sativex.
-El estudio en modelos experimentales (modelos
transgénicos y celulares) de los mecanismos
patogénicos y de tratamientos neuroprotectores
en estas enfermedades. Hemos continuado
estudiando el papel desencadenante de
amiloidopatía
por
anestésicos
volátiles
y marcadores de enfermedad en líquido
cefalorraquídeo de pacientes con demencia,
el procesamiento de proteínas anormales en
modelos de enfermedad de Parkinson y el
papel de los cannabinoides en la enfermedad
de Huntington.
En la segunda parte de 2015 hemos iniciado una
nueva línea de trabajo, el desarrollo de registros
digitales multicéntricos para la investigación
de las enfermedades neurológicas y la puesta
en marcha de métodos cuantitativos para la
evaluación de los trastornos del movimiento,
como la enfermedad de Huntington y las
distonías craneales. Como ejemplos de
esto hemos diseñado un registro digital de
enfermedad de Parkinson que se pondrá
en marcha en las próximas semanas en la
Federación de Asociaciones de pacientes
con enfermedad de Parkinson y un método de
cuantificación de las disquinesias cefálicas.
Palabras clave
Enfermedades neurodegenerativas, neurogenética, cultivos celulares, ratones transgénicos,
neuroprotección
Publicaciones
• Perucho J., Gonzalo-Gobernado R., Bazan E., Casarejos M.J., Jimenez-Escrig A., Asensio M.J.
et al. Optimal excitation and emission wavelengths to analyze amino acids and optimize
neurotransmitters quantification using precolumn OPA-derivatization by HPLC. Amino Acids.
2015;47(5):963-973.
Proyectos de investigación
• Código: CIBERNED 2013/05.
Título: Identificación y caracterización
molecular de subpoblaciones de receptores
cannabinoides en poliglutaminopatias.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G201, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 200.000 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 188
• Código: S2010/BMD-2308.
Título: Neurofarmacología del sistema
endocannabinoide: del laboratorio a la
clínica.
Investigador Principal: Manuel Guzmán
Pastor.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G305, G303, G304.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERSAM).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 922.975 €.
Duración: 2012-2015
204
GRUPO
Rosario Moratalla Villalba
Rosario Moratalla
Investigadora Principal, profesora
de investigación del CSIC
Oscar Solís Castrejón
Investigador predoctoral
Guillermo Bueno Gil
Investigador predoctoral Beca
FPU, MINECO
Noelia Granado Martínez
Irene Ruiz De Diego
Luz María Suárez
Beatriz Pro
Patricia García Sanz
Emilia Rubio Rubio
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral.
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Técnico
Técnico
Datos de contacto
Instituto Cajal
Avenida Dr. Arce, 37
28002 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 47 05 / 47 26
Fax: +34 91 585 47 54
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 189
Resumen
En este periodo hemos estudiado la plasticidad
estructural y sináptica en el estriado involucrada
en las disquinesias inducidas por el tratamiento
con L-DOPA y el papel de la dopamina y
de la cascada de señalización intracelular
dependiente de AMPc a través de las proteínas
DREAM y Golf. Para estos trabajos estamos
utilizando modelos genéticos y químicos de
la enfermedad de Parkinson en ratón y el
tratamiento crónico con L-DOPA. Como modelo
genético de la enfermedad utilizamos el ratón
aphakia y como modelo químico utilizamos
la lesión unilateral estriatal con 6-OHDA, que
es lo más utilizado en la investigación con
disquinesias. Además, contamos con ratones
BAC-transgénicos que expresan la proteína
verde fluorescente bajo el promotor del
receptor D2 y la proteína rojo tomate bajo
el promotor del receptor D1 para identificar
las dos poblaciones neuronales del estriado.
Hemos demostrado que la denervación
dopaminérgica disminuye el número de espinas
dendríticas en las dos poblaciones neuronales,
tanto en las estrionigrales, que favorecen el
movimiento, como en las estriopalidales, que
lo disminuyen. Sin embargo, la L-DOPA, que
produce disquinesias, aumenta las espinas
dendríticas sólo en las neuronas estriopalidales,
a pesar de que estas neuronas no modifican su
frecuencia de disparo (Suarez et al, 2014, Biol
Psychiatry).
Por otra parte, en colaboración con el Dr. J.R.
Naranjo, hemos visto que ratones knock out
para la proteína ligadora de calcio DREAM
tienen más disquinesias y que los ratones
dominantes activos de DREAM tienen menos
disquinesias y además tienen menor expresión
de los cambios génicos activados por L-DOPA
(Ruiz-DeDiego et al, 2015, Biol Psychiatry). La
L-DOPA activa la vía de señalización del AMPc
a través de la proteína Golf, la cual acopla los
receptores D1 a la enzima adenilato ciclasa.
Hemos demostrado que Golf se modula por
la dopamina y por la activación del receptor
D1, de forma que la ausencia de dopamina
aumenta la expresión de Golf y el aumento
de dopamina disminuye su expresión. En
este trabajo también demostramos que las
disquinesias están inversamente relacionadas
con la expresión de Golf (Ruiz-DeDiego et al,
2015, Mov Disord). Además, también hemos
demostrado que inhibidores del óxido nítrico
disminuyen las disquinesias y los cambios
moleculares implicados en estas, sin que se vea
alterado el efecto terapéutico de la L-DOPA
(Solís et al, 2015, Neurobiol Dis).
Durante este año también hemos demostrado
mediante experimentos con electrofisiología
llevados a cabo en colaboración con el
Dr. Araque que las neuronas del estriado
se coactivan homotipicamente, es decir,
neuronas D1 con neuronas D1 y D2 con
D2, a través de subpoblaciones específicas
de astrocitos. Esto es, la activación de una
determinada subpoblación de astrocitos
estimula específicamente las neuronas D1 ó las
D2 pero nunca heterotipicamente (Martin et
al, 2015, Science) y que esta coactivación se
realiza vía endocannabinoides.
En relación a la toxicidad dopaminérgica
que ejercen los derivados anfetamínicos,
hemos demostrado de manera inequívoca
que el consumo de metanfetamina mata
neuronas dopaminérgicas (Ares-Santos et
al, 2014, Neuropsychopharmacology) lo que
aumentaría el riesgo de padecer la enfermedad
de Parkinson (Moratalla et al, 2015, Prog
Neurobiol). En resumen, estos resultados tienen
implicaciones importantes en la enfermedad
de Parkinson.
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, disquinesias, neurotoxicidad, metanfetamina
Publicaciones
• Ruiz-Dediego I., Mellstrom B., Vallejo M., Naranjo J.R., Moratalla R. Activation of DREAM
(Downstream Regulatory Element Antagonistic Modulator), a calcium-binding protein, reduces
L-DOPA-induced dyskinesias in mice. Biological Psychiatry. 2015;77(2):95-105.
• Moratalla R, Khairnar A, Simola N, Granado N, García-Montes JR, Porceddu PF et al.
Amphetamine-related drugs neurotoxicity in humans and in experimental animals: Main
mechanisms.Progress in neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 190
Programa 2
Grupo: Rosario Moratalla Villalba
• Martin R., Bajo-Graneras R., Moratalla R., Perea G., Araque A. Circuit-specific signaling in
astrocyte-neuron networks in basal ganglia pathways. Science. 2015;349(6249):730-734.
• Solís O, Garcia-Montes JR, González-Granillo A, Xu M, Moratalla R. Dopamine D3 Receptor
Modulates l-DOPA-Induced Dyskinesia by Targeting D1 Receptor-Mediated Striatal Signaling.
Cerebral cortex (New York, N.Y. : 1991). 2015. [Epub ahead of print].
• Ruiz-Dediego I., Naranjo J.R., Herve D., Moratalla R. Dopaminergic regulation of olfactory type
G-protein α subunit expression in the striatum. Movement Disorders. 2015. [Epub ahead of
print].
• Carmena A, Granado N, Ares-Santos S, Alberquilla S, Tizabi Y, Moratalla R. Methamphetamineinduced toxicity in indusium griseum of mice is associated with astro- and microgliosis.
Neurotoxicity research. 2015;27(3): 209-16.
• Solis O., Espadas I., Del-Bel E.A., Moratalla R. Nitric oxide synthase inhibition decreases l-DOPAinduced dyskinesia and the expression of striatal molecular markers in Pitx3-/- aphakia mice.
Neurobiology of Disease. 2015;73:49-59.
• Vergaño-Vera E, Díaz-Guerra E, Rodríguez-Traver E, Méndez-Gómez HR, Solís Ó, Pignatelli J et
al. Nurr1 blocks the mitogenic effect of FGF-2 and EGF, inducing olfactory bulb neural stem cells
to adopt dopaminergic and dopaminergic-GABAergic neuronal phenotypes.Developmental
neurobiology. 2015;75(8): 823-41.
• Rodriguez-Traver E., Solis O., Diaz-Guerra E., Ortiz O., Vergano-Vera E., Mendez-Gomez H.R. et
al. Role of Nurr1 in the Generation and Differentiation of Dopaminergic Neurons from Stem
Cells. Neurotoxicity Research. 2015:1-18.
• Castro-Hernández J, Afonso-Oramas D, Cruz-Muros I, Salas-Hernández J, Barroso-Chinea P,
Moratalla R et al. Prolonged treatment with pramipexole promotes physical interaction of
striatal dopamine D3 autoreceptors with dopamine transporters to reduce dopamine uptake.
Neurobiology of disease. 2015;74: 325-35.
Proyectos de investigación
• Código: Cajal Blue Brain Project.
Título: Cajal Blue Brain Project. International
Blue Brain Proyect.
Investigador Principal: Javier de Felipe.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G204, G403.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ecole Polytechnique
Federale de Lausanne (Suiza), IBM,
Universidad Politécnica de Madrid, Consejo
Superior de Investigaciones Cientificas,
España.
Financiación: N.D.
Duración: 2009-2019
• Código: PCIN-2015-098.
Título: Development of a new in vivo
radiotracer for alpha-synuclein.
Investigador Principal: Mireille Dumoilin.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea,
ERANET
Euronanomed,
Ministerio
de
Economia y Competitividad.
Financiación: 110.000 €.
Duración: 2015-2018
• Código: PNSD.
Título: Caracterización de la función
de DREAM en la neurotoxicidad de la
metanfetamina y otros psicoestimulantes.
Investigador Principal: R Moratalla.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Ministerio de Sanidad
Servicios Sociales e Igualdad. Plan Nacional
Sobre Drogas.
Financiación: 120.800 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SECITI nº 065/2013.
Título: Efecto de la estimulación magnética
transcraneal repetitiva (EMTr) sobre la
terapia dopaminérgica y las discinesias en
modelos experimentales y en pacientes con
enfermedad de Parkinson avanzada.
Investigador Principal: Rosario Moratalla.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Secretaria de
Ciencia, Tecnología e Innovación del Distrito
Federal, México.
Financiación: 138.320 €.
Duración: 2014-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 191
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAlemán.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: SAF2013-48532-R.
Título: Mecanismos moleculares responsables
de la plasticidad sináptica y remodelación
estructural de las neuronas estriatales de
proyección en ratones disquinéticos.
Investigador Principal: Rosario Moratalla.
Tesis doctorales
• Autor: Isabel Espadas Villanueva.
Titulo: Dopamine signaling is essential in
cognitive process and motor performance.
Fecha: 22 de octubre de 2015.
Director: Rosario Moratalla Villalba.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 192
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 399.299 €.
Duración: 2014-2016
• Código: S2011/BMD 2336.
Título: Estudio de la biología de células madre
neurales para su empleo en terapia celular
en enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: Rosario Moratalla.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G204, G305, G108.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad
Autónoma de Madrid.
Financiación: 598.000 €.
Duración: 2012-2015
604
GRUPO
Pura Muñoz-Cánoves
Pura Muñoz Cánoves
Investigadora Principal, profesora
de investigación, ICREA
Antonio L. Serrano Sánchez
Investigador senior
Eusebio Perdiguero
Santamaría
Investigador senior
Laura García Prat
Investigadora postdoctoral
Susana Gutarra Díaz
Técnico
Mercè Jardí Ripoll
Yacine Kharraz
Mónica Zamora Villafaina
Vera Lukesova
Jessica Segales Dalmau
Laura Ortet
Diana Sobral Mesquita
Patrizia Pessina
Begoña Ampudia Carrasco
Marina Raya
Beatriz de Lucas Moreno
Investigador postdoctoral
Técnico
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Labmanager
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Investigadora predoctoral
Técnico cuidador
Investigadora predoctoral
Vanessa Ruíz-Bonilla
Investigadora postdoctoral
Técnico
Datos de contacto
Cell Biology Group
ICREA and Pompeu Fabra University (UPF)
Department of Experimental and Life Sciences (DCEXS)
Tel.: +34 93 316 08 91
Fax: +34 93 316 09 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 193
Resumen
Hemos identificado un nuevo papel regulador
de la p38 MAPK en el proceso de miogénesis
mediante el cual esta kinasa regula, a nivel
transcripcional y epigenético, la transición
de las células madre musculares entre las
etapas de proliferación y diferenciación. Esto
ayuda a comprender mejor los mecanismos
moleculares del proceso de formación del
músculo esquelético.
También hemos identificado nuevas funciones
de la p38 MAPK en el control de la transición
de los macrófagos entre estados de activación
M1/M2, y su implicación en el proceso de
regeneración muscular dependiente de células
madre musculares. Este nuevo mecanismo
de regulación puede tener relevancia en
enfermedades degenerativas inflamatorias,
especialmente distrofias musculares que cursan
con inflamación
Por otro lado, hemos descrito nuevos orígenes
celulares para la fibrosis en la Distrofia Muscular
de Duchenne (DMD). La fibrosis es uno de los
agravantes del curso de esta enfermedad y
un obstáculo para las terapias encaminadas
a su curación. Además de los fibroblastos
residentes en el músculo, hemos demostrado
que las células endoteliales y las células madre
musculares sufren una conversión fibrogénica
en etapas avanzadas de la distrofia muscular.
Esta interconversión celular es dependiente de
TGFbeta. Este mecanismo ayuda a entender
las bases celulares y moleculares del desarrollo
de la fibrosis en la DMD, y abre puertas para su
posible reversión.
Además, el grupo ha demostrado que las
células madre musculares de individuos
de edad muy avanzada (edad geriátrica)
cambian su estado de reposo (quiescencia)
a uno de senescencia, debido a la desrepresión de p16INK4a. Hemos evidenciado
que el silenciamiento de p16INK4a en células
geriátricas restaura la quiescencia y las
funciones regenerativas. Esto puede constituir
la base de estrategias de rejuvenecimiento del
músculo en estado de sarcopenia (pérdida de
masa muscular asociada al envejecimiento).
Palabras clave
Músculo esquelético, regeneración, inflamación, fibrosis, células madre musculares, sarcopenia,
envejecimiento
Publicaciones
• Lopez-Arribillaga E., Rodilla V., Pellegrinet L., Guiu J., Iglesias M., Roman A.C. et al. Bmi1 regulates
murine intestinal stem cell proliferation and self-renewal downstream of Notch. Development
(Cambridge). 2015;142(1):41-50.
• Sousa-Victor P., Garcia-Prat L., Munoz-Canoves P. Dual mTORC1/C2 inhibitors: Gerosuppressors
with potential anti-aging effect. Oncotarget. 2015;6(27):23052-23054.
• Segales J., Perdiguero E., Munoz-Canoves P. Epigenetic control of adult skeletal muscle stem
cell functions. FEBS Journal. 2015;282(9):1571-1588.
• Pessina P., Kharraz Y., Jardi M., Fukada S.-I., Serrano A.L., Perdiguero E. et al. Fibrogenic Cell
Plasticity Blunts Tissue Regeneration and Aggravates Muscular Dystrophy. Stem Cell Reports.
2015;4(6):1046-1060.
• Munoz-Canoves P., Serrano A.L. Macrophages decide between regeneration and fibrosis in
muscle. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2015;26(9):449-450.
• Sousa-Victor P., Garcia-Prat L., Serrano A.L., Perdiguero E., Munoz-Canoves P. Muscle stem cell
aging: Regulation and rejuvenation. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2015;26(6):287296.
• Guerra J., Ferrer B., Giralt M., Comes G., Carrasco J., Molinero A. et al. Muscular interleukin-6
differentially regulates skeletal muscle adaptation to high-fat diet in a sex-dependent manner.
Cytokine. 2015;74(1):145-151.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 194
Programa 2
Grupo: Pura Muñoz Cánoves
• Zamora M., Pardo R., Villena J.A. Pharmacological induction of mitochondrial biogenesis as
a therapeutic strategy for the treatment of type 2 diabetes. Biochemical Pharmacology.
2015;98(1):16-28.
• Artandi SE, Blau HM, de Haan G, Geiger H, Goodell MA, Jones L et al. Stem Cells and Aging:
What's Next?. Cell stem cell. 2015;16(6): 578-81 .
• Brack A.S., Munoz-Canoves P. The ins and outs of muscle stem cell aging. Skeletal Muscle. 2016.
Epub 2015.
• Garcia-Prat L., Martinez-Vicente M., Perdiguero E., Ortet L., Rodriguez-Ubreva J., Rebollo E. et
al. Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature. 2016;529(7584):37-42.
Epub 2015.
• Aso E, Serrano AL, Muñoz-Cánoves P, Ferrer I. Fibrinogen-Derived γ377-395 Peptide Improves
Cognitive Performance and Reduces Amyloid-β Deposition, without Altering Inflammation, in
AβPP/PS1 Mice.Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2015;47(2): 403-12.
Proyectos de investigación
• Código: AGAUR SGR 102.
Título: Biología Celular.
Investigador
Principal:
Pura
MuñozCánoves.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: AGAUR (Generalitat
de
Catalunya)
“Grup
de
Recerca
Consolidat”.
Financiación: 48.800 €.
Duración: 2015-2017
• Código: SAF2012-38547.
Título: Regulation and dysregulation of
skeletal muscle regeneration and growth.
Investigador
Principal:
Pura
MuñozCánoves.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 250.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: La Marató-TV3.
Título: Novel approaches for degenerative
muscular dystrophies therapies.
Investigador
Principal:
Pura
MuñozCánoves.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: La Marató-TV3.
Financiación: 120.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: Inter-Cibers.
Título: Molecular links between diabetes and
neurodegenerative disorders.
Investigador Principal: Ángel Raya.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G409, G604.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(Metabolismo).
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 660.000 €.
Duración: 2015
Tesis doctorales
• Autor: Laura García Prats.
Titulo: Mechanisms controlling stem cell selfrenewal.
Fecha: 14 de octubre de 2015.
Director: Pura Muñoz Cánoves.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 195
307
GRUPO
José Ramón Naranjo Orovio
José Ramón Naranjo
Alberto Rábano
Britt Mellström
Javier Morón Oset
Investigador Principal
Investigador senior, doctor,
CIBERNED
Juan Casado
Becario postdoctoral, contrato
JAE-DOC
Investigador
Estudiante, BExAV-UAM
Elena Higuera
Estudiante, máster BMyC-UAM
Datos de contacto
CSIC. Centro Nacional de Biotecnología
Molecular and Cellular Biology
c/Darwin, 3
28049 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 46 82
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 196
M. Paz González
Ayudante de investigación,
contrato CIBERNED
Xosé Manuel Dopazo
Ayudante de investigación, contrato CIBERNED
Resumen
Nuestro grupo de investigación estudia los
componentes nucleares de las respuestas
transcripcionales a los cambios de actividad
neuronal o calcio con tres objetivos
fundamentales;
1) Entender los mecanismos moleculares de
los procesos responsables de los cambios
en funcionalidad sináptica en los procesos
neurodegenerativos.
2) Desarrollar herramientas para poner en
evidencia los marcadores tempranos del
proceso neurodegenerativo.
3) Diseñar nuevas moléculas para incidir en la
respuesta final en procesos tanto fisiológicos
como patológicos, incluyendo mecanismos
de aprendizaje y memoria, coordinación
motora y neurodegeneración.
Las alteraciones en la homeostasis neuronal del
calcio y los cambios compensatorios tempranos
en programas de regulación transcripcional
son elementos comunes a muchas patologías
neurodegenerativas, incluyendo enfermedad
de Alzheimer (AD), síndrome de Down (DS) y
enfermedad de Huntington (HD). La proteína
DREAM (DRE Antagonist Modulator), un
represor transcripcional dependiente de Ca2+,
también llamado calsenilina por su capacidad
de interaccionar con las presenilinas, tiene
un papel importante en las enfermedades
neurodegenerativas por su capacidad de
regular muchas proteínas que participan en la
homeostasis de calcio. Apoyando esta idea,
nuestro grupo de investigación ha encontrado
cambios en la expresión de DREAM asociados
a muchas patologías neurodegenerativas,
incluyendo AD, DS y HD, y, mediante
experimentos genéticos, hemos podido definir
que estos cambios tienen un sentido funcional
neuroprotector. Además, hemos visto una
relación directa de DREAM con el desarrollo de
disquinesias asociadas a L-DOPA.
En su conjunto, estos resultados nos hacen
entender a la proteína DREAM como un
componente activo y central en numerosas
cascadas transcripcionales operadas por
calcio y actividad neuronal que son esenciales
en el control de la plasticidad neuronal y la
disfunción sináptica. Los estudios desarrollados
a lo largo del año analizan en profundidad la
funcionalidad de DREAM en modelos animales
y celulares de patologías neurodegenerativas
para un mayor entendimiento de los cambios
tempranos en el transcriptoma y en el
epigenoma y para explorar nuevas vías de
intervención terapéutica orientadas a potenciar
mecanismos endógenos de neuroprotección.
Trabajos previos de nuestro grupo y otros
ha mostrado que muchas acciones de
DREAM
dependen
de
interacciones
proteína-proteína. En este sentido, hemos
completado recientemente un estudio de
nuevas interacciones de DREAM usando
arrays protéicos de tipo NAPPA. Trabajo
actualmente en desarrollo intenta comprender
la importancia biológica de algunas de estas
nuevas interacciones, especialmente aquellas
que implican a proteínas que participan en la
respuesta celular al acúmulo de proteínas mal
plegadas (UPR).
Por último, en este año hemos puesto a punto
ensayos in vitro e in vivo para el rastreo en
quimiotecas de compuestos con capacidad
de uirse y modificar las propiedades
biológicas de DREAM. La idea es identificar
potentes inhibidores de DREAM que puedan
representar una vía terapéutica nueva para
el tratamiento de pacientes con procesos
neurodegenerativos.
Palabras clave
Calciopatias, DREAM, huntington, alzhéimer, disquinesias, UPR, DREAM inhibitors
Publicaciones
• Olazaran J., Gil-De-Gomez L., Rodriguez-Martin A., Valenti-Soler M., Frades-Payo B., MarinMunoz J. et al. A blood-based, 7-metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer's
disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;45(4):1157-1173.
• Zea-Sevilla M.A., Fernandez-Blazquez M.A., Calero M., Bermejo-Velasco P., Rabano A.
Combined Alzheimer's disease and cerebrovascular staging explains advanced dementia
cognition. Alzheimer's and Dementia. 2015;11(11):1358-1366.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 197
• De Pedro-Cuesta J., Rabano A., Martinez-Martin P., Ruiz-Tovar M., Alcalde-Cabero E., AlmazanIsla J. et al. Comparative incidence of conformational, neurodegenerative disorders. PLoS
ONE. 2015;10(9). [Epub ahead of print].
• Bolos M., Llorens-Martin M., Jurado-Arjona J., Hernandez F., Rabano A., Avila J. Direct Evidence
of Internalization of Tau by Microglia in Vitro and in Vivo. Journal of Alzheimer's Disease.
2015;50(1):77-87.
• Pisa D., Alonso R., Juarranz A., Rabano A., Carrasco L. Direct visualization of fungal infection
in brains from patients with Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;43(2):613624.
• Garcia M.C., Cinquina V., Palomo-Garo C., Rabano A., Fernandez-Ruiz J. Identification of
CB2 receptors in human nigral neurons that degenerate in Parkinson's disease. Neuroscience
Letters. 2015;587:1-4.
• Neant I., Mellstrom B., Gonzalez P., Naranjo J.R., Moreau M., Leclerc C. Kcnip1 a Ca² + -dependent
transcriptional repressor regulates the size of the neural plate in Xenopus. Biochimica et
biophysica acta. 2015;1853(9):2077-2085.
• Llorens-Martin M., Rabano A., Avila J. The ever-changing morphology of hippocampal granule
neurons in physiology and pathology. Frontiers in Neuroscience. 2016;9(JAN). Epub 2015.
• Ruiz-Dediego I., Mellstrom B., Vallejo M., Naranjo J.R., Moratalla R. Activation of DREAM
(Downstream Regulatory Element Antagonistic Modulator), a calcium-binding protein, reduces
L-DOPA-induced dyskinesias in mice. Biological Psychiatry. 2015;77(2):95-105.
• Ruiz-Dediego I., Naranjo J.R., Herve D., Moratalla R. Dopaminergic regulation of olfactory type
G-protein α subunit expression in the striatum. Movement Disorders. 2015. [Epub ahead of
print].
• Sánchez-Ferro Á, Rábano A, Catalán MJ, Rodríguez-Valcárcel FC, Fernández Díez S, HerrerosRodríguez J et al. In vivo gastric detection of α-synuclein inclusions in Parkinson's disease.
Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2015;30(4): 517-24.
Proyectos de investigación
• Código: 2013/07A.
Título: Papel de GSK-3 β en las alteraciones
de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Teresa Iglesias
Vacas.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G504, G401, G403, G111,
G307.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 316.000 €.
Duración: 2013-2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 198
• Código: S2010_BMD.
Título: Redes de señalización y vías efectoras
en modelos celulares y animales de
enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: José González
Castaño.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G111, G401, G104, G307,
G409, G412.
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBERER).
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Comunidad de
Madrid.
Financiación: 483.000 €.
Duración: 2012-2016
607
GRUPO
Xavier Navarro Acebes
Xavier Navarro
Acebes
Investigador Principal,
catedrático universidad
Esther Udina Bonet
Profesora titular,
investigadora
Rubèn López Vales
Profesor agregado
interino, investigador
Caty Casas Louzao
Profesora agregada
interina, investigadora
Assumpció Bosch
Merino
Profesora agregada,
investigadora
Guillermo García
Alías
Investigador Ramón y
Cajal
Jordi Cuadras Mas
Profesor emérito,
investigador
Jordi Bruna Escuer
Profesor asociado
Roser Velasco
Fargas
Profesora asociada
Stefano Cobianchi
Investigador
postdoctoral
Jaume del Valle
Macià
Investigador
postdoctoral
Joaquim Hernández
Martín
Investigador
postdoctoral
Mireia Herrando
Grabulosa
Investigadora
postdoctoral
Jesús Amo Aparicio
Investigador predoctoral
Ariadna Arbat Plana
Investigadora
predoctoral
Anna Martínez
Muriana
Investigadora
predoctoral
Marina Coll Miró
Investigadora
predoctoral
David Romeo
Guitart
Natalia De la Oliva
Muñoz
Eva Santos Nogueira
Investigadora
predoctoral
Isaac Francos
Quijorna
Investigadora
predoctoral
Daniel Santos Rojas
Investigador predoctoral
Francisco González
Pérez
Investigador predoctoral
Víctor Manuel
López Álvarez
Investigador predoctoral
Clara López Serrano
Investigadora predoctoral
Renzo Mancuso
Investigador predoctoral
Investigador predoctoral
Investigador predoctoral
Jordi Badia
Casahuja
Investigador
Jessica Jaramillo
Rodríguez
Técnico
Israel Blasco Ruano
Técnico
Marta Morell Orduña
Técnico
Datos de contacto
Dept. Cell Biology, Physiology and Immunology
Institute of Neurosciences
Universitat Autònoma de Barcelona
Avenida Can Domènech, edificio M, campus UAB
08193 Bellaterra, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 581 19 66 Fax: +34 93 581 29 86
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 199
Resumen
El grupo de Neuroplasticidad y Regeneración
de la Universidat Autònoma de Barcelona es
un grupo de investigación multidisciplinario
que trabaja en la reparación, regeneración y
recuperación funcional después de lesiones
de los nervios periféricos y de la médula espinal
y en enfermedades neurodegenerativas. Las
actividades del grupo de Neuroplasticidad
y Regeneración se han centrado en el
estudio de mecanismos fisiopatológicos
de lesiones nerviosas, dolor neuropático y
neurodegeneración, así como en la aplicación
de nuevas estrategias terapéuticas para
la regeneración de lesiones traumáticas y
degenerativas del sistema nervioso. Las líneas
de trabajo mantenidas son:
• Análisis de los mecanismos moleculares y
celulares implicados en la degeneración de
motoneuronas en modelos experimentales.
Investigación de biomarcadores. Estrategias
neuroprotectoras basadas en terapia
génica y farmacológica.
• Terapia celular mediante trasplante de
células mesenquimales, células progenitoras
y glía olfativa para la reparación de lesiones
de la médula espinal y de enfermedades
degenerativas de motoneuronas.
• Reparación de lesiones por avulsión de
raíces espinales por reimplante quirúrgico
y neuroprotección farmacológica de las
motoneuronas.
• Papel etiopatogénico de mediadores
lipídicos y de reguladores de la respuesta
inflamatoria en la neurodegeneración por
lesiones del sistema nervioso central.
• Terapias dependientes de actividad para
promover la regeneración axonal y la
recuperación funcional tras lesiones de
nervios periféricos.
• Mecanismos fisiopatológicos del dolor
neuropático inducido por lesiones de nervio
periférico y de médula espinal. Estudio de
la interrelación entre neuroinflamación e
hiperexcitabilidad.
• Estudio de mecanismos etiopatogénicos y
potenciales tratamientos neuroprotectores
en modelos de neuropatía periférica
inducida por diabetes mellitus y por agentes
antitumorales.
• Neuromodulación de la plasticidad neural
para promover la restitución funcional en
lesiones que afectan a la médula espinal.
• Diseño y evaluación de interfases neurales
para el desarrollo de neuroprótesis
aplicables a la neurorehabilitación. Estudio
de nuevos electrodos intraneurales para
la estimulación y el registro selectivos de la
actividad neural.
Palabras clave
Neurodegeneración, regeneración nerviosa, lesión de médula espinal, dolor neuropático,
enfermedades de motoneuronas, neuropatías periféricas, neuroplasticidad, interfases neurales
Publicaciones
• Cutrone A., Del Valle J., Santos D., Badia J., Filippeschi C., Micera S. et al. A three-dimensional
self-opening intraneural peripheral interface (SELINE). Journal of Neural Engineering. 2015;12(1).
[Epub ahead of print].
• Thwaite R., Pages G., Chillon M., Bosch A. AAVrh.10 immunogenicity in mice and humans.
Relevance of antibody cross-reactivity in human gene therapy. Gene Therapy. 2015;22(2):196201.
• Santos-Nogueira E., Lopez-Serrano C., Hernandez J., Lago N., Astudillo A.M., Balsinde J. et al.
Activation of lysophosphatidic acid receptor type 1 contributes to pathophysiology of spinal
cord injury. Journal of Neuroscience. 2015;35(28):10224-102035.
• Arbat-Plana A., Torres-Espin A., Navarro X., Udina E. Activity dependent therapies modulate the
spinal changes that motoneurons suffer after a peripheral nerve injury. Experimental Neurology.
