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Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Copyright  2014
por laSociedad
Argentina
de Endocrinología y Metabolismo
MicroARNs
y lípidos
Salvarredi
L.
Vol 51

Nº75
2
REVISIÓN
microARNs: Nuevos actores en el metabolismo
de los lípidos
microRNAs: New Factors in Lipid Metabolism
Leonardo Salvarredi. División Bioquímica Nuclear. Comisión Nacional de Energía Atómica
RESUMEN
Es reconocido el papel que cumplen los microARNs (miRs) en procesos celulares como la diferenciación, la
apoptosis, la proliferación y su alteración en enfermedades como el cáncer. Sin embargo el conocimiento
acerca de su función en el metabolismo de los lípidos y desórdenes asociados es escaso. Recientemente se
ha visto que estas moléculas desempeñan un papel importante en la homeostasis lipídica, regulando a nivel
postranscripcional la expresión de genes involucrados en este metabolismo. También se ha observado que
las lipoproteínas, fundamentalmente las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son capaces de transportarlos,
permitiendo la comunicación celular entre tejidos distantes, estableciéndose así una regulación recíproca.
La comprensión de los mecanismos regulatorios involucrados en estos procesos abre nuevas posibilidades al
desarrollo de estrategias terapéuticas para el abordaje de desórdenes metabólicos y cardiovasculares. Rev
Argent Endocrinol Metab 52:75-84, 2014
Los autores declaran no poseer conflictos de interés.
Palabras clave: microARNs, lípidos, lipoproteínas, epigenética
ABSTRACT
The role of microRNAs (miRs) in cellular processes such as differentiation, apoptosis, and proliferation as
well as their alteration in diseases such as cancer are well known. However, there is little knowledge about
the role of miRs in lipid metabolism and associated disorders. Recently, it has been shown that these molecules play an important role in lipid homeostasis by regulating post-transcriptional level expression of genes
involved in this metabolism. It has also been observed that lipoproteins, mainly high-density lipoproteins
(HDL), are capable of transporting miRs, enabling cellular communication between distant tissues, establishing a mutual regulation. Understanding the regulatory mechanisms involved in these processes opens up
new possibilities for the development of therapeutic approaches for metabolic and cardiovascular disorders.
Rev Argent Endocrinol Metab 51:75-84, 2014
No financial conflicts of interest exist.
Key words: microRNAs, lipids, lipoproteins, epigenetic
INTRODUCCIÓN
Durante la última década una clase de RNA no
codificantes, llamados microARNs (miRs), comenzaron a ocupar un lugar crítico en la regulación de
la expresión génica. De modo complementario a los
Recibido: 07-04-2014
mecanismos clásicos de regulación transcripcional,
los miRs actúan a nivel postranscripcional. En
su forma madura, producto de una compleja vía
de procesamiento, son pequeñas moléculas de
RNA de cadena simple (de unos 22 nucleótidos)
que uniéndose específicamente a la región no
Aceptado: 23-04-2014
Correspondencia: Leonardo A. Salvarredi - División Bioquímica Nuclear - Departamento de Radiobiologia - Lab B221-2ºPiso-Edificio Tandar
Centro Atómico Constituyentes - Comisión Nacional de Energía Atómica - Av. Gral. Paz 1499 (B1650KNA) - San Martín-Buenos Aires
+54-011-67727186
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miRs se ubican actualmente como actores claves
de la regulación de procesos homeostáticos.
Comprender cómo estas pequeñas moléculas
contribuyen a los mecanismos involucrados en
la homeostasis lipídica y su desregulación abre la
posibilidad al desarrollo de nuevos blancos y estrategias terapéuticas para el abordaje de desórdenes
metabólicos y enfermedades cardiovasculares.
HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL
Mediante un proceso conocido como transporte
reverso del colesterol (RCT, reverse colesterol
transport) las lipoproteínas de alta densidad (HDL,
high density lipoproteins) remueven el colesterol
contenido en los macrófagos localizados en las paredes de los vasos y lo transportan hasta el hígado
para su excreción. Este proceso comienza con la
hidrólisis de ésteres de colesterol citoplasmático
mediante la acción de hidrolasas y a través de
lipasas lisosomales(14). El colesterol libre luego
efluye desde la célula por difusión pasiva y, por
transporte activo, a través de los transportadores
NÚCLEO
traducida del extremo 3`de los RNA mensajeros
(mRNAs 3`UTR, untranslated region) inducen su
degradación o bloquean su traducción (Fig. 1). Se
encuentran ampliamente conservados y ejercen
efectos regulatorios en animales, plantas y protozoos(1,2). Descubiertos en C. elegans a la fecha
se han identificados cientos de miRs en animales,
plantas y virus(3).
Un miR es capaz de regular simultáneamente
distintos mRNAs, del orden de cientos(4) y se
cree que todos los miRs identificados hasta el
momento podrían modular la expresión de más
de un tercio de los mRNAs codificados en el genoma(5-7). Asimismo cada gen puede ser regulado
por más de un miR. De esta forma el potencial
regulatorio de los miRs es enorme. Abarcan
un amplio rango de procesos fisiológicos (8-13),
y consecuentemente su desregulación está
estrechamente ligada a distintos desórdenes y
enfermedades humanas.
En las últimas décadas se ha ampliado la comprensión de los mecanismos involucrados en el
metabolismo del colesterol y su participación en la
progresión de enfermedades cardiovasculares. Los

Figura 1. Biogénesis y función de los miRs. lnicialmente los miRs son transcriptos en transcriptos primarios de gran longitud.
La secuencia del miR está contenida dentro de una estructura tipo hairpin de 60 a 80 nucleótidos que es clivada por acción
de Ia m7G endonucleasa Drosha dando Iugar a un producto intermedio conocido como pre-miR. Este es transportado al citoplasma por medio de Ia exportina 5 donde es procesada por acción de Ia endonucleasa Dicer. Como resultado del clivaje se
produce una estructura de doble cadena. Una de las cadenas es cargada selectivamente en el complejo de silenciamiento
(RNA-induced silencing complex, RISC) y sirve de guía al complejo hacia el mRNA target induciendo su clivaje y degradación si la complementariedad miR:mRNA es perfecta o la represión de la traducción si la complementariedad es imperfecta
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Salvarredi L.
ABC A1 (ABCA1) y G1 (ABCG1) es transferido a
las lipoproteínas apoA1 y HDL respectivamente.
Estos mismos transportadores intervienen en la
biogénesis del HDL en el hígado y su maduración
en el plasma(15).
Mientras adquieren colesterol y fosfolípidos las
HDL atraviesan distintos eventos de remodelación
bajo la acción de colesterol transferasas (LCAT,
lecithin-cholesterol acyltransferase) o lipasas hepáticas y/o endoteliales que en su curso van alterando
la composición y el tamaño de las lipoproteínas(16).
Las HDLs pueden intercambiar el colesterol por
triglicéridos procedente de lipoproteínas que contienen la proteína apoB por medio de la acción de
la proteína transferidora de ésteres de colesterol
(CETP, cholesteryl ester transfer protein). De esta
forma el colesterol puede ser tomado por el hígado
a través del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR, low density lipoprotein receptor)(16).
En el último paso de la vía canónica del transporte reverso las HDLs trasladan su contenido
lipídico al hígado donde puede ingresar a través
del receptor SR-BI (scavenger receptor class B,
type I)(17). Una vez en el hígado el colesterol que ha
ingresado tanto a través de los receptores de LDL o
los SR-BI puede ser oxigenado y convertido en sales
biliares que luego serán secretadas al intestino a
través de transportadores canaliculares(18).
Tanto el proceso de eflujo y remoción en condiciones de exceso de colesterol como la biosíntesis
y la internalización de colesterol exógeno están
regulados por la expresión de distintos genes. Una
familia importante de proteínas son las proteínas
de unión a elementos regulados por esterol (SREBPs, ER-bound sterol regulatory element-binding
proteins)(19). Esta familia de proteínas consiste
en 3 proteínas codificadas por los genes Srebp-1
y Srebp-2. El gen Srebp-1 genera por remoción
de intrones (splicing) 2 transcriptos alternativos,
Srebp-1a y Srebp-1c. Las proteínas SREBPs difieren en su expresión tejido específico, la selectividad de los genes blanco y la potencia relativa
de sus dominios de transactivación. SREBP1c
regula la transcripción de genes involucrados en
el metabolismo de los ácidos grasos, como la sintasa de ácidos grasos (FASN, fatty acid sinthase).
