braquiterapia en el cáncer de próstata localizado
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BRAQUITERAPIA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO Santiago de Compostela, mayo de 2001 INF2001/04 Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (Avalia-T) Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Secretaría Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS) c/San Lázaro s/n 15781- Santiago de Compostela ( A Coruña) Correo electrónico: [email protected] Este documento es un informe interno de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia (AVALIA-T), no pudiendo ser citado ni reproducido sin autorización previa. Dirección Estrella López-Pardo y Pardo Flor Martínez Varela Elaboración Gerardo Atienza Merino Documentación Teresa Mejuto Martí Revisores Externos Ezequiel González-Patiño Servicio de Radioterapia. C.H. Universitario de Santiago Francisco Gómez Veiga Servicio de Urología. C.H. Juan Canalejo de A Coruña La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (Avalia-T) agradece a los revisores externos su colaboración desinteresada así como las sugerencias y observaciones efectuadas. El contenido del presente informe es responsabilidad exclusiva de Avalia-T, sin que la colaboración de los revisores externos presuponga por su parte la completa aceptación del mismo. 2 ÍNDICE ÍNDICE ........................................................................................................................................................3 1.- INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................4 2.- DESCRIPCIÓN DE LA BRAQUITERAPIA PROSTÁTICA................................................................6 Definición.................................................................................................................................................6 Historia de la braquiterapia ......................................................................................................................6 Tipos de implantes empleados..................................................................................................................7 Procedimiento y técnica de la braquiterapia .............................................................................................8 Implantación de la técnica ........................................................................................................................9 3. OBJETIVOS DEL INFORME ...............................................................................................................11 4. METODOLOGÍA...................................................................................................................................12 5. RESULTADOS SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD .............................................13 Eficacia y efectividad de la braquiterapia...............................................................................................13 Seguridad de la braquiterapia: complicaciones ......................................................................................16 Calidad de la evidencia científica ...........................................................................................................17 6. DISCUSIÓN...........................................................................................................................................19 Heterogeneidad de los estudios sobre braquiterapia...............................................................................19 Selección de pacientes candidatos a braquiterapia y del isótopo más adecuado ....................................19 Papel del PSA como medida de la recidiva del cáncer de próstata.........................................................21 La controversia en la elección del tratamiento del cáncer de próstata....................................................22 Complicaciones de la braquiterapia........................................................................................................23 7. REPERCUSIONES DE LA TÉCNICA .................................................................................................25 Sobre la salud de la población ................................................................................................................25 Sobre la organización del sistema sanitario............................................................................................25 Requisitos legales a considerar...............................................................................................................26 Impacto económico ................................................................................................................................28 8. CONCLUSIONES..................................................................................................................................29 9. RECOMENDACIONES ........................................................................................................................30 10. BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................................31 11. ANEXOS..............................................................................................................................................38 Anexo 1. Glosario...................................................................................................................................38 Anexo 2. Clasificación de los tumores prostáticos .................................................................................40 Anexo 3. Resúmenes de resultados de los artículos seleccionados ........................................................43 Anexo 4. Clasificación de la toxicidad de la radioterapia y resúmenes de complicaciones ...................53 Anexo 5. Artículos excluidos .................................................................................................................56 3 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada, ocupando el segundo lugar entre las causas de muerte en varones1. Su incidencia en la última década ha aumentado considerablemente en la mayoría de los países debido al envejecimiento de la población -está reconocido que el cáncer de próstata se asocia con la edad avanzada- y a la generalización en el uso de técnicas diagnósticas, como el test del antígeno específico prostático (PSA), la ecografía transrectal o la biopsia con aguja, que han hecho que aumente la detección de tumores2,3,4. Entre 1978 y 1982, la incidencia del cáncer de próstata en EE.UU. fue de aproximadamente 55 casos por 100.000 hombres /año3, incrementándose de manera muy marcada en los siguientes años, hasta llegar a incidencias cercanas a 200 casos por 100.0005. En otro estudio, la incidencia global en la Unión Europea fue de 40 nuevos casos por 100.000 hombres/año, encontrándose las mayores tasas en Alemania, Francia, Bélgica y Holanda6. Al igual que en EE.UU., la incidencia europea se ha incrementado rápidamente en los últimos años7, y por ejemplo en Francia, se elevó desde 1979 a 1990 de 22 a 45 casos por 100.000 hombres/año8. En España, según datos del Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), la incidencia en 1997 fue de 7.432 nuevos casos de cáncer de próstata y por lo que respecta a Galicia, en 1.999 se contabilizaron 870 altas hospitalarias en las que el cáncer de próstata figuró como diagnóstico principal. Con respecto a la mortalidad, y según datos del Centro Nacional de Epidemiología, en 1.997 hubo en España 5.460 defunciones por cáncer de próstata, lo que supone una tasa de mortalidad de 13.37/100.000 hombres. El 95 % de los cánceres de próstata son adenocarcinomas que se originan en los acinos prostáticos. Los dos sistemas más utilizados para su clasificación clínica son el TNM y el ABCD, mientras que para la clasificación histológica, el sistema más utilizado es el de Gleasona. Es importante destacar que, en el momento del diagnóstico, un 55 % de los tumores se encuentran en estadios T1-T2 de la escala TNM, un 30 % en estadio T3 (tumores con extensión extracapsular pero todavía clínicamente localizados) y un 15 % en estadio T4 (tumor con invasión a otras estructuras), existiendo una relación entre la supervivencia y el estadio del tumor en el momento del diagnóstico9. Esto explicaría el hecho de que el aumento registrado en la incidencia no sea seguido de la misma tendencia en la tasa de mortalidad, ya que lo habitual es que no todos los cánceres de próstata sean fatales. De hecho, la mayoría de ellos tienen un crecimiento muy lento a lo largo de los años sin acompañarse de datos clínicos significativos, convirtiéndose en agresivos sólo una pequeña proporción de ellos. Así, se ha demostrado en autopsias que el 30-40 % de los hombres mayores de 50 años tienen evidencia histológica de cáncer de próstata sin que éste haya producido síntomas o signos de la enfermedad10. Otro aspecto interesante es la asociación demostrada entre la edad y el cáncer de próstata11, ya que a medida que aumenta la edad aumenta también la probabilidad de presentar la enfermedad12. Así, en 1.999 se diagnosticaron en EE.UU. 179.000 nuevos casos, de los que el 82 % fueron en pacientes mayores de 65 años13,14 y en otro estudió se vió como la incidencia en hombres de 50-54 años era de 53 nuevos casos por 100.000 hombres/año, en los de 60-64 años de 127 y en los de 70-74 años, de 43015. Es por ello a Ver descripción en el anexo 2 4 que muchos autores consideran al cáncer de próstata como una patología de hombres de edad avanzada, que no influye de manera importante en una muerte prematura de éstos16. El tratamiento del cáncer de próstata localizado se realiza habitualmente mediante cirugía radical o radioterapia (en sus diferentes modalidades), y en algunos casos, vigilancia expectante (revisión periódica del enfermo sin tomar ninguna decisión terapéutica hasta que el paciente comienza a presentar síntomas). Tanto la cirugía como la radioterapia externa producen unas complicaciones nada despreciables, siendo las más importantes la incontinencia urinaria y la impotencia. En este contexto, la braquiterapia, una forma particular de radioterapia con baja morbilidad, constituye una opción terapéutica interesante. 