2015;263:293-305.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 200
Programa 2
Grupo: Xavier Navarro Acebes
• Porquet D., Andres-Benito P., Grinan-Ferre C., Camins A., Ferrer I., Canudas A.M. et al. Amyloid
and tau pathology of familial Alzheimer’s disease APP/PS1 mouse model in a senescence
phenotype background (SAMP8). Age. 2015;37(1). [Epub ahead of print].
• Mancuso R., Navarro X. Amyotrophic lateral sclerosis: Current perspectives from basic research
to the clinic. Progress in Neurobiology. 2015;133:1-26.
• Del Valle J., De La Oliva N., Muller M., Stieglitz T., Navarro X. Biocompatibility evaluation of
parylene C and polyimide as substrates for peripheral nerve interfaces. International IEEE/EMBS
Conference on Neural Engineering, NER. 2015;2015-July:442-445.
• Simo M., Vaquero L., Ripolles P., Jove J., Fuentes R., Cardenal F. et al. Brain damage following
prophylactic cranial irradiation in lung cancer survivors. Brain Imaging and Behavior. 2015.
[Epub ahead of print].
• Peluffo H., Solari-Saquieres P., Negro-Demontel M.L., Francos-Quijorna I., Navarro X., LopezVales R. et al. CD300f immunoreceptor contributes to peripheral nerve regeneration by
the modulation of macrophage inflammatory phenotype. Journal of Neuroinflammation.
2015;12(1). [Epub ahead of print].
• Casals-Diaz L., Casas C., Navarro X. Changes of voltage-gated sodium channels in sensory
nerve regeneration and neuropathic pain models. Restorative Neurology and Neuroscience.
2015;33(3):321-334.
• Meyer C, Stenberg L, Gonzalez-Perez F, Wrobel S, Ronchi G, Udina E et al. Chitosan-film enhanced
chitosan nerve guides for long-distance regeneration of peripheral nerves.Biomaterials. 2016;76.
Epub 2015.
• Maciejasz P., Badia J., Souquet G., Cvancara P., Picq C., Stieglitz T. et al. Decreasing stimulation
charge by delaying the discharge phase - Comparison of efficacy for various stimulation
waveforms. International IEEE/EMBS Conference on Neural Engineering, NER. 2015;2015July:402-405.
• Maciejasz P., Badia J., Boretius T., Andreu D., Stieglitz T., Jensen W. et al. Delaying discharge
after the stimulus significantly decreases muscle activation thresholds with small impact on the
selectivity: an in vivo study using TIME. Medical and Biological Engineering and Computing.
2015;53(4):371-379.
• López-Álvarez VM, Modol L, Navarro X, Cobianchi S. Early increasing-intensity treadmill exercise
reduces neuropathic pain by preventing nociceptor collateral sprouting and disruption of
chloride cotransporters homeostasis after peripheral nerve injury.Pain. 2015;156(9): 1812-25.
• Navarro X. Functional evaluation of peripheral nerve regeneration and target reinnervation in
animal models: A critical overview. European Journal of Neuroscience. 2015. [Epub ahead of
print].
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016; 12(1). Epub 2015.
• Torres-Espín A, Redondo-Castro E, Hernandez J, Navarro X. Immunosuppression of allogenic
mesenchymal stem cells transplantation after spinal cord injury improves graft survival and
beneficial outcomes.Journal of neurotrauma. 2015;32(6): 367-80.
• Reginensi D., Carulla P., Nocentini S., Seira O., Serra-Picamal X., Torres-Espin A. et al. Increased
migration of olfactory ensheathing cells secreting the Nogo receptor ectodomain over inhibitory
substrates and lesioned spinal cord. Cellular and Molecular Life Sciences. 2015;72(14):27192737.
• Alvarez-Berdugo D., Rofes L., Farre R., Casamitjana J.F., Enrique A., Chamizo J. et al. Localization
and expression of TRPV1 and TRPA1 in the human oropharynx and larynx. Neurogastroenterology
and Motility. 2016;28(1):91-100. Epub 2015.
• Casas C., Isus L., Herrando-Grabulosa M., Mancuso F.M., Borras E., Sabido E. et al. Networkbased proteomic approaches reveal the neurodegenerative, neuroprotective and painrelated mechanisms involved after retrograde axonal damage. Scientific Reports. 2015;5.
[Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 201
• Modol L., Santos D., Cobianchi S., Gonzalez-Perez F., Lopez-Alvarez V., Navarro X. NKCC1
activation is required for myelinated sensory neurons regeneration through JNK-dependent
pathway. Journal of Neuroscience. 2015;35(19):7414-7427.
• Velasco R., Videla S., Villoria J., Ortiz E., Navarro X., Bruna J. Reliability and accuracy
of quantitative sensory testing for oxaliplatin-induced neurotoxicity. Acta Neurologica
Scandinavica. 2015;131(5):282-289.
• Massó A, Sánchez A, Gimenez-Llort L, Lizcano JM, Cañete M, García B et al. Secreted and
Transmembrane αKlotho Isoforms Have Different Spatio-Temporal Profiles in the Brain during
Aging and Alzheimer's Disease Progression.PloS one. ;10(11): e0143623.
• Badia J, Raspopovic S, Carpaneto J, Micera S, Navarro X. Spatial and Functional Selectivity of
Peripheral Nerve Signal Recording With the Transversal Intrafascicular Multichannel Electrode
(TIME).IEEE transactions on neural systems and rehabilitation engineering : a publication of the
IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. 2016;24(1). Epub 2015.
• Gonzalez-Perez F., Ale A., Santos D., Barwig C., Freier T., Navarro X. et al. Substratum preferences
of motor and sensory neurons in postnatal and adult rats. European Journal of Neuroscience.
2015. [Epub ahead of print].
• Ale A., Bruna J., Herrando M., Navarro X., Udina E. Toxic Effects of Bortezomib on Primary Sensory
Neurons and Schwann Cells of Adult Mice. Neurotoxicity Research. 2015;27(4):430-440.
• Gonzalez-Perez F, Cobianchi S, Geuna S, Barwig C, Freier T, Udina E et al. Tubulization with
chitosan guides for the repair of long gap peripheral nerve injury in the rat.Microsurgery.
2015;35(4): 300-8.
Proyectos de investigación
• Código: PI15/01303.
Título: Estudio exploratorio sobre la
etiopatogenia, biomarcadores de riesgo y
mecanismos implicados en la regeneración
de la neuropatía inducida por platinos.
Investigador Principal: Jordi Bruna.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 86.515 €.
Duración: 2015-2018
• Código: SAF 2014-59701.
Título: Reprogramación neuronal para
promover los mecanismos endogenos de
neuroprotección usando biología sintética
en un modelo de degeneración retrógrada
de motoneuronas.
Investigador Principal: Caty Casas.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 108.900 €.
Duración: 2015-2018
Informe Anual CIBERNED 2015 / 202
• Código: IRP Research Grant P148.
Título: Role of pro-resolving lipid mediators in
SCI.
Investigador Principal: Rubèn Lopez-Vales.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
International
Foundation for Research in Paraplegia.
Financiación: 125.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: SAF2013-48431-R.
Título: Participación de los receptores del
aácido lisofosfatídico en la fisiopatología de
la lesión medular.
Investigador Principal: Rubèn Lopez-Vales.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 157.300 €.
Duración: 2014-2017
Programa 2
Grupo: Xavier Navarro Acebes
• Código: TV32014-2810.
Título: Terapia génica dirigida a neuregulinas
para el tratamiento de la esclerosis lateral
amiotrófica.
Investigador Principal: Xavier Navarro.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia financiadora: Fundació La MaratóTV3.
Financiación: 199.682 €.
Duración: 2015-2017
• Código: FP7-602547.
Título: Natural sensory feedback for
phantom limb pain modulation and therapy
(EPIONE).
Investigador Principal: Navarro Acebes,
Xavier.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Project FP7-602547.
Financiación: 199.840 €.
Duración: 2013-2017
• Código: RTC-2015-3750-1.
Título: Desarrollo de agentes terapéuticos
basados en ácidos nucleicos para el
tratamiento de enfermedades neuromotoras
y neuromusculares.
Investigador Principal: Rubèn López Vales.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G609.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 204.315 €.
Duración: 2015-2018
• Código: 2015/01-1.
Título: Terapia génica dirigida a neuregulinas
para el tratamiento de enfermedades
degenerativas de las motoneuronas.
Investigador Principal: Xavier Navarro.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G113, G406, G407.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III, CIBERNED.
Financiación: 240.000 €.
Duración: 2015-2017
• Código: RD12/0019.
Título: RETIC de Terapia Celular.
Investigador Principal: Coordinador de red:
Jose Maria Moraleda.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G102, G301, G113, G208,
G105, G607.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Investigaciones Sanitarias.
Financiación: 296.700 €.
Duración: 2013-2016
Fondo
de
• Código: FP7-NMP4-SL-2012-280778.
Título: Micro and nano engineered
bidirectional carbon interfaces for advanced
peripheral nervous system prosthetic and
hybrid bionics (MERIDIAN).
Investigador Principal: Navarro Acebes,
Xavier.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: European
Commission.
Financiación: 310.000 €.
Duración: 2012-2015
• Código: FP7-278612.
Título: Biohybrid templates for peripheral
nerve regeneration (BIOHYBRID).
Investigador Principal: Navarro Acebes,
Xavier.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: European
Commission.
Financiación: 360.000 €.
Duración: 2011-2015
• Código: FP7-611687.
Título: Neurocontrolled bidirectional artificial
upper limb and hand prosthesis (NEBIAS).
Investigador Principal: Navarro Acebes,
Xavier.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: European
Commission.
Financiación: 517.424 €.
Duración: 2013-2017
• Código: RTC-2015-3731-1.
Título: Optimización y desarrollo de un agente
terapéutico basado en ácidos nucleicos
para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
Investigador Principal: Assumpció Bosch
(G607)/Esther Pérez (G301).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G607, G301.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 1.582.767,92 €.
Duración: 2015-2017
Informe Anual CIBERNED 2015 / 203
Tesis doctorales
• Autor: Gemma Pagès Pi.
Titulo: Intrathecal administration of AAVrh10
coding
for
ß-glucuronidase
corrects
biochemical and histological hallmarks of
mucopolysaccharidosis type VII mice and
improves behavior and survival.
Fecha: 10 de julio de 2015.
Director: Assumpció Bosch Merino.
• Autor: Marta Simó Parra.
Titulo: Effects of chemotherapy and cranial
radiation in brain structures and cognitive
functions of lung cancer patients.
Fecha: 4 de mayo de 2015.
Director: Jordi Bruna Escuer.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 204
• Autor: Marina Coll Miró.
Titulo: Therapeutic role of IL-37 after injury to
the nervous system.
Fecha: 16 de noviembre de 2015.
Director: Rubén López Vales.
205
GRUPO
José Ángel Obeso Inchausti
José Ángel Obeso
Inchausti
Investigador Principal
María Ledia Fernández
Hernández
Contratada, doctora
Inés Trigo Damas
Contratada, doctora
Francisco Molinet Dronda
Adscrito licenciado
Cristina Calvo González
Ignacio Obeso Martín
Francisco Javier Blesa de
los Mozos
Lydia Vela Desojo
Oficial Administrativo
Adscrito licenciado
Stéphanie Etienne
Adscrito doctor
Adscrita doctora
Fernando Alonso Frech
Adscrito doctor
Adscrita licenciada
Raúl Martínez Fernández
Adscrito licenciado
Datos de contacto
Centro Integral de Neurociencias AC (CINAC)
Hospital Puerta del Sur y Universidad San Pablo CEU
Avenida Carlos V, nº 70
28938 Móstoles, Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 267 32 10
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 205
Resumen
El laboratorio de trastornos del movimiento
dirigido por el Dr. Obeso se encuentra integrado
en el Hospital Universitario HM Puerta del Sur de
Móstoles (Madrid) y está especializado en el
abordaje de la enfermedad de Parkinson (EP)
desde un enfoque multidisciplinar. Su principal
objetivo es estudiar el inicio y progresión de la
EP tanto de manera experimental como clínica,
y así definir el origen, optimizar el diagnóstico
y avanzar en el tratamiento de pacientes
con enfermedades neurodegenerativas y
neuropsiquiátricas. Sus principales líneas de
investigación son:
Origen de la enfermedad: mecanismos
compensatorios y vulnerabilidad selectiva
Hasta la fecha todos los tratamientos con
propósito curativo han fracasado y una de
las razones esgrimidas para ello es el retraso
diagnóstico respecto al inicio del proceso
degenerativo. Así, en CINAC, se realiza un estudio
en pacientes con técnicas de estimulación
magnética
y
neuroimagen
enfocados
a definir el comienzo de la enfermedad.
También es sabido que, previo al diagnóstico
de la enfermedad, ya existe una depleción
dopaminérgica en el cerebro del paciente.
De esta manera, durante esta fase se asume
que se produce una serie de mecanismos
compensatorios que impiden la aparición
de signos motores. En CINAC se realizan
estudios dirigidos a definir estos mecanismos
con la ayuda de los modelos animales de la
enfermedad de Parkinson y utilizando técnicas
de registro de la actividad neuronal. Además,
la enfermedad de Parkinson se caracteriza
principalmente por la degeneración progresiva
de las neuronas dopaminérgicas de las
sustancia negra pars compacta (SNpc), que a
su vez son determinantes durante el aprendizaje
y adquisición de hábitos. En CINAC se estudia el
papel que la formación y ejecución continua y
simultánea de tareas habituales determina en
el inicio del proceso neurodegenerativo. Para
ello se realizan experimentos utilizando técnicas
muy novedosas, tales como la visualización
de actividad neuronal por calcio in vivo y
optogenética, además de la tradicional
electrofisiología.
Evolución y tratamiento
El novedoso desarrollo del ultrasonido focal
de alta intensidad o HIFU (High Intensity Focal
Ultrasound) permite la realización controlada
de lesiones cerebrales focales sin abordaje
quirúrgico, lo cual reduce considerablemente
la morbi/mortalidad y el coste respecto a los
tratamientos existentes. Este tratamiento ha
demostrado su eficacia y seguridad en la
realización de talamotomías para el control
del temblor esencial y de la enfermedad
de Parkinson. En CINAC se pretende realizar
estudios, experimentales primero y en
pacientes posteriormente, para mejorar no solo
la sintomatología si no también actuar sobre la
progresión y evolución a medio/largo plazo de
la enfermedad. De manera paralela, en CINAC
se desarrolla una hipótesis muy novedosa, en
la que se postula que la neurodegeneración
nigroestriatal es consecuencia de alteraciones
en la corteza cerebral. El alcance de esta
hipótesis es revolucionario desde el punto de
vista terapéutico, porque implica la posibilidad
de intervenir a nivel cortical no sólo para tratar
los síntomas, sino para interferir en la progresión
de la enfermedad.
Por último, recientemente se ha demostrado
que definir los factores de riesgo y mecanismos
implicados en el deterioro cognitivo en la
enfermedad de Parkinson es relevante no sólo
desde el punto de vista clínico y pronóstico,
sino en el inicio de terapias no farmacológicas
(estimulación
magnética
transcraneal,
rehabilitación cognitiva). En CINAC se llevan
a cabo estudios dirigidos a definir mecanismos
precoces asociados al déficit cognitivo y
terapias para prever o detener su progresión.
Todos estos estudios se complementan
con estudios de neuroimagen, resonancia
magnética (RM) y topografía por emisión
de positrones (PET) que contribuyen a la
determinación de marcadores diagnósticos y
de evolución de la enfermedad de Parkinson
(EP).
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, substancia nigra pars compacta, ganglios basales, dopamina,
vulnerabilidad, mecanismos compensatorios, déficit cognitivo
Informe Anual CIBERNED 2015 / 206
Programa 2
Grupo: José Ángel Obeso Inchausti
Publicaciones
• Olazaran J., Gil-De-Gomez L., Rodriguez-Martin A., Valenti-Soler M., Frades-Payo B., MarinMunoz J. et al. A blood-based, 7-metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer's
disease. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;45(4):1157-1173.
• Jahanshahi M., Obeso I., Rothwell J.C., Obeso J.A. A fronto-striato-subthalamic-pallidal network
for goal-directed and habitual inhibition. Nature Reviews Neuroscience. 2015;16(12):719-732.
• Avecillas-Chasin J.M., Alonso-Frech F., Parras O., del Prado N., Barcia J.A. Assessment of a
method to determine deep brain stimulation targets using deterministic tractography in a
navigation system. Neurosurgical Review. 2015;38(4):739-751.
• Perez T., Tijero B., Gabilondo I., Luna A., Llorens V., Berganzo K. et al. Cardiocirculatory
manifestations in Parkinson's disease patients without orthostatic hypotension. Journal of Human
Hypertension. 2015;29(10):604-609.
• Benito-León J, Louis ED, Puertas-Martín V, Romero JP, Matarazzo M, Molina-Arjona JA et al.
Cognitive and neuropsychiatric features of orthostatic tremor: A case-control comparison.
Journal of the neurological sciences. 2016;361. Epub 2015.
• Garcia-Ruiz PJ, Ayerbe J, Vela Desojo L, Feliz CE, Del Val Fernandez J, Obeso Inchausti José
Ángel. Deep brain stimulation for pantothenate kinase-associated neurodegeneration.Case
reports in neurological medicine. ;2015: 1513-6.
• Nachev P., Lopez-Sosa F., Gonzalez-Rosa J.J., Galarza A., Avecillas J., Pineda-Pardo J.A. et al.
Dynamic risk control by human nucleus accumbens. Brain. 2015;138(12):3496-3502.
• Kohl S., Aggeli K., Obeso I., Speekenbrink M., Limousin P., Kuhn J. et al. In Parkinson’s disease
pallidal deep brain stimulation speeds up response initiation but has no effect on reactive
inhibition. Journal of Neurology. 2015;262(7):1741-1750.
• Cuesta P., Garces P., Castellanos N.P., Lopez M.E., Aurtenetxe S., Bajo R. et al. Influence of the
APOE ε4 allele and mild cognitive impairment diagnosis in the disruption of the MEG resting
state functional connectivity in sources space. Journal of Alzheimer's Disease. 2015;44(2):493505.
• Morales-Chacon L.M., Alfredo Sanchez Catasus C., Minou Baez Martin M., Rodriguez Rojas R.,
Lorigados Pedre L., Estupinan Diaz B. Multimodal imaging in nonlesional medically intractable
focal epilepsy. Frontiers in bioscience (Elite edition). 2015;7:42-57.
• Canuet L., Pusil S., Lopez M.E., Bajo R., Pineda-Pardo J.A., Cuesta P. et al. Network disruption
and cerebrospinal fluid amyloid-beta and phospho-tau levels in mild cognitive impairment.
Journal of Neuroscience. 2015;35(28):10325-10330.
• Mellone M., Stanic J., Hernandez L.F., Iglesias E., Zianni E., Longhi A. et al. NMDA receptor gluN2A/
gluN2B subunit ratio as synaptic trait of levodopa-induced dyskinesias: From experimental
models to patients. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2015;9(JULY). [Epub ahead of print].
• Bermejo-Pareja F., Contador I., Trincado R., Lora D., Sanchez-Ferro A., Mitchell A.J. et al.
Prognostic Significance of Mild Cognitive Impairment Subtypes for Dementia and Mortality:
Data from the NEDICES Cohort. Journal of Alzheimer's Disease. 2016;50(3):719-731. Epub 2015.
• Giancardo L., Sanchez-Ferro A., Butterworth I., Mendoza C.S., Hooker J.M. Psychomotor
Impairment Detection via Finger Interactions with a Computer Keyboard During Natural Typing.
Scientific Reports. 2015;5. [Epub ahead of print].
• Abi-Jaoude E, Segura B, Obeso I, Cho SS, Houle S, Lang AE et al. Similar striatal D2/D3 dopamine
receptor availability in adults with Tourette syndrome compared with healthy controls: A [(11)
C]-(+)-PHNO and [(11) C]raclopride positron emission tomography imaging study.Human brain
mapping. 2015;36(7).
• Sánchez-Catasús CA, Cabrera-Gomez J, Almaguer Melián W, Bosch Bayard J, Rodríguez
Rojas R, Valdes-Sosa P et al. The number of optic neuritis attacks is a potential confounder
when comparing patients with NMO vs. controls by voxel-based neuroimaging analysis.Acta
radiologica (Stockholm, Sweden : 1987). 2015. [Epub ahead of print].
• Hallett M., Obeso J. Where does chorea come from? Cortical excitability findings challenge
classic pathophysiological concepts. Movement Disorders. 2015;30(2):169-170.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 207
• Blesa J., Lanciego J.L., Obeso J.A. Editorial: Parkinson’s disease: Cell vulnerability and disease
progression. Frontiers in Neuroanatomy. 2015;9(September). [Epub ahead of print].
• Molinet-Dronda F, Gago B, Quiroga-Varela A, Juri C, Collantes M, Delgado M et al.
Monoaminergic PET imaging and histopathological correlation in unilateral and bilateral
6-hydroxydopamine lesioned rat models of Parkinson's disease: a longitudinal in-vivo study.
Neurobiology of disease. 2015;77: 165-72.
• Gasca-Salas C., Clavero P., Garcia-Garcia D., Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C. Significance of
visual hallucinations and cerebral hypometabolism in the risk of dementia in Parkinson's disease
patients with mild cognitive impairment. Human Brain Mapping. 2015. [Epub ahead of print].
• Ganos C., Maugest L., Apartis E., Gasca-Salas C., Caceres-Redondo M.T., Erro R. et al. The
long-term outcome of orthostatic tremor. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
2015. [Epub ahead of print].
• Parkinson’s disease and Other Movement Disorders.Olanow CW, Schapira AE, Obeso JA. En:
Harrison’s Principles of Medicine, 19th Edition. 2015.
Proyectos de investigación
• Código: SAF2012-40216-C02-01.
Título: Progresión del déficit dopaminérgico
y mecanismos extra-estriatales en la
enfermedad de Parkinson: compensación
inicial vs progresión secundaria.
Investigador Principal: José Ángel Obeso
Inchausti.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 128.700 €.
Duración: 2013-2016
• Código: 2014/06.
Título: Inicio y progresión de la enfermedad
de Parkinson: papel de la activación glial.
Investigador Principal: María Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G206, G404, G205.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora:
Financiación: 280.000 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 208
• Código: MJFF Staff Initiated 2013.
Título: Prion-like dissemination of synuclein
pathology: a non-human primate study.
Investigador
Principal:
Erwan
Bezard
(Universite de Bordeaux, France).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G205.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 374.375 €.
Duración: 2013-2016
110
GRUPO
Ana María Pérez Castillo
Ana Pérez-Castillo
Elena Giné
Isabel Barriuso Ortega
Ángel Santos Montes
Sandra Alonso Gil
Rocío Prado Calvo
José A. Morales García
Marina Sanz San Cristóbal
Investigadora Principal
Catedrático universidad
Doctor
Contratada doctora
Técnico
Grado
Técnico
Técnico
Datos de contacto
Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC-UAM)
Dpto. de Modelos Experimentales de Enfermedades Humanas
c/Arturo Duperier 4
28029 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 44 36
Fax: +34 91 585 44 01
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 209
Resumen
Durante el año 2015 hemos continuado
analizando el papel de la inhibición de
PDE7 en procesos de neuroinflamación
y
neurodegeneración
en
modelos
celulares y animales de enfermedades
neurodegenerativas,
especialmente
en
Parkinson (EP) y esclerosis múltiple. Además del
uso de inhibidores químicos de PDE7, durante
el 2015 hemos demostrado que la inhibición
génica de PDE7 in vitro e in vivo, mediante el
uso de vectores lentivirales con shPDE7, tiene un
potente efecto neuroprotector de las neuronas
dopaminérgicas. Oponiéndose al daño
producido con el uso de agentes citotóxicos
y pro-inflamatorios, como 6-hidroxidopamina y
lipopolisacárido bacteriano, lo cual se traduce
en una mejoría en el sistema dopaminérgico
y, por consiguiente, en la función motora
de los animales dañados. Estos resultados
confirman datos previos de nuestro grupo, lo
cual supone la validación definitiva del enzima
PDE7 como nueva diana terapéutica de gran
valor farmacológico para el desarrollo de
nuevos tratamientos para la enfermedad de
Parkinson.
Este año hemos iniciado también una estrecha
colaboración con la Dra. Rodríguez, del Instituto
de Química Medica (CSIC), con el objetivo de
analizar los posibles efectos neurogénicos de
una nueva familia de compuestos derivados
de la melatonina, las pinolinas. Para ello hemos
usado células madre neurales (cultivadas como
neuroesferas) aisladas de la zona subventricular
de ratas adultas. Nuestros resultados demuestran
que algunos de estos compuestos son capaces
de estimular la neurogénesis y promover la
formación de neuronas, estando este efecto
mediado probablemente por estimulación
melatoninérgica
y
vía
serotoninérgica.
Además, hemos demostrado que la inhibición
farmacológica de PDE7, mediante el uso del
compuesto denominado S14, es capaz de
inducir procesos neuroregenerativos endógenos
que conllevan un aumento en la formación de
neuronas dopaminérgicas. Nuestros resultados
revelan como, en la Substantia nigra pars
compacta de animales hemiparkinsonianos
tratados con S14, existe una población de
células que se dividen, dando lugar a nuevas
neuronas dopaminérgicas. Estos datos apuntan
a la inhibición de PDE7 como regulador clave
de la neurogénesis dopaminérgica. Por último,
hemos descrito la relación existente entre el
factor de transcripción C/EBPβ y el componente
3 del complemento, en procesos excitotóxicos y
neuroinflamatorios, característicos de la mayoría
de los desórdenes neurodegenerativos.
Palabras clave
Neuroprotección, neuroinflamación, neurogénesis, párkinson, PDE7, C/EBPβ, C3
Publicaciones
• Prati F, De Simone A, Armirotti A, Summa M, Pizzirani D, Scarpelli R et al. 3,4-Dihydro-1,3,5triazin-2(1H)-ones as the First Dual BACE-1/GSK-3β Fragment Hits against Alzheimer's Disease.
ACS chemical neuroscience. 2015;6(10): 1665-82.
• Hernandez-Encinas E, Aguilar-Morante D, Cortes-Canteli M, Morales-Garcia JA, Gine E,
Santos A et al. CCAAT/enhancer binding protein β directly regulates the expression of the
complement component 3 gene in neural cells: implications for the pro-inflammatory effects
of this transcription factor.Journal of neuroinflammation. 2015;12: 14.
• Aguilar-Morante D, Morales-Garcia JA, Santos A, Perez-Castillo A. CCAAT/enhancer binding
protein β induces motility and invasion of glioblastoma cells through transcriptional regulation
of the calcium binding protein S100A4.Oncotarget. 2015;6(6): 4369-84.
• Prati F, De Simone A, Bisignano P, Armirotti A, Summa M, Pizzirani D et al. Multitarget drug
discovery for Alzheimer's disease: triazinones as BACE-1 and GSK-3β inhibitors.Angewandte
Chemie (International ed. in English). 2015;54(5): 1578-82.
• de la Fuente Revenga M, Pérez C, Morales-García JA, Alonso-Gil S, Pérez-Castillo A, Caignard DH
et al. Neurogenic Potential Assessment and Pharmacological Characterization of 6-Methoxy1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline (Pinoline) and Melatonin-Pinoline Hybrids.ACS chemical
neuroscience. 2015;6(5): 800-10.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 210
Programa 2
Grupo: Ana María Pérez Castillo
• De La Fuente Revenga M., Fernandez-Saez N., Herrera-Arozamena C., Morales-Garcia J.A.,
Alonso-Gil S., Perez-Castillo A. et al. Novel N -Acetyl Bioisosteres of Melatonin: Melatonergic
Receptor Pharmacology, Physicochemical Studies, and Phenotypic Assessment of Their
Neurogenic Potential. Journal of Medicinal Chemistry. 2015;58(12):4998-5014.
• Mestre L, Redondo M, Carrillo-Salinas FJ, Morales-García JA, Alonso-Gil S, Pérez-Castillo A et
al. PDE7 inhibitor TC3.6 ameliorates symptomatology in a model of primary progressive multiple
sclerosis.British journal of pharmacology. 2015;172(17): 4277-90.
• Morales-Garcia J.A., Alonso-Gil S., Gil C., Martinez A., Santos A., Perez-Castillo A.
Phosphodiesterase 7 inhibition induces dopaminergic neurogenesis in hemiparkinsonian rats.
Stem Cells Translational Medicine. 2015;4(6):564-575.
• Morales-Garcia JA, Aguilar-Morante D, Hernandez-Encinas E, Alonso-Gil S, Gil C, Martinez
A et al. Silencing phosphodiesterase 7B gene by lentiviral-shRNA interference attenuates
neurodegeneration and motor deficits in hemiparkinsonian mice.Neurobiology of aging.
2015;36(2): 1160-73.
Proyectos de investigación
• Código: INNOGRAPH H2020-PHC-2014-twostage.
Título: INNOvative in vitro Point-of-Care
GRAPHene
Technologies
for
Clinical
Applications
in
Neurodegenerative
Diseases.
Investigador Principal: Emmanuel Ifeachor.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: ND.
Duración: 2015
• Código: 2014 Target validation.
Título: Effects of new agonists of melatonin
receptors
on
neurodegeneration,
inflammation, and neuroregeneration in
Parkinson’s disease.
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: N.D.
Duración: 2015-2016
• Código: 2014 Therapeutic Pipeline Program.
Título: Preclinical study of co-administration
of S14, a selective PDE7 inhibitor, and
subactive doses of L-DOPA as potential addon treatment for Parkinson.
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código: FP7-ICT-2013-10.
Título: Early Diagnosis of Parkinson Disease
and Prediction of Disease Progression with
Computer-based Models.
Investigador
Principal:
University
of
Plymouth.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código: Functional validation in animal and
cellular models of genetic determinants of
diseases and ageing processes.
Título:
Identification
of
novel
pharmacotherapy in epilepsy disorders. A
multimodal investigation (Patho-physiology
and therapy of epilepsy and epileptiform
disorders).
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código:
Human
Brain Project (HBP
Neurorobotics Toolkit, Robot Designer,
The Virtual Environment Designer, and the
Closed-Loop Engine.
Título: Virtual robotic environments, agents,
sensory and motor systems.
Investigador Principal: Janusz Bedkowski.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 211
• Código: Marie Skłodowska-Curie Actions.
H2020-MSCA-ITN-2014.
Título: Training and Research in epilepsy
disease.
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: N.D.
Duración: 2015
• Código: Marie Skłodowska-Curie Actions.
H2020-MSCA-ITN-2015.
Título: Neuroregenerative drug discovery.
Investigador
Principal:
María
Laura
Bolognesi.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: Unión Europea.
Financiación: N.D.
Duración: 2015-2017
• Código: SAF2014.
Título: Papel del factor de transcripción
CEBPβ en la enfermedad de Parkinson:
Identificación y caracterización de los genes
mediadores de su acción.
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 212
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
Economía y Competitividad.
Financiación: 100.000 €.
Duración: 2015-2017
de
• Código: 2015/03.
Título: Perfiles metabólicos diferenciales en
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G103, G609, G110, G209.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 210.000 €.
Duración: 2015
• Código: SAF2010-16365.
Título:
Assessment
of
novel
PPARγ
activators and GSK-3β and PDE7 inhibitors
as possible therapeutic agents for the
treatment of Parkinson Disease and other
neurodegenerative disorders.
Investigador Principal: Ana Pérez Castillo.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 266.200 €.