SREBP2 y SREBP1a regulan la transcripción de
genes asociados al colesterol, como la reductasa
HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
reductase), la cual cataliza un paso limitante en la
biosíntesis del colesterol, y el receptor de LDL, el
cual importa colesterol desde la sangre(19).
Otro paso importante en la transcripción para
el mantenimiento de la homeostasis del colesterol
lo constituyen los receptores X del hígado (LXR,
liver X receptors), que regulan la respuesta al exceso de colesterol(20) LXRα y LXRβ son factores de
transcripción activados por ligando pertenecientes
a la familia de receptores nucleares de hormonas y
son activados por metabolitos endógenos oxidados
que derivan del colesterol, llamados oxisteroles.
Estos factores de transcripción son activados en
respuesta a niveles elevados de colesterol e inducen la expresión de proteínas involucradas en la
absorción de colesterol, transporte, excreción y
eflujo, incluyendo a los transportadores ABCA1
y ABCG1(20).
PAPEL DE LOS MIRS
Muchos genes involucrados en la biogénesis de
HDL, el eflujo celular del colesterol, el ingreso
selectivo al hígado desde las lipoproteínas y el
transporte biliar son potenciales blancos para los
miRs. Algunos son capaces de regular múltiples
genes de la vía e inversamente algunos genes claves
pueden ser regulados por distintos miRs.
Hasta el momento los miRs 122 y 33 han sido
identificados como reguladores claves del metabolismo de los lípidos (Fig.2 ). Recientemente se ha
reportado que otro miR, el miR30c cumple también
una función en la homeostasis lipídica(21).
miR 122
Es el miR más abundante en el hígado, comprende
el 70 % de la totalidad de miRs expresados y está
altamente conservado en distintas especies. Inicialmente fue estudiado en procesos de respuesta
a estrés o depleción de aminoácidos. Sin embargo.
se desconocía su papel en la fisiología normal
del hígado. Posteriormente, en estudios in vivo
en ratón se realizaron análisis funcionales(22,23).
Silenciando específicamente al miR por medio de
oligonucleótidos antisentido seguido de un análisis
de expresión por microarrays se observó la desregulación de más de 100 genes blanco conteniendo
sitios de unión específicos para el miR122. A nivel
funcional se observó una reducción de los niveles
de colesterol totales del plasma. En ratones con
dieta rica en grasas se demostró una reducción del
contenido de triglicéridos en hígado y un aumento
de la b oxidación de ácidos grasos. Estas observa-
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Nº 2
MACRÓFAGO
HÍGADO
Figura 2. Regulación de Ia homeostasis de lípidos por miRs. Las puntas de flecha rectangulares indican Ia represión postranscripcional de los genes regulados por el miR33. La represión de genes por parte de los miR22 y 30 c produce un incremento
y una reducción de los niveles plasmáticos de LDL respectivamente.
ciones resultaron coherentes con la represión
por parte de este miR de la enzima FASN. Para
hacer extensivos estos resultados a otros modelos, se practicaron estudios de silenciamiento
en primates no humanos. Con oligonucleótidos
antisentido se realizaron estudios in vivo inhibiendo al miR122 en monos verdes Africanos(24)
y chimpancés(25). Se observó en forma similar a
lo sucedido en el modelo murino, una reducción
en los niveles de colesterol totales en un rango
de entre el 20 al 30 %.