5 2. DESCRIPCIÓN DE LA BRAQUITERAPIA PROSTÁTICA Definición Se denomina también radioterapia intersticial y es una técnica terapéutica que consiste en la irradiación de un tumor mediante la utilización de fuentes radioactivas implantadas localmente, en contraposición a la radioterapia externa en la que la fuente de radiación está situada en el exterior del paciente. La distribución de la radiación es fundamentalmente a nivel de la glándula prostática, por lo que es posible la administración de dosis más elevadas con una menor afectación de otros tejidos radiosensibles como la vejiga o el recto. Historia de la braquiterapia La braquiterapia es la técnica radioterapéutica más antigua utilizada en el cáncer de próstata. Comenzó en 1910 cuando Pachkis y Tittinger utilizaron por primera vez un cistoscopio para insertar una fuente de radio en la glándula de un paciente, siendo Pasteau, en 1914, el autor de la primera publicación de una serie de casos clínicos, con buenos resultados aunque con altos porcentajes de complicaciones. El uso de implantes de radón fue descrito por Baringer a comienzos de los años 40 y en 1952, Flocks comenzó a utilizar inyecciones de oro coloidal radioactivo (Au198) como tratamiento primario del cáncer de próstata aunque con malos resultados e importantes complicaciones. En 1965, Carlton mejoró este procedimiento con el uso de implantes de oro sólido combinado con radioterapia externa. Es ya en 1972, cuando Whitmore, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, comienza la utilización de implantes de I125 mediante abordaje retropúbico. La etapa antigua de la braquiterapia se cierra en 1977 con la introducción por parte de Court y Chassagne de los implantes temporales de iridio. La era moderna de la braquiterapia comienza a principios de los años 80 debido fundamentalmente a dos factores: - a la introducción de las técnicas de imagen en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata, permitiendo que el estudio del volumen prostático y el implante de las semillas radioactivas se realice mediante la ayuda de la ecografía transrectal, consiguiéndose así una distribución más uniforme de las mismas. - al perfeccionamiento de los algoritmos utilizados para la medición del volumen prostático y de la planificación dosimétrica del tratamiento que hicieron que el procedimiento fuese más efectivo. De esta manera, Holm realizó en 1.983 por vez primera el implante de semillas radioactivas mediante abordaje perineal guiado por ecografía transrectal, consiguiendo una exactitud desconocida hasta entonces en el posicionamiento de los implantes. Este hecho produjo importantes mejoras en la distribución de la dosis radioactiva, lo que unido a una más adecuada selección de los pacientes hizo que se consiguieran buenos resultados terapéuticos asociados a una baja mortalidad, por lo que durante los años 90 la braquiterapia comenzó a ser aceptada de forma general. 6 Tipos de implantes empleados Los implantes consisten en pequeñas cápsulas de titanio, generalmente de 5 milímetros de longitud por 1 mm de diámetro, que contienen en su interior el elemento radioactivo. Se clasifican en temporales o permanentes, dependiendo del tiempo que permanecen en la glándula prostática, siendo el iridio (Ir192) el más utilizado en el primer caso y el iodo (I125), paladio (Pd103) y oro (Au198) en el segundo. Los isótopos permanentes son usados generalmente como monoterapia y en tumores de bajo estadio clínico, bien o moderadamente diferenciados y con bajos niveles de PSA previos al tratamiento. En tumores de estadio avanzado y/o elevado PSA, con un alto riesgo de crecimiento extraprostático, se utiliza con frecuencia radioterapia externa adicional. Cuando la braquiterapia se utiliza sola en el tratamiento del cáncer de próstata, el isótopo más comúnmente utilizado es el iodo (76 %), seguido por el paladio (8%) y por la combinación de los dos (16 %). Cuando la braquiterapia se combina con la radioterapia externa, el iodo sigue siendo el más utilizado (53 %), seguido por el iridio (26 %), oro (11 %), paladio (5%) y iodo más paladio en el 5 % de los casos17. Las características físicas de estos isótopos se muestran en la tabla adjunta: Radioisótopo Energía (KeV) Vida media (días) Iodo 125 Paladio 103 Iridio 192 Oro 198 27-35 22 300-470 412 60 17 74 2.7 Tasa de dosis inicial (cGy/hr) 5.8 15.3 Alta, variable 21.4-27 Penetración en tejidos (cm) 2 1,6 6,3 7 Tabla 1.- Características físicas de los isótopos más comúnmente utilizados en braquiterapia. El oro198 puede utilizarse sólo o en combinación con radioterapia externa. En un principio se usó en forma de inyección coloidal directa en el tumor, sustituyéndose posteriormente por semillas de más fácil manejo y colocación, aunque ha sido abandonado en la mayoría de los casos. Tiene una energía de 400 KeV y la radiación es muy penetrante (penetración media en tejidos de 7 cm) por lo que requiere protección radiológica para el equipo sanitario. Habitualmente, durante la colocación de implantes de iodo o paladio, el personal se protege exclusivamente con un delantal plomado, que protege hasta 2.5 cm, y después de la intervención el paciente puede ser enviado a su domicilio en breve plazo. Sin embargo, el delantal plomado no es una protección adecuada para el personal que utiliza implantes de oro y además, el paciente debe permanecer ingresado en el hospital durante al menos 3 o 4 días. El iodo125, con una baja energía de 27 KeV, tiene las ventajas de que confina la dosis a la próstata, con una administración más fácil, un tratamiento ambulatorio y una buena aceptación por parte del paciente. Sin embargo, es imprescindible una gran exactitud en la planificación dosimétrica y en la colocación del implante, ya que de lo contrario es posible que existan zonas de infradosificación en el volumen a tratar. El paladio (Pd103) empezó a utilizarse intentando solucionar algunos problemas asociados al iodo. Su energía es de 22 KeV y una vida media de 17 días, 7 proporcionando una alta tasa de dosis inicial de unos 15 cGy/h, mayor que la del iodo, por lo que algunos investigadores52,77 recomiendan su uso en los tumores pobremente diferenciados (Gleason 7-10) , mientras que el iodo, con una dosis inicial de radiación baja (8-10 cGy/h), es recomendado en tumores prostáticos con 2-6 puntos en la escala de Gleason (2-6). El iridio192 emite radiaciones gamma con una energía de aproximadamente 400 KeV y ha sido usado para el implante temporal por vía perineal. Procedimiento y técnica de la braquiterapia ¾ Estudio del volumen prostático Se realiza habitualmente mediante ecografía transrectal, proporcionándonos imágenes transversales y seriadas de la glándula, lo que nos permitirá dibujar el contorno y calcular el volumen prostático. Este primer paso se considera fundamental para conseguir un implante satisfactorio. ¾ Planificación dosimétrica Mediante el tratamiento informático de las imágenes ecográficas se construye un modelo tridimensional de la próstata, permitiendo diseñar previamente al implante, una distribución ideal de las semillas en su volumen. De esta manera se confecciona una distribución de radiación definida por las curvas de isodosis, que permite obtener una tasa muy alta dentro de la glándula y muy baja fuera de la misma, protegiendo así a los órganos vecinos, particularmente la vejiga, la uretra y el recto. ¾ Colocación del implante Hace años, el implante de semillas radioactivas se realizaba con la mano y al azar en la glándula prostática mediante cirugía abierta. Es un método abandonado ya que no tiene en cuenta el volumen prostático y las semillas no se colocan de manera uniforme por lo que los porcentajes de recidiva son muy altos. En la actualidad, el método más habitual es el del implante por vía perineal guiada con ecografía transrectal y radioscopia y realizada en quirófano mediante anestesia general o epidural con el paciente en posición de litotomía. De acuerdo con las coordenadas y la profundidad de la planificación dosimétrica, se introducen entre 18 y 24 agujas cargadas cada una con 5-6 semillas radioactivas. Posteriormente se realiza una cistoscopia para descartar la presencia de semillas en vejiga y uretra y un estudio radiográfico ortogonal o una tomografía axial computarizada (TAC) pélvica para verificar la posición de los implantes, siendo habitual que el paciente sea dado de alta el mismo día. 8 ¾ Controles periódicos Después de la colocación de los implantes se precisan controles mensuales durante los tres primeros meses y luego cada tres meses durante los cinco primeros años, para comprobar la ubicación de las semillas y vigilar el desarrollo de la enfermedad. Esto se realiza