Duración: 2011-2015
209
GRUPO
Jordi Pérez Tur
Jordi Pérez Tur
Investigador Principal, CSIC
Fernando Cardona Serrate
Titulado superior
Concepción Rubio Granero
Investigadora en formación
Datos de contacto
Unitat de Genètica Molecular
Institut de Biomedicina de València-CSIC
c/Jaume Roig, 11
460101 Valencia (Spain)
Tel.: +34 96 339 17 55
Fax: +34 96 339 37 74
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 213
Resumen
Durante este año, nos hemos centrado,
fundamentalmente, en el estudio de factores
genéticos relacionados con enfermedades
del espectro esclerosis lateral amiotróficademencia frontotemporal aprovechando
las sinergias con otros grupos del CIBERNED a
través de DEGESCO. Así, hemos contribuido al
análisis del impacto que cambios en TUB4A y
en CHCHD10 tienen en la población española
aquejada de DFT o de ELA-DFT respectivamente.
También hemos caracterizado la aparición de
una expansión en C9ORF72 en una familia en la
que la ELA aparece junto a otros diagnósticos
neurológicos como la esquizofrenia o el retraso
mental, reforzando la noción que las expansiones
en este gen pueden estar relacionadas no
solamente con la neurodegeneración en ELA,
o DFT, sino que podría también contribuir a otro
fenotipo neurológico.
En cuanto a trabajos en marcha, a lo largo de
2015 hemos concluido con el estudio de los
factores genéticos implicados en la aparición
de la demencia en la enfermedad de
Parkinson, en la caracterización de variantes
o alteraciones en el ADN relacionadas con la
aparición de una forma familiar de esclerosis
lateral primaria, así como en la definición de
la mutación que causa una forma familiar de
parálisis supranuclear progresiva. Igualmente,
hemos continuado con la caracterización
funcional de variantes que pueden estar
relacionadas con el riesgo frente a enfermedad
de Parkinson y de variantes que modifiquen
la expresión de genes relacionados con esta
enfermedad.
Palabras clave
Alzhéimer, párkinson, neurodegeneración, neurogenética, ELA
Publicaciones
• Dols-Icardo O., Iborra O., Valdivia J., Pastor P., Ruiz A., de Munain A.L. et al. Assessing the role
of TUBA4A gene in frontotemporal degeneration. Neurobiology of Aging. 2015. [Epub ahead
of print].
• Vazquez-Costa J.F., Beltran E., Sopena P., Sabater A., Cardona F., Vilchez J.J. et al. Clinical
and neuroimaging characterization of two C9orf72-positive siblings with amyotrophic lateral
sclerosis and schizophrenia. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration.
2015;:1-4.
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al.
Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic
lateral sclerosis from Spain.Brain : a journal of neurology. 2015;138(Pt 12): e400.
Proyectos de investigación
• Código: 2015/03.
Título: Perfiles metabólicos diferenciales en
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: José Manuel Fuentes
Rodríguez.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G103, G609, G110, G209.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 210.000 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 214
114
GRUPO
José Antonio del Río Fernández
José Antonio del Río
Fernández
Investigador Principal
Rosalina Gavín Marín
Profesora agregada de
universidad
Vanessa Gil Fernández
Ariadna Pérez Balaguer
Ágata Mata Rodríguez
Arnau Hervera
Laura Urrea Zazurca
Andreu Matamoros Anglès
Miriam Segura Feliú
Investigadora postdoctoral
Investigador postdoctoral
Investigador predoctoral
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Técnico de laboratorio
Investigadora Juan de la Cierva
Datos de contacto
Molecular and Cellular Neurobiotechnology
Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC)
Baldiri Reixac 10-15
08028 Barcelona, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 403 59 23 / 93 402 02 96
[email protected]
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 215
Resumen
Nuestros intereses de investigación
han centrado en cuatro aspectos
neurodegeneración y terapia celular:
se
de
Terapia celular y el tratamiento farmacológico
para potenciar la regeneración axonal en el
sistema nervioso central lesionado:
En los últimos años hemos centrado nuestro
esfuerzo en modificar genéticamente las células
de glía envolvente olfativa (OECs) para poder
aumentar su supervivencia y la migración en la
médula espinal lesionada. Nuestros resultados
se han publicado recientemente en Cellular y
Molecular Life Sciences. En los experimentos,
las OECs fueron modificadas genéticamente
para sobreexpresar el ectodominio de
receptor Nogo. Esta modificación conduce a
un aumento de su migración sobre sustratos
inhibidores in vitro y en modelos de lesión
contusiva de la médula espinal. Este estudio fue
desarrollado en colaboración de los grupos X.
Navarro y F. Wandosell de CIBERNED, además
de X. Trepat y J. Samitier de CIBERBBN.
Enfermedades neurodegenerativas:
Durante el 2015, se determinó el papel de la
proteína priónica celular (PrPc) en la evolución
de la enfermedad de Alzheimer (publicado
en Molecular Neurobiology). Los resultados
apuntan claramente a PrPc como un factor
neuroprotector clave en la enfermedad de
Alzheimer, especialmente en los estadios
asintomáticos. De hecho, cuando se expresa
reduce el grado de fosforilación de Tau por ADDLs.
Sin embargo, en estadios de Braak superiores al
tercero, PrPc se regula a la baja por razones
desconocidas y Tau fosforilación aumenta.
Estos experimentos fueron desarrollados
in vitro, en modelos de ratón de AD (APP/
PS1), así como en muestras humanas post
mortem. Los experimentos se desarrollaron en
colaboración con I. Ferrer y F. Wandosell de
CIBERNED. Estos trabajos se han publicado en
Molecular Neurobiology. Nuestros próximos
experimentos continuarán en esta línea, pero
también se expandirán a la enfermedad
de Parkinson. Nuestra hipótesis es que PrPc
es una proteína puente entre diferentes
enfermedades neurodegenerativas en las que
se presenta taupatía. Además, nuestro grupo
ha colaborado este año en algunos estudios
de marcadores y "ómicas" específicos de
demencia progresiva rápida (por ejemplo, la
ECJ) en colaboración con I. Ferrer.
Desarrollo de dispositivos microfluídicos para la
investigación neurobiológica:
Recientemente hemos desarrollado un nuevo
dispositivo capaz de reproducir la unión
neuromuscular en un solo chip (publicado
en RSC advances). Además, en el año 2015,
hemos concebido y desarrollado un chip
especialmente diseñado para los estudios de
regeneración axonal. Concretamente lesión
anterógrada axonal o degeneración Walleriana,
la generación de gradientes moleculares
sobre neuronas en migración, modelización
3D, o enfermedades neurodegenerativas:
enfermedad de Parkinson. Este trabajo ha sido
publicado en RSC advances en colaboración
con J. Samitier (CIBERBBN)
PrPc, epilepsia y prionopatías:
En 2015 hemos podido determinar el papel
de la PrPc en epilepsia empleando seis cepas
de ratón modificados genéticamente en un
proyecto colaborativo entre cuatro laboratorios
y en colaboración con I. Ferrer (CIBERNED).
Nuestros datos, publicados en Scientific Reports,
han demostrado que la ausencia de PrPc hace
susceptible de padecer procesos epilépticos a
los modelos de ratón. Es importante tener en
cuenta que este tipo de procesos es una de
las manifestaciones presentes en la clínica de
las enfermedades espongiformes neurales del
tipo CJD.
Palabras clave
p-Tau, amiloide, PrPc, regeneración axonal, terapia celular
Publicaciones
• Tong Z., Segura-Feliu M., Seira O., Homs-Corbera A., Del Rio J.A., Samitier J. A microfluidic
neuronal platform for neuron axotomy and controlled regenerative studies. RSC Advances.
2015;5(90):73457-73466.
• Vilches S., Vergara C., Nicolas O., Mata A., Del Rio J.A., Gavin R. Domain-Specific Activation
of Death-Associated Intracellular Signalling Cascades by the Cellular Prion Protein in
Neuroblastoma Cells. Molecular Neurobiology. 2015. [Epub ahead of print].
Informe Anual CIBERNED 2015 / 216
Programa 2
Grupo: José Antonio del Río Fernández
• Reginensi D., Carulla P., Nocentini S., Seira O., Serra-Picamal X., Torres-Espin A. et al. Increased
migration of olfactory ensheathing cells secreting the Nogo receptor ectodomain over inhibitory
substrates and lesioned spinal cord. Cellular and Molecular Life Sciences. 2015;72(14):2719-2737.
• Carulla P., Llorens F., Matamoros-Angles A., Aguilar-Calvo P., Espinosa J.C., Gavin R. et al.
Involvement of PrP C in kainate-induced excitotoxicity in several mouse strains. Scientific
Reports. 2015;5. [Epub ahead of print].
• Vergara C, Ordóñez-Gutiérrez L, Wandosell F, Ferrer I, del Río JA, Gavín R. Role of PrP(C)
Expression in Tau Protein Levels and Phosphorylation in Alzheimer's Disease Evolution.Molecular
neurobiology. 2015;51(3): 1206-20.
• Llorens F, Zafar S, Ansoleaga B, Shafiq M, Blanco R, Carmona M et al. Subtype and regional
regulation of prion biomarkers in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.Neuropathology and
applied neurobiology. 2015;41(5): 631-45.
Proyectos de investigación
• Código: SRI-NEUROMEMs.
Título: Neuromems.
Investigador Principal: José Antonio del Río
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Obra Social La Caixa.
Financiación: 25.000 €.
Duración: 2014-2015
• Código: 392/U/2014.
Título: Role of the cellular prion protein as
“cross-talk” protein between alpha-syn/
LRRK2 and p-Tau in sporadic and familiar
Parkinson´s disease.
Investigador Principal: José Antonio del
Río (Fundacio Institut de Bioenginyeria de
Catalunya).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G114.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
TV3.
Financiación: 195.646 €.
Duración: 2014-2017
•
Código: Marató TV3-6.
Título: Paper de la PrPc com a “cross-talk
protein” entre alpha-sinucleina/LRRK2 i
p-Tau en la malaltia de Parkinson de tipus
esporàdic i/o familiar.
Investigador Principal: José Antonio del Río.
Colaboración CIBERNED: No.
•
•
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació Marato TV3.
Financiación: 195.646,25 €.
Duración: 2015-2017
Código: CIBERNED 2014/02.
Título: Mecanismos epigenéticos
implicados en la etiología y progresión
de las demencias neurodegenerativas
rápidamente progresivas.
Investigador Principal: Miguel Calero.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G114, G509, G503, G601.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Intramurales.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 252.074 €.
Duración: 2015-2017
Código: BFU2012-32617.
Título: Nuevas funciones de PLEXIND1/SEMA3E,
PRPC y las proteínas asociadas a la mielina
durante el desarrollo de la corteza cerebral
de roedores y en neurodegeneración.
Investigador Principal: José Antonio del Río.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Ministerio de
Economía y Competitividad.
Financiación: 304.200 €.
Duración: 2013-2015
Tesis doctorales
• Autor: Diego Reginensi Espinoza.
Titulo: Modulación de las propiedades
migratorias de las células de la glia
envolvente olfatoria.
Fecha: 5 de mayo de 2015.
Director: José Antonio Del Río Fernández.
• Autor: Cristina Vergara Paños.
Titulo: Papel regulador de la proteina priónica
celular en la enfermedad de Alzheimer y
uso de gamma-péptidos como potenciales
agentes terapéuticos.
Fecha: 21 de abril de 2015.
Director: José Antonio Del Río Fernández.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 217
206
GRUPO
Manuel Rodríguez Díaz
Manuel Rodríguez Díaz
Investigador Principal
Tomás González Hernández
Personal científico de plantilla
Magdalena Sabaté Bel
Personal científico de plantilla
Alberto Sánchez Fernández
Personal científico de plantilla,
técnico
Ingrid Morales Pérez
Investigadora contratada
postdoctoral
Clara Rodríguez Sabaté
Investigadora contratada
predoctoral
Datos de contacto
Departamento de Fisiología
Facultad de Medicina
Universidad de La Laguna
La Laguna, Canarias (Spain)
Tel.: +34 92 231 93 61
Fax: +34 92 231 93 97
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 218
Fernando Isidro Montón
Álvarez
Personal científico de plantilla,
grupo asociado
Jesús Norellis Lorenzo Brito
Científico de grupo asociado
Resumen
Hemos desarrollado un modelo animal para el
estudio de los mecanismos axonales y gliales
implicados en la degeneración retrograda de
la neuronas dopaminérgicas que caracteriza
la enfermedad de Parkinson. En este modelo
se genera una degeneración apoptótica
de los axones dopaminérgicos seguida de
astrogliosis reactiva. Es un modelo selectivo
que no se acompaña de activación microglial.
Actualmente evaluamos el papel de los
astrocitos reactivos en la movilización de los
productos generados durante la degeneración
dopaminérgica y durante la reinervación
estriatal de las zonas denervadas, así como su
papel en la protección de la degeneración
axonal
retrograda.
Con
este
modelo
evaluaremos la acción funcional de astrocitos
generados a partir de células IPs provenientes
de pacientes parkinsonianos. En este proyecto
colaboramos con otros grupos del CIBERNED
que intervienen en la obtención de muestras y
su diferenciación a células astrocíticas.
Hemos estudiado la conectividad funcional
de los ganglios basales mediante un
procedimiento desarrollado para identificar y
obtener señales BOLD que puedan representar
la actividad de estos centros en el cerebro
humano. Los estudios de correlación parcial
muestran una interacción cortico-subcortical
circular en humanos, que en su conjunto es
similar a la descrita con otras técnicas en
animales de experimentación. Mediante estas
técnicas estudiamos la acción de los núcleos
intralaminares del tálamo en el circuito motor
de los ganglios basales. El estudio de estas
interacciones con técnicas de regresión lineal
múltiple mostró importantes componentes
no-lineales en la interacción de los ganglios
basales, por lo que comenzamos a utilizar
métodos analíticos no lineales. Hemos utilizado
un procedimiento no lineal basado en las
técnicas de análisis de correspondencia, con
el que hemos identificado redes de interacción
múltiple en los ganglios basales. Este método
multivariante genera un agrupamiento autoorganizado y no supervisado de centros de
acuerdo con su interacción (similar al generado
por el análisis de componentes independientes
pero con la ventaja de no estar influido por
la naturaleza no lineal de las interacciones y
por la posibilidad de trabajar con categorías
discretas, como la activación vs. no activación
en el caso de fMRI). Con este procedimiento se
han aislado seis redes de interacción intensiva
en el circuito motor de los ganglios basales.
Actualmente evaluamos la actividad de estos
circuitos en pacientes parkinsonianos.
El transportador de membrana responsable
de la recaptación de dopamina por las
neuronas dopaminérgicas es un factor
relevante en la vulnerabilidad diferencial de
las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas
en la enfermedad de Parkinson. Estudiamos
en ratones y cultivos celulares primarios el
papel de los autorreceptores dopaminérgicos
como reguladores de este trasportador. Los
agonistas D3 inducen un descenso en la
recaptación de dopamina, modificando la
formación de los complejos del trasportador
de alto peso molecular de la membrana
plasmática de las terminales dopaminérgicas
estriatales, alterando además la fosforilación y
ubiquitinación de esta proteína.
Palabras clave
Astrocitos, IPs, degeneración dopaminérgica, transportador de dopamina, vulnerabilidad
dopaminergica, neuroimagen funcional
Publicaciones
• Rodriguez M, Rodriguez-Sabate C, Morales I, Sanchez A, Sabate M. Parkinson's disease as a
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 219
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Proyectos de investigación
• Código: 2014/06.
Título: Inicio y progresión de la enfermedad
de Parkinson: papel de la activación glial.
Investigador Principal: María Cruz Rodríguez
Oroz.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G206, G404, G205.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: N.D.
Financiación: 280.000 €.
Duración: 2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 220
207
GRUPO
Eduard Tolosa Sarró
Eduard Tolosa Sarró
Alejandro Iranzo de Riquer
Carme Junqué Plaja
Carles Gaig
Dolores Vilas
Mario Ezquerra Trabalón
Judith Navarro
Yaroslau Compta Hinrjy
Mercè Bonastre García
Esteban Muñoz Martínez
Rubén Fernández-Santiago
Manuel Fernández Sánchez
Joan Santamaría Cano
Mónica Serradell Eroles
Investigador Principal,
catedrático
María José Martí
Doménech
Consultora
Francesc Valldeoriola i
Serra
Consultor
Consultor
Consultor senior
Consultor
Especialista
Investigador ISCIII
Especialista
Investigador IDIBAPS
Catedrática
Investigadora predoctoral
Investigadora predoctoral
Técnico de laboratorio
Técnico laboratorio
Investigadora predoctoral
Josep Valls-Solé
Consultor senior
Datos de contacto
Hospital Clinic de Barcelona
Universidad de Barcelona
Villarroel 171
08036 Barcelona, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 227 57 85
Fax: +34 93 227 57 83
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 221
Resumen
Siguiendo nuestros estudios sobre alfa sinucleínaperiférica como marcador diagnóstico de
la enfermedad de Parkinson (EP), hemos
presentado resultados negativos sobre la
búsqueda de agregados de alfa-sinucleina
en la región maleolar de la EP y la presencia
de patrones diferentes de immunoreactividad
en el intestino del paciente de párkinson. En
el contexto de estudios sobre la EP premotor,
en el estudio ONSET PD, hemos reportado la
presencia de patrones diferentes de síntomas
premotores y también que una disfunción
olfactoria puede predecir precozmente la
transición en enfermedades de cuerpos de
Lewy en pacientes con RBD idiopático (una
sinucleinopatia premotora). También hemos
visto que una mínima parte de sujetos portadores
de la mutación LRKK2 asintomáticos presentan
RBD. Hemos estudiado además la expresión
de los niveles de microRNA asociado a EP en
muestras de sérum de pacientes con IRBD, una
condición que puede llevar eventualmente
a ser una sinucleinopatia como la EP. Hemos
encontrado que el microRNA miR-19b está
down regulated (bajo) en pacientes con RBD
y que puede adelantar el diagnóstico de la EP
y de la demencia con cuerpos de Lewy difuso
de cinco años, sugiriendo esto su papel como
biomarcador precoz de conversión motora de
la enfermedad. Los estudios de imagen en EP
han continuado en la búsqueda de substratos
neurales de los síntomas no motores, reportando
una observación novedosa sobre el deterioro
cognitivo y la apatía en el párkinson.
En el campo de las terapias experimentales,
hemos coordinado el primer registro de
Barcelona sobre la infusión intrajejunal de
levodopa y participado en ensayos clínicos
sobre la utilización de la rasagilina en la MSA y
de la rotigotina en los síntomas no motores de
la EP.
Hemos consolidado la línea de investigación
sobre los biomarcadores de demencia en
EP utilizando medidas de imagen y estudio
del líquido cefalorraquídeo. En particular,
hemos completado el análisis longitudinal
de los estudios de los niveles en líquido
cefalorraquídeo de tau y beta amiloide, así
como el análisis longitudinal del estudio de
imaging molecular con FDDNP, mostrando que
éste último podría ser predictor de demencia en
EP. Además, hemos finalizado el reclutamiento
de los parkinsonismos atípicos e inclasificables
como parte del proyecto sobre la utilización
potencial del PET con FDDNP como marcador
in vivo de patología tau. Por fin se ha iniciado
una red catalana de MSA y se han recogido
diferentes muestras tisutales como parte de un
biorepositorio específico para las MSA.
Palabras clave
Neuroimagen y cognición, marcadores biológicos, diagnóstico pre-motor, síntomas no motores,
complicaciones motoras, variantes genéticas, alteraciones del sueño, terapia experimental
Publicaciones
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 222
Programa 2
Grupo: Eduard Tolosa Sarró
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Programa 2
Grupo: Eduard Tolosa Sarró
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Proyectos de investigación
• Código: 2014\FTPGB-LAGUNA.
Título: Estudio del perfil transcripcional en
subgrupos de pacientes prodrómicos con
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: Ariadna Laguna
Tuset.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G207.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Tatiana
Pérez de Guzmán el Bueno.
Financiación: 44.000 €.
Duración: 2014-2017
• Código: LRRK2 Resource RFA 2013.
Título: Alpha-synuclein and other biomarkers
in biological samples of LRKK2 PD.
Investigador Principal: Eduard Tolosa.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G410, G207.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 60.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI2013_08-1.
Título:
La
dinámica
mitocondrial
y
mitofagia como dianas terapéuticas en las
enfermedades de Parkinson y Huntington.
Investigador Principal: Eduard Soriano.
Colaboración CIBERNED: Si.
Tesis doctorales
• Autor: Roser Sala Llonch.
Titulo: Multimodal MRI study of human brain
connectivity: cognitive networks.
Fecha: 13 de enero de 2015.
Director: Carmen Junqué Plaja.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 226
Grupos CIBERNED: G408, G301, G207, G410,
G109.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 300.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: 00000.
Título: The Parkinson's Progression Markers
Initiative (PPMI).
Investigador Principal: Eduard Tolosa.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: The Michael J. Fox
Foundation for Parkinson's Research.
Financiación: 1.830.210 €.
Duración: 2013-2018
• Código: COURAGE - PD.
Título: Comprehensive unbiased risk factor
assessment for genetics and environment in
Parkinson‘s disease.
Investigador Principal: Thomas Gasser.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: JPND.
Financiación: 4.678.945 €.
Duración: 2013-2016
108
GRUPO
Carlos Vicario Abejón
Carlos Vicario Abejón
Investigador Principal,
investigador del CSIC
Eva Díaz Guerra
Investigadora postdoctoral
Vanesa Nieto Estévez
Investigadora postdoctoral
Inmaculada Crespo Galán
Mª José Román
Çagla Defterali
Carlos Omar Oueslati
Morales
Investigadora postdoctoral
Investigadora predoctoral
Eva Rodríguez Traver
Investigadora predoctoral
Técnico de laboratorio
Estudiante de máster
Inmaculada Luque Molina
Estudiante de máster
Datos de contacto
CSIC
Avenida Doctor Arce 37
28002 Madrid (Spain)
Tel.: +34 91 585 47 21
Fax: +34 91 585 47 54
[email protected]
Informe Anual CIBERNED 2015 / 227
Resumen
Hemos obtenido células madre pluripotentes
inducidas
(células
iPS
o
iPSCs)
por
reprogramación de fibroblastos de pacientes
con enfermedad de Alzheimer asociada a
la presencia de los alelos epsilón 3 y epsilón 4
del gen APOE o de una mutación en el gen
Presenilina. Las células iPS crecen en forma de
colonias planas, expresan los marcadores de
pluripotencia OCT4, SOX2, NANOG, TRA-1-60 y
SSEA-4 y dan lugar a cuerpos embrioides que
generan los tres linajes corporales (ectodermo,
endodermo y mesodermo). Hemos comprobado
que estas células iPS se diferencian en neuronas
y astrocitos. Los primeros resultados de este
proyecto fueron presentados en el III Congreso
Internacional de Investigación e Innovación
en
Enfermedades
Neurodegenerativas/9º
Foro Científico CIBERNED (Díaz-Guerra et
al.,). Gracias a este avance, participamos
en un consorcio europeo que ha presentado
un proyecto a la convocatoria Innovative
Medicine Initiative H2020-JTI-IMI2-2015-05. El
proyecto fue evaluado favorablemente en la
primera fase, por lo que estamos preparando la
memoria completa a presentar en la segunda
fase.
Hemos publicado un artículo en la revista
Biomaterials que describe la biocompatibilidad
del grafeno con neuronas, astrocitos y con la
neurogénesis en el cerebro adulto (Defterali et
al., 2015). Nuestros resultados son los primeros
publicados sobre los efectos del grafeno
en células madre neurales adultas (CMNs),
neuronas y glía in vivo.
También hemos estudiado el papel de los
factores de transcripción Tbr1 y Nurr1 (MéndezGómez et al., 2011; Vergaño-Vera et al., 2014)
en la neurogénesis, migración y supervivencia
neuronal en el cerebro adulto. Para ello, se han
utilizado estrategias de pérdida y ganancia
de función de dichos factores in vivo y de
trasplantes celulares. Los primeros resultados
se han publicado recientemente (RodríguezTraver et al. 2015, Neurotoxicity Research).
Por último, hemos investigado la función del
receptor de IGF-I (IGF-IR) en una línea de ratones
en la que podemos reducir drásticamente los
niveles de dicho receptor mediante la enzima
Cre recombinasa en CMNs y progenitores en
división. La deleción del IGF-IR disminuye la
auto-renovación y proliferación de las CMNs
de hipocampo postnatal-adulto.
Palabras clave
Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neurogénesis, células iPS, CMNs, factores
de transcripción, factores de crecimiento
Publicaciones
• Defterali C., Verdejo R., Peponi L., Martin E.D., Martinez-Murillo R., Lopez-Manchado M.A. et al.
Thermally reduced graphene is a permissive material for neurons and astrocytes and de novo
neurogenesis in the adult olfactory bulb in vivo. Biomaterials. 2016;82:84-93. Epub 2015.
• Vergaño-Vera E, Díaz-Guerra E, Rodríguez-Traver E, Méndez-Gómez HR, Solís Ó, Pignatelli J et
al. Nurr1 blocks the mitogenic effect of FGF-2 and EGF, inducing olfactory bulb neural stem cells
to adopt dopaminergic and dopaminergic-GABAergic neuronal phenotypes.Developmental
neurobiology. 2015;75(8): 823-41.
• Rodriguez-Traver E., Solis O., Diaz-Guerra E., Ortiz O., Vergano-Vera E., Mendez-Gomez H.R. et
al. Role of Nurr1 in the Generation and Differentiation of Dopaminergic Neurons from Stem
Cells. Neurotoxicity Research. 2015. 1-18.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 228
Programa 2
Grupo: Carlos Vicario Abejón
Proyectos de investigación
• Código: SAF2013-47596-R.
Título: Formación de neuronas en el ser
humano y ratón adultos por activación de
la reprogramación celular y la neurogénesis
endógena.
Investigador
Principal:
Carlos Vicario
Abejón.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 145.200 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI2013/01.
Título: Propiedades emergentes de la
relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la
enfermedad de Alzheimer.
Investigador Principal: Ignacio TorresAlemán.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G415, G413, G204, G409,
G108, G411.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: CIBERNED.
Financiación: 350.000 €.
Duración: 2013-2015
• Código: S2011/BMD 2336.
Título: Estudio de la biología de células madre
neurales para su empleo en terapia celular
en enfermedades neurodegenerativas.
Investigador Principal: Rosario Moratalla.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G204, G305, G108.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: CC.AA.
Agencia
financiadora:
Comunidad
Autónoma de Madrid.
Financiación: 598.000 €.
Duración: 2012-2015
Tesis doctorales
• Autor: Çala Defterali.
Titulo: Sudying the neurogenic potential of
local progenitors in the adult olfactory bulb
and their biocompatibility with graphene.
Fecha: 3 de julio de 2015.
Director: Carlos Vicario Abejón.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 229
109
GRUPO
Miquel Vila Bover Miquel Vila Bover
Investigador Principal, profesor
de investigación, ICREA
Celine Perier
Investigadora Ramón y Cajal
Jordi Bové Badell
Investigador Miguel Servet
Marta Martínez Vicente
Investigadora Miguel Servet
Oriol de Fàbregues-Boixar
Nebot
Iria Carballo Carbajal
Annabelle Parent
Ainhoa Plaza Zabala
Thais Cuadros Arasa
Investigadora postdoctoral
Investigadora postdoctoral
Ariadna Laguna Tuset
Beatriz Rodríguez Galván
Técnico
Sandra Franco Iborra
Jordi Romero Giménez
Investigadora predoctoral
Albert Torra Talavera
Investigador predoctoral
Datos de contacto
Neurodegenerative Diseases Research Group
Vall d’Hebron Research Institute
Mediterranean Building, First Floor, Lab. 102
Pg. Vall d’Hebron, 119-129
08035 Barcelona, Catalunya (Spain)
Tel.: +34 93 489 45 43 / 38 85
Fax: +34 93 489 40 15
Informe Anual CIBERNED 2015 / 230
Técnico
Investigadora postdoctoral
Colaborador clínico
[email protected]
www.vilalab.org
Técnico
Técnico
Resumen
En 2015 hemos seguido nuestros estudios
sobre la capacidad patogénica de la
α-sinucleína y su posible implicación en la
neurodegeneración de la enfermedad de
Parkinson, así como el desarrollo de posibles
estrategias terapéuticas para interferir con este
proceso. Por otra parte, en colaboración con
otros grupos del CIBERNED, hemos identificado
alteraciones en el perfil epigenético de
neuronas dopaminérgicas de pacientes con
enfermedad de Parkinson a partir de células
de la piel de estos pacientes reprogramadas
hacia células madre pluripotenciales inducidas
y posteriormente diferenciadas a neuronas
dopaminérgicas.
Palabras clave
Enfermedad de Parkinson, α-synucleina, epigenética, células madre pluripotenciales inducidas
Publicaciones
• Fernandez-Santiago R., Carballo-Carbajal I., Castellano G., Torrent R., Richaud Y., SanchezDanes A. et al. Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson's
disease patients. EMBO Molecular Medicine. 2015. [Epub ahead of print].
• Dehay B., Vila M., Bezard E., Brundin P., Kordower J.H. Alpha-synuclein propagation: New
insights from animal models. Movement Disorders. 2015. [Epub ahead of print].
• Martinez-Vicente M. Autophagy in neurodegenerative diseases: From pathogenic dysfunction
to therapeutic modulation. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2015;40:115-126.
• Garcia-Prat L., Martinez-Vicente M., Perdiguero E., Ortet L., Rodriguez-Ubreva J., Rebollo E. et
al. Autophagy maintains stemness by preventing senescence. Nature. 2016;529(7584):37-42.
Epub 2015.
• Vilas D., Ispierto L., Alvarez R., Pont-Sunyer C., Marti M.J., Valldeoriola F. et al. Clinical and
imaging markers in premotor LRRK2 G2019S mutation carriers. Parkinsonism and Related
Disorders. 2015;21(10):1170-1176.
• Laguna A., Schintu N., Nobre A., Alvarsson A., Volakakis N., Jacobsen J.K. et al. Dopaminergic
control of autophagic-lysosomal function implicates Lmx1b in Parkinson's disease. Nature
Neuroscience. 2015;18(6):826-835.
• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A et al.
Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition).
Autophagy. 2016;12(1):-. Epub 2015.
• Franco-Iborra S., Perier C. Neurodegeneration: The Size Takes It All. Current Biology.
2015;25(18):R797-R800.
• Pont-Sunyer C., Iranzo A., Gaig C., Fernandez-Arcos A., Vilas D., Valldeoriola F. et al. Sleep
disorders in parkinsonian and nonparkinsonian LRRK2 mutation carriers. PLoS ONE. 2015;10(7):-.
[Epub ahead of print].
• Dehay B., Bourdenx M., Gorry P., Przedborski S., Vila M., Hunot S. et al. Targeting α-synuclein
for treatment of Parkinson's disease: Mechanistic and therapeutic considerations. The Lancet
Neurology. 2015;14(8):855-866.
• Pont-Sunyer C., Hotter A., Gaig C., Seppi K., Compta Y., Katzenschlager R. et al. The onset
of nonmotor symptoms in parkinson's disease (the onset pd study). Movement Disorders.
2015;30(2):229-237.
• Franco-Iborra S, Vila M, Perier C. The Parkinson Disease Mitochondrial Hypothesis: Where Are
We at?. The Neuroscientist : a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry.