La aplicación clínica de estos resultados hoy
está allanada por estudios que involucran al
miR122 como parte de una estrategia terapéutica
en pacientes con hepatitis C. El miR122 contiene
2 sitios de unión a la región 5` no codificante del
genoma del virus, que resultan esenciales para
la acumulación y propagación del virus en hepatocitos(26,27). En estudios realizados en primates
no humanos donde se silenció al miR se observó
una mejora en la patología y reducción en la viremia(25). Estos resultados han impulsado la primer
aplicación clínica basada en miRs sobre pacientes
con hepatitis C que a la fecha se encuentra en
fase II(28).
miR 33
Aunque la localización genómica del miR 33 había
sido reportada en 2004(29) las consecuencias funcionales de su papel en el metabolismo de los lípidos no
se conocieron sino hasta 2010(30-32). Tres laboratorios
por distintas caminos determinaron que este miR
constituía un regulador clave en el metabolismo
del colesterol. Se observó por medio de un análisis
de expresión por microarrays que la expresión del
miR estaba regulada por el contenido de colesterol
en macrófagos(32). En condiciones de depleción o
enriquecimiento de colesterol se determinó que el
miR estaba positiva o negativamente regulado respectivamente, correlacionado a la expresión del gen
Srebf2 (Sterol Regulatory Element-Binding Factor
2). También se observó en ratones que la dieta rica
en colesterol alteraba los niveles de expresión del
miR. Estos datos sugirieron una coregulación de
ambos genes. En otro estudio por análisis in silico
se observó que el miR estaba localizado en un intrón
del gen Srebf2. Más interesante aún, este grupo
mostró explicando la corregulación de ambos genes,
que el miR33 se cotranscribe junto a Srebf2 tanto
en macrófagos como hepatocitos(30,31).
MicroARNs y lípidos
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Salvarredi L.
Para explicar el efecto del silenciamiento del
miR33 sobre los niveles de colesterol total se
analizaron genes blanco del miR que pudieran
estar asociados al metabolismo del colesterol.
El principal candidato encontrado resultó ser
el transportador ABCA1, responsable del movimiento de colesterol al medio extracelular. La
región 3`UTR del mRNA de ABCA1 contiene 3
sitios de unión al miR33 (en sus dos isoformas
miR33a y miR33b). El análisis funcional mostró
que la sobreexpresión del miR reprimió la expresión de ABCA1 e inversamente la inhibición del
miR resultó en un incremento de la expresión
del transportador(30-32). La mutación de los sitios
de unión del miR en la región 3`UTR de ABCA1
restauró los niveles de expresión(30-32). Producto
de la inhibición también se observó en macrófagos y hepatocitos, conjuntamente al aumento
de expresión del transportador, un aumento del
eflujo de colesterol a apoA1. De modo inverso la
sobreexpresión del miR produjo una disminución
del eflujo de colesterol a apoA1(30-32).
Además de ABCA1, se observó en el modelo
murino que el miR33 inhibe la expresión del
transportador ABCG1, responsable del transporte
de colesterol hacia HDL(30-32). Llamativamente,
la región 3`UTR del mRNA de ABCG1 en ratón
contiene 2 sitios de unión al miR33, ausentes en
humanos. Esto explica porqué la sobreexpresión
del miR en células de origen humano no inhibe la
expresión del transportador. De modo inverso, la
proteína NPC1 (Neimann Pick C1) a cargo del
transporte del colesterol desde compartimentos
lisosomales a otros compartimentos, y que actúa
coordinadamente con ABCG1 en el eflujo de colesterol a HDL, es reprimida por el miR33 en células
de origen humano pero no en murinas(32). Esto
podría deberse a que el mRNA humano contiene
2 sitios de unión al miR y el murino solo uno de
ellos. De esta forma se demostró la versatilidad que
poseen los miRs para producir un efecto similar en
diversas especies regulando distintos genes blanco
pertenecientes a la misma vía.
Como consecuencia de la regulación de los transportadores ABCA1 y ABCG1 se pensó que esto
debería tener un efecto sobre los niveles de HDL
circulantes. Mediante el silenciamiento in vivo del
miR33 en ratones se observó un aumento del 25 %
en los niveles plasmáticos de esta lipoproteína. De
modo inverso al sobreexpresar el miR se determinó
una disminución entre el 25-30 % en los niveles de
HDL circulante(30-32).
79
Dando más sustento al papel regulatorio del
miR33 sobre los niveles de HDL circulantes Horie
y col. (2010) utilizaron ratones knock out para
la expresión del miR33, manteniendo intacta la
expresión de Srebf2. Observaron un aumento de
la expresión de ABCA1 y un aumento de entre el
25-40 % en los niveles de HDL(33).