habitualmente mediante estudios de TAC, que permiten construir modelos de cálculo dosimétrico, y mediante la determinación de niveles sanguíneos de PSA. Implantación de la técnica Estados Unidos es el país en donde la braquiterapia está más implantada, con 6.000 pacientes tratados en 1.995 y unas previsiones de 40.000 tratamientos para este año y de 110.000 para el año 2.005, según la American Cancer Society. Son muchos los centros que en la actualidad practican esta técnica, destacando los siguientes18: - Hospital Northwest. Seattle. Washington Johns Hopkins Medical Institutions. Baltimore. Maryland M.D. Anderson Cancer Center. Houston. Texas Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. New York Moffit Cancer Center. Tampa. Florida Mount Sinai Medical Center. New York The Prostate Institute & Swedish Medical. Seattle. Washington Thomas Jefferson University Hospital. Philadelphia. Pensilvania University of Arkansas for Medical Sciencies. Arkansas University of California. Los Angeles. California Washington University School of Medicine. St. Louis. Missouri En Europa no existen datos del número de tratamientos efectuados anualmente, utilizándose en diversos países entre los que destacan los siguientes18: Alemania: - Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg. - Klinik und Poliklinik fur Urologie, Universitat de Bonn. - Universitatsklinikum Benjamin Franklin, Freien Universitat de Berlin. Austria: - Universidad de Innsbruck. Bélgica: - Université de Lovaine, Ecole de Médecine, Bruselas. - Middelheimhospital, Lindendreef, Amberes. Dinamarca: - Herlev Hospital, Copenhage. Francia: - Centre Paoli-Calmette, Marsella. - Institute Curie, Paris. - Hopital Edouard Herriot, Lyon. 9 Gran Bretaña: - Cookridge Hospital, Leeds. - Institute of Urology & Nephrology. University College London. Holanda: - Nederlanskanker Instituut, Amsterdam. Suecia: - Sahlgrenska University Hospital. Goteborg University, Goteborg. - Department of Oncology, University of Uppsala Hospital, Uppsala. En España, el tratamiento braquiterápico data de 1.981, cuando se empezaron a emplear en Asturias implantes de oro asociados a radioterapia externa para el tratamiento del cáncer de próstata. En la actualidad, además del Hospital Central de Asturias, se utiliza en el Instituto Oncológico de San Sebastián, en la Clínica Universitaria de Navarra y en tres centros de Cataluña (Instituto Catalán de Oncología, Instituto Médico-Oncológico de Radioterapia y Grupo Médico CETIR18, todos ellos radicados en Barcelona). En lo que respecta a Galicia, la braquiterapia aún no está implantada en ningún Centro, si bien el Instituto Oncológico y el C.H. Juan Canalejo de La Coruña tienen previsto comenzar el 2001 con implantes de semillas de iodo125, según el protocolo del Northwest Hospital de Seattle, en pacientes con cáncer de próstata localizado y en los que la cirugía esté contraindicada. 10 3. OBJETIVOS DEL INFORME Generales Evaluación de la eficacia, efectividad y seguridad de la braquiterapia mediante implantes permanentes de iodo (I125) u oro (Au198) en el cáncer de próstata localizado. Específicos Evaluación de la eficacia y efectividad de los implantes permanentes de I125 u Au198 en base el análisis de los resultados de supervivencia y de progresión clínica o bioquímica de la enfermedad. Evaluación de su seguridad mediante el estudio de las complicaciones o efectos secundarios. Elaboración de criterios de selección de los pacientes candidatos. Análisis de las repercusiones de estas técnicas sobre la salud de la población. Aspectos ético-legales e impacto económico. Realización de recomendaciones sobre su aplicación en nuestro contexto sanitario. 11 4. METODOLOGÍA ¾ Búsqueda de la información Se realizó una búsqueda bibliográfica desde 1.980 hasta la actualidad, mediante una estrategia previamente establecida. Las bases de datos utilizadas fueron: HTA (Health Technology Assessment), MEDLINE, HEALTHSTAR, EMBASE, CANCERLIT, CORE BIOMEDICAL, COCHRANE DATA BASE, CINAHL, BEST EVIDENCE y TESEO. La estrategia de búsqueda aplicada fue la siguiente: #1 #2 #3 #4 #5 #6 prostatic neoplasms.mp prostate cancer.mp tumor$ or cance$ or carcinom$ prostat$.mp # 3 and # 4 # 1 or # 2 or # 5 #7 #8 #9 # 10 # 11 # 12 brachytherapy.mp gold 198.mp gold radioisotopes.mp # 8 or # 9 # 7 and # 10 # 6 and # 11 Posteriormente se efectuó otra búsqueda bibliográfica con la misma estrategia anterior pero añadiendo también el término iodo, a fin de localizar todos los estudios comparativos entre los dos isótopos. Del resultado de estas dos búsquedas se realizó una selección de trabajos siguiendo los criterios de inclusión y exclusión que se detallan más adelante, revisándose también la bibliografía de los artículos seleccionados. Para el estudio de la evidencia científica sobre la utilización de la braquiterapia con iodo125 en el cáncer de próstata se utilizaron dos revisiones realizadas por Agencias de Evaluación Canadienses en diciembre de 1.999 y enero de 2.000 (The Alberta Heritage Foundation for Medical Reserach19 y Conseil d’Evaluation des Technologies de la Santé du Quebec20), completándose la bibliografía mediante una actualización de la misma. ¾ Selección de estudios - Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios descriptivos y artículos de consenso referentes al tratamiento del cáncer de próstata mediante braquiterapia con iodo u oro. - Criterios de exclusión: revisiones narrativas, cartas al editor, editoriales, comentarios y todos aquellos trabajos que, aún teniendo criterios de inclusión, no presenten en el apartado de resultados, datos de supervivencia, de progresión clínica o bioquímica de la enfermedad o de complicaciones o efectos secundarios. ¾ Calidad de los estudios La calidad de los trabajos se valoró según el diseño de los estudios, estableciéndose una jerarquía de evidencia científica de mayor a menor importancia, siguiendo la clasificación de Jovell y Navarro-Rubio21. 12 5. RESULTADOS SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD En las tablas del anexo 3 se detallan los resultados de los trabajos revisados en este informe. ¾ Eficacia y efectividad de la braquiterapia Estudios comparativos de oro frente a iodo No se encontraron estudios comparativos entre ambos isótopos. Estudios en los que se utilizan implantes de oro (Au198) Eficacia No se ha encontrado ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado que estudiase la eficacia de la braquiterapia con oro frente a otros isótopos u otras modalidades terapéuticas. Efectividad Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro como tratamiento primario: 1. - Hochstetler et al.22: supervivencia causa-específica a los 4 años del 100 % en estadios A2-B1 de la enfermedad. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro como tratamiento de rescate: 4. - Butler et al.23: 17 % de control de la enfermedad tras 46 meses de seguimiento. Loening et al.24: supervivencia a los 5 años del 67 %. Loening et al.25: 80 % de biopsias negativas. Supervivencia global a 5 años: 100 %. Teh et al.26: ausencia de progresión de la enfermedad en el 16 % a los 5 años. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro más radioterapia externa: 11. - Boileau et al.27: supervivencia actuarial global a los 5 años del 87 % y supervivencia libre de enfermedad del 72 %. Butler et al.23: supervivencia actuarial a los 5 años del 86 % y ausencia de progresión de la enfermedad a los 5 años del 77 %. 100 % de nadir de PSA en el grupo con valores previos al tratamiento de entre 0-4. Carey et al.28: supervivencia libre de enfermedad a los 7 años del 47 %. Eastham et al.29: ausencia de recidiva de la enfermedad del 44 %. Probabilidad de muerte por cáncer a los 15 años del 33 %. Fernández-Madrigal et al.30: control local de la enfermedad en el 83 %. Gutierrez et al.31: Supervivencia global a los 5 años del 87 %. Lannon et al.32: Supervivencia actuarial libre de cáncer a los 10 años del 83 % (A2) y del 91 % (B1). Biopsias negativas a los 5 años del 83 %. 13 - Pantiga et al.33: control local en el 73 % y supervivencia libre de enfermedad a los 3 años del 49 %. Prada-Gómez et al.34: Control local del tumor a los 15 años del 61 %. Supervivencia libre de enfermedad a los 15 años del 40 % (estadio B). Scardino et al.35: Biopsias positivas en el 36 % de los pacientes. La heterogeneidad de presentación de resultados es grande si bien se podrían agrupar en tres grandes grupos: - Supervivencia libre de enfermedad: a los 3 años (49%), 5 años (72%), 7 años (47%) y 15 años (40 %). Supervivencia actuarial: a los 5-10 años: 83%-86%-87% Control local de la enfermedad: a los 5 años: 73%-77%-83% y a los 15 años: 61% Estudios en los que se realiza prostatectomía radical con posterior braquiterapia con oro: 3. - Doornbos et al.36: Recidiva local del 16.1 % y a distancia del 24.1 %. Kwon et al.37: Supervivencia libre de enfermedad a los 10 años del 100 % (estadio A2). Recidiva local del 2.5 % y a distancia del 12.5 % para el global de casos. Rosemberg et al.38: Recidiva local del 5.6 % y progresión sistémica del 14.1 %. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con oro más 5-Fluouracilo: 1 - See et al.39: Descenso del PSA a los 12 meses del 16.4 % respecto a valores previos. Estudios en los que se utilizan implantes de iodo (I125) Eficacia No se ha encontrado ningún ensayo clínico controlado y aleatorizado que estudiase la eficacia de la braquiterapia con iodo frente a otros isótopos u otras modalidades terapéuticas. Efectividad Estudios en los que se utiliza braquiterapia con iodo como tratamiento primario: 24. - - Adolfsson et al.40: Ausencia de progresión de la enfermedad a 5 años del 57 %. Artebery et al.41: El 76 % de los pacientes con PSA elevada normalizan los valores en 6 meses. Beyer et al.42: Supervivencia libre de recidiva bioquímica a 5 años del 94 %. Blasko et al.43: Tasa actuarial de recidiva clínica o bioquímica a 5 años del 7 %. Cha et al.44: Ausencia de recidiva bioquímica a los 5 años del 86 % con iodo y del 87 % con paladio. D’Adessi et al.45: Supervivencia global a 10 años del 71 %. Grossman et al.46: Supervivencia global del 83 % a 5 años. Iannuzzi et al.47: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 90 %. 14 - - - - - - - Kaye et al.48: Supervivencia libre de progresión bioquímica del 98 %. Kaye et al.49: Supervivencia libre de progresión bioquímica del 88 %. Koutrouvelis et al.50: Consecución de nadir de PSA en el 95 % de los pacientes. Leibel et al.51: Supervivencia actuarial libre de metástasis a 15 años del 27 %. Nori et al.52: Ausencia actuarial de recidiva clínica a los 5 años del 79 % y de PSA del 64 %. Prestidge et al.53: Biopsia negativas del 80 %. Ragde et al.54: Supervivencia actuarial libre de enfermedad a los 7 años del 79 %. Ragde et al.55: Supervivencia actuarial libre de enfermedad a los 10 años del 60 %. Ragde et al56.: Supervivencia libre de enfermedad a los 12 años del 66 %. Roeleveld et al.57: Porcentaje de supervivencia global a 5 años del 74 % y cáncerespecífica del 85 %. Stokes et al.58: Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 90 %. Stone et al.59: Supervivencia libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 91 % para pacientes de bajo riesgo y del 58 % para riesgo moderado. Tasa de biopsias negativas del 87 % en grupo de bajo riesgo. Storey et al.60: Ausencia de recidiva de PSA a los 5 años del 84 % (si PSA previa ≤ 4. Supervivencia actuarial a los 5 años del 66 %. Vijverberg et al.61: Biopsias negativas a los 48 meses del 50 %. Wallner et al.62: Supervivencia libre de fracaso clínico o bioquímico del 83 % a los 3 años. Wallner et al.63: Ausencia de recidiva de PSA del 100 % a los 4 años si previa ≤ 4. Zelefsky et al.64: Ausencia de recidiva de PSA a los 5 años del 85 % si previa ≤ 1. Zelefsky et al.65: Ausencia de recidiva local en pacientes sin afectación ganglionar, del 69 % a 5 años y de metástasis del 59 %. Como puede verse, la heterogeneidad de presentación de resultados es grande, si bien es posible el agruparlos en los siguientes grupos: - Supervivencia global a los 5 años: 66%, 74%, 83%, 93%; a los 7 años: 79%; a los 10 años: 60% y 71%; a los 12 años: 66%. Supervivencia libre de progresión bioquímica a los 3 años: 83%; a los 4 años: 90%, 91%, 100%; a los 5 años: 64%, 84%, 85%, 86%, 88%, 93%, 94%, 98%. Supervivencia libre de progresión de la enfermedad a los 5 años: 57%, 69%, 79%. Biopsias negativas: 50%, 80% y 87%. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con iodo más radioterapia externa: 4. - - - Critz et al.66: Supervivencia actuarial libre de enfermedad del 79 % a 5 años. Kaye et al49: Supervivencia libre de progresión bioquímica del 95 %. Ragde et al56.: Supervivencia libre de enfermedad a los 12 años del 79 %. Weirich et al.67: Supervivencia global a los 10 años del 44 al 75 % relacionado con el estadio del tumor. Supervivencia libre de la enfermedad a los 10 años del 25% al 67%, también relacionado con el estadio del tumor. Zeitlin et al.68: Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 95 % si PSA previa < 20. 15 Estudios comparativos de braquiterapia con iodo con otro tratamiento: 5. - - King et al.69: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 4 años del 76 % para el grupo prostatectomía, del 67 % para el grupo braquiterapia y del 51 % para el grupo radioterapia externa. Polascik et al.70: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 7 años del 98 % en el grupo de prostatectomía en comparación con el 79 % del estudio de Ragde et al.55. Ramos et al.71: Probabilidad de no progresión de la enfermedad a los 7 años del 84 % en grupo de prostatectomía en comparación con el 79 % del estudio de Ragde et al.55. Stokes et al.72: En pacientes de bajo riesgo, supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años del 70 %, sin diferencias entre los 3 grupos de tratamiento (braquiterapia, prostatectomía y radioterapia). En grupo de alto riesgo, la prostatectomía mostró una importante mejora en la supervivencia. Zelefsky et al.73: Supervivencia actuarial sin recidiva bioquímica a los 5 años del 88 % para radioterapia conformada y del 82 % para braquiterapia. Estudios en los que se utiliza braquiterapia con implantes de iodo o paladio: 5. - - Grado et al74: Control local de la enfermedad a 5 años del 80 % en el grupo de braquiterapia y del 72 % en el grupo de braquiterapia + radioterapia externa. Grado et al.75: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 3 años del 48 % y a 5 años del 34 %, en braquiterapia de rescate + radioterapia externa. Potters et al.76: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 5 años del 92 %. Ragde et al.77: Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a los 7 años del 80 %. Stock et al.78: Ausencia de recidiva de PSA a los 2 años del 76 % y biopsias negativas del 74 %. Stone et al.79: 82 % de biopsias negativas a los 18-24 meses. ¾ Seguridad de la braquiterapia: complicaciones En las tablas del anexo 4 se detallan los resultados referentes a la aparición de complicaciones, tanto agudas como tardías, secundarias al tratamiento braquiterápico con implantes de iodo u oro. Hay que reseñar que no todos los estudios las describen, encontrándose sólo 26 artículos que lo hacen, 23 correspondientes a complicaciones de la braquiterapia con iodo y 3 de complicaciones del oro. En este mismo anexo se detalla también la clasificación de toxicidad de la radioterapia del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Las principales complicaciones que se describen en la literatura son: - - Polaquiuria, disuria y tenesmo vesical, derivados de la producción de cistitis y uretritis post-radiación. Se describen en todos los estudios como de gran frecuencia de aparición, aunque sin cuantificarse en la mayoría de las ocasiones, motivo por el que no se incluyen en la tabla adjunta. Con respecto a la impotencia sexual secundaria al tratamiento es de destacar que en muchos de los trabajos no se especifica o no se contempla la potencia sexual que 16 - previamente presentaban los pacientes, por lo que no es posible establecer comparaciones. Los porcentajes referidos varían enormemente, oscilando entre un 3 y un 81 %, si bien la mayoría se sitúan entre el 3 y el 28 %. La incontinencia urinaria es baja, pues aunque en dos estudios los porcentajes son del 16 y 17 %, en el resto es inferior al 2 %. La estenosis uretral y la retención urinaria son descritas en una menor proporción que el resto de complicaciones, con bajos porcentajes de afectación. Dentro de las complicaciones no genitourinarias, la más frecuente es la proctitis, con unos porcentajes en torno al 10 %. En la tabla 2 se resumen los porcentajes de complicaciones que aparecen tras tratamiento braquiterápico, sin especificarse la referencia bibliográfica ni el número de pacientes del estudio, ya que lo único que se quiere destacar es la variabilidad de los resultados conseguidos. Impotencia sexual (%) Incontinencia urinaria (%) Estenosis uretral (%) Retención urinaria (%) Proctitis (%) 3 0 2,5 3 0,6 4 0 3 3 2 5 0 7 4,3 4 6 2 12 5,6 4 6 5 6 8 14 1,4 8 14 1,6 10 21 16 12 28 17 16 9 73 75 81 Tabla 2.- Resumen de porcentaje de aparición de diversas complicaciones tras tratamiento braquiterápico. Sólo se ha encontrado un trabajo en el que se comparan las complicaciones de dos técnicas y es el de Zeleksky et al.73 que encuentra una menor toxicidad urinaria para la radioterapia 3D conformada que para la braquiterapia, similar toxicidad gastrointestinal y mayores tasas de impotencia para la radioterapia 3D (32 %) que para la braquiterapia (21 %). Calidad de la evidencia científica La calidad de la evidencia científica de los artículos de esta revisión se valoró siguiendo la clasificación hecha por Jovell y Navarro-Rubio21, que se detalla en la tabla 3. Teniendo en cuenta esta clasificación, la calidad metodológica de los estudios sobre braquiterapia incluidos en esta revisión es mala debido a que la gran mayoría son series de casos no controladas, existiendo sólo tres artículos de calidad regular. 17 Calidad Buena Buena – regular Regular Mala Nivel Tipo de diseño Condiciones de rigurosidad I Metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados II Ensayo controlado y aleatorizado Evaluación del poder estadístico, de muestra grande multicéntrico, calidad del estudio III Ensayo controlado, aleatorizado de muestra pequeña IV Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado V Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado Controles históricos, calidad del estudio VI Estudios de cohorte Multicéntrico, apareamiento, calidad del estudio VII Estudios de casos y controles Multicéntrico, calidad del estudio VIII Series clínicas no controladas Estudios descriptivos Comités de expertos Multicéntrico IX Anécdotas o casos únicos No heterogeneidad, calidad de los estudios Magnitud de la recomendación Existe adecuada evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología Evaluación del poder estadístico, calidad Existe cierta evidencia científica del estudio para recomendar o desaconsejar la Controles coincidentes en el tiempo, adopción de la multicéntrico, calidad del estudio tecnología Existe insuficiente evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología 21 Tabla 3.