2015. [Epub ahead of print].
• Mechanisms and prevention of cell death.Miquel Vila, Celine Perier. En: Parkinson's disease &
movement disorders (6th edition). (pp. 17-27), 2015.Joseph Jankovic, Eduardo Tolosa (eds.).
Informe Anual CIBERNED 2015 / 231
Proyectos de investigación
• Código: 2014 SGR 1609.
Título: Apoptosi i Neurodegeneracio (GRC).
Investigador Principal: Joan Comella
Carnicé.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G413.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: AGAUR.
Financiación: 30.000 €.
Duración: 2014-2016
• Código: MOUSEMODPARKINSONUK_PUKIIG.
Título: Generation of humanized mouse
models to study the role of neuromelanin in
Parkinson disease.
Investigador Principal: Miquel Vila Bover.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Parkinson's UK (UK).
Financiación: 4.3362,06 €.
Duración: 2015
• Código: 2014\FTPGB-LAGUNA.
Título: Estudio del perfil transcripcional en
subgrupos de pacientes prodrómicos con
enfermedad de Parkinson.
Investigador Principal: Ariadna Laguna
Tuset.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G207.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Fundación Tatiana
Pérez de Guzmán el Bueno.
Financiación: 44.000 €.
Duración: 2014-2017
• Código: MJFF_TARGET.ADV-2015 (Grant ID:
11580).
Título: Targeting the transcriptional regulator
of autophagy LMX1B for Parkinson's disease
therapeutic development.
Investigador Principal: Ariadna Laguna
Tuset.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: The Michael J. Fox
Foundation for Parkinson's Research (USA).
Financiación: 99.402 €.
Duración: 2015-2016
• Código: PI14/01529.
Título: Rol patogénico de la disfunción
autofágica/lisosomal en la enfermedad de
Parkinson: diagnóstico y nuevas terapias
pre-clínicas.
Investigador Principal: Marta Martínez
Vicente.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: Si
(CIBER-BBN).
Tipo: Internacional.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 232
Agencia
financiadora:
Investigación Sanitaria.
Financiación: 110.715 €.
Duración: 2014-2017
Fondo
de
• Código: SAF2013-43158-R.
Título: Disfunción mitocondrial en la
enfermedad de Parkinson: papel de la
dinámica mitocondrial.
Investigador Principal: Celine Perier.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 114.950 €.
Duración: 2014-2016
• Código: PI13/01897.
Título: Rol de la neuromelanina y alfasinucleina en el inicio y extensión de la
enfermedad de Parkinson: potencial
diagnóstico y terapéutico en nuevos
modelos pre-clínicos.
Investigador Principal: Miquel Vila Bover.
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Fondo
de
Investigaciones Sanitarias-Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 142.780 €.
Duración: 2014-2016
• Código: Fundació la Marató de TV3-Malalties
del cor (320/U/2015).
Título: New molecular functions of apoptotic
genes in cardiac development and stress.
Investigador Principal: Daniel Sanchis
Morales (IRBLLEIDA, Universitat de Lleida).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
de TV3.
Financiación: 191.656 €.
Duración: 2015-2018
• Código: 392/U/2014.
Título: Role of the cellular prion protein as
“cross-talk” protein between alpha-syn/
LRRK2 and p-Tau in sporadic and familiar
Parkinson´s disease.
Investigador Principal: José Antonio del
Río (Fundació Institut de Bioenginyeria de
Catalunya).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G114.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
de TV3.
Financiación: 195.646 €.
Duración: 2014-2017
Programa 2
Grupo: Miquel Vila Bover
• Código: IPT-2012-1208-300000.
Título: Suppression of alpha-synuclein
expression and PDE10 as a new therapeutic
strategy
to
Parkinson
disease
and
improvement of cognitive dysfunctions.
Investigador Principal: Andrés Montefeltro
(nLife Therapeutics).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Europeo.
Agencia financiadora: European Regional
Development Fund, INNPACTO program.
Financiación: 255.059 €.
Duración: 2012-2015
• Código: Marató TV3 (120531).
Título: Regenerating dopaminergic neurons in
Parkinson’s disease via cell-fusion-mediated
reprogramming.
Investigador Principal: María Pia Cosma
(CRG, Barcelona).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Privado.
Agencia financiadora: Fundació la Marató
TV3.
Financiación: 300.000 €.
• Duración: 2013-2015
Código: PI2013_08-1.
Título:
La
dinámica
mitocondrial
y
mitofagia como dianas terapéuticas en las
enfermedades de Parkinson y Huntington.
Investigador Principal: Eduardo Soriano.
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G408, G301, G207, G410,
G109.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia financiadora: Instituto de Salud
Carlos III.
Financiación: 300.000 €.
• Duración: 2013-2015
Código: MJFF TPP2014.
Título: Pharmacokinetic and
pharmacodynamic characterization of a
novel therapy to silence selectively.
Investigador Principal: Raquel Revilla (nLife
Therapeutics).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 353.694 €.
Duración: 2014-2016
•
Código: MJFF Staff Initiated 2013.
Título: Prion-like dissemination of synuclein
pathology: a non-human primate study.
Investigador
Principal:
Erwan
Bezard
(Universite de Bordeaux, France).
Colaboración CIBERNED: Si.
Grupos CIBERNED: G109, G205.
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Internacional.
Agencia financiadora: Michael J. Fox
Foundation.
Financiación: 374.375 €.
Duración: 2013-2016
•
Código: RTC-2014-2812-1.
Título: Nuevas estrategias terapéuticas para
el tratamiento de sinocleunopatias.
Investigador Principal: Raquel Revilla (nLife
Therapeutics).
Colaboración CIBERNED: No.
Grupos CIBERNED:
Colaboración otros CIBERs/Centros: No.
Tipo: Nacional.
Agencia
financiadora:
Ministerio
de
Economía y Competitividad.
Financiación: 1.971.513 €.
Duración: 2014-2016
Informe Anual CIBERNED 2015 / 233
Investigación
cooperativa
Investigación cooperativa
El actual Programa de investigación cooperativa sigue contemplándose como una herramienta
científica fundamental en la planificación de las actuaciones futuras de CIBERNED. Este
programa constituye uno de los pilares básicos de la actividad del centro, y tiene como objetivo
estimular la investigación cooperativa entre los distintos grupos de investigación, sumando
esfuerzos y explotando sinergias y capacidades complementarias. Se pretende identificar
proyectos de investigación en colaboración de marcado carácter innovador y traslacional y en
los que el esfuerzo cooperativo incremente significativamente el valor añadido de la actividad
investigadora. Las propuestas, aunque sujetas a la aprobación del Comité de Dirección, son
revisadas externamente por la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva (ANEP), de forma
que la asignación de los fondos se realiza de manera independiente y transparente.
El Programa de investigación cooperativa ha puesto en marcha hasta ahora un total de seis
convocatorias de proyectos. Las tres primeras (2010, 2011 y 2013), han integrado un total de
quince proyectos, ya finalizados, con una asignación económica global de 4.980.100 €.
A continuación se relacionan los proyectos de estas 3 primeras convocatorias:
1ª convocatoria
Nº
Código
Título
1
PI2010/07
Reelina y GSK3 como dianas terapéuticas en la
enfermedad de Alzheimer
Ávila de Grado, Jesús
2
PI2010/09
BESAD-P: Biomarkers of early stages of Alzheimer
disease - prevention
Ferrer Abizanda, Isidro
3
PI2010/08
Activación glial en el proceso neuroinflamatorio: una
potencial diana terapéutica para la enfermedad
de Alzheimer
Vitorica Ferrández,
Francisco Javier
4
PI2010/06
Neuroprotección en la enfermedad de Huntington
5
PI2010/05
García de Yébenes Prous,
Justo
Tolosa Sarró, Eduardo
6
PI2010/11
Coordinador
Generación de un modelo neuronal dopaminérgico
a partir de células madre pluripotentes inducidas de
pacientes con enfermedad de Parkinson asociada
a mutaciones en el gen LRKK2
Consorcio para generar una base de datos común
cuya finalidad es implementar la investigación
clínica y básica en enfermedades neuromusculares
Illa Sendra, Isabel
2ª convocatoria
Nº
Código
Título
Coordinador
7
PI2011/01
El factor de transcripción Nrf2 como nueva diana
terapéutica para la enfermedad de Parkinson
Cuadrado Pastor, Antonio
8
PI2011/02
Inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson.
Vulnerabilidad de la vía nigroestriada, eventos en
origen y destino
Obeso Inchausti, José
Ángel
9
PI2011/03
Generación de neuronas dopaminérgicas a partir
de células somáticas de pacientes parkinsonianos
con fallo cognitivo
Moratalla Villalba, Rosario
10
PI2011/04
Estudio multicéntrico de biomarcadores en LCRy
de neuroimagen en el continuum enfermedad de
Alzheimer preclínica - prodrómica (Estudio SIGNAL)
Lleó Bisa, Alberto
Informe Anual CIBERNED 2015 / 237
3ª convocatoria
Nº
Código
Título
11
PI2013/01
Propiedades emergentes de la relación neurona-glia
que subyacen a neurodegeneración y demencia
en la enfermedad de Alzheimer
Torres Alemán, Ignacio
12
PI2013/08
La dinámica mitocondrial y mitofagia como dianas
terapéuticas en las enfermedades de Parkinson y
Huntington
Soriano García, Eduardo
13
PI2013/05
Identificación y caracterización molecular de
subpoblaciones de receptores cannabinoides en
poliglutaminopatías
Guzmán Pastor, Manuel
14
PI2013/07
Papel de GSK-3β en las alteraciones de los circuitos
corticales que ocurren en la enfermedad de
Alzheimer
Iglesias Vacas, Teresa
15
PI2013/09
Degeneración sináptica y desregulación de la
neurogénesis del adulto en modelos murinos de
neurodegeneración
Fernández Chacón,
Rafael
Coordinador
Estos quince proyectos, ya finalizados, implicaron activamente a un total de 54 grupos de
investigación CIBERNED, además de otros externos, lo que supone un 85,7 % de los grupos
existentes.
Durante el mes de diciembre de 2015 finalizó la tercera convocatoria de proyectos cooperativos
CIBERNED, y los grupos implicados detallaron, tal como se recoge en la convocatoria, los resultados
obtenidos en memorias finales justificativas, que fueron entregadas a la dirección científica de
CIBERNED.
A continuación se presenta una breve descripción de los resultados obtenidos por cada uno de
los proyectos durante esta 3ª convocatoria:
• Proyecto 11: propiedades emergentes de la relación neurona-glia que subyacen a
neurodegeneración y demencia en la enfermedad de Alzheimer
Investigador principal
Torres Alemán, Ignacio
Vicario Abejón, Carlos
Vitorica Ferrández, Javier
Comella Carnicé, Joan X.
Gutiérrez Pérez, Antonia
Moratalla Villaba, Rosario
Boada Rovira, Mercé
Institución
CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid
CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid
CIBERNED, Universidad de Sevilla
CIBERNED, Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona
CIBERNED, Universidad de Málaga
Grupo asociado, CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Madrid
Grupo asociado, Fundación ACE, Barcelona
El objetivo de este proyecto fue determinar cambios asociados a procesos neuroinflamatorios
que aparecen a lo largo de la enfermedad de Alzheimer (EA). En concreto, el proyecto analizó
las adaptaciones en la relación neurona-glia y su impacto en el desarrollo de toxicidad y
subsiguiente muerte neuronal. El objetivo último era identificar nuevas dianas terapéuticas para
incidir sobre la degeneración neuronal y, por tanto, en la progresión clínica de la EA. Para ello
se analizaron las propiedades emergentes de las células de glia y las neuronas, teniendo en
cuenta la interrelación funcional entre ellas y atendiendo al binomio Aβ/tau como hilo conductor
desencadenante de estas nuevas propiedades celulares. Se utilizaron modelos animales in vitro e
in vivo, así como muestras procedentes de pacientes de EA.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 238
Se obtuvieron los siguientes resultados:
1) Se observa que la glia en los cerebros de EA evoluciona a lo largo de la enfermedad de
forma diferencial. Mientras que en fases avanzadas las células microgliales degeneran, los
astrocitos son resistentes al proceso degenerativo. Probablemente sea la presencia de tau
hiperfosforilado la causante de la toxicidad glial presente en los cerebros EA.
2) Hemos podido modular la inducción por Aβ en astrocitos de la interacción entre la fosfatasa
calcineurina (implicada en procesos inflamatorios) y el factor de transcripción Foxo (implicado
en respuestas a estrés oxidativo). De esta manera hemos detenido el proceso neurotóxico
mediante compuestos péptido-miméticos.
3) Hemos caracterizado que los niveles de FAIM-L, proteína involucrada en el proceso neurotoxico, están reducidos en cerebros EA y en modelos murinos de la enfermedad. Además, el
beta amiloide reduce los niveles de FAIM-L, y esta proteína es necesaria para que el TNF pueda
proteger a las neuronas de la muerte inducida por beta amiloide o por extractos cerebrales
de ratones APP/PS1.
4) Se han desarrollado modelos celulares de la enfermedad (células iPS y fibroblastos de
pacientes EA) para poder contrastar los hallazgos en estos modelos, incluyendo la necesaria
obtención de datos descriptivos en muestras de pacientes. Aunque los objetivos iniciales no
se han cubierto al 100%, consideramos que nos hemos aproximado a ellos y que los hemos
cumplido de forma satisfactoria, tal como se refleja en las conclusiones que hemos obtenido,
en donde contestamos a todos las interrogantes planteadas:
• La microglia y la astroglia en los cerebros EA presentan patrones distintos de activación a lo
largo de la enfermedad. Se observan importantes diferencias entre los modelos animales
(ratones APP/PS1) y los cerebros EA, siendo el tau hiperfosforilado el potencial agente tóxico
responsable del declive microglial observado en EA.
• La interacción calcineurina-Foxo está sujeta a regulación farmacológica con compuestos
interferentes que tienen un potencial terapéutico claro, al ser capaces de detener la
muerte neuronal por amiloidosis.
• Los niveles de FAIM-L están reducidos en pacientes EA en estadíos avanzados de la
enfermedad, aspecto que se observa también en el modelo murino APP/PS1. Por otra
parte, juega un papel clave en determinar la respuesta de las neuronas a TNFα, siendo
esta citoquina bien protectora o bien pro-apoptótica.
• El IGF-I es un potente modulador de la función sináptica en corteza a nivel pre- y
postsinaptico.
• Se han derivado astrocitos y neuronas a partir de células iPS de pacientes EA.
• Los fibroblastos derivados de donantes EA con distintos polimorfismos ApoE presentan una
alteración de la homeostasis del colesterol y de la autofagia.
• Proyecto 12: la dinámica mitocondrial y mitofagia como dianas terapéuticas en las
enfermedades de Parkinson y Huntington
Investigador principal
Soriano García, Eduardo
Vila Bover, Miquel
Trullás Oliva, Ramón
Alberch Vié, Jordi
Tolosa Sarró, Eduardo
Institución
CIBERNED, Universidad de Barcelona
CIBERNED, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona
CIBERNED, IDIBAPS-CSIC , Barcelona
CIBERNED, Universidad de Barcelona
CIBERNED, Hospital Clinic de Barcelona
Informe Anual CIBERNED 2015 / 239
La disfunción mitocondrial es un proceso clave en la patogénesis de numerosas enfermedades
neurodegenerativas, en particular en la enfermedad de Parkinson (EP) y enfermedad de
Huntington (EH). Además de alteraciones mitocondriales relacionadas con la respiración celular
y la producción de ATP, la homeostasis del calcio y el estrés oxidativo, estudios recientes sugieren
un segundo tipo de alteraciones mitocondriales que convergen en dos procesos esenciales
para la fisiología y viabilidad neuronal: el transporte y dinámica mitocondrial y el reciclaje de
mitocondrias por mitofagia. Aunque conocemos algunos de los genes que participan en estos
procesos, los mecanismos exactos que regulan la dinámica mitocondrial y mitofagia en neuronas,
así como su implicación en la patogénesis de la EP y EH -especialmente en estadios tempranos-,
son desconocidos.
El objetivo de este proyecto fue diseccionar el papel de proteínas mitocondriales identificadas
recientemente por los grupos de este consorcio como reguladores de los procesos de dinámica
mitocondrial y mitofagia (la familia Armcx/Armc10, Pentraxina1/NP1 y HTT) y en la patogénesis de
la EP y EH. En segundo lugar, determinaremos su potencial utilidad terapéutica en el tratamiento
de estas enfermedades.
Para ello, se plantearon 3 objetivos concretos:
1) Diseccionar los mecanismos moleculares mediante los que los genes Armcx/Armc10, NP1 y HTT
regulan dinámica mitocondrial y mitofagia.
2) Caracterizar las alteraciones patogénicas en dinámica mitocondrial y mitofagia en la EP y
EH (tanto en cerebros de enfermos como en modelos celulares de enfermedad, incluyendo
fibroblastos y neuronas diferenciadas a partir de iPSCs de pacientes) y su relación con los
genes indicados.
3) Investigar si la manipulación de la expresión de estos genes es capaz de revertir los déficits
mitocondriales asociados a la EP y EH y restaurar la función/viabilidad neuronal, tanto in vitro
(fibroblastos y neuronas derivadas de pacientes -iPSCs) como en modelos experimentales in
vivo.
Los resultados de este proyecto ayudarán a descifrar el papel de las alteraciones de la dinámica
mitocondrial y mitofagia en la patogénesis de la EP y EH y servirán para evaluar si los genes
Armcx/Armc10, NP1 y HTT pueden representar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento
de estas enfermedades.
• Proyecto 13: identificación y caracterización molecular de subpoblaciones de receptores
cannabinoides en poliglutaminopatías
Investigador principal
Guzmán Pastor, Manuel
Fernández Ruiz, Javier
McCormick, Peter Joseph
Mena Gómez, Mª Ángeles
Institución
CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid
CIBERNED, Universidad Complutense de Madrid
CIBERNED, Universidad de Barcelona
CIBERNED, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
La comprensión de los procesos de supervivencia neuronal es esencial para la caracterización
de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, para el diseño
de terapias racionales para su tratamiento. En este contexto, durante los últimos años, los cuatro
grupos del consorcio han estudiado cómo el sistema cannabinoide modula estos procesos,
así como cuál puede ser la validez terapéutica de los receptores cannabinoides como dianas
neurofarmacológicas.
En concreto, el receptor CB1 cannabinoide es el receptor metabotrópico más abundante del
cerebro de los mamíferos y, específicamente, se expresa en muy altos niveles en los ganglios
basales y en el cerebelo, donde desempeña un papel esencial en el control de la actividad
Informe Anual CIBERNED 2015 / 240
y la coordinación motoras, respectivamente. Se ha descrito que la expresión del receptor CB1
disminuye en los ganglios basales de pacientes y modelos animales de la enfermedad de
Huntington (EH), la enfermedad neurodegenerativa más estudiada de entre todas las causadas
por expansión de tripletes. Aunque se han realizado estudios detallados sobre el papel protector
de los receptores cannabinoides en modelos de la EH, todavía no conocemos qué subpoblaciones
precisas de receptores cannabinoides están implicadas en los efectos neuroprotectores.
La existencia de subpoblaciones para el receptor CB1 se ha sugerido recientemente a través del
descubrimiento de que este receptor posee distinta eficacia para señalizar según su localización
en terminales glutamatérgicas o GABAérgicas y de que, en células transfectadas o en tejidos
ex vivo, puede formar heterómeros con otros receptores metabotrópicos. Por ello, el objetivo
global de este proyecto es identificar y caracterizar molecularmente las subpoblaciones de
receptores cannabinoides (CB1 y heterómeros CB1-receptores de adenosina o CB1-otros
receptores de cannabinoides) y su potencial como nuevas dianas para inducir neuroprotección
en poliglutaminopatías.
Este objetivo global se desglosa en los siguientes objetivos específicos:
1) Estudiar la expresión diferencial de heterómeros del receptor CB1 y su papel neuroprotector
en terminales GABAérgicas y glutamatérgicas.
2) Estudiar el papel neuroprotector del receptor CB1 y de los heterómeros del receptor CB1 en
modelos murinos de dos poliglutaminopatías (EH y SCA3) y en animales en los que se induce la
activación selectiva de poblaciones neuronales con la técnica farmacogenética de Designer
Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD).
3) Estudiar las posibles alteraciones en la expresión de receptores CB1 y heterómeros de CB1
en tejido cerebral post-mortem procedente de pacientes de dos poliglutaminopatías (EH y
SCA3).
Estos estudios, que aunarán la experiencia y capacidad complementarias de los cuatro grupos
del consorcio, ayudarán a clarificar las bases moleculares y la posible relevancia clínica de dos
cuestiones importantes: (i) si las alteraciones del sistema cannabinoide están implicadas en la
patogénesis de las enfermedades de poliglutamina, y (ii) si la estimulación de la señalización
cannabinoide fomenta la neuroprotección y por ello retrasa el inicio y/o atenúa la progresión de
dichas enfermedades.
• Proyecto 14: papel de GSK-3β en las alteraciones de los circuitos corticales que ocurren en la
enfermedad de Alzheimer
Investigador principal
Iglesias Vacas, Teresa
Ávila de Grado, Jesús
De Felipe Oroquieta, Javier
Naranjo Orovio, José Ramón
Lleó Bisa, Alberto
Institución
CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM,
Madrid
CIBERNED, Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSICUAM, Madrid
CIBERNED, Instituto Cajal CSIC, Centro de tecnología Biomédica,
Madrid
CIBERNED, Centro Nacional de Biotecnología CSIC, Madrid
CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Uno de los temas principales de investigación en la enfermedad de Alzheimer (EA) tiene como
objetivo dilucidar la relación entre el deterioro cognitivo progresivo y las alteraciones moleculares,
fisiológicas y morfológicas de los circuitos corticales que ocurren en la enfermedad. En general,
se considera que la alteración en los niveles de calcio y la sobreactivación de la glucógeno
sintasa quinasa β (GSK-­3β) están relacionadas directamente con la patogénesis de la
EA, por lo que terapias dirigidas a modular la homeostasis de calcio y/o inhibir a GSK-­3β,
Informe Anual CIBERNED 2015 / 241
aplicadas en estadios tempranos de la enfermedad, podrían tener un gran potencial para
su tratamiento.
En el presente proyecto se han analizado modificaciones/alteraciones asociadas a la
hiperactividad de GSK-­3β en el continuum de la EA y su relación con alteraciones tempranas
en la homeostasis del calcio neuronal, con objeto de identificar aquellos cambios asociados a la
enfermedad en estadios preclínicos o prodrómicos que puedan ayudar a realizar un diagnóstico
precoz de la EA. Para nuestros estudios se han utilizado fundamentalmente modelos murinos que
sobreexpresan GSK-­3β, que sobreexpresan la proteína regulada por calcio DREAM o carecen
de ella, y muestras de cerebro y líquido cefalorraquídeo (LCR) de sujetos control o pacientes en
distintos estadios de la EA.
Con este trabajo se ha conseguido ahondar en el conocimiento de las bases moleculares
mediante las cuales GSK-­3β participa en la etiopatogénesis de la EA. La sobreexpresión
de GSK3 en precursores neuronales da lugar a un mayor número de estos precursores y de
neuronas maduras en giro dentado. Las espinas dendríticas de dichas neuronas, resultantes de
la neurogénesis, son claramente distintas a las neuronas maduras preexistentes. Por otro lado,
estudios microanatómicos muestran una fosforilación y localización diferencial de tau en estadios
tempranos y tardíos de la enfermedad. Por último, se ha identificado un nuevo marcador en
LCR para el que se ha mapeado un fosfo-epítopo, cuyo anticuerpo fosfo-específico se podrá
testar en EA y establecer su patrón temporal de aparición a lo largo de la progresión de la
enfermedad. Estos datos podrían ayudar a realizar un diagnóstico precoz para poder intervenir
terapéuticamente antes de que aparezcan signos mayores de deterioro cognitivo.
• Proyecto 15: degeneración sináptica y desregulación de la neurogénesis del adulto en
modelos murinos de neurodegeneración
Investigador principal
Fernández Chacón, Rafael
Lucas Lozano, José Javier
Fariñas Gómez, Isabel
Institución
CIBERNED, Universidad de Sevilla
CIBERNED, Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” CSICUAM, Madrid
CIBERNED, Universidad de Valencia
Está ampliamente aceptado que los procesos neurodegenerativos presentan, desde fases
tempranas de la patología, una disfunción de tipo sináptico. Sin embargo, las alteraciones
sinápticas son más difíciles de analizar experimentalmente que la vulnerabilidad neuronal,
lo que contribuye a la escasez de información sobre cómo pueden contribuir a los procesos
neurodegenerativos.
Por otro lado, existen evidencias recientes de que la actividad sináptica puede regular los procesos
de neurogénesis adulta y que ésta puede contribuir a la progresión de algunos síntomas en los
procesos neurodegenerativos y a la posible respuesta paliativa del cerebro a estos procesos. La
identificación, en los últimos años, de moléculas implicadas en la liberación de neurotransmisores
y relacionadas con diversas patologías neurodegenerativas, ha abierto la posibilidad de estudiar
la conexión entre el mantenimiento de la función sináptica y patologías con la enfermedad de
Huntington (HD) o la de Parkinson (PD).
Por ello, este consorcio ha propuesto estudiar la relación entre actividad sináptica y
neurodegeneración, mediante una estrategia consistente en el uso de modelos murinos en los
cuales están alteradas tres de estas moléculas: CSP-alfa, alfa-sinucleína y huntingtina para el
estudio de :
1) Los procesos de neurogénesis adulta en el contexto de las alteraciones sinápticas.
2) El estrés de retículo endoplásmico como mecanismo patogénico básico en respuesta a las
alteraciones sinápticas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 242
Este consorcio estudia la relación entre actividad sináptica, regulación de la neurogénesis adulta
y neurodegeneración en varios modelos murinos genéticamente modificados: un modelo de
toxicidad por poliglutaminas (ratones R6/1 con huntingtina mutada), un modelo de degeneración
presináptica (ratones KO carentes de Cysteine String Protein- alfa (CSP-alfa)) y modelos con
modificaciones genéticas para la proteína sináptica alfa-sinucleína. Resultados previos sugieren
una intrigante conexión, todavía poco estudiada, entre huntingtina y CSP en mecanismos
neurodegenerativos.
Por otro lado, se han descrito interacciones patológicas entre CSP-alfa y alfa-sinucleína, ambas
reguladoras de la liberación del neurotransmisor actuando sobre los complejos SNARE. Datos no
publicados indican una alteración de la neurogénesis hipocampal y susceptibilidad a epilepsia
que podría ser en parte debida a un deficit de inhibición GABAérgica en ratones CSP-alfa KO. En
el presente proyecto investigamos si tienen efectos sobre la neurogénesis mediante el estudio de
los nichos neurogénicos de la zona subventricular y subgranular. En particular, caracterizaremos
las consecuencias sobre la neurogénesis de la degeneración de terminales sinápticos que inervan
ese nicho neurogénico y de la disfunción sináptica en los distintos modelos. A la vez, estudiamos
el peso específico que tiene el estrés del retículo endoplásmico como causa de muerte neuronal
en nuestros modelos murinos y la posibilidad de revertir terapéuticamente la degeneración
mediante inhibición farmacológica de ese mecanismo.
Paralelamente, durante el año 2014, se resolvió la cuarta convocatoria, dotada con un presupuesto
sensiblemente inferior a las anteriores debido a la necesidad de cubrir la financiación por parte
de CIBERNED de convocatorias internacionales tradicionalmente financiadas directamente por
el Instituto de Salud Carlos III (en particular, las del JPND y ERA-NET). Después de la evaluación
científica de la ANEP, la convocatoria se resolvió con la aprobación de dos únicos proyectos:
4ª convocatoria
Nº
Código
Título
16
PI2014/06
Inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson:
papel de la activación glial
Rodríguez Oroz, Mª Cruz
17
PI2014/02
Mecanismos epigenéticos implicados en la etiología
y progresión de las demencias neurodegenerativas
rápidamente progresivas
Calero Lara, Miguel
Coordinador
Esta cuarta convocatoria de proyectos está dotada con 532.074 € durante dos años, y cuenta
con la participación de ocho grupos de investigación de CIBERNED. A continuación se presenta
una breve descripción de la actividad científica realizada por cada uno de los proyectos durante
su primer año de ejecución:
• Proyecto 16: inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson: papel de la activación glial
Investigador principal
Rodríguez Oroz, Mª Cruz
Matute Almau, Carlos
Obeso Inchausti, José A.
Rodríguez Día, Manuel
Institución
CIBERNED, Instituto de Investigación Biodonostia, San Sebastián
CIBERNED, Universidad del País Vasco, Bilbao
CIBERNED, Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra,
Pamplona
CIBERNED, Universidad de La Laguna, Tenerife
Informe Anual CIBERNED 2015 / 243
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por degeneración de neuronas dopaminérgicas
en la sustancia negra compacta (SNc) y presencia de inclusiones citoplasmáticas que contienen
agregados de alfa-sinucleina (a-sin). En la mayoría de los casos es esporádica, pero en un 5-10%
existe una causa genética, siendo las mutaciones en el gen LRRK2 la más frecuente. Estudios de
GWAS apuntan a un papel relevante de este gen en la EP esporádica. Los primeros signos motores
de la EP aparecen cuando la pérdida dopaminérgica es alrededor del 40-60%, indicando que la
neurodegeneración precede al diagnóstico en varios años. De hecho, portadores asintomáticos
de mutaciones en LRRK2 tienen depleción dopaminérgica años antes del diagnóstico de EP.
Diversos mecanismos han sido implicados en la etiopatogenia y progresión de la EP entre los que
la neuroinflamación y activación glial han cobrado gran relevancia. Estudios en pacientes con
EP avanzada y en modelos animales con lesión dopaminérgica aguda y grave (rata 6-OHDA
y mono MPTP) muestran numerosas evidencias de una activación de microglía y astrocitos y
niveles altos de citocinas proinflamatorias (CPI) en la SNc y estriado que se asocian a muerte
dopaminérgica. Sin embargo, el astrocito puede tener también un papel protector neuronal a
través de diversos mecanismos.
Por otra parte, se ha hipotetizado que mutaciones en LRRK2 se asocian con un estado
proinflamatorio en células microgliales. Así, los datos existentes muestran una gran interacción
entre inflamación y muerte dopaminérgica, aunque ni los estudios humanos ni los modelos
animales empleados hasta este momento permiten dilucidar el papel de microglía y astrocitos
en la EP (iniciación/progreso o consecuencia de la muerte dopaminérgica) ni es conocido si
mutaciones causantes de EP inducen cambios pro-inflamatorios que puedan conducir a la
degeneración dopaminérgica.