Además de promover el eflujo de colesterol y la
biosíntesis de HDL, estudios en ratón demostraron
que el miR33 es capaz de regular la secreción biliar
en el hígado(34). El miR regula a través de la unión
a la región 3`UTR los transportadores ABCB1 y
ATP8B1, ubicados en las membranas canaliculares
y claves en la secreción biliar. En experimentos
in vivo también se observó una alteración en la
secreción biliar y el contenido de esteroles(34).
Por otra parte, se observó que genes involucrados en la b oxidación de ácidos grasos como CPT1a,
CROT y HADHB(35) presentan sitios de unión altamente conservados para el miR33. Se determinó
la unión específica del miR33 a los sitios de unión
de la región 3`UTR de estos genes y la represión
de CPT1a y HADHB(32).
Todos estos resultados sustentan con mayor
fuerza el papel clave del miR33 en la regulación
del transporte reverso de colesterol y en consecuencia su potencial terapéutico en enfermedades
cardiovasculares como la aterosclerosis. En ratones
knock out para el receptor de LDL (Ldlr-/-) con
placas ateroscleróticas establecidas, la inhibición
del miR33 produjo una regresión de las lesiones
ateroscleróticas, reduciendo el tamaño de las
placas, el contenido lipídico y de macrófagos y la
expresión de genes proinflamatorios(36). En otro
estudio en macrófagos peritoneales de ratones
knock out para miR33 y apoE (mir33-/- ;apoE-/-)
se observó un incremento en el eflujo de colesterol a apoA1 y HDL respecto a macrófagos con la
expresión normal del miR(37). En el mismo estudio
los ratones fueron alimentados por 14 semanas con
una dieta conteniendo un 0,15 % de colesterol y se
observó en los ratones knock out para el miR33 una
reducción del 20-25 % en el tamaño de las placas
y el contenido lipídico respecto a los ratones con
la expresión del miR intacta(37).
La proyección terapéutica del miR33 alcanza
también la función de las células b de los islotes
del páncreas. Se ha observado que en individuos
con una combinación de defectos en estas células
y en los lípidos plasmáticos los altos niveles de
colesterol afectan la función de las células b y la
tolerancia a la glucosa. La inhibición del miR33,
80
con el incremento de la expresión de ABCA1, resultó en un aumento de la remoción del colesterol
de estas células y la restauración de los niveles
normales de insulina(38).
miR30c
Aunque los niveles de expresión de este miR en
hígado son relativamente bajos respecto a otros
tejidos Soh y col. (2013) plantearon una amplia
evidencia respecto a su papel en la homeostasis lipídica. El hallazgo de este miR surgió en la búsqueda
de inhibidores de la proteína transferidora de triglicéridos microsomales (MTP, microsomal triglyceride transfer protein). Esta proteína, involucrada
en el ensamblaje de precursores de lipoproteínas de
baja densidad, interactúa y lipidifica a la proteína
apoB, haciendo de ella un blanco terapéutico para
reducir los niveles plasmáticos de los lípidos. Sin
embargo, la utilización de inhibidores ha dado
lugar a efectos secundarios como la esteatosis y el
incremento en los niveles plasmáticos de transaminasas. Mediante el análisis in silico se encontró
que los miembros de la familia del miR30 contenían
sitios de unión a los transcriptos de MTP y además
se encontraban conservados entre los vertebrados.