- Calidad de la evidencia científica según Jovell y Navarro-Rubio . 18 6. DISCUSIÓN Heterogeneidad de los estudios sobre braquiterapia En el anexo 3, titulado “Resúmenes de resultados de los artículos seleccionados”, se exponen en detalle los principales resultados de los artículos incluidos en esta revisión y que hacen referencia a la efectividad de la braquiterapia. Dos importantes problemas hacen que no sea posible una evaluación satisfactoria de la eficacia/efectividad de la braquiterapia en el cáncer de próstata: el primero es la inexistencia de ensayos clínicos aleatorizados que comparen la braquiterapia con otras modalidades terapéuticas y el segundo es la gran heterogeneidad de los artículos existentes que hace que sea muy difícil el establecer una comparación entre ellos. Así nos encontramos que los estudios que aparecen en la literatura científica difieren en varios aspectos, como son: - Desigual información sobre los factores pronóstico pretratamiento (estadio clínico, grado de Gleason y PSA), lo que hace que la selección de los pacientes no sea homogénea. Diferente modalidad terapéutica (braquiterapia permanente o temporal con/sin radioterapia externa), planificación dosimétrica y tipo de isótopo. Diferencias significativas en la duración del seguimiento de los pacientes. Heterogeneidad en la información de los resultados alcanzados, con diferentes definiciones de los mismos. Para solucionar estos problemas sería importante, en primer lugar, la realización de ensayos clínicos aleatorizados que determinasen cual de las opciones terapéuticas es la más eficaz, ya que con la evidencia científica actual no es posible realizar conclusiones válidas al respecto. Por otra parte, también sería prioritario el adoptar medidas de estandarización de los factores pronósticos pretratamiento, de los procedimientos de las diversas técnicas y de la información de los resultados, que facilitasen la comparación entre los diferentes estudios. En este sentido, los primeros pasos ya han sido dados por la American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO)80 y por la American Brachytherapy Society (ABS)81 con la confección de una serie de recomendaciones. Sin embargo, y a pesar de lo expuesto anteriormente, no es posible desdeñar las numerosas series de casos publicadas que nos muestran que la braquiterapia, en pacientes seleccionados y con adecuadas técnicas de imagen para la planificación dosimétrica y la colocación de los implantes, presenta unos elevados porcentajes de efectividad que la puede convertir en una alternativa a la cirugía radical o a la radioterapia externa convencional. Selección de pacientes candidatos a braquiterapia y del isótopo más adecuado La mayoría de los autores consideran fundamental la realización de una buena selección de los pacientes que van a ser sometidos a braquiterapia. En este sentido, el marcador 19 bioquímico PSA y las biopsias con aguja guiada con ecografía transrectal se han mostrado parámetros muy sensibles y de gran valor predictivo, permitiendo estratificar los pacientes en grupos de riesgo de presentación de recidiva de la enfermedad, según puede verse en la tabla adjunta: Riesgo de recidiva tumoral Clasificación TNM Grado de Gleason PSA previo T1a-T2a ≤6 ≤ 10 ng/ml Riesgo intermedio T2b ≤7 10-20 ng/ml Alto riesgo T2c ≥8 > 20 ng/ml Bajo riesgo Tabla 4.- Grupos de riesgo de recidiva tumoral en pacientes con cáncer de próstata localizado. Se considerarían pacientes idóneos aquellos encuadrados en el grupo de bajo riesgo de recidiva tumoral, es decir, los que presentan cáncer de próstata de estadio precoz y localizado, bien diferenciado y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento. Debería evitarse la braquiterapia en aquellos pacientes con RTU previa, ya que en este caso, la colocación de los implantes suele ser irregular y heterogénea y con ello la distribución de la radiación. Según Sogani82, este hecho podría afectar al posterior control de la enfermedad y por lo tanto, a la supervivencia. Otros pacientes candidatos a ser sometidos a braquiterapia serían: - Aquellos con expectativa de vida mayor de 10 años que presenten contraindicación para una prostatectomía radical. - Los de cualquier edad que no deseen una prostatectomía radical por temor a sus potenciales complicaciones. - Pacientes con recidiva local de la enfermedad tras tratamiento previo con radioterapia externa o prostatectomía radical. Es fundamental el proporcionar una adecuada información al paciente que se somete a braquiterapia prostática, debiendo incluir los beneficios que se esperan alcanzar, las alternativas razonables a dicho procedimiento, las consecuencias previsibles de su realización y los riesgos frecuentes, los infrecuentes y los personalizados. Con respecto a la elección del isótopo y tal como hemos visto en el apartado de resultados, el empleo del oro es muy escaso en el tratamiento del cáncer de próstata, habiéndose encontrado sólo un artículo en el que se utilizase como tratamiento primario, cuatro como tratamiento de rescate y once en el que la braquiterapia con oro se combina con radioterapia externa. Sin embargo, esta situación se invierte con el iodo, siendo un isótopo utilizado fundamentalmente como tratamiento primario (24 artículos), no existiendo ningún estudio en el que se utilice como tratamiento de rescate y sólo cuatro en los que se combine con radioterapia externa. A las ventajas del iodo para su utilización en el tratamiento del cáncer de próstata se contraponen las opiniones de varios autores52,77 para los que el iodo podría no ser la fuente más apropiada para pacientes con tumores de gran tamaño o mal diferenciados. 20 Las dos razones barajadas para ello serían: 1) la baja energía emitida por el isótopo podría conducir a la existencia de áreas de infradosificación en el tumor, sobretodo si existe una falta de homogeneidad en el implante; 2) la baja tasa de dosis podría provocar que en tumores de rápido crecimiento prosiguiese la proliferación tumoral, a pesar de la colocación del implante. A este respecto, la teórica ventaja de los implantes de oro frente a los del iodo sería su alta dosis inicial de radiación, lo que evitaría los posibles problemas de infradosificación. Sin embargo, esta alta energía de la fuente podría provocar lesiones en los tejidos normales adyacentes, además de un importante riesgo de exposición al personal que realiza los implantes, lo que limita mucho su utilización y obliga a rebajar la prescripción de dosis para evitar la aparición de estas complicaciones. Algunos autores52,77 recomiendan el paladio como alternativa factible a la utilización del oro en los tumores pobremente diferenciados (Gleason 7-10) debido a su alta dosis inicial de radiación, relegando el iodo para los de bajo grado de Gleason (2-6). Sin embargo, un estudio de casos apareados realizado por Cha et al.83 no encuentra evidencias entre ambos isótopos que apoyen estas recomendaciones. Papel del PSA como medida de la recidiva del cáncer de próstata. Hace años, la supervivencia era el criterio principal en la evaluación del éxito de un tratamiento. Sin embargo, en la actualidad, la mayoría de los estudios describen como principal criterio de resultado la ausencia de un determinado efecto biológico, como por ejemplo, una concentración de PSA superior a cierto valor o la existencia de dos o tres aumentos consecutivos de sus niveles a partir de un valor nadir. El PSA se ha convertido, por tanto, en un marcador que nos muestra rápidamente los resultados alcanzados. Además de evaluar el éxito de un tratamiento, el PSA está considerado también un indicador muy sensible del control de la enfermedad, ya que es capaz de proporcionarnos datos tempranos de la aparición de recidivas, tanto locales como a distancia. A este respecto, decir también que el nadir de PSA alcanzado tiene un factor pronóstico sobre la aparición de recidivas ya que es conocido que éstas son poco comunes en pacientes en los que el PSA ha caído hasta valores de 0.5-1 ng/ml, mientras que en pacientes con valores nadires de PSA > 1, el riesgo de recidiva es mayor. El significado de esta recidiva bioquímica, definida como incremento de PSA, podría ser el de un tratamiento insuficiente o el de una selección inadecuada de los pacientes. Son muchos los autores que han mostrado que tanto el PSA previo al tratamiento como la biopsia con aguja guiada con ecografía transrectal son excelentes factores predictivos de los resultados, permitiendo la estratificación de los pacientes en grupos de riesgo de presentación de fracaso temprano. Esta mejor clasificación ha hecho que los actuales pacientes en estadio T2 tengan un menor número de ganglios afectados que los de estadio T2 de hace 15 años y que los tumores clasificados actualmente como de estadio T2-T3 tengan un pronóstico diferente que tumores del mismo estadio clínico de la enfermedad de hace 15 años. Por consiguiente, no deberían realizarse o al menos es muy controvertido el realizar comparaciones con tratamientos realizados en la era previa a la implantación del PSA. 21 La controversia en la elección del tratamiento del cáncer de próstata Durante décadas, la comunidad científica