En este trabajo pretendemos aclarar el papel que tienen los astrocitos y la microglia en la EP a
través de diversos abordajes complementarios. Para ello analizaremos la relación entre células
gliales, el proceso de neuroinflamación y la muerte neuronal dopaminérgica en relación a la EP
esporádica y por mutación en la LRRK2. Se realizarán estudios en cultivos celulares derivados de
pacientes con y sin mutación LRRK2, portadores asintomáticos de la mutación y estudios in vivo
en modelos animales de lesión nigro-estriatal progresiva así como en pacientes y portadores
asintomáticos. En concreto, se generarán y caracterizarán astrocitos (Ast) diferenciados de
células inducidas pluripotentes (iPS) derivadas de fibroblastos de pacientes con EP esporádica
y mutaciónes-LRRK2, y en portadores asintomáticos de estas mutaciones. Se estudiará in vivo la
supervivencia, proliferación, diferenciación y migración de Ast-iPS implantados en el estriado de
ratas intactas y con denervación dopaminérgica para conocer su papel en el inicio y progresión
de la muerte dopaminérgica. Se definirá in vivo la relación temporal entre lesión nigro-estriatal
y activación microgrial mediante PET en el modelo de sobreexpresión de a-sin humana mutada
A53T en rata y por intoxicación progresiva con MPTP en mono. Además, se validará clínicamente,
en portadores asintomáticos de mutación-LRRK-2 y en pacientes con EP esporádica inicial, la
relación entre denervación dopaminérgica estriatal y presencia de cambios inflamatorios
mediante PET.
• Proyecto 17: mecanismos epigenéticos implicados en la etiología y progresión de las
demencias neurodegenerativas rápidamente progresivas
Investigador principal
Calero Lara, Miguel
Ferrer Abizanda, Isidro
Del Río Fernández, José A.
Sánchez Juan, Pascual
Informe Anual CIBERNED 2015 / 244
Institución
CIBERNED, Instituto de Salud Carlos III-Fundación CIEN, Madrid
CIBERNED, Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge,
Barcelona
CIBERNED, Instituto de Bioingeniería de Cataluña, Barcelona
CIBERNED, Fundación Marqués de Valdecilla, Santander
El presente proyecto se centra en el estudio de mecanismos epigenéticos implicados en la
etiología y progresión de las demencias neurodegenerativas de rápida progresión (DNrp) en
comparación con sus contrapartes de evolución más lenta. Se plantea con los siguientes objetivos
principales:
1) Identificar mecanismos epigenéticos que modulan la expresión molecular en tejido cerebral
de DNrps: ECJ, EArp, DCLrp.
2) Analizar si la hipermutabilidad de los dinucleotidos CpG en genes asociados a ECJ, AD y DCL
participa como mecanismo regulador de las DNrps.
3) Identificar de forma dirigida las firmas epigenéticas y transcriptómicas en IPSc diferenciadas.
4) Promover una sub-clasificación y definición de endofenotipos de DNrp en función de las
características neuropatológicas y moleculares basadas en modulaciones epigenéticas.
5) Elucidar si las modificaciones observadas pueden tener validez como biomarcadores en
muestras biológicas asequibles en vida, como sangre y LCR.
El presente proyecto se plantea como un estudio multidisciplinar y transversal a diferentes
entidades con una presentación clínica inicial similar, centrándose en el análisis de mecanismos
epigenéticos implicados en la etiología y progresión de las DNrp. Este estudio se realizará con
muestras humanas de tejido cerebral disponibles en el banco de tejidos nerviosos del Instituto
de Neuropatología (Biobanco HUB-ICO-IDIBELL) (Objetivos 1, 2 y 4), muestras de ADN (Objetivo
2), líneas IPSc diferenciadas (Objetivo 3) y muestras de LCR/sangre (Objetivo 5) de CJD, EArp,
DCLrp, EA forma típica lenta, DCL (forma pura típica), DCL (forma común) y controles pareados
por edad.
A continuación se resumen los resultados más importantes, ordenados según los objetivos del
proyecto:
• Objetivo 1. Identificar mecanismos epigenéticos que modulan la expresión molecular en
tejido cerebral de DNrps: ECJ, EArp, DCLrp.
Los resultados preliminares de este objetivo, liderado por el Dr. Isidro Ferrer, indican que las
demencias rápidamente progresivas relacionadas con enfermedades neurodegenerativas
asociadas con el depósito de proteínas agregadas presentan: i) Un incremento de la
respuesta inflamatoria, y ii) Mayores alteraciones en las moléculas implicadas en la síntesis
proteica.
• Objetivo 2. Analizar si la hipermutabilidad de los dinucleótidos CpG en genes asociados a
ECJ, AD y DCL participa como mecanismo regulador de las DNrps.
Los resultados de este objetivo, liderado por el Dr. Miguel Calero, indican que la
hipermutabilidad de los dinucleotidos CpG puede estar asociada a: i)la generación de
puntos calientes en la secuencia de algunos de los genes implicados en la demencias
neurodegenerativas, y ii) variantes genéticas en genes reguladores de la ruta asociada
a la hipermutabilidad de los sitios CpG (ADN metiltransferasas, citosina desaminasas,
enzimas reparadoras del daño, etc.) que pueden estar asociados a las enfermedades
neurodegenerativas.
• Objetivo 3. Identificar de forma dirigida las firmas epigenéticas y transcriptómicas en IPSc
diferenciadas.
Durante este año, en este objetivo, liderado por el Dr. José Antonio del Rio, se han generado
los instrumentos fundamentales que permitirán concluir el trabajo en la segunda anualidad:
i) obtención de las spherical neural masses o masas neurales esféricas (SNMs) a partir de las
células neurales pluripotentes inducidas (IPSc) del paciente con GSS; y ii) caracterización
de las SNMs obtenidas; caracterización y obtención de material (RNA, proteina y cultivos
fijados).
• Objetivo 4. Promover una sub-clasificación y definición de endofenotipos de DNrp en
función de las características neuropatológicas y moleculares basadas en modulaciones
epigenéticas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 245
Este objetivo, liderado por el Dr. Isidro Ferrer, requiere la recopilación de toda la información
producida en el proyecto colaborativo, y por tanto se realizará al final de la segunda
anualidad, en la conclusión del proyecto.
• Objetivo 5. Elucidar si las modificaciones observadas pueden tener validez como
biomarcadores en muestras biológicas asequibles en vida como sangre y LCR.
Los resultados preliminares de este objetivo, liderado por el Dr. Pascual Sánchez Juan, tras el
estudio comparativo de casos de EA y controles, han permitido seleccionar como biomarcadores
candidatos los siguientes miRNA: miR-9-5p, miR-134 y miR-598. Un análisis preliminar de rutas a través
de la página web www.mirsystem.cgm demostró que dichos miARN candidatos se encuentran
implicados en: i) vías de amiloide, ii) vías de estrés celular y iii) la enfermedad de Huntington.
Los resultados conjuntos obtenidos en la primera anualidad para los distintos objetivos planteados
son satisfactorios, relevantes y de acuerdo con el plan de trabajo inicial del proyecto. Es importante
resaltar que el presente proyecto colaborativo no podría haber sido abordado por ninguno de
los grupos participantes de manera aislada, ya que el proyecto utiliza y potencia conocimientos
técnicos, experiencia clínica y recursos metodológicos del equipo investigador, formado por
el personal de cuatro grupos de CIBERNED con contrastada experiencia en el campo de la
neurodegeneración.
En junio de 2015 se publicó la quinta convocatoria de proyectos cooperativos CIBERNED, que fue
evaluada de nuevo por la ANEP y resuelta a principios de septiembre con la adjudicación de 3
nuevos proyectos colaborativos, que se relacionan a continuación:
5ª convocatoria
Nº
Código
Título
18
PI2015/02
Validación de nuevas dianas terapéuticas y nuevos
biomarcadores en enfermedad de Parkinson
Labandeira García, José
Luis
19
PI2015/01
Terapia génica dirigida a neuregulinas para el
tratamiento de la degeneración de las neuronas
motoras en la ELA
Navarro Acebes, Xavier
20
PI2015/03
Perfiles metabólicos diferenciales en enfermedad
de Parkinson
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
Coordinador
Esta quinta convocatoria de proyectos, está dotada con 345.000 € anuales durante dos años,
en total 690.000 €, para los once grupos de investigación de CIBERNED y tres grupos asociados
externo que los integran. A continuación se presenta un resumen de los objetivos planteados
para los proyectos aprobados en esta cuarta convocatoria, iniciados durante la segunda mitad
de 2015.
• Proyecto 18: Validación de nuevas dianas terapéuticas y nuevos biomarcadores en enfermedad
de Parkinson
Investigador principal
Labandeira García, José Luis
Cuadrado Pastor, Antonio
Lanciego Pérez, José Luis
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Informe Anual CIBERNED 2015 / 246
Institución
CIBERNED, Universidad de Santiago de Compostela
CIBERNED, Universidad Autónoma de Madrid
CIBERNED, Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra,
Pamplona
CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que puedan paliar el crecimiento exponencial
de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (EP) constituye un
reto científico, sanitario y social de primer orden. Son necesarias nuevas estrategias que nos
lleven más allá del actual tratamiento sintomático. Lamentablemente, todas las estrategias
neuroprotectoras han fracasado. Además, la ausencia de terapias efectivas frente al deterioro
cognitivo, que acompaña la evolución de la enfermedad en mayor o menor grado, es
especialmente preocupante.
Este desafío se acometerá en este proyecto desde un punto de vista multidisciplinar y aportando
estrategias novedosas frente a varios factores que pudieron llevar al fracaso a estudios anteriores:
a) ae introduce un novedoso modelo de EP inducida por α-sinucleína en ratón y primates. b)
En contraposición a estudios previos basados en la mera administración de antioxidantes, se
ensayarán dos dianas terapéuticas novedosas enfocadas a mecanismos principales y comunes
del metabolismo oxidoreductor y la neuroinflamación: inhibición de la vía pro-inflamatoria
angiotensina-NADPH-oxidasa-Rho-kinasa y refuerzo farmacológico de la activación del factor
de transcripción Nrf2 como regulador principal de la defensa antioxidante. c) Se correlacionarán
las alteraciones observadas en los modelos preclínicos murino y de primate con los hallazgos
en tejido cerebral postmortem de pacientes con EP. d) Se valorarán Advanced Glycation End
products (AGEs) en plasma de pacientes y controles como posibles biomarcadores predictivos de
deterioro cognitivo en EP. Se correlacionarán niveles plasmáticos de AGEs y deterioro cognitivo en
primates parkinsonizados. Se valoran en los modelos animales, en ratones y primates, los efectos
de las terapias aquí propuestas sobre niveles plasmáticos de AGEs.
• Proyecto 19: terapia génica dirigida a neuregulinas para el tratamiento de la degeneración de
las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
Investigador principal
Labandeira García, José Luis
Cuadrado Pastor, Antonio
Lanciego Pérez, José Luis
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Institución
CIBERNED, Universidad de Santiago de Compostela
CIBERNED, Universidad Autónoma de Madrid
CIBERNED, Centro de Investigación Médica Aplicada, Univ. Navarra,
Pamplona
CIBERNED, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos discapacitantes y fatales caracterizados por
la disfunción y pérdida de neuronas en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC). En
estas enfermedades la muerte de neuronas está asociada a varias características patogénicas,
incluyendo, entre otras, la agregación de proteínas, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo
y los defectos sinápticos. Sin embargo, los mecanismos moleculares comunes que causan estos
cambios patogénicos en las enfermedades neurodegenerativas son poco conocidos. Entender
estos mecanismos es crucial para un diseño eficiente de abordajes terapéuticos que prevengan,
retrasen o inviertan la disfunción sináptica de las neuronas en estos procesos.
Es importante destacar que evidencias genéticas y celulares recientes sugieren una asociación del
factor neurotrófico Neuregulin 1 (Nrg1) y su receptor ErbB4 en la enfermedad de Charcot-MarieTooth y en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), entre otras enfermedades neurodegenerativas.
Por tanto, mutaciones de pérdida de función del receptor Nrg1 ErbB4 están asociadas con un
inicio tardío de ELA como enfermedad autosómica dominante. La expresión del Nrg1 se reduce
tanto en pacientes con ELA como en ratones transgénicos SOD1G93A. Además, un Nrg1 activo
requiere un procesamiento secuencial por α-secretasa (proteínas ADAM) o β-secretasa (BACE1) y
presenilina (PS) / γ-secretasa, y de las proteasas involucradas en el procesamiento de la proteína
precursora de amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el papel patogénico de
Nrg1 y su procesamiento en la supervivencia de las neuronas motoras no es bien conocido.
Nuestra hipótesis es que la señalización del Nrg1/ErbB4 podría ser un mecanismo patogénico
molecular subyacente en la neurodegeneración molecular. Por consiguiente, la señalización del
Informe Anual CIBERNED 2015 / 247
Nrg1/ErbB puede representar un nuevo abordaje terapéutico para la ELA y otras enfermedades
neurodegenerativas. Para investigar el papel de Nrg1/ErbB en la disfunción y pérdida de las
neuronas motoras en la patogénesis de la ELA, proponemos examinar la señalización del Nrg1/
ErbB y su modulación terapéutica en un modelo de ratón mutante con ELA, albergando una
mutación puntual en el gen Sod1 que conduce a la degeneración de las neuronas motoras, y a un
fenotipo que imita la presentación clínica habitual de ELA, tanto esporádica como hereditaria.
Con este fin, este proyecto tiene la intención de reunir a cuatro grupos ya establecidos y con
experiencia en el estudio de la neurodegeneracion, para evaluar nuevas terapias avanzadas en
el tratamiento de la ELA. Proponemos los siguientes objetivos específicos:
• Caracterizar la expresión y procesamiento de las isoformas de NRG1 y receptores ErbB en la
médula espinal y en los músculos de los ratones ELA SOD1G93A y en muestras de pacientes
con ELA.
• Investigar el papel de Nrg1/ErbB en la degeneración neuronal y en la neuroinflamación, y las
posibles vías de señalización celular implicadas.
• Evaluar estrategias de terapia génica para la modulación de la expresión de isoformas de
NRG1 para aumentar el mantenimiento de la unión neuromuscular y la resistencia de las
neuronas motoras, y por lo tanto mejorar la función motora y supervivencia de ratones ELA
SOD1G93A.
• Evaluar los efectos de las modificaciones del NRG1 en el mantenimiento y formación de
sinapsis en las neuronas corticales y espinales, así como el mantenimiento (o restauración) de
las uniones neuromusculares en el modelo de ELA en ratón.
• Proyecto 20: perfiles metabólicos diferenciales en enfermedad de Parkinson
Investigador principal
Fuentes Rodríguez, José Manuel
Pérez Castillo, Ana María
Pérez Tur, Jordi
Institución
CIBERNED, Universidad de Extremadura, Cáceres
CIBERNED, Instituto de Investigaciones Biomédicas CSIC-UAM,
Madrid
CIBERNED, Institut de Biomedicina de Valencia CSIC
El metabolismo intermediario y las vías de señalización celular han sido considerados y estudiados
hasta la fecha como entidades independientes. Pero, en realidad, son las vías catabólicas y
anabólicas las que proveen a la célula de la energía y los precursores necesarios para la
supervivencia celular. Por ello resulta fundamental el conocimiento de las variaciones metabólicas
para poder integrar y comprender los mecanismos que conducen a la neurodegeneración. La
determinación de perfiles metabólicos diferenciales en modelos de enfermedad de Parkinson
puede permitir la elaboración de un patrón diagnostico, de riesgo y también de pronóstico de
la misma.
El objetivo global de este proyecto es, por tanto, la identificación de perfiles transcriptómicos
y metabolómicos diferenciales empleando modelos celulares y animales. Para los estudios in
vivo utilizaremos ratones que sobreexpresan dos de las principales mutaciones patogénicas en
LRRK2 (G2019S y R1441G) y ratones silvestres. Un grupo de animales se tratarán también con
MPTP con el objeto de diferenciar el efecto de agentes ambientales en animales controles y
en animales portadores de las mencionadas mutaciones. Emplearemos también fibroblastos
y plasma sanguíneo procedentes de individuos sanos, enfermos de párkinson idiopático,
portadores asintomáticos y enfermos con las formas patogénicas G2019S y R1441G. Al igual que
en los modelos in vivo, los fibroblastos se tratarán con la toxina MPP+ (metabolito activo del
MPTP). Finalmente, una vez identificadas las dianas más prometedoras, analizaremos el efecto
de moduladores/adaptadores de estas dianas como posibles nuevos agentes neuroprotectores
en la enfermedad de Parkinson.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 248
Este proyecto constituye el primer estudio combinado de transcriptómica y metabolómica con
el objetivo de identificar biomarcadores específicos en modelos genéticos y neurotóxicos y con
un estudio simultaneo en sistemas celulares, animales y en muestras procedentes de enfermos de
párkinson idiopático, enfermos de párkinson con mutaciones patogénicas para LRRK2 (G2019S
y R1441G) y de portadores sanos par las misma mutaciones. Los perfiles obtenidos derivados de
estos estudios podrán ser utilizados para la identificación de patrones genómico/metabolómicos
que se puedan utilizar como marcadores predictivos y diagnósticos de la enfermedad de
Parkinson y/o empleados para el desarrollo de posibles nuevas terapias farmacológicas de
neuroprotección.
Finalmente, durante el último semestre de 2015, se lanzó la sexta convocatoria con previsión de
inicio de los proyectos en el primer semestre de 2016.
El programa de actividad cooperativa de CIBERNED ha implicado hasta el momento
un presupuesto global de aproximadamente 6.812.174 €, distribuidos en los 20 proyectos
cooperativos mencionados anteriormente. Un total de 57 grupos de investigación de CIBERNED
han participado activamente en algún proyecto cooperativo, lo que supone un 90,47 % de todos
los grupos pertenecientes a CIBERNED a lo largo de este periodo, además de una decena de
grupos asociados externos. Además, 40 grupos (63,49 %) han participado en más de un proyecto
cooperativo y actualmente siguen activos los proyectos 16-20, con la implicación de 19 grupos
de investigación de CIBERNED (35,18 %).
El análisis de las convocatorias anteriores, y teniendo en cuenta que algunas están completamente
cerradas y otras recién comenzadas, se puede hacer una estimación de la evolución en la
inversión realizada por grupo participante y proyecto. Así:
Convocatoria
Asignación
Económica
Duración
en años
1ª convocatoria
2ª convocatoria
3ª convocatoria
4ª convocatoria
5ª convocatoria
6ª convocatoria
2.322.100 €
1.192.000 €
1.376.000 €
532.074 €
690.000 €
700.000 €
3
2
2
2
2
2
Importe medio Importe medio por
Nº de
Nº de grupos
proyectos por proyecto proyecto y grupo
totales
y año
participante
40
26
24
8
11
6
4
5
2
3
129.005,56 €
149.000,00 €
137.600,00 €
133.018,50 €
115.000,00 €
Se inicia en 2016
19.350,83 €
22.923,08 €
28.666,67 €
33.254,63 €
31.363,64 €
Informe Anual CIBERNED 2015 / 249
Relaciones
internacionales
Relaciones internacionales
La colaboración científica internacional es cada vez más intensa, no sólo debido a la disponibilidad
de financiación internacional y el empuje de las modernas tecnologías de la comunicación, sino
también porque la ciencia en sí misma se ha convertido en una verdadera actividad colaborativa
a nivel internacional. En particular, el alcance y la escala del problema de las enfermedades
neurodegenerativas en la sociedad actual requieren de una respuesta global para enfrentarnos
a este gran desafío, y así lo han reconocido diferentes instituciones internacionales como la
Unión Europea (UE), la Organización para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE), la
Organización Mundial de la Salud (OMS), etc., y los países más industrializados que forman el G8.
Este interés global ha dado origen a la creación del Consejo Mundial de la Demencia (WDC, por
sus siglas en inglés) con el objetivo de impulsar colectivamente la acción contra la demencia a
nivel mundial en los ámbitos de la investigación, la atención clínica y la sensibilización.
Los líderes de los gobiernos, las empresas y el mundo académico reconocen también la
necesidad de una estrategia global coordinada para hacer frente a este gran desafío global
para los sistemas sanitarios. Existe un consenso entre todas las partes interesadas en la necesidad
de reforzar las capacidades, infraestructuras y recursos de I+D en el área de las enfermedades
neurodegenerativas. En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha decidido
establecer un observatorio mundial sobre la demencia para vigilar la prevalencia de la afección
y los recursos destinados a atender a los pacientes en los estados miembros, así como para hacer
un seguimiento del establecimiento de planes y políticas nacionales contra la demencia.
Existe además una necesidad apremiante de una participación global y un compromiso con
un aumento significativo de la inversión en capacidades y recursos destinados a reducir la
duración de estas patologías cerebrales crónicas y/o el número de personas en riesgo. Este
esfuerzo presupuestario debería ir acompañado de iniciativas políticas y legislativas sólidas para
fomentar las asociaciones público-privadas. La historia ha demostrado que la colaboración entre
investigadores académicos, organismos públicos y empresas farmacéuticas y de biotecnología
es un ingrediente esencial en la promoción de este tipo de iniciativas ambiciosas, sobre todo
cuando los recursos son limitados.
En este contexto, en los últimos años CIBERNED ha dado un gran impulso a sus relaciones con
organismos internacionales en el área de la investigación en enfermedades neurodegenerativas,
como el Programa Conjunto de la UE para la Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas
(JPND, por sus siglas en inglés) y la Red de Centros de Excelencia en Neurodegeneración (COEN),
entre otras iniciativas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 253
Programa conjunto de la Unión Europea para la investigación en
enfermedades neurodegenerativas
El Programa Conjunto de la UE para la Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas (JPND“Joint Programming on Neurodegenerative Disease Research”) es una iniciativa innovadora de
investigación colaborativa creada para afrontar los crecientes desafíos que plantean estas
enfermedades. El JPND constituye un ejemplo pionero de programación conjunta para el
fomento de la investigación en el seno de la Unión Europea. Está destinado a resolver grandes
desafíos científicos que necesiten una respuesta que supere la capacidad de un país, basándose
en la alineación de los programas nacionales de investigación dedicados a dichos desafíos.
Su objetivo es potenciar el impacto de la investigación mediante la alineación de programas
nacionales de investigación existentes y la identificación de objetivos comunes, cuyo alcance se
beneficiaría a través de una acción conjunta. El Comité Científico Asesor del JPND cuenta con la
participación significativa de dos investigadores de CIBERNED, el Dr. Jesús Ávila y el Dr. Jesús de
Pedro, además del Dr. Ángel Cedazo-Mínguez, del Instituto Karolinska de Estocolmo y miembro
del Comité Científico Asesor del CIBERNED.
La estrategia de investigación diseñada por el JPND proporciona un marco para futuras inversiones
y demuestra que el esfuerzo de investigación en el seno de la Unión Europea puede aprovecharse
para mejorar la atención en la prevención, diagnóstico y tratamiento de pacientes que sufren
estas enfermedades.
Para lograr este impacto es necesario potenciar enfoques novedosos y multidisciplinares y
fortalecer y extender las capacidades existentes a todo el espectro de la investigación básica,
clínica, en salud pública y traslacional. A tal efecto, se ha identificado una serie de temas
prioritarios para las futuras investigaciones: orígenes de las enfermedades neurodegenerativas,
mecanismos y modelos de enfermedad, definición y diagnóstico de la enfermedad, tratamiento
y prevención y salud y asistencia social.
Esta estrategia proporciona también un marco de oportunidades para los países involucrados en
el JPND y dispuestos a participar en acciones conjuntas. Se lleva a cabo mediante actividades de
cooperación que alinean la financiación y programación nacional de los diferentes países, con el
objetivo de lograr un mayor impacto, así como la provisión de nuevos fondos. Un principio rector
de su puesta en marcha es el apoyo a una investigación de excelencia y máxima calidad.
En este sentido, durante 2011 se llevó a cabo la primera convocatoria de proyectos de investigación
europeos del JPND. Bajo el tema "Optimización de biomarcadores y la armonización de su uso
en la clínica", se concedieron un total de cuatro proyectos transnacionales para el período
2012-2015. Posteriormente, a finales de 2012 se lanzó una nueva convocatoria bajo el tema
“Identificación de factores protectores y de riesgo genéticos y epigenéticos en enfermedades
neurodegenerativos”, resuelta con la aprobación de cinco proyectos para el período 2014-2017.
A continuación, se describen los proyectos con participación de grupos de investigación de
CIBERNED y que han estado activos durante 2015.
BIOMARKAPD: Biomarkers for Alzheimer’s disease and Parkinson’s
disease
Presupuesto total
Fecha de inicio
Duración
Coordinación
Participación CIBERNED
Informe Anual CIBERNED 2015 / 254
8,5 M€ (approx.)
Junio, 2012
3 años
Bengt Winblad, Instituto Karolinska, Stocolmo, Suecia
Grupos Alberto Lleó y Javier Sáez-Valero
Grupos participantes:
• Judes Poirier, McGill
University, Quebec,
Canadá
• Bengt Winblad, Karolinska
Institutet, Estocolmo,
Suecia
• Lennart Minthon, Skåne
University Hospital, Suecia
• Henrik Zetterberg, The
Sahlgrenska Academy,
University of Gothenburg,
Suecia
• Gunhild Waldemar,
Rigshospitalet,
Copenhagen Univ Hospital,
Dinamarca
• Niels Heegard, Statens
Serum Institut, Dinamarca
• Hilkka Soininen, University of
Eastern Finland, Finlandia
• Juha Rinne, Turku University
Hospital, Finlandia
• Bruno Dubois, Salpetriere
University Hospital (UPMC University Paris 6), Francia
• Sylvain Lehmann, CHRU de
Montpellier, Francia
• Armand Perret-Liaudet,
Université Lyon 1, Francia
• Jens Wiltfang, Universität
Duisburg-Essen, Alemania
• Thomas Klockgether,
German Center for
Neurodegenerative
Diseases (DZNE), Alemania
• Brit Mollenhauer,
Paracelsus-Elena-Klinik +
• Georg August University
Göttingen, Alemania
• Piotr Lewczuk,
Universitätsklinikum
Erlangen, Alemania
• Markus Otto, University of
Ulm, Alemania
• Katrin Marcus, Ruhr
University Bochum,
Alemania
• Dieter Willbold, Heinrich-
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Heine University Medical
School Duesseldorf,
Alemania
Lutz Froehlich, Central
Institute of Mental Health
Mannheim, Alemania
Thomas Arendt, University
of Leipzig, Alemania
Magda Tsolaki, Aristotle
University of Thessaloniki,
Grecia
Elisabeth Kapaki, University
of Athens, Grecia
Brian Lawlor, Trinity College
Dublín, Irlanda
Andrea Urbani, IRCCS
Foundation Santa Lucia,
Italia
Fabrizio Tagliavini, IRCCS
Foundation Carlo Besta,
Italia
Giovanni Frisoni, IRCCS
Foundation San Giovanni
Di Dio Fatebenefratelli,
Italia
Paul Wilmes, University of
Luxembourg, Luxemburgo
Pieter Jelle Visser,
String of Pearls Initiative
Neurodegeneration,
Holanda
Marcel Verbeek, Radboud
University Medical Centre,
Nijmegen, Holanda
Tormod Fladby, Akershus
University Hospital, Noruega
Jacek Kuznicki,
International Institute of
Molecular and Cell Biology
(IIMCB), Polonia
Andrzej Szczudlik,
Jagiellonian University
College of Medicine (UJ),
Polonia
Tomasz Gabryelewicz,
IMDiK, Mossakowski
Medical Research Centre,
Polonia
• Marzena Zboch, Scinawa,
Wroclaw Medical
University, Polonia
• Alexandre Mendonca,
Instituto de Medicina
Molecular, Portugal
• Catarina Resende de
Oliveira, University of
Coimbra, Portugal
• Odete da Cruz e Silva,
University of Aveiro,
Portugal
• Norbert Zilka, Slovak
Academy of Science,
Eslovaquia
• Uros Rot, University Medical
Centre, Ljubljana, Eslovenia
• José Luis Molinuevo,
Hospital Clínico
Universitario, Barcelona,
España
• Alberto Lleó, Hospital Sant
Pau, Barcelona, España
• Joan Gispert, Fundación
Pasqual Maragall,
Barcelona, España
• Javier Sáez-Valero,
Universidad Miguel
Hernández-CSIC,
CIBERNED, España
• Christoph Hock, University
of Zurich, Psychiatric &
University Hospital, Suiza
• Panteleimon
Giannakopoulos, University
of Geneva Hospital, Suiza
• Sermin Genc, Dokuz Eylul
University, Turquía
• Esen Saka Topcuoglu,
Hacettepe University,
Turquía
• Hakan Gurvit, Istanbul
University, Turquía
Colaboramos en el JPND-BIOMARKADPD en la protocolización de la determinación de
biomarcadores validados en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de enfermos de alzhéimer (EA),
así como en la validación de nuevos biomarcadores, como la α-sinucleina en el párkinson. La
mayor carga de trabajo se enfocó a la búsqueda de nuevos marcadores para la EA. Hemos
estudiado el potencial diagnóstico de las formas solubles del precursor del amiloide (APPα
and sAPPβ) y descrito que la forma completa de la proteína (que conservan el dominio de
transmembrana) co-existe en el LCR y forma agregados que confunden su análisis por ELISA.
Estamos completando el estudio con las variantes de APP y APLP1/2 portadoras del epítopo
KPI. Algo semejante estamos realizando para la enzima β-secretasa, BACE1, en el LCR. También
hemos caracterizado, por primera vez, la existencia de complejos de presenilina-1 (PS1) en el LCR
como nuevo biomarcador de alzhéimer. Hemos determinado en el cerebro de EA alteraciones
en el contenido de glicoproteínas que comparten el glicoepítopo HNK-1. Demostramos que
la determinación de fragmentos solubles del receptor de reelina, ApoER2, en el LCR sirve para
evaluar su señalización.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 255
DEMTEST: Biomarker based diagnosis of rapid progressive dementiasoptimisation of diagnostic protocols
Presupuesto total
Fecha de inicio
Duración
Coordinación
Participación CIBERNED
2,2 M€ (approx.)
Mayo, 2012
3 años
Inga Zerr, University Medical Center Göttingen, Alemania
Pascual Sánchez-Juan (grupo José Berciano) y Miguel
Calero (grupo Jesús de Pedro)
Grupos participantes:
• Inga Zerr, University
Medical Center Göttingen,
Alemania
• Carsten Korth, Heinrich
Heine University Medical
School, Düsseldorf,
Alemania
• Hans Kretzschmar, LudwigMaximilians-University,
Munich, Alemania
• Jean-Louis Laplanche,
Hopital Lariboisiere AP-HP,
Francia
• Olivier Andreoletti, UMRINRA-EVNT, Francia
• Theodoros Sklaviadis,
Aristotle University of
Thessaloniki, Grecia
• Stefano Ruggieri &
Maurizio Pocchiari & Anna
Ladogana, University
“Sapienza”, Roma, Italia
• Pawel Liberski, Medical
University of Lodz, Polonia
• Catarina Resende Oliveira,
University of Coimbra,
Portugal
• Eva Mitrová, Slovak
Medical University
Bratislava, Eslovaquia
• Gorazd Bernard Stokin,
University Psychiatric
Hospital, Ljubljana,
Eslovenia
• Miguel Calero, Carlos III
National Health Institute,
España
• Pascual Saáchez-Juan,
IFIMAV and CIBERNED,
University Hospital, España
• Anna-Lena Hammarin,
Swedish Institute of
Communicable Disease
Control, Suecia
• Adriano Aguzzi & Herbert
Budka, University Hospital
Zürich, Suiza
• John Collinge, University
College London, Reino
Unido
• Robert G. Will, Western
General Hospital, Reino
Unido
La colaboración DEMTEST nos permitió realizar un estudio de asociación genómica (GWAS) en
enfermedades priónicas. Como resultado de ello, hemos publicado en 2012 la asociación entre el
gen MTMR7 y la susceptibilidad a la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
Este estudio fue seguido por un intento de secuenciar los genes candidatos principales en el que
encontramos una variante en el gen de riesgo PLCXD3. En 2014 finalizamos la segunda parte de
nuestro análisis. Realizamos un GWAS y estudios de replicación con muestras de pacientes con
ECJ esporádica procedentes de todos los países socios. Hemos replicado con éxito un intronic
SNP en el gen GRM8 asociado a riesgo de ECJ esporádica. En colaboración con nuestros socios
JPND (Miguel Calero, Instituto de Salud Carlos III), secuenciamos los exones del gen GRM8 en una
amplia muestra de los casos españoles. En paralelo, se correlacionaron los resultados del GWAS
con marcadores de LCR de una muestra de pacientes alemanes del grupo de la Dra. Inga Zerr.