Estudios funcionales in vitro demostraron que, de
los 3 miembros de la familia, debido a la presencia
de sitios de interacción suplementarios al sitio de
interacción principal(39), solo el miR30c tenía un
efecto sobre la actividad y los niveles de expresión
de la proteína blanco. Se observó in vitro que la
sobreexpresión e inhibición del miR no solo reducía y aumentaba, respectivamente, los niveles de
expresión y actividad de la proteína sino que, como
producto de estos cambios, también variaban del
mismo modo, los niveles de secreción de apoB en
el medio. En estudios in vivo, en ratones en los
que se sobreexpresaba o inhibía la expresión de
los miRs en hígado, se observó también un incremento y reducción respectivamente en los niveles
de expresión de la proteína blanco y en los niveles
plasmáticos de colesterol y triglicéridos, como resultado de la reducción en los niveles de secreción
de lipoproteínas no HDL. Se observó además que
estos cambios se producían sin variar los niveles
plasmáticos de transaminasas. Cuando en el mismo
experimento se analizaron los niveles de colesterol
y triglicéridos, pero esta vez en los homogenatos de
hígado, contrariamente a lo esperado, no se observó un incremento en la concentración hepática de
los mismos. Se buscaron posibles genes blanco del
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miR en vías de oxidación y síntesis de triglicéridos
y fosfolípidos. In vitro, la sobreexpresión del miR
redujo entre otros genes los niveles de expresión de
la enzima lisofosfatidilglicerol aciltransferasa (LPGAT1, lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1),
que por estudios de silenciamiento mostró tener un
rol en la lipogénesis de novo sin afectar la actividad
de MTP. Para estudiar el efecto in vivo, ratones
knock out para MTP fueron transfectados con el
miR30c y no se observaron cambios en los niveles
plasmáticos del colesterol y los triglicéridos, ni en el
colesterol hepático, pero sí en los niveles de los triglicéridos, ácidos grasos y fosfolípidos. Esto indicó
entonces que el miR era capaz de reducir los niveles de triglicéridos hepáticos independientemente
de la actividad de MTP. Para resaltar el alcance
terapéutico de este miR se estudio el efecto sobre
la aterosclerosis. Ratones knock out para apoE se
transfectaron con el miR, con el inhibidor o con
un control scrambled. Se observó una reducción y
un incremento en las concentraciones plasmáticas
de los lípidos y de la proteína apoB, sin cambios en
los niveles de las transaminasas, en los ratones en
los que la expresión del miR estaba aumentada o
disminuida respectivamente. Asimismo se observó
una reducción y un incremento en el número y
tamaño de placas ateroscleróticas y en la tinción
de macrófagos en las uniones cardíacas de la aorta
en los ratones en los que el miR estaba aumentado
y disminuido respectivamente.
De esta manera los autores demostraron que
el miR30c era capaz, al disminuir la expresión de
MTP, de reducir los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos sin producir efectos secundarios,
reducir los niveles hepáticos de los triglicéridos,
disminuyendo la lipogénesis de novo al reducir la
expresión de algunos genes blancos como LPGAT1
y finalmente reducir también la formación de placas
ateroscleróticas en ratones knock out para apoE.
miRs circulantes
El alcance regulatorio de los miRs va mas allá de la
célula de origen. Diversos estudios han reportado
la existencia de miRs circulantes en el plasma y si
bien en un principio se pensaba que era un proceso
pasivo y azaroso producto de la muerte celular, hoy
se sabe que en realidad es principalmente un proceso activo, controlado y específico, aunque hasta
el momento los mecanismos involucrados en su
secreción resultan desconocidos. Los miRs pueden
ser transportados en microvesículas, exosomas,
MicroARNs y lípidos

81
Salvarredi L.
cuerpos apoptóticos, proteínas libres y en lipoproteínas HDLs(40) (Fig. 3). Hay una amplia variedad
de trabajos que establecen una relación estrecha
entre estos miRs y distintas patologías(41-43). Esto
ha generado un interés particular en la utilización
de estas pequeñas moléculas como biomarcadores
de distintas patologías.
Las HDLs son capaces de transportar miRs
endógenos hasta células receptoras por medio
de un mecanismo que involucra a los receptores
SR-BI(44). Se ha observado además que las HDL de
pacientes con hipercolesterolemia familiar (FHC)
presentan mayor abundancia y riqueza de miRs
que aquellos procedentes de pacientes normales(44)
El análisis de los miRs contenidos en las HDLs
mostró que el miR223 se encuentra altamente
enriquecido y llamativamente este miR se encuentra en forma abundante en células receptoras con
la consiguiente reducción en los niveles de dos
genes target: RhoB y EFNA1. Inclusive cuando
se trataron hepatocitos con estas HDLs se observó una regulación negativa de 91 genes, 79 de los
cuales eran blancos tentativos de los 22 miRs más
abundantes contendidos en las lipoproteínas(44). La
heterogeneidad de efectos vasculares de los HDLs
en la regulación del óxido nítrico y funciones antioxidantes, antiinflamatorias y antitrombóticas
hace pensar que esto puede deberse al perfil de
miRs contenidos en las lipoproteínas.