ha debatido extensamente sobre la idoneidad de las diferentes modalidades de tratamiento del cáncer de próstata, siendo aún, en la actualidad, un tema de controversia. La prostatectomía radical fue siempre muy impopular debido a que sus complicaciones se consideraron peores que la propia enfermedad. Sin embargo, los adelantos producidos en las técnicas quirúrgicas hicieron que este procedimiento ganase en seguridad, siendo muy utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata durante las décadas de los 80 y 90. No obstante, a pesar de que la prostatectomía radical presenta unas tasas de control local de la enfermedad muy elevadas para tumores localizados, si el tumor infiltra la cápsula prostática, la probabilidad de recidiva de la enfermedad se eleva también considerablemente. Este hecho, unido a la alta tasa de complicaciones de esta modalidad terapéutica hizo que la radioterapia, tanto interna como externa, se considerase cada vez más un efectivo tratamiento del cáncer de próstata localizado. Por otra parte, no sólo ha cambiado el tratamiento del cáncer de próstata en los últimos años, sino que también lo ha hecho su diagnóstico. Así, anteriormente, los tumores eran diagnosticados habitualmente en estadios avanzados y en pacientes de avanzada edad. Sin embargo, la generalización de los test de cribado, y más concretamente el test de PSA, ha hecho que los cánceres sean detectados cada vez en un estadio más inicial y en pacientes más jóvenes. En este contexto, el perfeccionamiento de la técnica braquiterápica y más concretamente, la utilización de sofisticadas técnicas de imagen en la planificación de la dosis, en la distribución de la radiación y en la colocación de los implantes, unido al bajo porcentaje de complicaciones, ha provocado una renovada popularidad de esta técnica que ha agravado aún más la controversia de la elección del tratamiento. Como ya hemos comentado anteriormente, la historia de la braquiterapia puede dividirse en dos grandes eras, siendo la frontera entre ellas, la introducción del test del PSA y las técnicas de imagen. La antigua era de la braquiterapia se caracterizó por una mala planificación dosimétrica y una imprecisión en la colocación de los implantes, mientras que la nueva era se define por una óptima distribución de la dosis radioactiva planificada y por un preciso emplazamiento de las agujas. Esto se ha traducido en que muchas series de casos muestren que la braquiterapia proporciona importantes porcentajes de control local de la enfermedad, lo que conlleva mejoras en la supervivencia de los pacientes y en la reducción de la recidiva local. En definitiva, existe una cierta convergencia de opiniones en el sentido de que la braquiterapia podría presentar una opción válida en aquellos pacientes con cáncer de próstata de estadio precoz y localizado, bien diferenciado y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento y en cánceres más avanzados, como adyuvante de la radioterapia externa. En estas dos situaciones, los pacientes podrían beneficiarse de una técnica sencilla, de baja morbilidad y de carácter ambulatorio, con unas tasas de curación equivalentes, en las series de casos revisadas, a las de la radioterapia externa convencional o a las de la prostatectomía radical54. 22 Sin embargo, no debemos olvidar que la braquiterapia no es todavía un método completamente establecido para el tratamiento del cáncer de próstata debido a la ausencia de pruebas directas de su efectividad en comparación con la cirugía, la radioterapia externa o la vigilancia expectante, siendo encuadrada incluso por algunos autores, dentro de las terapias experimentales. Por todo ello, sería preciso realizar estudios comparativos y aleatorizados para confirmar la posible utilidad de esta modalidad dentro del contexto general del tratamiento del cáncer de próstata, así como de estudios sobre medios y costes asociados en comparación con las otras técnicas. Complicaciones de la braquiterapia La baja dosis de radiación liberada a los órganos adyacentes hace que la braquiterapia sea considerada una técnica más segura y con menor morbilidad que las otras técnicas empleadas en el tratamiento del cáncer de próstata localizado19,45,54, siendo ésta una de las ventajas más argumentadas por sus partidarios. Es opinión generalizada que los dos factores más importantes a tener en cuenta para minimizar al máximo la aparición de complicaciones tanto agudas como tardías, son la precisión en el diseño del tratamiento y en la aplicación de los implantes. Al igual que en el anterior apartado, no existen estudios aleatorizados en los que se evalúe la seguridad de la braquiterapia en comparación con otras alternativas terapéuticas. Además, es frecuente la existencia de una falta de homogeneidad en la definición de las complicaciones y en sus métodos de evaluación y, en el caso de la potencia sexual, no siempre es tenida en cuenta la que el paciente presentaba previamente al tratamiento. Un claro avance cara a conseguir una estandarización de la presentación de resultados es la “Clasificación de la toxicidad de la radioterapia” realizada por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y en la que las complicaciones de la radioterapia se gradúan de 1 a 5 (anexo 4). En líneas generales, aunque muchos pacientes sufren síntomas temporales de cistitis y/o proctitis post-irradiación, éstos son de carácter temporal, desapareciendo al cabo de poco tiempo. Algunos pacientes presentan retención urinaria postoperatoria debido al edema prostático generado y en ocasiones pueden aparecer otras complicaciones más serias como ulceraciones rectales o fístulas, si bien en proporciones muy bajas. En lo que respecta a la incontinencia urinaria, su porcentaje de presentación va a depender de si el paciente ha sido sometido previamente a resección transuretral, siendo inferior al 2 % en caso negativo y elevándose al 40 % en caso afirmativo, motivo éste por el que no se recomienda la realización de braquiterapia en pacientes con resección transuretral previa. Con respecto a la potencia sexual, los porcentajes de preservación son superiores al 70 % de los casos, y aunque la comparación de resultados es difícil, parecen ser superiores a los de otras modalidades terapéuticas. La migración y embolización de las semillas es un riesgo de la braquiterapia que no se ha mencionado hasta el momento debido a que los artículos seleccionados en este informe no lo describen. Sin embargo, esta complicación es descrita por otros estudios84-88 con cifras de presentación en los pacientes de entre un 5,9 %88 y un 21,8 %86, si bien, al tener en cuenta el número de semillas implantadas, el porcentaje de embolización es sólo del 0,2-0,3 %84,85 de las mismas. Al considerar esta complicación es preciso tener en cuenta si las semillas se han implantado sueltas o unidas por medio 23 de un hilo de vicrilo trenzado (como el sistema Rapid Strand™), habiéndose observado que implantándose unidas, el porcentaje de embolización es mucho menor en comparación con el primer caso88. Aunque teóricamente la braquiterapia podría ser superior a la radioterapia externa convencional en la consecución de una mayor protección de los órganos sanos próximos al tumor, las nuevas técnicas de radioterapia tridimensional conformada podrían competir e incluso superar a la braquiterapia en la consecución de un control locorregional asociado a baja morbilidad. Al igual que hemos comentado en otros apartados, deberían ser realizados estudios multicéntricos de distribución aleatoria para aportar luz respecto de la seguridad de las diferentes modalidades de tratamiento del cáncer de próstata. 24 7. REPERCUSIONES DE LA TÉCNICA Sobre la salud de la población El cáncer de próstata es una patología de alta prevalencia e incidencia que afecta fundamentalmente a hombres de edad avanzada y que se caracteriza también por presentar un crecimiento lento a lo largo de los años. Debido a esto, cualquier actuación que mejore la terapéutica de esta patología incidirá en un importante porcentaje de la población masculina de edad avanzada aunque el impacto sobre la mortalidad prematura de estos pacientes o sobre los años potenciales de vida perdidos será menor que en otros tipos de cáncer, caracterizados por presentar un desarrollo más rápido y por afectar a pacientes más jóvenes. Un aspecto importante de esta técnica es su menor porcentaje de aparición de complicaciones con respecto a la cirugía radical o a la radioterapia externa convencional, siendo este aspecto muy valorado por parte de los pacientes a la hora de tomar una decisión sobre la opción terapéutica a elegir. También es importante el que la braquiterapia con implantes permanentes sea una técnica que prácticamente no necesita hospitalización y con pocos controles ambulatorios posteriores, por lo que los pacientes pueden seguir realizando una vida normal con lo que ello implica sobre su calidad de vida. Sobre la organización del sistema sanitario A pesar de que esta técnica no es excesivamente compleja, precisa de una importante coordinación y de la cooperación de varios servicios y estamentos hospitalarios, por lo que es fundamental, antes de su puesta en marcha, el realizar los protocolos necesarios que permitan conseguir la mayor eficiencia posible. Estos protocolos serían básicamente los de selección de los pacientes candidatos a la braquiterapia, los de realización de la propia técnica y los de seguimiento post-tratamiento. Esta