Los resultados de estos análisis fueron publicados durante el año 2015.
Los otros principales resultados de este proyecto han sido fruto de la colaboración directa con
la coordinadora del consorcio, la Dra. Inga Zerr. Hemos llevado a cabo estudios que evalúan
nuevos biomarcadores para la demencia rápidamente progresiva (desmoplakina) y el análisis
de los datos clínicos para generar nuevos algoritmos de diagnóstico para otras enfermedades
priónicas como el insomnio familiar fatal.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 256
COURAGE-PD: Comprehensive unbiased risk factor assessment for
genetics and environment in Parkinson‘s disease
Presupuesto total
Fecha de inicio
Duración
Coordinación
Participación CIBERNED
4,5 M€ (approx.)
Enero, 2014
3 años
Thomas Gasser, University of Tuebingen, Alemania
Grupo Eduardo Tolosa
Grupos participantes:
• Thomas Gasser & Rejko
Krüger University of
Tuebingen, Alemania
• Alexis Elbaz, INSERM,
Francia
• Stefano Goldwurm, Istituti
Clinici di Perfezionamento,
Italia
• Mathias Toft, Oslo University
Hospital, Noruega
• Nicholas Wood, University
College London, Reino
Unido
• Avi Orr-Urtreger, Tel Aviv
Sourasky Medical Center,
Israel
• Joaquim Ferreira, Instituto
de Medicina Molecular,
Portugal
• Eduardo Tolosa, Universitat
de Barcelona, España
• Rudi Balling, University of
Luxembourg, Luxemburgo
• Peter Heutink, VU
University Medical Centre,
Amsterdam, Holanda
Durante el año 2015, el proyecto COURAGE-PD ha estado implicado principalmente en las
siguientes tareas del programa de trabajo:
Paquete de trabajo 1:
Identificación de las variantes genéticas de riesgo.
Tarea 1: secuenciación de exomas.
Tarea 2: re-secuenciación de loci de GWAS.
Tarea 3: análisis bioinformático.
Paquete de trabajo 2:
Susceptibilidad genética, factores protectores e interacciones gen-gen y gen-medioambiente
en la EP.
Tarea 1: desarrollo y análisis del chip COURAGE-GEOPD.
Tarea 4: mejora de la inferencia causal para factores ambientales en la EP: MR, GEI, análisis
GGI.
Paquete de trabajo 3:
Tarea 1 y Tarea 2: validación funcional de nuevos genes para la EP monogénica y caracterización
funcional de factores de riesgo genético o de protección recién identificado.
Tarea 3: modelar las interacciones con el gen-medioambiente (GEI) in vitro.
Tarea 4: análisis transcripcional de las neuronas mDA que expresan causas genéticas novedosas
para la EP.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 257
Más específicamente, el grupo de Eduardo Tolosa (CIBERNED) ha estado directamente
involucrado en las siguientes actividades:
• En primer lugar, se han obtenido todas las muestras de ADN de varias familias españolas
seleccionadas con varios miembros afectados de EP y se ha realizado el control previo de
la calidad en el ADN. Se ha establecido el flujo de trabajo del proyecto de secuenciación
de nueva generación y, durante el año 2015, se ha realizado la secuenciación del genoma,
incluyendo otras muestras de diferentes países europeos. Además, hemos proporcionado
alrededor de 500 muestras (pacientes con EP y controles) para el WP2, con el fin de ser
analizadas con el chip COURAGE-GEOPD, que cubrirá todas las variantes definidas en el
criterio de selección (WP1).
• En segundo lugar, hemos publicado recientemente un estudio genómico y transcriptómico
de metilación del ADN en (iPSC)-derivando neuronas dopaminérgicas inducidas derivadas de
células madre pluripotentes (DAn generadas mediante reprogramación de células somáticas
de las células de la piel de pacientes con EP monogénica asociada a LRRK2 (L2PD) o EP
esporádica (SPD), y sujetos sanos) (Fernández-Santiago et al 2015)-mediante el uso del Infinium
HumanMethylation450 BeadChip. Hemos observado extensos cambios en la metilación del
ADN en la Dan de EP, y de la expresión del ARN. Cambios que eran comunes en L2PD y el SPD.
La hipermetilación asociada a la EP era prominente en regiones reguladoras de genes tales
como enhancers y relacionados con disminución de ARN y/o proteínas de una red de factores
de transcripción. En el contexto del proyecto COURAGE, también hemos realizado un análisis
de genoma completo, mediante secuenciación con bisulfito del ADN de estas muestras, con
el fin de tener un conocimiento completo de las alteraciones epigenéticas en este modelo de
EP. Realmente, estamos analizando estos datos genómicos con dos objetivos principales: a)
ampliar el estudio publicado anteriormente mediante el análisis del posible enriquecimiento
de estados específicos de la cromatina (Ernst et al, 2011), tales como hipermetilación en
enhancers de la EP; b) buscar correlaciones genómicas entre loci diferencialmente metilados
y los loci genéticos identificados con mayor señal en los análisis de GWAS publicados, con
lo que buscan variantes de riesgo genéticos que colocalicen con las regiones hiper/hipo
metiladas. Estas últimas podrían utilizarse para dar prioridad a la validación de SNPs de riesgo
encontrados en estos GWAS, y en el proyecto COURAGE.
De esta manera se abre la posibilidad de modelar los factores ambientales potenciales
encontrados en el WP2, en neuronas dopaminérgicas derivadas de iPSC.
Centros de Excelencia en Neurodegeneración (COEN)
Un obstáculo importante para el avance de la investigación sobre enfermedades
neurodegenerativas es la relativa falta de normas y mecanismos comunes para la validación de
los resultados potencialmente relevantes en los estudios preclínicos, clínicos y estudios basados
en la población. Un enfoque para hacer frente a estos desafíos a gran escala consiste en una
utilización más eficaz de los grandes centros e institutos, donde ya existe la necesaria masa crítica
de recursos y experiencia. La mayor colaboración entre los centros nacionales de excelencia
también debe proporcionar la oportunidad de acelerar el progreso en la comprensión de
los mecanismos básicos de la enfermedad, así como la identificación de nuevos enfoques
terapéuticos.
Con este fin, el 10 de junio de 2010, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR,
Canadá), el Centro Alemán para las Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE, Alemania) y el
Consejo de Investigación Médica (MRC, Reino Unido) lanzaron una iniciativa de financiación
para establecer un abordaje conjunto a la investigación en enfermedades neurodegenerativas,
denominada "Centros de Excelencia en Neurodegeneración” (COEN, por sus siglas en inglés).
A estos miembros fundadores se les unieron posteriormente otras instituciones europeas. En
diciembre de 2011 se aprobó la solicitud de ingreso en la iniciativa COEN de CIBERNED-Fundación
CIEN, en reconocimiento de la excelencia científica tanto a nivel básico como clínico de ambas
Informe Anual CIBERNED 2015 / 258
instituciones, que pasaron a formar parte del Comité de Supervisión (Oversight Group) de COEN.
En el año 2012, CIBERNED y la Fundación CIEN se incorporan a este comité para participar
activamente en el diseño de la futura estrategia científica de COEN. Ambas instituciones están
representadas por el Dr. Miguel Medina, Director Científico Adjunto de CIBERNED y miembro del
Comité Científico Asesor de la Fundación CIEN. Durante el año 2015 se ha producido además el
ingreso en COEN de la Agence Nationale de la Recherche (ANR) francesa.
En estos momentos, los miembros de COEN son los siguientes:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Canadian Institutes of Health Research (CIHR, Canadá)
Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE, Alemania)
Medical Research Council (MRC, Reino Unido)
Flanders Institute of Biotechnology (VIB Flanders, Bélgica)
Health Research Board (HRB) / Science Foundation Ireland (SFI, Irlanda)
Ministero della Salute (MDS, Italia)
Centre of Excellence for Brain Research (Slovaquia)
CIBERNED-Fundación CIEN (España)
Agence Nationale de la Recherche (ANR, Francia)
La superposición de los miembros del grupo de COEN con el de la JPND asegura que sus objetivos
complementarios se desarrollen en estrecha cooperación con el resto. Esto se ha llevado a cabo
a través de un proceso en dos fases: realizando primero talleres de expertos para determinar el
alcance de las necesidades, seguido de una convocatoria de propuestas para establecer equipos
de colaboración entre los IP adscritos a los centros de excelencia nacionales participantes.
La primera fase de la iniciativa COEN comenzó a finales de 2010 y tuvo como objetivo el
establecimiento de recursos comunes y enfoques metodológicos que sustentaran futuros estudios.
Algunos de los temas clave que se han abordado han sido los siguientes: el perfeccionamiento
y la validación de modelos celulares y animales de la enfermedad, el desarrollo de nuevas
medidas para definir subgrupos de pacientes para estudios clínicos, la identificación de nuevos
biomarcadores para apoyar la investigación traslacional, el desarrollo y la armonización de
las baterías de pruebas cognitivas para el diagnóstico y seguimiento de la progresión de la
enfermedad y el establecimiento de plataformas informáticas comunes para mejorar el análisis
e intercambio de datos.
Posteriormente, en el año 2013 se puso en marcha la fase II de la iniciativa, con el objetivo de
catalizar la investigación en colaboración entre centros con una masa crítica de recursos y
conocimientos, para así impulsar un cambio radical en la investigación sobre neurodegeneración.
Así, se lanzó una convocatoria de proyectos con el objeto de alentar a la comunidad a pensar
fuera de los marcos pre-establecidos y estimular nuevos enfoques y soluciones creativas a los
retos de la investigación en neurodegeneración.
En esta convocatoria de proyectos Pathfinder se pretendía combinar las fortalezas de los
grupos de investigación a través de centros de excelencia en al menos dos países socios para
proporcionar un verdadero esfuerzo de colaboración y valor añadido que haría avanzar nuestra
aproximación a la investigación en neurodegeneración. Los proyectos abordan cuestiones
Informe Anual CIBERNED 2015 / 259
que no se financiarían fácilmente a través de los mecanismos de subvención estándar de los
socios de COEN, y se espera que, además de la colaboración entre centros de excelencia, los
proyectos también sirvan para proporcionar una plataforma para una futura colaboración con
la industria. Los tres proyectos aprobados con participación de CIBERNED han finalizado durante
el año 2015:
• Vía de señalización de WNT: biomarcadores y evaluación de dianas
en la enfermedad de Alzheimer
Grupos participantes: Antonio Cuadrado (coordinador, CIBERNED), James Woodgett (Canadá)
y Simon Lovestone (Reino Unido)
Este proyecto fue establecido para determinar si las nuevas vías canónicas y no canónicas de
señalización POR WNT podrían dirigirse a modificar y monitorizar la progresión de la enfermedad
de Alzheimer. Durante los dos años de duración de este proyecto COEN-Pathfinder, hemos
estado utilizando enfoques multidisciplinares, incluyendo la detección de fármacos dirigidos
al cerebro, un nuevo modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, nuevas herramientas
genéticas y farmacológicas para la modulación de las vías de señalización WNT GSK3 y WNT/
JNK, y muestras de sangre humana de las plataformas AddNeuroMed, DCF y la EMIF para
identificar nuevos biomarcadores de la progresión de la enfermedad de Alzheimer. El objetivo
era explorar el impacto de las nuevas vías de señalización por WNT, incluyendo DKK1 y NRF2,
sobre la enfermedad de Alzheimer. El objetivo final de este proyecto fue la validación de nuevas
dianas terapéuticas para ser utilizadas en un segundo proyecto de investigación con la industria
farmacéutica, el cual fue cancelado por COEN.
Este proyecto se ha llevado a cabo esencialmente de acuerdo con el plan de trabajo
previamente establecido, siempre y cuando los resultados experimentales fuesen obtenidos
o incluso mejorados en algunos aspectos relacionados con el apoyo institucional, fuentes
adicionales de financiación y la interacción con la industria. Por lo tanto, el uso de NRF2 como
diana terapéutica en enfermedades neurodegenerativas se ha analizado en modelos preclínicos
de la enfermedad de Parkinson en colaboración con BIOGEN y en una nueva colaboración con
la empresa EVGEN.
De acuerdo con el plan de trabajo, se ha completado la identificación de vías de señalización
WNT β-catenina, WNT PCP y de moduladores de NRF2 por cribado primario de alto rendimiento.
Se descubrió que dos pequeñas moléculas, identificadas mediante esta prueba de detección,
inhiben la vía DKK1/SF-PCP y activan la de NRF2. Del mismo modo, la evaluación de los efectos
de la GSK-3 y JNK en la activación de NRF2 también se ha completado. A nivel mecanístico,
hemos caracterizado la activación de NRF2 por una vía que implica la inhibición de la rama de
GSK3/β-TrCP de señalización canónica por WNT, mientras que la JNK PCP, de forma inesperada,
no parece tener un papel relevante en la fosforilación de NRF2.
Asimismo, hemos completado la caracterización de nuestros ratones bigénicos Tau/APPy trigénico
APP/Tau/Nrf2-KO. La publicación sobre el papel de NRF2 en la regulación de la autofagia en
estos ratones está ahora en una segunda revisión en la revista Autophagy. La caracterización
de la amiloidopatía y tauopatía ha dado lugar a dos estudios independientes que están en
preparación para su publicación.
Estos ratones están ahora disponibles para proceder al análisis de nuestra selección de
compuestos y para la colaboración con la industria en el entorno preclínico. Otro modelo de
rata ha sido utilizado basado en inyección intraventricular de Aβ. En relación al uso potencial
de biomarcadores asociados con WNT, hemos encontrado que las isoformas de DKK generan
firmas únicas que están significativamente alteradas en pacientes con la enfermedad de
Alzheimer. Además, son relevantes para la enfermedad cuando se analizan mediante análisis
bioinformáticos de vías de señalización.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 260
Como resultado de las colaboraciones COEN, hemos presentado varias comunicaciones a
congresos que apoyan firmemente nuestra opinión del uso de vías de señalización WNT GSK3, WNT/
JNK y NRF2 como nuevas dianas terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer. Es importante
señalar que también hemos establecido colaboraciones con compañías biofarmacéuticas que
fortalecerán nuestra capacidad para trasladar los resultados de este proyecto COEN-Pathfinder
a estudios clínicos.
• Reprogramación in vivo de células neuronales para un nuevo
abordaje regenerativo en la enfermedad de Parkinson
Grupos participantes: Vania Broccoli (coordinador, Italia), Alexander Dityatev (Alemania) y José
Luis Lanciego (CIBERNED)
Las enfermedades neurodegenerativas suponen una elevada carga para la población mayor
europea. La enfermedad de Parkinson (EP) afecta a 1.2 millones de europeos y además, como
consecuencia del progresivo envejecimiento de la población en los países occidentales, se
espera que dicha incidencia aumente, con la consiguiente presión añadida para el sistema
sanitario. A fecha de hoy, el tratamiento de EP es meramente sintomático y en consecuencia
hay una urgente necesidad para desarrollar terapias más eficientes. La degeneración de las
neuronas dopaminérgicas (DA) mesencefálicas caracteriza las fases iniciales de la enfermedad,
lo que ha permitido desarrollar el concepto de los trasplantes celulares como una opción a largo
plazo tendente a restaurar dicha neuropatología. De hecho, estudios realizados hasta la fecha
en pacientes con EP han indicado que la terapia celular supone un elevado potencial para
mantener un alivio sintomático a largo plazo. A pesar de estos resultados alentadores, todos estos
estudios adolecen de la falta de una fuente ideal de células DA humanas para trasplante.
Recientemente hemos desarrollado una metodología que promueve la transdiferenciación de
fibroblastos murinos y humanos hacia neuronas dopaminérgicas inducidas funcionales (iDANs),
las cuales poseen sofisticadas propiedades neuronales, incluyendo actividad de descarga
pacemaking, integración sináptica y liberación de dopamina dependiente de actividad. Así,
dichas iDANs ofrecen una fuente celular sin precedentes con características ideales para terapia
celular en EP, debido a que pueden ser generadas en cantidades suficientes a partir del propio
paciente. En este proyecto se propone avanzar un paso más en dicha tecnología con el diseño
de métodos de reprogramación celular directa tendentes a inducir la transdiferenciación directa
in situ en modelos animales relevantes de EP (ratón y primate no humano).
•
MicroRNA como nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores en
la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal y esclerosis
lateral amiotrófica (NEURO-MIR)
Grupos participantes: Jochen Prehn (coordinador, Irlanda), Andre Fischer (Alemania), Pierre Lau
(Flandes, Bélgica), José J. Lucas (CIBERNED)
El consorcio NEURO-MIR tiene como objetivo el estudio del papel de los micro ARNs (miRNAs),
capaces de controlar la expresión génica y susceptibles a estrés metabólico o ambiental,
en distintas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer -EA-, demencia
frontotemporal -DFT- y esclerosis lateral amiotrófica -ELA-) que comparten ciertas características,
como el estado de hiperexcitabilidad, problemas en el control de calidad proteico y transporte
axonal deficiente. Dada su función biológica única y su estabilidad, los miRNAs aparecen como
área de estudio para el desarrollo de biomarcadores y fármacos, así como posibles colaboradores
en el desarrollo de estas enfermedades. Datos piloto de participantes en este consorcio ya han
revelado efectos neuroprotectores del silenciamiento, por ejemplo, del miRNA miR-134.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 261
Para alcanzar el objetivo del proyecto, se propusieron cuatro paquetes de trabajo, de los cuales
hemos participado en tres:
Paquete 1: identificar la función biológica de miRNAs asociados a AD, FTD y ALS.
Generación de animales para la inmunoprecipitación de Ago2, proteína necesaria para la unión
del miRNA y su ARN mensajero diana, en muestras de hipocampo de ratones control, ratones VLW
que sobreexpresan la proteína asociada a microtúbulos tau con tres mutaciones encontradas
en pacientes de FTDP-17 (demencia frontotemporal y parkinsonismo asociado al cromosoma
17) y ratones Tau-KO que no expresan tau (participante cuatro). Posteriormente, el participante
uno evaluó los perfiles de miRNAs en estas muestras mediante chips OpenArray. Además, se
generaron muestras de animales P301S que expresan tau con una mutación que da lugar a
un fenotipo más severo y se emplearán en el futuro para estudios de validación (participante
cuatro). Los resultados de este estudio revelaron la presencia de 155 miRNAs asociados a Ago2, un
enriquecimiento en miRNAs en animales VLW y una disminución de los mismos en animales Tau-KO.
Validación de resultados realizada hasta el momento:
• miR-134, que controla la hiperexcitabilidad, ha sido validado en dos modelos de EA:
ratones que sobreexpresan tau y ratones que sobreexpresan GSK-3/tau (generados por
el participante cuatro), observándose un enriquecimiento en el mismo. Además, no es
detectable en animales Tau-KO. También se encuentra sobreexpresado en cerebros de AD.
• miR-22, que controla la inflamación, se encuentra reducido en ratones GSK-3/tau y en
cerebros de EA.
Paquete 2: generar una plataforma de biología de sistemas para modelar la función biológica de
los miRNAs en enfermedades neurodegenerativas (sin participación del participante cuatro)
Paquete 3: desarrollar estrategias para la administración de antagomiRs/miRNAs como agentes
terapéuticos.
Se ha optimizado la administración de antagomirs, oligonucleótidos con ácidos nucleicos
bloqueados y estables capaces de bloquear miRNAs, en modelos de enfermedades
neurodegenerativas.
Paquete 4: analizar el papel de los cambios en miRNAs como biomarcador de la patogénesis de
la enfermedad y de eficacia terapéutica.
Se han analizado muestras de plasma humano de pacientes con EA moderada o severa
(aportadas por el participante cuatro) con chips OpenArray. Posteriormente se aportó un set
adicional de muestras de casos de demencia, EA severo y controles. Los resultados señalaron que:
• 10 miRNAs se encuentran sobreexpresados en demencia, 17 en EA y 4 en ambas condiciones.
Estos miRNAs incluyen miR-139-5p y miR-22.
• 19 miRNAs se encuentran reducidos en demencia, 28 en AD y 13 en ambas condiciones.
Además, se están procesando lágrimas (aportadas por el participante cuatro) de pacientes de
EA (control, demencia y AD) por chips OpenArray.
Resultados adicionales (participante cuatro):
Dada su alta experiencia en el estudio de la enfermedad de Huntington (EH), el participante
cuatro ha realizado un estudio piloto en animales modelo de la enfermedad. Los niveles de
miR-22 se encuentran reducidos en el estriado (principal estructura cerebral afectada en la
enfermedad) de animales presintomáticos y aumentados en animales sintomáticos.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 262
Asimismo, ha encontrado alteraciones en el splicing de MAP2 en EH, que podrían ser consecuencia
de miRNAs generados a partir de secuencias intrónicas y silenciar la expresión de su propio gen
en un loop autoregulador (Cabrera and Lucas, submitted). En cuanto a modelos de demencia,
el participante cuatro ha descrito en el ratón modelo de FTDP-17 denominado P301S cómo la
alteración de tau (niveles y/o ratio 4R/3R) es suficiente para la aparición de Tau Nuclear Rods
(TNRs), una nueva marca histopatológica previamente descrita por el grupo en EH (FernándezNogales et al, submitted).
Relaciones industriales y nuevas colaboraciones (participante cuatro):
Hemos comenzado un estudio piloto en pacientes de EA empleando nuevos biosensores para
identificar purinas en sangre como biomarcador de los distintos estadios de la enfermedad.
Participantes: equipos uno y cuatro y la empresa Sarissa ltd, Coventry, UK (http://www.sarissabiomedical.com/).
Biotalentum, Hungary: empresa que ha generado líneas hiPSC a partir de individuos sanos
y pacientes de EA. Participante en un proyecto solicitado recientemente a la MSCA-ITNETN
European Training Networks (coordinado por el RCSI).
Informe Anual CIBERNED 2015 / 263
Durante el año 2015 se lanzó una segunda convocatoria de proyectos Pathfinder, resuelta en
el mes de diciembre. A continuación se describe el proyecto aprobado con participación de
CIBERNED:
• Protección de neuronas in vitro e in vivo de la toxicidad de la
sinucleína mediante pinzas moleculares
Grupos participantes: Erwan Bezard (coordinador, Francia), Richard Wade-Martins (Reino Unido),
Carlos Matute (CIBERNED)
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la deposición de agregados α-sinucleína en
los cuerpos de Lewy intra-neuronales (LB) y en inclusiones en neuritas de Lewy (LN), mientras que
en la atrofia multisistémica (MSA) los agregados -sinucleína forman inclusiones oligodendrogliales.
El desarrollo de estrategias terapéuticas para bloquear la muerte celular en EP y MSA ha estado
limitada por una falta de conocimiento de los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración.
Sin embargo, se van acumulando evidencias de múltiples funciones esenciales de la α-sinucleína
en la patogénesis de la EP y MSA, lo que ha llevado a considerar el potencial terapéutico de
varias estrategias dirigidas a reducir la toxicidad de la α-sinucleína.
Nuestro objetivo es la utilización de modelos experimentales únicos celulares (neuronas y células
gliales primarias de roedor - neuronas humanas derivadas de pacientes con EP) y animales de
EP (ratón transgénico SNCAOVX y EP inducida por inyección de agregados de α-sinucleína) y
MSA (ratón transgénico PLP-SYN e inyección de agregados de α-sinucleína derivados de MSA
humana), desarrollados por este consorcio, para probar si la pinza molecular prototípica CLR01,
que se ha demostrado capaz de inhibir la agregación y toxicidad de otras proteínas amiloides,
podría proteger a las neuronas in vitro e in vivo de la sinaptotoxicidad asociada a EP/MSA y
reducir la patología de α-sinucleína del tipo EP y MSA. El proyecto intentará por tanto (in)validar
la pinza molecular CLR01 para las indicaciones de EP y/o MSA.
Congreso Internacional de Investigación e Innovación en
Enfermedades Neurodegenerativas
Durante los días 21 a 23 de septiembre de 2015, se celebró en Málaga la tercera edición del
Congreso Internacional de Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas
(CIIIEN), promovido por la Fundación Reina Sofía en colaboración con la Fundación CIEN y
CIBERNED. El objetivo principal del CIIIEN es disponer de un foro de encuentro donde poner en
común avances e información de interés sobre las enfermedades neurodegenerativas entre la
comunidad científica.
El CIIIEN, creado en 2013, viene a consolidar la unificación de los dos mayores congresos
científicos sobre estas enfermedades que se organizaban en España: el XI Simposio Internacional
Avances en la Enfermedad de Alzheimer, promovido anualmente por la Fundación Reina Sofía y
la Fundación CIEN, y el 9º Foro Científico del CIBERNED, que cada año reunía a todos los grupos
de investigación que abarca el CIBER de Enfermedades Neurodegenerativas.
La unificación de ambos congresos ha supuesto un primer paso en la creación de una nueva
estructura operativa en las dos principales instituciones dedicadas a la investigación de las
enfermedades neurológicas y neurodegenerativas en España: la Fundación CIEN y el CIBERNED,
ambas dependientes del Ministerio de Economía y Competitividad a través del Instituto de Salud
Carlos III (ISCIII). Esta nueva estructura busca una mayor efectividad y eficiencia en la investigación,
favoreciendo una óptima interacción entre los diferentes grupos de investigación.
Esta tercera edición del CIIIEN estuvo, una vez más, presidida por Su Majestad la Reina Sofía
y el programa científico constó de tres sesiones plenarias y cinco sesiones científicas. Entre los
Informe Anual CIBERNED 2015 / 264
ponentes que participaron en el congreso destacan algunos investigadores internacionales
que son referencia en su ámbito de la investigación: Zaven Khachaturian, presidente de la
Campaña Estadounidense de Prevención de la Enfermedad de Alzheimer para 2020; Martin
Rossor, neurólogo clínico del Instituto de Salud Británico, experto en la prevención de demencias,
particularmente de la enfermedad de Azheimer; o David Rubinsztein, Director Adjunto del Instituto
de Investigación Médica en Cambridge, científico pionero en proponer la regulación positiva de
la autofagia (proceso que juega un papel en la eliminación de la proteína tóxica acumulada
de forma anómala en el cerebro de los pacientes) como posible terapia en enfermedades
neurodegenerativas. Rui Costa, investigador de la Fundación Champalimaud (Portugal), y
Ángel Cedazo-Mínguez, del Instituto Karolinska (Suecia), completaron la presencia internacional,
centrados en el estudio de la conectividad entre las distintas áreas del cerebro y los efectos
de su disfunción, el primero, y los mecanismos patológicos relacionados con factores de riesgo
conocidos, el segundo.
El resto de las sesiones científicas trataron varios aspectos de la investigación de frontera en
enfermedades neurodegenerativas. Durante el congreso se trataron también enfermedades
neurodegenerativas menos comunes, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y se
profundizó en temas como las técnicas de neuroimagen, la investigación con células gliales,
la plasticidad neuronal en la enfermedad de Huntington, o la señalización neuronal en la
enfermedad de Parkinson. Asimismo, y respondiendo a la vocación de impulso a la formación de
jóvenes investigadores de CIBERNED, se hizo entrega durante el congreso de los Premios Joven
Investigador (básico y clínico) a Marta Fernández Nogales y Juan Fortea, respectivamente,
quienes realizaron una presentación de los estudios por los que se les ha otorgado dicho
reconocimiento.
En definitiva, este evento se consolida en su tercera edición como un punto de encuentro
para los mayores expertos nacionales e internacionales en enfermedades neurodegenerativas,
permitiendo compartir el conocimiento, métodos de trabajo, nuevos avances y descubrimientos,
en un campo en el que la cooperación internacional y entre instituciones cada día es más
importante para la obtención de resultados óptimos en investigación.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 265
Producción científica
y otras actividades
Análisis de la producción científica del CIBERNED en 2015
Para cumplimentar este apartado aportamos una tabla con los indicadores bibliométricos
de 2014 y 2015. Un análisis rápido permite comprobar una consolidación de la mejora de la
producción científica en 2014, en línea con la continua mejora histórica observada en los últimos
años desde la creación del centro, no sólo en cantidad sino especialmente también en calidad,
según los siguientes parámetros: porcentaje de publicaciones en cuartiles 1 y 2, porcentaje de
publicaciones lideradas por grupos CIBERNED en cuartiles 1 y 2, publicaciones en revistas de alto
impacto, factor de impacto medio y acumulado, colaboraciones internacionales.