De esta manera, los miRs no solo regulan genes
clave del metabolismo de los lípidos, particularmente involucrados en la homeostasis del colesterol y los niveles de HDL circulantes, sino que
estas mismas lipoproteínas son responsables de
su transporte y en última instancia de sus efectos
regulatorios en tejidos distantes.
Inclusive se ha reportado que los miRs no solo
ejercen efectos regulatorias a distancia entre tejidos distantes de un organismo sino que pueden
hacerlo entre distintos organismos, inclusive de
distintos reinos. En un trabajo reciente(45) se describió que un miR de origen vegetal, abundante en
arroz, el miR168a, aumentó su nivel en plasma
tras la ingesta de arroz, y fue capaz de unirse al
mRNA de la proteína adaptadora 1 del receptor de
LDL, inhibir su expresión y como consecuencia de
ello alterar los niveles de colesterol en suero. Este
trabajo evidencia cómo un miR de origen vegetal
en la dieta es capaz de regular la expresión de un
gen target en mamíferos.
Lipoproteínas
Figura 3. miRs circulantes. Los miRs pueden ser secretados a Ia circulación en distintas vesículas lipídicas como exosomas,
microvesiculas y cuerpos apoptóticos o pueden encontrarse fuera de las vesículas pero unidas a lipoproteínas o a proteínas
de unión a RNA
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RAEM 2014. Vol 51

Nº 2
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
Los miRs regulan una amplia variedad de procesos fisiológicos incluyendo al metabolismo de
los lípidos. Consecuentemente su desregulación
está también asociada a dislipidemias. Como se
describe anteriormente, se han identificado tres
miRs que regulan la homeostasis de los lípidos:
los miRs122, 33 y 30c. Se ha demostrado que la
expresión de estos miRs está determinada por
cambios en el ambiente celular, incluyendo los
niveles de colesterol, y estos procesos se correlacionan con la inducción de otros genes que
regulan la homeostasis lipídica. Los estudios
funcionales, en los cuales se silencia por distintas vías la expresión de los miRs tanto in vitro
como in vivo, incluyendo a modelos primates no
humanos muestran resultados muy promisorios.
Además, teniendo en cuenta la diversidad de genes involucrados en estos procesos y de acuerdo
a las predicciones bioinformáticas, se espera que
en los próximos años sea aún mayor la cantidad
de miR asociados a estos procesos regulatorios.
Sin embargo, la aplicación clínica de este conocimiento tiene por delante importantes desafíos.
Debe tenerse en cuenta, en primer lugar, que
un miR es capaz de regular simultáneamente la
expresión de una amplia variedad de genes. En
términos fisiológicos, esto significa que cuando
se silencia o sobreexpresa un miR se puede estar inhibiendo la expresión de un gen blanco de
interés conocido y simultáneamente estar inhibiendo (o activando como resultado indirecto de
la inhibición de un represor) otros genes blancos
desconocidos. En segundo lugar la expresión de
los miRs es tejido específica e incluso en distintos tejidos un miR puede cumplir distintas
funciones de acuerdo a los genes expresados
por cada tejido. Teniendo en cuenta todo esto
el desarrollo terapéutico de los miRs debe involucrar entonces la producción de conocimiento
básico: comprender los mecanismos detrás de
los efectos fisiológicos observados e identificar y
validar funcionalmente los genes blanco de estos
miRs. Asimismo este conocimiento básico debe
contrastarse con estudios funcionales de silenciamiento o sobreexpresión en modelos murinos
y en primates no humanos. La tolerancia a los
efectos del tratamiento con antagonistas del
miR122 observada en pacientes con hepatitis C
es un paso importante en el desarrollo de estrategias farmacológicas a base de miRs.
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