técnica debería ser realizada por equipos profesionales con una buena formación previa y en centros que cuenten con adecuadas infraestructuras que permitan proporcionar unos correctos cuidados tanto operatorios como postoperatorios. También, y con el fin de conseguir unos altos porcentajes de efectividad y eficiencia, sería recomendable limitar el número de centros sanitarios que pongan en marcha esta técnica. Con respecto a la protección radiológica del personal, al ser el iodo125 un isótopo radioactivo de baja energía, no son necesarias medidas especiales de radioprotección, si bien siempre deberán observarse las precauciones generales de manipulación de material radioactivo. La braquiterapia con implantes permanentes es una técnica que puede ser realizada ambulatoriamente o con una muy corta hospitalización y que precisa de posteriores visitas de control. Por lo tanto serán necesarias instalaciones apropiadas a tal fin, si bien la mayoría de los centros hospitalarios disponen en la actualidad de adecuadas 25 dependencias de Consultas Externas, de Hospitalización de día e incluso de Cirugía Mayor Ambulatoria. Requisitos legales a considerar En la actualidad, Nycomed Amersham S.A. es tal vez la casa comercial más importante encargada de distribuir los implantes de iodo que son utilizados en España. Se denominan 125I Rapid Stram y desde 1.996 disponen de la marca CE, requisito necesario para su comercialización. Estos implantes son considerados por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo como productos sanitarios implantables activos, estando regulados por el RD 634/1993 de 3 de mayo y sus posteriores modificaciones, las cuales se exponen a continuación. Real Decreto 634/1993 de 3 de mayo, por el que se regulan los productos sanitarios implantables activos (B.O.E. de 27 de mayo). Este Real Decreto establece las condiciones que deben reunir los productos sanitarios implantables activos para su puesta en el mercado y/o servicio, así como los procedimientos de evaluación de la conformidad que les sean de aplicación. Igualmente se determinan las condiciones para su utilización en investigaciones clínicas. También establece que cuando un producto sanitario implantable activo se destine a administrar un medicamento será necesario que tal medicamento haya sido autorizado conforme a lo establecido en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y disposiciones que la desarrollan. El presente Real Decreto traspone la Directiva 90/385/CEE, sobre productos sanitarios implantables activos, que constituye una Directiva específica con arreglo al apartado 2 del artículo 2 de la Directiva 89/336/CEE, relativas a la compatibilidad electromagnética. Real Decreto 414/1996 de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios (B.O.E. de 24 de abril). Este Real Decreto establece las condiciones que deben reunir los productos sanitarios y sus accesorios, para su puesta en el mercado, puesta en servicio y utilización, así como los procedimientos de evaluación de la conformidad que les sean de aplicación. Igualmente, se determinan las condiciones para su utilización en investigaciones clínicas. También se establece que cuando un producto sanitario se destine a administrar un medicamento, el producto sanitario quedará regulado por el presente Real Decreto y el medicamento deberá ajustarse a lo establecido en la legislación de medicamentos. No obstante, en caso de que un producto de esta índole se comercialice de tal modo que el producto y el medicamento constituyan un sólo producto integrado destinado a ser utilizado exclusivamente en tal asociación y que no sea reutilizable, dicho producto se regirá por lo dispuesto en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Este RD, en su Disposición Adicional sexta modifica en parte el RD 634/1993 de 3 de mayo, por el que se rigen los productos sanitarios implantables activos. Real Decreto 2727/1998 de 18 de diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 414/1996 de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios (B.O.E. de 12 de enero de 1.999), adaptándose a las condiciones reales de una serie de sectores profesionales afectados (protésicos dentales, técnicos ortopédicos y audioprotesistas). 26 Real Decreto 1662/2000 de 29 de septiembre, sobre productos sanitarios para diagnóstico “in vitro” (B.O.E. de 30 de septiembre), en el que se establecen las condiciones que deben reunir los productos sanitarios para diagnóstico «in vitro» y sus accesorios para su comercialización, puesta en servicio y utilización, así como los procedimientos de evaluación de la conformidad que les son de aplicación. Igualmente, se determinan las condiciones para su suministro con fines de evaluación del funcionamiento. En este mismo RD, la Disposición Adicional séptima, modifica Real Decreto 414/1996 de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios (B.O.E. de 24 de abril). Con respecto a la protección radiológica, está regulada por el Real Decreto 53/92 de 24 de enero, en el que se aprueba el Reglamento sobre Protección Sanitaria contra las Radiaciones Ionizantes (B.O.E. de 12 de febrero). En esta normativa legal se define el objeto del Reglamento que es el de establecer las normas básicas de protección radiológica para prevenir y limitar la producción de efectos biológicos no deseados en los trabajadores profesionalmente expuestos y en los miembros del público, como consecuencia de actividades que impliquen un riesgo de exposición a las radiaciones ionizantes. Este Reglamento es aplicable a toda clase de actividades nucleares y radiactivas, incluyéndose entre ellas la manipulación, utilización, posesión, almacenamiento y eliminación de materiales radiactivos naturales o artificiales y los aparatos productores de radiaciones ionizantes. Con respecto a la normativa sobre instalaciones radioactivas, es de aplicación el Real Decreto 1836/1999 de 3 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento sobre Instalaciones Nucleares y Radiactivas (B.O.E. de 31 de diciembre). Este reglamento define y clasifica las instalaciones nucleares y radiactivas en categorías y establece la documentación necesaria para obtener las correspondientes autorizaciones administrativas, licencias de operadores y supervisores, las obligaciones del personal de operación, etc. Por último, y con respecto a los criterios de calidad que deben ser tenidos en cuenta en radioterapia es de aplicación el Real Decreto 1566/1998 de 17 de julio, por el que se establecen los criterios de calidad en radioterapia (B.O.E. de 28 de agosto). Esta norma establece los criterios de calidad del tratamiento radioterápico y la protección radiológica del paciente, describiéndose en su Anexo III, las etapas clínicas, actuaciones, valoraciones, decisiones y periodicidades que deben de seguirse. A tenor de lo expuesto anteriormente, deberíamos plantearnos si los productos comercializados por Nycomed Amersham S.A. son realmente productos sanitarios implantables activos, tal como los considera el Ministerio de Sanidad y Consumo. Estos implantes son básicamente semillas de material radioactivo que se vehiculizan en la próstata a través de una aguja de 18 G. Si tenemos en cuenta el RD 634/1993 de 3 de mayo por el que se rigen estos productos, producto sanitario activo se define como cualquier producto sanitario que dependa de la electricidad o de cualquier otra fuente de energía distinta de la generada directamente por el cuerpo humano o por la gravedad, para funcionar adecuadamente. Por su parte, producto sanitario implantable activo se define como cualquier producto sanitario activo destinado a ser introducido total o parcialmente, mediante intervención quirúrgica o médica, en el cuerpo humano, o mediante intervención médica, en un orificio natural, y destinado a permanecer después 27 de dicha intervención. Por lo tanto, y teniendo en cuenta estas definiciones, estos implantes no deberían ser considerados como productos sanitarios implantables activos ya que no dependen de ninguna fuente de energía para su funcionamiento puesto que la única energía presente es la derivada de las propiedades fisico-químicas de los materiales radioactivos introducidos en las semillas. Impacto económico La información existente sobre el coste de la braquiterapia y su comparación con el de otras técnicas en el tratamiento del cáncer de próstata es muy limitado, por lo que no es posible sacar conclusiones definitivas sobre la relación coste-eficacia. Un reciente trabajo de Wagner et al.88 analiza los costes derivados del tratamiento de 35 pacientes consecutivos con cáncer de próstata (16 con cirugía radical y 19 con braquiterapia) en el Arthur James Cancer Hospital de Columbus (USA). Los costes medios de la prostatectomía radical fueron de 15.000 dólares (incluyendo 3,8 días de hospitalización), mientras que en los pacientes tratados mediante braquiterapia fueron de 21.000 dólares (incluyendo 0,18 días de hospitalización). El coste diferencial de ambas técnicas fue de 6.000 dólares, derivados fundamentalmente de los cálculos dosimétricos, del coste de los implantes y de su colocación. A las mismas conclusiones llega Ciezki et al.90 tras comparar los costes perioperatorios de la cirugía radical con la braquiterapia con iodo, concluyendo que la segunda técnica es más costosa que la primera debido al alto coste de los implantes. Sin embargo, en ambos trabajos no se tuvieron en cuenta los costes derivados de las complicaciones, del período de convalecencia y de la inactividad laboral, que son mucho mayores en el caso de la prostatectomía y que podrían contrabalancear las diferencias de costes observadas en ambos grupos. También hay que considerar que en el trabajo de Wagner88, la estancia hospitalaria para la prostatectomía fue de 3,8 días, mucho más baja que la que es habitual en nuestra Comunidad, ya que, según datos del CMBD, desde 1998 hasta octubre de 2000 se produjeron en Galicia 2.335 altas hospitalarias con el diagnóstico principal de cáncer de próstata, que generaron 1.164 prostatectomías radicales, con una estancia media por paciente de 9,64 días. Todos los procesos produjeron 28.147 estancias hospitalarias (estancia media de 12,05 días) que por un coste de 52.431 ptas/día de estancia supuso un gasto de casi 1.500 millones de pesetas (4.144 UPH). 