• Tabla 1: Cuadro de mandos con publicaciones indexadas PubMed y Scopus
Indicador
2014
2015
Cambio (%)
(A) Número total de publicaciones¹
571
541
-5,25
(B) Número de publicaciones en cuartiles (Q) 1 y 2
477
457
-4,19
83,54
84,47
1,12
183
165
-9,84
32,05
30,50
-4,84
337
361
7,12
(H) Número de publicaciones en Q1 como porcentaje del total
(A)
59,02
66,73
13,06
(I) Número de publicaciones en Q1 como porcentaje del total
Q1 y Q2 (B)
70,65
78,99
11,81
140
96
-31,43
(K) Número de publicaciones en Q2 como porcentaje del total
(A)
24,52
17,74
-27,63
(L) Número de publicaciones (Q1 y Q2) lideradas por grupos
CIBERNED (1º autor o autor correspondiente)
248
246
-0,81
(M) Número de publicaciones en Q1 y Q2 lideradas por grupos
CIBERNED como porcentaje del total (B)
51,99
53,83
3,53
(N) Número de publicaciones (Q1 y Q2) no lideradas por grupos
CIBERNED (1º autor o autor correspondiente)
229
211
-7,86
(O) Número de publicaciones en Q1 y Q2 no lideradas por grupos
CIBERNED como porcentaje del total (B)
48,01
46,17
-3,83
(P) Número de publicaciones en Q1 y Q2 en las que “CIBERNED”
aparece en la afiliación (como porcentaje del total (B))
74,42
82,49
10,84
(Q) Número de publicaciones en Q1 y Q2 lideradas por grupos
CIBERNED en las que “CIBERNED” aparece en la afiliación (como
porcentaje del total (L))
83,06
89,43
7,66
(R) Número de publicaciones en Q1 y Q2 no lideradas por grupos
CIBERNED en las que “CIBERNED” aparece en la afiliación (como
porcentaje del total (N))
68,12
74,41
9,23
(S) Número de publicaciones en Q1 y Q2 con grupos
internacionales
197
208
5,58
(C) Número de publicaciones en Q1 y Q2 como porcentaje del
total (A)
(E) Número de publicaciones en primer decil
(F) Número de publicaciones (primer decil) como porcentaje del
total (A)
(G) Número de publicaciones en Q1 (incluye primer decil)
(J) Número de publicaciones en Q2
¹ Publicaciones indexadas en bases de datos bibliográficas (PubMed y Scopus)
Informe Anual CIBERNED 2015 / 269
Indicador
2014
2015
Cambio(%)
(T) Número de publicaciones en Q1 y Q2 con grupos internacionales
(S) como porcentaje del número total de publicaciones (B)
41,30
45,51
10,20
(U) Número de publicaciones en Q1 y Q2 con grupos
internacionales, y lideradas por grupos CIBERNED
83
77
-7,23
(V) Número de publicaciones en Q1 y Q2 con grupos internacionales
y lideradas por grupos CIBERNED como porcentaje de todas las
publicaciones internacionales (S)
42,13
37,02
-12,14
27
24
-11,11
55,56
41,67
-25,00
(Y) Número de guías clínicas publicadas en Q1 y Q2
1
0
-100,00
(Z) Porcentaje de guías clínicas liderado por grupos CIBERNED
50
50
0,00
(A2) Suma de los factores de impacto de las revistas de Q1 y Q2
donde se han publicado los artículos
2.787,901
2.797,949
0,36
(B2) Media de los factores de impacto de las revistas donde se
han publicado los artículos
5,440
5,632
3,53
(C2) Número de publicaciones en revistas con factor de impacto
>15
20
20
0,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 2 grupos CIBERNED
58
40
-31,03
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 3 grupos CIBERNED
16
16
0,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 4 grupos CIBERNED
3
5
66,67
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 5 grupos CIBERNED
0
3
300,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 6 grupos CIBERNED
0
1
100,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 6 grupos CIBERNED
0
1
100,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 7 grupos CIBERNED
0
0
0,00
Número de publicaciones en Q1 y Q2 con 8 grupos CIBERNED
0
1
100,00
Proyectos de colaboración del Programa 1
73
70
-4,11
Proyectos de colaboración del Programa 2
109
156
43,12
Proyectos con otros CIBERs/RETICs/CIEN
39
34
-12,82
Proyectos de tipo básico
66
75
13,64
Proyectos de tipo traslacional
162
152
-6,17
Proyectos con otros grupos nacionales
126
99
-21,43
Proyectos con grupos internacionales
105
103
-1,90
Proyectos con la industria
26
39
50,00
(W) Número de publicaciones en Q1 y Q2 con otros CIBER
(X) Porcentaje de publicaciones en Q1 y Q2 con otros CIBER
liderado por grupos CIBERNED
Informe Anual CIBERNED 2015 / 270
A continuación se incluyen algunas figuras que resumen algunos de los principales indicadores
bibliométricos en relación a la producción científica de CIBERNED durante el año 2015 y su
evolución desde 2011:
• Gráfica 1: Porcentaje de publicaciones indexadas de CIBERNED en 2015
Por D1 se entiende publicaciones en el primer decil.
30,5%
69.5%
D1
Resto de cuartiles
• Gráfica 2: Porcentaje de publicaciones indexadas de CIBERNED en 2015 según el cuartil
QI: publicaciones del primer cuartil.
Q2: publicaciones del segundo cuartil.
Q3: publicaciones del tercer cuartil.
Q4: publicaciones del último cuartil
Sin FI: publicaciones sin factor de impacto.
3,3% 4.6%
7,6%
66,7%
17,7%
Q1
Q2
Q3
Q4
Sin FI
• Gráfica 3: Producción anual total de CIBERNED entre 2011 y 2015 (todas las tipologías)
620
603
600
588
580
560
553
540
535
525
520
500
480
2011
2012
2013
2014
2015
Informe Anual CIBERNED 2015 / 271
• Gráfica 4: Producción por cuartil/decil de CIBERNED entre 2011 y 2015
Q1+Q2: suma de publicaciones en el primer y el segundo cuartil.
D1: publicaciones en el primer decil.
800
700
603
588
600
500
525
467
422
553
535
477
442
457
400
300
200
100
139
2011
152
156
2012
2013
Número de publicaciones
183
165
2014
2015
D1
Q1+Q2
• Gráfica 5: Porcentaje de publicaciones de excelencia (1º decil) de CIBERNED entre 2011 y
2015
35%
32,0%
29.9%
30%
30.1%
30,5%
25%
24,0%
20%
2011
Informe Anual CIBERNED 2015 / 272
2012
2013
2014
2015
• Gráfica 6: Número de publicaciones en el 1º y 2º cuartil y en el 1º decil de CIBERNED entre 2011
y 2015
400
361
351
350
337
329
314
300
250
200
183
139
150
156
152
116
140
113
108
100
165
96
50
0
2011
2012
2013
D1
Q1
2015
2014
Q2
• Gráfica 7: Evolución del factor de impacto entre 2011 y 2015
FI: factor de impacto.
3500
5,321
3000
5,44
5,365
5,142
2820,33
2575,568
2500
2869,231
5,626
2914,551
6
5
2555,722
4
2000
3
1500
2
1000
1
500
0
0
2011
2012
2013
Fi acumulado
2014
2015
FI medio
Informe Anual CIBERNED 2015 / 273
• Gráfica 8: Publicaciones en revistas de alto impacto de CIBERNED entre 2011 y 2015
9
6
10
2012
525 publicaciones
2011
603 publicaciones
17
38
32
3
12
2013
535 publicaciones
6
38
15
2014
588 publicaciones
8
44
2015
553 publicaciones
34
FI > 30
FI 20-30
FI 10-30
Informe Anual CIBERNED 2015 / 274
17
• Gráfica 9: Revistas con cinco o más publicaciones de CIBERNED en 2015
19
Movement Disorders
17
PLoS ONE
15
Parkinsonism and Related Disorders
14
Journal of A lzheimer's Disease
Frontiers in Neuroanatomy
10
Human Molecular Genetics
10
Molecular Neurobiology
10
Neurobiology of Aging
10
9
Frontiers in Cellular Neuroscience
Journal of Neuroscience
8
Neurologia
8
The Lancet Neurology
8
Journal of Neurology
7
Scientific Reports
7
Journal of Neurochemistry
6
Journal of the Neurological Sciences
6
Annals of Neurology
5
Brain
5
Neurobiology of Disease
5
0
5
10
15
20
Informe Anual CIBERNED 2015 / 275
• Gráfica 10: Categorías temáticas (WoS-JCR) más frecuentes en publicaciones de CIBERNED
en 2015
202
Neurosciences
123
Clinical Neurology
60
Biochemistry Molecular Biology
Pharmacology Pharmacy
32
Geriatrics Gerontology
30
Cell Biology
29
Multidisciplinary Sciences
25
Psychiatry
23
Genetics Heredity
18
15
Endocrinology Metabolism
Anatomy Morphology
13
Medicine Research Experimental
12
Pathology
11
Medicine General Internal
8
Chemistry Medicinal
8
Oncology
7
Immunology
7
Gerontology
7
0
Informe Anual CIBERNED 2015 / 276
50
100
150
200
250
Programas horizontales
• Bancos de tejidos neurológicos
• Banco de tejidos neurológicos y muestras biológicas del Instituto de Neuropatología de
IDIBELL- Hospital de Bellvitge (Director: Dr. Isidro Ferrer).
• Banco de Tejidos de la Fundación CIEN (Director: Dr. Alberto Rábano).
• Banco de Tejidos Neurológicos de Navarra (Directora: Dra. María Teresa Tuñón).
• Banco de Tejidos Neurológicos (BTN) de la Universidad de Barcelona (Director: Dr.
Eduardo Tolosa).
• Otras plataformas
• Servicio de análisis de ADN (Director: Dr. Jordi Pérez Tur).
• Servicio de microscopia electrónica (Director: Dr. José Manuel García Verdugo).
• Servicio de neuroimagen (Director: Dr. José Luis Cantero Lorente).
Eventos y otras actividades
CIBERNED ha llevado a cabo varias reuniones a lo largo del año. Entre ellas cabe destacar
especialmente el IX Foro Científico (celebrado en Málaga los días 21, 22 y 23 de septiembre) y
el Foro Social con el Centro de Referencia Estatal de Atención a personas con Enfermedad de
Alzheimer y otras demencias (CREA) de Salamanca, además de otros eventos científicos, de
divulgación y de cooperación internacional.
• IX Foro Científico
Como cada año, CIBERNED celebró en 2015 su Foro Científico. Este evento anual, indispensable
para el adecuado funcionamiento del CIBERNED, permitió a los investigadores principales y a
los colaboradores de CIBERNED reunirse para debatir los hallazgos de su investigación, presentar
nuevos datos y difundir los avances más relevantes de la investigación en enfermedades
neurodegenerativas a lo largo del último año.
A igual que el año anterior, durante los días 21, 22 y 23 de septiembre de 2015, con motivo del Día
Mundial del Alzheimer que se celebra anualmente el 21 de septiembre, tuvo lugar en Málaga el
III Congreso Internacional de Investigación e Innovación en Enfermedades Neurodegenerativas
(CIIIEN), que integró de manera conjunta el IX Foro Científico de CIBERNED y el 11º Simposio
Internacional anual de la Fundación CIEN en colaboración con la Fundación Reina Sofía.
Una descripción más detallada de este evento puede encontrase en la sección “Relaciones
internacionales” de esta memoria.
• III Simposio Internacional de Avances de la investigación sociosanitaria en la enfermedad de
Alzheimer
Durante el pasado 8 de junio de 2015 tuvo lugar en la sede de la Fundación General de la
Universidad de Salamanca, el III Simposio Internacional “Avances en la investigación sociosanitaria
en la enfermedad de Alzheimer”. El encuentro, que contó con la presidencia de S.M. la Reina Doña
Sofía, fue impulsado por la Fundación General de la Universidad de Salamanca, la Fundación
Reina Sofía, el IMSERSO y el Centro de Referencia Estatal de Alzheimer.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 277
El simposio internacional reunió a algunos de los expertos e investigadores más relevantes del
panorama nacional e internacional con el objetivo de generar un espacio de reflexión y debate,
en el que se propició la difusión de resultados de investigaciones psicosociales recientes, así
como la profundización en los aspectos éticos y económicos relacionados con la atención y la
investigación psicosocial en el contexto de las demencias.
El simposio contó con la participación del investigador de CIBERNED Félix Bermejo, quien, dentro
de la Sesión IV sobre perspectivas sobre la enfermedad de Alzheimer y la investigación socio
sanitaria, estuvo a cargo de la ponencia "Investigación sociosanitaria en la enfermedad de
Alzheimer: un futuro prometedor".
• Serie de seminarios Excellence in neurodegeneration
Durante el año 2015, CIBERNED ha continuado desarrollando el ciclo de conferencias Excellence
in Neurodegeneration Seminar Series, que ofrece seminarios de expertos internacionales,
líderes en sus áreas de investigación, sobre todos los aspectos de la investigación de frontera
en enfermedades neurodegenerativas (moleculares, celulares, genéticos, cognitivos, clínicos,
modelos animales, biomarcadores, neuroimagen, etc.)
A continuación se citan los seminarios celebrados durante el año 2015 dentro de este ciclo:
• Ponente: X. William Yang, Brain Research Institute. University of California.
Título:Mouse Genetic Dissection of Huntington’s Disease Pathogenesis in vivo.
• Ponente: Jean-Charles Lambert, Instituto Pasteur.
Título: Genetics of Alzheimer’s dementia. What’s next?
• Ponente: Zaven Kachaturian, Campaign to Prevent Alzheimer’s Disease 2020, Potomac,
Maryland.
Título: Guidelines for novel conceptual models of dementia: essential features of an “ideal
theory” on dementia.
• Ponente: Martin Rossor, NIHR Queen Square Dementia BRU, UCL, London.
Título: Responding to the dementia challenge – Is there a window of opportunity with early
intervention?
• Ponente: David Rubinsztein, Cambridge Institute for Medical Research.
Título: Autophagy and other therapeutic strategies for neurodegenerative diseases.
• Ponente: Rui Costa, Champalimaud Center for the Unknown, Lisboa.
Título: Generating and shaping novel actions in health and disease?
• Ponente: Ángel Cedazo Mínguez, Center for Alzheimer Research, Karolinska Institutet,
Stockholm.
Título: Towards a mechanistic understanding of risk factors for Alzheimer’s disease.
• Visita oficial a la Fundación Champalimaud en Lisboa
El 28 de febrero de 2015, S.M. la Reina Doña Sofía visitó en Lisboa la Fundación Champalimaud,
institución portuguesa dedicada a la investigación biomédica avanzada. Lo hizo acompañada
por José Luis Nogueira, secretario de la Fundación Reina Sofía, y Mª Ángeles Pérez, gerente
de CIBERNED. El objetivo de la visita fue la búsqueda de nuevas vías de investigación en
neurodegeneración.
Recibida a su llegada por Leonor Beleza, presidenta de la Fundación Champalimaud, la Reina
Sofía estuvo acompañada en su visita a las instalaciones de la fundación (de reconocido prestigio
internacional por sus trabajos en oncología y neurociencia) por el Director Científico y premio
Informe Anual CIBERNED 2015 / 278
nobel Zvi Fuks, los profesores Carlo Greco, Rui Costa y Carlos Cordón-Cardo, y el director gerente
de la fundación, Joao Silveira.
En una jornada en que se celebró una serie de reuniones de contenido científico en que se
repasaron los proyectos de investigación, principalmente neurológica, las entidades participantes
(Fundación Reina Sofía, Fundación CIEN/CIBERNED y Fundación Champalimaud) se centraron en
identificar líneas conjuntas de colaboración e investigación que impulsen el conocimiento de
ambos países en un campo aún tan desconocido como el de la neurociencia.
Por parte de CIBERNED asistieron su Director Científico, el Dr. Jesús Ávila de Grado, y su Director
Científico Adjunto, el Dr. Miguel Medina Padilla. El Dr. Avila intervino en este sentido repasando
la actividad científica que la entidad que dirige lleva a cabo como parte del Proyecto
Alzheimer de la Fundación Reina Sofía, que, centrada principalmente en el conocimiento de
las enfermedades neurodegenerativas (con especial atención al alzhéimer), confluye con las
prioridades y conocimientos de la Fundación Champalimaud.
• Consorcio español de genética de demencias (DEGESCO)
DEGESCO (Dementia Genetic Spanish Consortium) es un consorcio de índole científico-técnico de
ámbito nacional promovido, de manera conjunta, por once centros de investigación fundadores
y con la cobertura institucional de CIBERNED. DEGESCO nace en 2013 con el objetivo general
de promocionar y potenciar la realización de estudios genéticos. Su finalidad es entender la
arquitectura genética de las demencias neurodegenerativas en la población española, a
través de la realización de proyectos y acciones coordinadas entre sus miembros. La filosofía
de DEGESCO es incluyente, es decir, que está abierto a la incorporación de nuevos grupos de
investigación, públicos o privados, que acrediten capacidad e interés en realizar investigación
en demencias. La relación científica estable y a largo plazo entre las partes se establece en un
memorando de entendimiento firmado por todos los socios durante el año 2014.
DEGESCO se constituye en una estructura de coordinación de repositorios de muestras que
comparten protocolos de información y procesamiento. Las muestras seleccionadas por los
participantes para DEGESCO deben caracterizarse por su calidad, tanto científico-técnica
como ética, cumpliendo con la Ley de Investigación Biomédica (Ley 14/2007) y el Real Decreto
de Biobancos (RD 1716/2011). La transferencia de muestras entre los miembros del consorcio se
realiza de acuerdo con los requisitos del Real Decreto de Biobancos.
Durante 2015, CIBERNED ha continuado participando de manera muy activa dentro de las
actividades del grupo de trabajo sobre genética de la enfermedad de Alzheimer y demencias
(DEGESCO), para continuar el estudio multicéntrico sobre Alzheimer y demencias relacionadas
en España, así como para perpetuar la representación española en los grandes consorcios
internacionales.
Desde su creación en 2013, el consorcio ha publicado los siguientes artículos científicos:
• Dols-Icardo O, Iborra O, Valdivia J, Pastor P, Ruiz A, de Munain AL et al. Assessing the role of
TUBA4A gene in fronto temporal degeneration. Neurobiol Aging. 2016 Feb; 38:215.e13-4.
• Pastor P, Moreno F, Clarimón J, Ruiz A, Combarros O, Calero M et al. MAPT H1 haplotype
is associated with late-onset Alzheimer’s disease risk in APOEε4 noncarriers: results from the
dementia genetics spanish consortium. J Alzheimers Dis. 2015; 49(2):343-52.
• Dols-Icardo O, Nebot I, Gorostidi A, Ortega-Cubero S, Hernández I, Rojas-García R et al. Analysis
of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic lateral
sclerosis from Spain. Brain. 2015 Dec; 138(Pt 12):e400.
• Thelen M, Razquin C, Hernández I, Gorostidi A, Sánchez-Valle R, Ortega-Cubero S et al.
Investigation of the role of rare TREM2 variants in frontotemporal dementia subtypes. Neurobiol
Aging. 2014 Nov; 35(11):2657.e13-9.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 279
• Ruiz A, Dols-Icardo O, Bullido MJ, Pastor P, Rodríguez-Rodríguez E, López de Munain A et al.
Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer’s disease and
frontotemporal dementia. Neurobiol Aging. 2014 Feb; 35(2):444.e1-4.
• Premios joven investigador y joven investigador clínico del año
Para promover la excelencia en la investigación, CIBERNED concede un premio anual a un
científico emergente involucrado en la investigación clínica o básica y, con carácter bienal,
un premio a un científico emergente involucrado en la investigación clínica en enfermedades
neurodegenerativas.
En el caso del Premio al Joven Investigador del Año, los candidatos deben ser menores de 35
años, miembros de un grupo de investigación CIBERNED y autores principales de un artículo
publicado en una revista científica indexada durante el año 2014. En cuanto al Premio al Joven
Investigador Clínico del Año, los candidatos deben ser menores de 40 años, miembros de un
grupo de investigación CIBERNED y autores principales de un artículo publicado en una revista
científica indexada durante los años 2013 y 2014.
Las bases de la convocatoria se anuncian mediante correo electrónico a todos los investigadores
principales pertenecientes al CIBERNED y a través de la página web del centro. Una vez
transcurrido el plazo de presentación de candidaturas, el pasado 2015 se recibieron un total
de siete candidaturas que cumplían las especificaciones de ambas convocatorias en tiempo
y forma. Para ambas convocatorias el jurado estuvo formado por miembros del Comité de
Dirección y por investigadores principales ajenos al mismo, que valoraron la calidad científica y
el impacto de las publicaciones, así como la contribución del candidato/a a los mismos.
Una vez finalizado el proceso de evaluación de las candidaturas recibidas, la Dirección Científica
del CIBERNED acordó adjudicar el Premio Joven Investigador 2014 a Marta Fernández Nogales
por su trabajo “Huntington’s disease is a four-repeat tauopathy with tau nuclear rods”, publicado
en Nature Medicine. 2014 Aug; 20(8):881-5.
El Premio al Joven Investigador Clínico del Año fue concedido a Juan Fortea Ormaechea por su
trabajo “Cerebrospinal fluid β-amyloid and phospho-tau biomarker interactions affecting brain
structure in preclinical Alzheimer disease” publicado en Annals of Neurology. 2014 Aug; 76(2):22330.
Otros eventos
• Simposio Internacional 1ª Escuela de Biomedicina IBIS-UIMP: cell and molecular biology of
neuronal communication in health and disease
La Universidad Internacional Menéndez Pelayo (UIMP) y el Instituto de Biomedicina de Sevilla
(IBIS), con el patrocinio entre otros de CIBERNED, organizaron los días 16 y 17 de diciembre la
primera “Escuela de Biomedicina” conjunta, bajo el título “Biología celular y molecular de la
comunicación neuronal en salud y enfermedad”.
El seminario estuvo dirigido por Rafael Fernández Chacón, investigador principal de CIBERNED,
y se centró en temas como la transmisión sináptica, plasticidad neuronal, neurogénesis y
neurodegeneración, y trastornos neuropsiquiátricos, entre otros. El objetivo de la reunión fue
presentar los avances más recientes en estos campos de investigación y fomentar el diálogo
entre investigadores básicos y traslacionales, y entre jóvenes científicos y estudiantes.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 280
• Curso de verano de la Universidad de Extremadura (UMEX)
Entre el 8 y 10 de julio de 2015 tuvo lugar en Cáceres, como parte de la XVI edición de los Cursos
Internacionales de Verano de la Universidad de Extremadura, el curso “Avances en neurobiología
y enfermedades neurodegenerativas”, dirigido por José Manuel Fuentes Rodríguez, investigador
de CIBERNED y miembro del departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Genética de la
Facultad de Enfermería y Terapia Ocupacional de la Universidad de Extremadura; y por Miguel
Medina, Director Científico Adjunto de CIBERNED.
El curso estuvo dirigido a alumnos y profesionales de ciencias de la salud y se dividió en
tres grandes bloques: los aspectos comunes a las enfermedades neurodegenerativas
(muerte neuronal, autofagia en el sistema nervioso central, estrés oxidativo…etc);
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. El objetivo del curso fue dar a conocer los
avances más actuales a nivel molecular y celular del sistema nervioso (con especial énfasis en lo que
hace referencia a las enfermedades neurodegenerativas), para integrar así dichos conocimientos
en la comprensión, prevención o tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 281
Memoria económica
Financiación
La fuente principal de financiación de las actividades y objetivos generales de CIBERNED parte del
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), cuya aportación, en su calidad de ente promotor y financiador
mayoritario, representa el 71% de los ingresos anuales de la entidad.
CIBERNED se creó en desarrollo de la convocatoria de estructuras estables de investigación
cooperativa con fecha 30 de marzo de 2006 (BOE, 7 de abril de 2006). Dicha convocatoria, en su
punto 13 establece que la ayuda concedida a los Centros de Investigación Biomédica en Red
(CIBER) podrá llegar hasta un máximo del 80% del presupuesto de actividades del consorcio.
Con fecha 4 de marzo de 2015 se firmó la resolución del Instituto de Salud Carlos III
por la que se concedía la ayuda al CIBER en el área temática de enfermedades
neurodegenerativas. Dicha resolución establece en su anexo que el Instituto de Salud Carlos
III transferirá la subvención nominativa allí reflejada, por un importe total de tres millones
novecientos veintitrés mil doscientos cuarenta euros (3.923.240,00€) para gasto corriente, y
ciento sesenta y tres mil trescientos ochenta euros(163.380,00€) para gasto de capital.
La resolución del 30 de marzo de 2006 del Instituto de Salud Carlos III por la que se convocan
ayudas destinadas a financiar estructuras estables de investigación cooperativa en el área de
biomedicina y ciencias de la salud en el marco de la iniciativa Ingenio 2010, programa Consolider,
acciones CIBER (BOE núm. 83 Viernes 7 abril 2006), establece en su punto 13.1 (condiciones de
las ayudas):
"La ayuda concedida a los Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER) podrá llegar hasta
un máximo del 80 por ciento del presupuesto de actividades del consorcio. Una vez constituido
el Centro de Investigación Biomédica en Red, se determinará su presupuesto a través de un
acuerdo específico de financiación y objetivos, realizado con el Instituto de Salud «Carlos III»”.
En la determinación del presupuesto total del CIBER se considera, entre otros, como importe
no subvencionable con la ayuda concedida, y por lo tanto consignable en el 20 por ciento no
financiado, el gasto correspondiente a financiar las retribuciones del personal de los grupos de
investigación que formen parte del CIBER y que tengan vinculación laboral con la institución o
centro público firmante del convenio.
En el Consejo Rector del consorcio celebrado en el mes de diciembre de 2013 se aprobó el
procedimiento para el establecimiento y cálculo del sistema de módulos justificativos de la
contribución de las instituciones consorciadas.
La aportación del Instituto de Salud Carlos III en el año 2015 alcanzó la cifra de 4.086.620,00€. Las
certificaciones emitidas por las entidades consorciadas para CIBERNED, siguiendo el sistema de
módulos, suman un total de 1.021.655,00€, cantidad que cubre el 20% a aportar por las entidades
consorciadas.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 285
Bases de presentación de las cuentas
Imagen fiel
Las cuentas anuales se han elaborado a partir de los registros contables de la entidad,
habiéndose aplicado las disposiciones legales vigentes en materia contable y, en especial, con
objeto de mostrar la imagen fiel del patrimonio, de la situación financiera y de los resultados de
la entidad.
Se presentan siguiendo el modelo normal y aplicando los principios contables que indica el Plan
General de Contabilidad Pública. En concreto, aplicando la adaptación a dicho Plan General
de Contabilidad Pública para organismos públicos cuyo presupuesto de gasto tiene carácter
estimativo, aprobada por resolución de 28 de julio de 2011 de la Intervención General de la
Administración del Estado.
Las cuentas anuales para 2015 han sido formuladas por el director de la entidad, y se someten a
la aprobación del Consejo Rector.
Principios contables
Se han aplicado todos los principios contables obligatorios que tienen una incidencia significativa
en estas cuentas.
Identificación de los programas
• Recursos económicos
Los programas y otras actividades presentan el siguiente reparto de recursos económicos para
su realización La denominación de cada uno de ellos, así como los datos e información que los
detalla, se encuentran en el apartado de la memoria científica:
Personal
Gastos de
ejecución
Total
Administración, gestión y coordinación
84.798,20€
244.315,26€
329.113,46€
Programa 1: "Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
degenerativas"
802.257,00€
138.959,18€
941.216,18€
230.962,69€
1.394.330,95€
Programa 2: "Enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores 1.163.368,26€
neurodegenerativos"
Provisión paga extra/ indemnización temporales
73.780,56€
-
73.780,56€
Dirección científica adjunta/ Plataformas apoyo Investigación
164.145,67€
18.887,52€
183.033,19€
Formación/ Premio joven investigador/ Estancias
-
12.909,13€
12.909,13€
Servicio de comunicación, internacionalización y transferencia
-
70.910,45€
70.910,45€
Proyecto colaborativo tercera convocatoria
561.309,25€
101.585,00€
662.894,25€
Proyecto colaborativo cuarta convocatoria
77.412,56€
65.949,60€
143.362,16€
Proyecto colaborativo quinta convocatoria
13.846,68€
332,00€
14.178,68€
Informe Anual CIBERNED 2015 / 286
Personal
Gastos de
ejecución
RTC-2014-1877-1
16.367,05€
13.245,75€
RTC-2015-3289-1
4.617,03€
-
4.617,03€
-
35.132,68€
35.132,68€
5.100,28€
-
5.100,28€
469,74€
-
469,74€
10.905,03€
0,00
10.905,03€
MJFF-JFR
-
23.654,17€
23.654,17€
PI11/03028
-
3.805,96€
3.805,96€
JPND-COURAGE
30.243,25€
20.772,71€
51.015,96€
MS08/0088
10.797,37€
-
10.797,37€
Proyectos COEN- Convocatoria Pathfinder
149.393,75€
144.609,65€
294.003,40€
E-Rare/ SIRD
14.219,34€
-
14.219,34€
Fundación Salud 2000
-
29,40€
29,40€
Biogen Evaluating the potential for Nrf2
-
588,36€
588,36€
GW PHARMA
32.182,03€
7.618,28€
39.800,31€
SYLENTIS-CIBERNED
9.746,28€
-
9.746,28€
NOSCIRA (Dendria-CENIT / ratones transgénicos)
37.946,24€
-
37.946,24€
Beca José Castillejo
-
19.034,00€
19.034,00€
Convenios entidades consorciadas
-
-
65.105,21€
Foros
-
-
76.130,13€
Amortización de inmovilizado
-
-
127.754,87€
Aportaciones de las entidades consorciadas
-
-
1.021.655,00€
Proyectos competitivos
PI12/00192
FJCI-2014-19673
PIE14/00061
BBVA Proyectos investigación
Total
29.612,80€
Otros proyectos
3.262.905,57€ 1.153.301,79€ 5.706.852,57€
Los datos contenidos en la tabla superior ponen de manifiesto que el CIBERNED destina a la
ejecución de los programas de investigación 2.335.547,13€, representando el 49,85% de los gastos
de gestión ordinaria (tributos excluidos y sin tener en cuenta la aportación de las entidades
consorciadas). Teniendo en cuenta la aportación en especie realizada por las entidades
consorciadas que integran CIBERNED, el porcentaje es del 40,93%.
El importe destinado en 2015 a financiar los gastos derivados de las convocatoria internas de
proyectos colaborativos asciende a 820.435,09€, representando el 14,38%-17,51% (en función de
si tenemos en cuenta o no la aportación de las entidades consorciadas). El gasto de la tercera
convocatoria es notablemente superior al de las otras dos debido a que estos proyectos finalizaron
en diciembre 2015. La quinta convocatoria se inició en octubre 2015, lo que explica el bajo nivel
de ejecución hasta la fecha.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 287
La suma de ambas cantidades supone destinar casi el 67% del gasto a actividades directas de
investigación básica, clínica y poblacional, manteniéndose en porcentajes e importes similares
a los del ejercicio anterior, no teniendo en cuenta en estos datos la valoración de la aportación
de las entidades consorciadas.
El gasto en personal dedicado a las estructuras estables de investigación (grupos y proyectos
colaborativos) representa el 57,45% de gasto total (no teniendo en cuenta en estos datos
la valoración de la aportación de las entidades consorciadas). Los recursos destinados al
departamento de administración se mantienen un año más en porcentajes similares a los de
ejercicios anteriores, representando el 7% del total de gastos ordinarios, excluida la valoración de
la aportación de las entidades consorciadas.
La amortización de activos se sitúa en el 2,23% del gasto respecto al total de gastos ordinarios,
debido al fin de la vida útil de los equipos ya adquiridos en ejercicios anteriores. Descenso
significativo y pronunciado en los últimos años que se explica por la política de adquisición llevada
a cabo por la entidad, invirtiendo de forma notable en los primeros años para posteriormente
proceder a operaciones de mantenimiento, actualización y adquisición de complementos de
los equipos ya adquiridos.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 288
• Recursos Humanos
La tabla que se muestra a continuación presenta la distribución de los Recursos Humanos
agrupados en las categorías de personal adscrito y personal propio:
Grupo
Institución
Investigador principal
Adscrito Contratado
101
Cuadrado Pastor, Antonio
Universidad Autónoma de Madrid
5
4
102
Fariñas Gómez, Isabel
Universidad de Valencia
16
2
103
Fuentes Rodríguez, José
Universidad de Extremadura
9
2
Manuel
104
González Castaño, José
Universidad Autónoma de Madrid
2
0
105
López Barneo, José
Universidad de Sevilla
19
3
106
Ceña Callejo, Valentín
Universidad de Castilla-La Mancha
1
3
108
Vicario Abejón, Carlos
CSIC
5
3
109
Vila Bover, Miquel
Fundació Instituto de Recerca del Hospital
9
2
Universitari Vall d’Hebrón
110
Pérez Castillo, Ana María
CSIC
4
2
111
Iglesias Vacas, Teresa
CSIC
1
3
113
García Verdugo, José Manuel Universidad de Valencia
5
3
114
del Río Fernández, José
Instituto de Bioingeniería de Cataluña
0
1
Antonio
201
Canela Campos,Enric Isidre
Universidad de Barcelona
12
3
202
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Fundació Institut de Recerca del Hospital
9
1
5
3
de la Sant Creu i Sant Pau
203
Lanciego Pérez, José Luis
Centro de Investigación Médica Aplicada
(CIME)
204
Moratalla Villalba, Rosario
CSIC
6
2
205
Obeso Inchausti, José Ángel
Fundación Hospital de Madrid
6
2
206
Rodríguez Díaz, Manuel
Universidad de La Laguna
2
2
207
Tolosa Sarró, Eduardo
Hospital Clínico y Provincial de Barcelona
11
5
208
Labandeira García, José Luis Universidad de Santiago de Compostela
12
2
209
Pérez Tur, Jordi
CSIC
4
1
301
Alberch Vié, Jordi
Universidad de Barcelona
31
3
303
Fernández Ruiz, Javier
Universidad Complutense de Madrid
12
6
304
Mena Gómez, María Ángeles Fundación para la investigación Biomédica
2
0
del Hospital Universitario Ramón y Cajal
305
Guzmán Pastor, Manuel
Universidad Complutense de Madrid
10
4
306
Lucas Lozano, José Javier
CSIC
3
4
307
Naranjo Orovio, José Ramón CSIC
3
3
401
Ávila de Grado, Jesús
CSIC
9
6
402
Camins Espuny, Antonio
Universidad de Barcelona
8
1
Informe Anual CIBERNED 2015 / 289
Institución
Grupo
Investigador principal
Adscrito Contratado
403
de Felipe Oroquieta, Javier
CSIC
21
3
404
Matute Almau, Carlos
Universidad del País Vasco
17
4
406
Rodríguez Álvarez, José
Universidad Autónoma de Barcelona
9
3
407
Sáez Valero, Javier
Universidad Miguel Hernández de Elche
7
2
408
Soriano García, Eduardo
Universidad de Barcelona
11
2
409
Torres Alemán, Ignacio
CSIC
4
4
410
Trullás Oliva, Ramón
CSIC
7
3
411
Vitorica Ferrández,
Universidad de Sevilla
4
1
Francisco Javier
412
Wandosell Jurado, Francisco CSIC
4
1
413
Comella Carnicé, Joan Xavier Fundació Institut de Recerca del Hospital
12
4
Universitari Vall d’Hebrón
415
Gutíerrez Pérez, Antonia
Universidad de Málaga
8
3
502
Bermejo Pareja, Félix
Fundación para la Investigación Biomédica
5
2
19
4
15
4
CSIC
3
1
Pastor Muñoz, María
Centro de Investigación Médica Aplicada
7
0
Asunción
(CIMA)
Mengod Los Arcos,
CSIC
3
2
del Hospital Universitario 12 de Octubre
503
Ferrer Abizanda, Isidro
Instituto de Investigación Biomédica de
Bellvitge (IDIBELL)
504
Lleó Bisa, Alberto
Fundació Institut de Recerca del Hospital
de la Sant Creu i Sant Pau
506
López de Ceballos Lafarga,
María
507
508
Guadalupe
509
de Pedro Cuesta, Jesús
Instituto de Salud Carlos III
12
2
510
Bullido Gómez-Heras, María
Universidad Autónoma de Madrid
3
2
Jesús
511
Cantero Lorente, José Luis
Universidad Pablo de Olavide
8
0
601
Combarros Pascual, Onofre
Fundación Marqués de Valdecilla
21
4
604
Muñoz Cánoves, Pura
Universidad Pompeu Fabra
12
4
606
Fernández Chacón, Rafael
Universidad de Sevilla
14
4
607
Navarro Acebes, Xavier
Universidad Autónoma de Barcelona
25
4
609
López de Munain Arregui,
Instituto de Investigación Biodonostia
28
4
0
9
497
152
Adolfo
Oficina técnica
TOTALES
Informe Anual CIBERNED 2015 / 290
La captación y retención del talento es crucial para el futuro del CIBERNED. En este sentido,
CIBERNED, realiza un importante esfuerzo dirigido a la incorporación de jóvenes investigadores en
las primeras etapas de su carrera profesional y de investigadores con trayectoria investigadora
contrastada. La situación socioeconómica actual y la necesidad de incrementar la competitividad
nos hace impulsar la motivación de nuestro personal y su compromiso con nuestro modelo de
investigación. En esta estrategia de gestión del talento es imprescindible el liderazgo de nuestros
investigadores, por ello apoyamos e incentivamos su crecimiento profesional y personal.
CIBERNED incentiva la colaboración de sus investigadores con grupos de investigación con
liderazgo internacional capaces de captar recursos públicos y privados y de transferir el
conocimiento y las patentes al tejido industrial y a la práctica asistencial. Fomenta la interrelación
entre investigadores de ámbito básico, clínico y de salud pública. A la vez, promueve la investigación
traslacional y la innovación y fomenta la colaboración entre los centros de investigación de las
entidades que lo integran y otros pertenecientes a instituciones de investigación, tanto a nivel
nacional como internacional.
Se sigue un estricto proceso de selección basado en los méritos profesionales y las capacidades
personales para seleccionar a los investigadores que integran los distintos equipos de investigación
de CIBERNED. Este modelo de captación de los mejores talentos ha permitido formar equipos de
gran nivel que, con su talento, aportan innovación y experiencia a la investigación científica.
Cada uno de ellos ha hecho suya la máxima aristotélica “la inteligencia consiste no sólo en el
conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los conocimientos en la práctica”.
CIBERNED se ha dotado de una estructura moderna y eficiente y es consciente de que la actuación
en un ámbito altamente competitivo, como es el de la investigación, requiere una aportación
de valor añadido a la sociedad a través de sus capacidades técnicas y económicas. Gracias al
esfuerzo diario de nuestros investigadores para conseguir la excelencia en todos los planos de la
investigación, nos hemos posicionado como uno de los centros de referencia internacional en la
investigación de enfermedades neurodegenerativas.
La labor de CIBERNED pasa por gestionar y apoyar, de forma eficaz y eficiente, la investigación. Se
sostiene en criterios e instrumentos innovadores y de calidad para ofrecer un servicio profesional
y una atención personalizada orientada hacia la satisfacción del usuario, colaborando y
potenciando el objetivo de promocionar la investigación, la innovación y la transferencia de sus
resultados al servicio de la sociedad.
Convocatoria de personal
CIBERNED tiene establecido un procedimiento sistemático, aprobado por el Comité de Dirección
y por el Consejo Rector, para la cobertura de puestos de trabajo. Este procedimiento es acorde
al punto 6.2 de la norma ISO 9001:2008. Todas las convocatorias de empleo se publican en las
páginas web de los organismos integrantes del consorcio y, en cumplimiento de las obligaciones
adquiridas con los diversos centros, se informa a los miembros del Consejo Rector y a los
responsables de los centros de realización del contenido de las convocatorias.
En 2008 se implantó, a través de la intranet de CIBERNED, la gestión integral de las plazas de
empleo convocadas, buscando agilizar y facilitar a los investigadores principales un método
rápido y sencillo de gestionar las convocatorias de personal. Este sistema ha permitido agilizar los
procesos de selección y resolución de las plazas ofertadas, reduciéndose de forma considerable
el tiempo entre la resolución de la convocatoria y la contratación del trabajador. La aplicación
de este sistema facilita la rápida cobertura de las necesidades de provisión de puestos, previstos
o imprevistos. Además, mejora y agiliza el funcionamiento organizativo, introduciendo criterios
de eficacia y calidad en la operatividad interna del área de Recursos Humanos, siguiendo las
directrices del plan de calidad implantado por CIBERNED conforme a la norma ISO 9001:2008, y
garantiza al investigador la incorporación del trabajador en la fecha deseada.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 291
Continuando con la política de Recursos Humanos, seguimos orientando los procesos selectivos
de CIBERNED a la captación y retención del talento. Conocer bien cuáles son nuestras fortalezas
y las oportunidades del entorno ha permitido la incorporación de personal altamente cualificado,
cuyos niveles de competencias técnicas y conductuales se adecuan a los perfiles de los puestos
convocados. Todos los procesos de selección se realizan bajo criterios de capacidad, mérito y
publicidad. Durante el año 2015 se han publicado un total de ocho convocatorias de empleo,
con 47 plazas ofertadas. A las mismas se han presentado un total de 1.331 candidatos.
Año de
convocatoria
Nº de
convocatorias
Nº de plazas
ofertadas
2014
2015
5
8
32
47
Nº de candidatos
presentados
694
1.331
Candidatos/
Plaza
21,69
28,32
Todas las plazas ofertadas son definidas con un perfil concreto, titulación solicitada, requerimientos
de la plaza y funciones a desarrollar, así como la jornada y la ubicación del centro de trabajo.
Del total de 47 plazas ofertadas en 2015, siete plazas han sido de doctor, veinticuatro de licenciado
y dieciséis de técnico superior.
Categoría
2014
2015
Doctor
Licenciado
Titulado medio
Técnico superior
11
15
0
6
32
7
24
0
16
47
CIBERNED da la bienvenida a sus trabajadores
La integración de los nuevos investigadores en la estructura de CIBERNED es tan importante como
la selección de los candidatos. Por eso a todos los trabajadores que inician su relación laboral con
CIBERNED se les proporciona el “Manual de acogida”. Esta guía contiene toda la información
que les será de utilidad para proporcionarles una visión global de nuestra organización, así como
unas orientaciones básicas que les faciliten su relación laboral. En ella pueden encontrar una
breve presentación de CIBERNED, su origen y sus objetivos, la clasificación laboral, la organización
del trabajo, los permisos y vacaciones, un resumen de prevención de riesgos laborales (PRL) y las
plantillas para tramitar vacaciones y PRL.
Es política de CIBERNED garantizar la salud y la seguridad de todos sus trabajadores en todas
las actividades que se realicen dentro del ámbito laboral. Por ello ofrece a sus trabajadores un
entorno laboral favorable a la salud conforme a las normas más exigentes de fiabilidad, higiene
y seguridad. Desde Recursos Humanos se vela por la seguridad de cada trabajador y por que se
cumpla con los protocolos de seguridad e higiene en el trabajo.
Este consorcio no permite ningún tipo de discriminación y trabaja para garantizar la igualdad de
oportunidades. Esta paridad se expresa en mayores posibilidades de desarrollo de carrera, de
acceso a la formación profesional y a una remuneración justa. Por ello, desde el departamento
de Recursos Humanos se sigue una política activa a fin de evitar cualquier tipo de discriminación
por razón de sexo y a favorecer la igualdad de oportunidades. Ejemplo de ello es que los salarios
no se diferencian entre hombres y mujeres, sino en función de las responsabilidades y el trabajo
de cada uno. Estas políticas se recogen en el “Manual de acogida” y tratan de introducir
un concepto global de igualdad en el ámbito de la actividad laboral, que se dirija a evitar
la discriminación en todos los procesos de la entidad, como son los de selección, retribución,
promoción y formación.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 292
• Plazas ofertadas en el ejercicio 2014-2015
30
25
24
20
16
15
15
11
10
7
6
5
0
Licenciado
Doctor
Técnico superior
2015
2014
Distribución del personal de los equipos de investigación durante
2015
• Personal CIBERNED por tipo de contrato en 2015
Durante 2015 la distribución de personal según el tipo de contrato era de 39 contratados
indefinidos y 113 contratados temporales.
39
Indefinido
Temporal
113
Informe Anual CIBERNED 2015 / 293
• Personal CIBERNED por categoría personal en 2015
La distribución del personal según su titulación fue de 47 doctores, 57 licenciados, 4 diplomados,
38 técnicos superiores, 6 administrativos.
6 4
Administrativo
38
Diplomado
47
Doctor
Licenciado
Técnico
57
• Personal CIBERNED por sexo en 2015
La plantilla de CIBERNED durante 2015 estuvo compuesta por 113 mujeres y 39 hombres.
39
Hombres
113
Mujeres
• Personal CIBERNED por Comunidades Autónomas en 2015
La distribución del personal de los equipos de investigación por Comunidades Autónomas fue la
siguiente:
8
País Vasco
Islas Canarias
2
Galicia
2
Extremadura
2
8
Valencia
3
Navarra
63
Madrid
46
Cataluña
3
Castilla-La Mancha
4
Cantabria
11
Andalucía
0
Informe Anual CIBERNED 2015 / 294
10
20
30
40
50
60
70
Plan de formación
Con el objetivo de favorecer y desarrollar programas para la formación científica de los
investigadores, CIBERNED ha impulsado o participado durante 2015 en una amplia variedad de
acciones formativas, incluyendo seminarios, ponencias, cursos y jornadas.
• Del 9 al 13 de marzo se celebró la quinta edición del curso de formación multidisciplinar en
demencias neurodegenerativas organizado por la Fundación CIEN, CIBERNED y la UNED. Un
año más se realizó este curso, cuyo prestigio deriva de su abordaje integral de la problemática
de las demencias.
• Como parte del ciclo de seminarios “Excellence in Neurodegeneration” organizado por
CIBERNED, el 28 de mayo tuvo lugar en Barcelona la conferencia "Genetics of Alzheimer's
dementia. What's next?”, impartida por el doctor Jean-Charles Lambert, del Instituto Pasteur
de Lille (Francia).
• Entre los días 29 de junio y 1 de julio de 2015 se llevó a cabo en Sevilla el XVI Congreso de
la Sociedad Española de Biología Celular (SEBC), bajo un programa de conferencias que
abarca todas las áreas posibles de esta disciplina. CIBERNED patrocinó la sesión dedicada a
neurobiología celular.
• El workshop ADN mitocondrial y neurodegeneración reunió, entre el 23 y el 25 de septiembre,
un grupo internacional de conferenciantes que han realizado contribuciones científicas
clave en los últimos tres años en diversos aspectos de la fisiología mitocondrial. Organizado
conjuntamente por el European Molecular Biology Organization (EMBO) y CIBERNED, el workshop
estuvo dirigido a estudiantes, científicos y profesionales del mundo de la neurodegeneración
y la investigación molecular.
• Además, CIBERNED ha participado en el Congreso Anual de la Society for Neuroscience en
Chicago con el Simposio Satélite de la Red Europea de Institutos de Neurociencia (ENINET).
• Por otro lado, durante 2015 se han promovido programas de formación continuada para el
desarrollo profesional y personal de los trabajadores. Entre los cursos realizados destacan los
siguientes:
•
•
•
•
•
•
Experimentación animal categoría B.
Transferencia y valorización de proyectos biomédicos.
Estadística.
Avances en neurobiología y valorización de proyectos biomédicos.
Funciones administrativas en centros sanitarios.
Liderazgo, organización del trabajo en equipo.
9-13
Marzo
01
5º Curso de formación
multidisciplinar en demencias
neurodegenerativas
02
28
Mayo
29 Junio
30 Julio
03
Conferencia: “Genetics of
Alzheimer's dementia.
What's next?”
XVI Congreso de la
Sociedad Española
de Biología Celular
-
04
23-25
Septiembre
17-21
Octubre
05
Congreso anual de la
Society for Neuroscience
Workshop ADN mitocondrial
y neurodegeneración
Informe Anual CIBERNED 2015 / 295
Prevención de riesgos laborales
Durante el año 2015, CIBERNED ha realizado una serie de actividades preventivas dirigidas a dar
cumplimiento a los requerimientos legales en materia de seguridad y salud laboral.
A continuación se especifica la ubicación de los grupos para los que se ha realizado el
informe de evaluación de riesgos, acompañado de la planificación de la actividad preventiva
correspondiente y de las fichas de información de los puestos de trabajo evaluados:
Provincia
Centro de trabajo de los grupos evaluados
Madrid
Madrid
Madrid
Madrid
Málaga
Sevilla
Guipúzcoa
Valencia
La Coruña
Centro Nacional de Microbiología-ISCIII
Fundación CIEN
Universidad Politécnica de Madrid
HM CINAC
Universidad de Málaga
Instituto de Biomedicina de Sevilla
Instituto Biodonostia
Universidad de Valencia
Universidad de Santiago de Compostela
En cuanto a la formación preventiva referida al artículo 19 de la Ley de Prevención de Riesgos
Laborales, se han impartido tres cursos presenciales de riesgos laborales en actividades de
laboratorios de investigación a los que asistieron 42 trabajadores.
En cuanto a vigilancia de la salud, se realizaron 70 reconocimientos médicos específicos. En la
siguiente tabla se especifican los diferentes modelos de reconocimientos médicos realizados a
los trabajadores en función de los riesgos inherentes al trabajo, en virtud del artículo 22 de la Ley
de Prevención de Riesgos Laborales:
Modelo de reconocimiento médico
Nº de trabajadores
RM Pantalla de visualización de datos
RML Agentes Biológicos-P.Visual.Datos-Pos.Forzadas-R.Químico
RM A. biológicos- Pantallas- P. forzadas- R. Ioniz.- Químico
RML Agentes Biológicos
11
50
8
1
A continuación se especifican las campañas de vacunación llevadas a cabo por CIBERNED:
Modelo de vacuna
Serologías
Dosis
Campaña de vacunación de hepatitis B
3
20
Informe Anual CIBERNED 2015 / 296
Calidad
Durante 2015 se ha superado satisfactoriamente la renovación de la certificación del Sistema de
Gestión de la Calidad según la norma ISO 9001:2008 del área de gestión.
Anualmente se establecen objetivos de calidad con la finalidad de conseguir una mejora
continua en los procesos y obtener mayores niveles de satisfacción de los clientes, tanto externos
como internos.
El Sistema de Gestión de la Calidad se basa en procesos. Para ello, se analizan de forma continua
los procesos básicos de la fundación, lo que constituye una herramienta de mejora constante que
permite cumplir con los requisitos de clientes, reglamentos y leyes aplicables, así como optimizar
los recursos de ésta.
Las herramientas utilizadas para llevar a cabo la revisión del Sistema de la Gestión de la Calidad
son las siguientes:
•
•
•
•
•
•
•
•
Informes de auditoría, interna y externa.
Evaluación de proveedores.
Reclamaciones, sugerencias e informaciones de los clientes.
Resultados de estudios de satisfacción de los clientes.
Evaluación de las acciones correctivas y preventivas realizadas.
Indicadores de calidad de los procesos.
Objetivos de calidad.
Modificaciones internas o externas con influencia sobre el sistema de calidad.
La política de calidad persigue garantizar y optimizar los procesos relacionados con la orientación
al cliente externo e interno, el liderazgo, la participación del personal, el enfoque basado en
procesos y la mejora continua.
Informe Anual CIBERNED 2015 / 297
Convenios de colaboración
CIBERNED no ha otorgado convenios que hayan tenido como objeto la gestión de forma indirecta
de servicio público alguno durante el ejercicio 2015.
En el año 2015 la entidad mantiene en vigor los siguientes convenios:
Entidad(es) colaboradora(s)
Descripción
Abogacía del Estado - Ministerio de Justicia
Asistencia jurídica
Fundación CIEN - CSIC - CRG
Acuerdo de cotitularidad de la patente P201130033
"Compuestos para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas"
Instituto Teófilo Hernando (UAM)
Convenio marco de colaboración para promover y
potenciar actividades de investigación, de docencia
y de estudio, así como la divulgación y celebración
de acontecimientos de interés científico, académico
y cultural
CSIC
Acuerdo de cotitularidad de la patente "ADN
mitocondrial como marcador para el diagnóstico
de enfermedades neurodegenerativas"
FIBIO Hospital Ramón y Cajal
Acuerdo de cotitularidad de la patente
"Medio condicionado de glía como agente
neuroprotector"
Universidad Miguel Hernández de Elche
Acuerdo de titularidad de la patente "Método para
determinar la enfermedad de Alzheimer mediante
la detección de glicoproteínas portadoras del
glicoepitodo HNK-1"
CSIC
Acuerdo de titularidad de la patente P201231654
“Proteína viral recombinante SGG2/Y/O complejos
binarios SGG2-FNS para su uso en crecimiento y/o
regeneración axonal”
Fundación ACE
Convenio marco de colaboración
CSIC-JOHNSON & JOHNSON
Acuerdo de titularidad de la patente P201231807
“Método de diagnóstico y/o pronóstico de
enfermedades neurodegenerativas”
CSIC-BIO RAD LABORATORIES INC
Acuerdo de confidencialidad de la patente
P201231807 “Método de diagnóstico y/o pronóstico
de enfermedades neurodegenerativas”
CSIC - NEURON BIO
Acuerdo de confidencialidad de la patente
P201231654 “Proteína viral recombinante SGG2/
Y/O complejos binarios SGG2-FNS para su uso en
crecimiento y/o regeneración axonal”
CSIC - Fundación CIEN
Acuerdo de titularidad de la patente EP13382108.2
“Methods for the prognosis and diagnosis of
neurodegenerative diseases”
BIOCROSS - Fundación CIEN
Acuerdo de confidencialidad de la patente
EP13382108.2 “Methods for the prognosis and
diagnosis of neurodegenerative diseases”
Parque Científico de Madrid
Asociación al Parque Científico de Madrid y alquiler
de oficina en el mismo
Institute for Research in Biomedicine (IRB)
Acuerdo para el traspaso del 50% de la propiedad
del microscopio Andor
Informe Anual CIBERNED 2015 / 298
Entidad(es) colaboradora(s)
Descripción
FIBIO Hospital Universitario12 de Octubre
Acuerdo de cotitularidad de la patente PCT/
ES2013/070693 "Modelo animal de déficit cognitivo,
procedimiento de obtención y aplicaciones"
Universidad Miguel Hernández de Elche-Fundación
para el Fomento de la Investigación Sanitaria y
Biomédica de la Comunidad Valenciana
Acuerdo de cotitularidad de la patente P201130290
"Método de diagnóstico y/o pronóstico de la
enfermedad de Alzheimer"
Ottawa Hospital Research Institute-Institut CochinUniversite Pierre and Marie Curie
E-Rare-2 “Stimulating Intrinsic Repair for DMD (SIRD)”
Universidad Politécnica de Valencia (IAESTE )-INJUVE
Prácticas formativas de estudiantes extranjeros
Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva
(ANEP)
Evaluación
científico-técnica
colaborativos CIBERNED 2014
Universidad Complutense de Madrid
Acuerdo de cotitularidad de la patente "Regulación
de receptores CB1 de cannabinoides para la
generación de neuronas corticoespinales a partir de
células troncales embrionarias murinas"
Universidad de Extremadura
Prácticas curriculares
estudiantes
Janssen Cilag-Neuron Bio-FCIEN-CSIC
Acuerdo de colaboración para la ejecución de
actuaciones de cooperación público-privada
enmarcadas en la convocatoria Retos-Colaboración
2015
GW Pharma
Proyecto de investigación que se desarrollará
en la Universidad Complutense de Madrid
ANEP
Evaluación de proyectos cooperativos, convocatoria
CIBERNED 2015
CIC biomaGUNE
Acuerdo para la estancia de estudiante en el
proyecto cooperativo de CIBERNED 2014/06 “Inicio y
progresión de la enfermedad de Parkinson: papel de
la activación glial” (Tatiana Rodríguez Chinchilla)
Secretaría de Estado de Universidades Mº Educación,
Cultura y Deporte
Gestión de ayudas de formación y movilidad del
programa estatal de promoción del talento y su
empleabilidad del plan estatal de investigación
científica y técnica y de innovación 2013-2016 y otras
actuaciones de convocatorias de ayudas para la
movilidad de estudiantes y profesores universitarios
CSIC-Universidad Autónoma de Madrid
Acuerdo de cotitularidad de la patente nº 201431898
"Compuestos modulares del sensor neuronal de
calcio Dream y sus usos terapéuticos".
GW Pharma (UCM)
Academic Research agreement
Instituciones consorciadas de CIBERNED
Convenio de colaboración IICC (renovación)
CIBER
Convenio interCIBER
y
de
proyectos
extracurriculares
de
Informe Anual CIBERNED 2015 / 299
Adquisiciones de inmovilizado
Las adquisiciones de inmovilizado realizadas en el ejercicio son las siguientes:
Nº de orden
Descripción del equipo
Fecha
Importe total
Responsable
5042141659
Rack Inox 5 cajones
19/06/15
2.739,63 €
Gómez Isla, Teresa
1142141658
Cámara microambiental
K-FRAME + adapt. Magnético
para 4 PL. PETRI 35MM
03/06/15
4.773,45 €
Del Río, José Antonio
1142141659
Controlador temperatura,
pantalla táctil, control humedad
y mezclador manual
04/06/15
9.610,43 €
Del Río, José Antonio
2072171660
HP ELITEDESK 800G1 SFF
02/06/15
1.142,91 €
Tolosa Sarro, Eduardo
2072171661
Monitor HP 18,9" mod. ED190i
LEG VGA/DVI/DP
02/06/15
1.142,91 €
Tolosa Sarro, Eduardo
6062171662
Ipad mini 3 Wi-Fi + cell 128 GB
Silver
12/08/15
709,00 €
Fernández Chacón,
Rafael
1142141663
M-CU-DT-3 Controladora de
sobremesa para control de
motorizaciones de 3 ejes para
platinas motorizadas y sistemas
de enfoque motorizados
Maerzhaeuser. Intefícies de
comunicación: RS232C y
USB. Conector para Joystick
Maerzhaeuser o sistema de
control Ergo
28/08/15
4.452,80 €
Del Río, José Antonio
5042141664
Rack inox 5 cajones 25 cajas 51
mm
24/07/15
1.095,85 €
Gómez Isla, Teresa
4012141665
Criterion Blotter Wire Electro
31/07/15
1.809,19 €
Ávila de Grado, Jesús
4012141666
Powerpack HC, 100-120/220-240
V
31/07/15
1.809,19 €
Ávila de Grado, Jesús
1032171667
Ordenador de sobremesa ( por
piezas)+ teclado+ratón
30/09/15
965,00 €
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
1032171668
Monitor LED 24" Philips
246V5LHAB
30/09/15
965,00 €
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
6062171669
Equipo blanck side core i5 MM515
16/10/15
628,99 €
Fernández Chacón,
Rafael
6062171632
Monitor LG 22EN33S-B 21´5" LED
12/01/15
1.003,80 €
6062171631
Equipo Differo black side I7MA5
12/01/15
1.003,80 €
6062171633
Equipo black side core I5 MS12
12/01/15
559,00 €
4082171636
Monitor OC E970SWN
05/02/15
7.834,75 €
Fernández Chacón,
Rafael
Fernández Chacón,
Rafael
Fernández Chacón,
Rafael
Soriano García, Eduardo
4082171635
Portátil HP PROBOOK 650 G1
05/02/15
7.834,75 €
Soriano García, Eduardo
4082171634
PC sobremesa HP PAVILLON
500-315ns + teclado y ratón
05/02/15
7.834,75 €
Soriano García, Eduardo
0012171637
NetAPP FAS2552HA 24*900G, 7
MODE 8* 10 Gbe+4*Bbe
05/02/15
19.450,75 €
Dirección
Informe Anual CIBERNED 2015 / 300
Nº de orden
Descripción del equipo
Fecha
Importe total
Responsable
2032061639
SnapGene Academic
28/01/15
308,28 €
Lanciego Pérez, José Luis
2032141640
Congelador 1,852 NO FROST
BLANCO A+
08/02/15
954,69 €
Lanciego Pérez, José Luis
1032141641
Sorvall ST8R refrigerated
MicroCentrifuge
02/02/15
4.785,55 €
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
4012141642
Congelador Liebherr G5216
23/02/15
1.327,37 €
Ávila de Grado, Jesús
0012171643
Dockingstation/Hi-speed port
rep II
18/02/15
383,57 €
Dirección
1032141644
Centrifuge rotor microclick 30 x
2 ml
11/02/15
931,70 €
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
4102171645
Synology disk stastion DS1515+
servidor NAS SATA 3 GB/s
24/02/15
1.792,01 €
Trullás Oliva, Ramón
4102171646
Disco duro western digital 3TB
SATA III Purple
24/02/15
1.792,01 €
Trullás Oliva, Ramón
4012171647
IMAC 27 " 3,2 qc/GT755M
02/03/15
2.272,38 €
Ávila de Grado, Jesús
2072141649
Bucket redondo 750 ML P/rotor
TX-750 Set/4
27/02/15
2.566,41 €
Tolosa Sarró, Eduardo
4012141650
Centrifuge Minispin, INCL. Stand.
Rotor EU-PLUGGED
20/02/15
1.065,71 €
Ávila de Grado, Jesús
1052141651
Termociclador power cord, T100
tube support ring
26/03/15
10.527,00 €
López Barneo, José
1052141652
S100 Thermal Cycler con dual
48/48 fas reaction module
26/03/15
10.527,00 €
López Barneo, José
5112171653
Portáil ACER ES1-P78B
14/04/15
349,00 €
1142141654
CMR-STG-MHIX2-1-STDMotorized Stage
02/04/15
7.944,26 €
Del Río, José Antonio
3062141656
Cage set mouse cage and
accesories
16/04/15
17.644,64 €
Lucas Lozano, José Javier
4012141657
ACMENGP072CN
16/04/15
14.698,48 €
Ávila de Grado, Jesús
1032141658
Incubador CO2 Stericycle
sensor TC
07/05/15
6.534,01 €
Fuentes Rodríguez, José
Manuel
Cantero Lorente, José Luis
Informe Anual CIBERNED 2015 / 301
Índice de
investigadores
principales
Índice de investigadores principales
Alberch Vié, Jordi
Ávila de Grado, Jesús
Bermejo Pareja, Félix
Bullido Gómez-Heras, Mª Jesús
Camins Espuny, Antonio
Canela Campos, Enric Isidre
Cantero Lorente, José Luis
Ceña Callejo, Valentín
Combarros Pascual, Onofre
Comella Carnicé, Joan Xavier
Cuadrado Pastor, Antonio
Fariñas Gómez, Isabel
de Felipe Oroquieta, Javier
Fernández Chacón, Rafael
Fernández Ruiz, Javier
Ferrer Abizanda, Isidro
Fuentes Rodríguez, José Manuel
García Verdugo, José Manuel
González Castaño, José
Gutiérrez Pérez, Antonia
Guzmán Pastor, Manuel
Iglesias Vacas, Teresa
Kulisevsky Bojarski, Jaime
Labandeira García, José Luis
Lanciego Pérez, José Luis
Lleó Bisa, Alberto
López Barneo, José
López de Ceballos Lafarga, María
López de Munain Arregui, Adolfo
Lucas Lozano, José Javier
Matute Almau, Carlos
Mena Gómez, Mª Ángeles
Mengod Los Arcos, Guadalupe
Moratalla Villalba, Rosario
Muñoz Cánoves, Pura
Naranjo Orovio, José Ramón Navarro Acebes, Xavier
Obeso Inchausti, José Ángel
Pastor Muñoz, María Asunción
de Pedro Cuesta, Jesús
Pérez Castillo, Ana María
Pérez Tur, Jordi
del Río Fernández, José Antonio
Rodríguez Álvarez, José
Rodríguez Díaz, Manuel
Sáez Valero, Javier
Soriano García, Eduardo
Tolosa Sarró, Eduardo
Torres Alemán, Ignacio
Trullás Oliva, Ramón
Vicario Abejón, Carlos
Vila Bover, Miquel
Vitorica Ferrández, Fco. Javier
Wandosell Jurado, Francisco
Programa 2
Programa 1
Programa 1
Programa 1
Programa 1
Programa 2
Programa 1
Programa 2
Programa 2
Programa 1
Programa 2
Programa 2
Programa 1
Programa 2
Programa 2
Programa 1
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Programa 1
Programa 2
Programa 2
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Programa 2
Programa 2
Programa 1
Programa 2
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Programa 2
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Programa 2
Programa 2
Programa 1
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Programa 1
Programa 1
Programa 2
Programa 2
Programa 1
Programa 1
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Informe Anual CIBERNED 2015 / 305
Informe Anual 2015
MINISTERIO
DE ECONOMÍA
Y COMPETITIVIDAD
C/ Valderrebollo, 528031 Madrid
Tel.: + 34 913 852 200
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