28 8. CONCLUSIONES La evidencia científica actual sobre la efectividad de la braquiterapia en el cáncer de próstata localizado se basa en estudios de poco rigor metodológico, no existiendo ensayos clínicos que la comparen con otras modalidades terapéuticas. Además, las series de casos incluidas en este informe presentan una importante heterogeneidad en la presentación de resultados que hace que sea difícil el establecer una comparación entre ellos. Por todo ello, se puede concluir que no existe la suficiente evidencia que permita recomendar la adopción de esta tecnología para el tratamiento estándar del cáncer de próstata. Sin embargo, no deberían despreciarse las numerosas series de casos publicadas que nos muestran que la braquiterapia, en pacientes seleccionados y con adecuadas técnicas de imagen para la planificación dosimétrica y la colocación de los implantes, presenta unos elevados porcentajes de efectividad que la pudieran convertir en un futuro en una alternativa a la cirugía radical o a la radioterapia externa convencional. El marcador bioquímico PSA y la biopsia con aguja guiada con ecografía transrectal son parámetros muy sensibles a la hora de estratificar los pacientes en grupos de riesgo de presentación de recidiva de la enfermedad. Se considera que los más apropiados para la braquiterapia son aquellos que presentan cáncer de próstata de estadio precoz y localizado, bien diferenciado y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento. También podrían ser candidatos a la braquiterapia, aquellos pacientes que no desean someterse a la cirugía debido a sus complicaciones o en los que ésta está contraindicada. Con respecto al isótopo a utilizar, el iodo125 es el que tiene la mayor experiencia acumulada, siendo considerado por muchos autores el más idóneo para la braquiterapia permanente. La experiencia con el oro198 es muy pequeña y en la actualidad su utilización es prácticamente nula debido a su alta energía de radiación que puede provocar lesiones en los tejidos adyacentes al tumor, suponiendo además, un importante riesgo de exposición al personal que realiza los implantes. Al igual que en lo referente a la efectividad, no existen apenas estudios en los que se evalúe la seguridad de la braquiterapia en comparación con otras alternativas terapéuticas, apreciándose en las series de casos evaluadas, una falta de homogeneidad en la definición de las complicaciones así como en los métodos de evaluación. A pesar de ello, la baja dosis de radiación liberada a los órganos adyacentes hace que la braquiterapia sea considerada una técnica más segura y con menor morbilidad que las otras técnicas empleadas en el tratamiento del cáncer de próstata localizado. 29 9. RECOMENDACIONES En el momento actual, y a tenor de la evidencia científica existente, la braquiterapia no debe ser recomendada como tratamiento estándar del cáncer de próstata, en tanto no se disponga de un mayor conocimiento sobre su seguridad y eficacia. Sin embargo, las series de casos existentes nos muestran que esta técnica es efectiva en ciertos grupos seleccionados de pacientes que presentan tumores localizados de estadio precoz, bien diferenciados y con un nivel bajo de PSA antes del tratamiento. También podría ser considerada la braquiterapia en aquellos pacientes con expectativa de vida mayor de 10 años que presenten contraindicación para una prostatectomía radical, en los de cualquier edad que no deseen una prostatectomía radical por temor a sus potenciales complicaciones y en aquellos con recidiva local de la enfermedad tras tratamiento previo con radioterapia externa o prostatectomía radical. Es por ello que sería recomendable la introducción de la braquiterapia con I125 para el tratamiento del cáncer de próstata localizado, aunque de manera limitada a aquellos centros hospitalarios que cuenten con una adecuada infraestructura y con equipos de profesionales con formación previa en esta técnica. Por otra parte, su puesta en marcha precisaría de la elaboración previa de un protocolo del proceso quirúrgico y de la selección de los pacientes y de la elaboración de un registro de datos que permita realizar una ulterior evaluación de la efectividad y seguridad de esta tecnología. Por último, para una correcta valoración futura de la braquiterapia dentro del contexto general del tratamiento del cáncer de próstata, sería necesario: - Poner en marcha ensayos clínicos aleatorizados que comparen la braquiterapia con otras opciones terapéuticas y que determinen la seguridad y eficacia de esta técnica a largo plazo. - Adoptar fórmulas de consenso que unifiquen los procedimientos ténicos empleados y los criterios de valoración e información de los resultados conseguidos. - Generalizar la estratificación de los pacientes mediante la utilización de factores pronósticos pretratamiento como el PSA y la biopsia, lo que permitiría lograr una homogeneidad de los diferentes grupos de pacientes y facilitaría la comparación e interpretación de los resultados. 30 10. BIBLIOGRAFÍA 1.- Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999;49:8-31. 2.- Haas GP. Epidemiology of early prostate cancer. In vivo 1994;8:403-6. 3.- Schroder FH. Prostate cancer: to screen or not to screen? BMJ 1993;306:407-8. 4.- Demers RY, Swanson M, Weiss LK, Kau T. Increasing incidence of cancer of the prostate. Arch Intern Med 1994;154:1211-17. 5.- Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Harras A, Edwards BK, editors. SEER cancer statistics review, 1973-1994. Bethesda, (MD): National Cancer Institute; 1997 NIH Pub. No. 97-2789. 6.- Jensen OM, Esteve J, Renard H. Cancer in the European community and its member states. Eur J Cancer 1990;26:1167-256. 7.- Muir CS, Nectoux J, Statszewski J. The epidemiology of prostatic cancer. Acta Oncol 1991;30:133-40. 8.- Menegoz F, Colonna M, Exbrayat C, Mousseau M, Orfeuvre H, Schaerer R. A recent increase in the incidence of prostatic carcinoma in a French population: role of ultrasonography and prostatic specific antigen. Eur J Cancer 1995;31A:55-8. 9.- Kramer BS, Brown ML, Prorok PC, Potosky AL, Gohagan JK. Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 1993;119:91423. 10.- Optenberg SA, Thompson IM. Economics of screening for carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 1990; 17:719-37. 11.- Lu-Yao GL, Greenburg ER. Changes in prostate cancer incidence and treatment in USA. Lancet 1994;343:251-5. 12.- Woolf SH. Screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. An Examination of the Evidence. N Engl J Med 1995;333:1.401-05. 13.- Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1999. CA Cancer J Clin 1999;49:8-31. 14.- Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49:33-64. 15.- Love RR, Fryback DG. A cost-effectiveness analysis of screening for carcinoma of the prostate by digital examination. Med Decis Making 1985;5:263-78. 16.- Montie ]E. Controversies in the early detection of prostate cancer. In vivo 1994;8:407-12. 17.- Vicini FA, Kini VR, Edmundson G, Gustafson GS, Stromberg J, Martinez A. A comprehensive review of prostate cancer brachytherapy: defining an optimal technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:483-91. 31 18.- Cetir Grup Médic. La braquiterapia del cáncer de próstata con semillas de yodo125 o paladio-103. Una alternativa a la cirugía. Disponible en URL: http://www.cetir.com/braquies.html. 19.- Wills F, Hailey D. Brachytherapy for prostate cancer (HTA 17). The Alberta Heritage Foundation for Medical Research (editor), 1999, Edmonton, Alberta T5J 3S4, Canada. 20.- Reports from the Conseil d’Evaluation des Technologies de la Santé du Quebec. Brachythérapie et cancer de la prostate (CETS 99-5 RF). Conseil d’Evaluation des Technologies de la Santé du Quebec, editor, 2000, Montreal (Quebec), Canada. 21.- Jovell AJ, Navarro-Rubio MD. Evaluación de la evidencia científica. Med Clin (Barc) 1995;105:740-3 22.- Hochstetler JA, Kreder KJ, Brown CK, Loening SA. Survival of patients with localized prostate cancer treated with percutaneous transperineal placement of radioactive gold seeds: stages A2, B and C. Prostate 1995;26:316-24. 23.- Butler EB, Scardino PT, Teh BS, Uhl BM, Guerriero WG, Carlton CE et al. The Baylor College of Medicine experience with gold seed implantation. Semin Surg Oncol 1997;13:406-18. 24.- Loening SA, Turner JW. Use of percutaneous transperineal 198Au seeds to treat recurrent prostate adenocarcinoma after failure of definitive radiotherapy. Prostate 1993;23:283-90. 25.- Loening SA. Gold seed implantation in prostate brachytherapy. Semin Surg Oncol 1997 Nov-Dec;13(6):419-24. 26.- Teh BS, Berner BM, Carpenter LS, Chiu JK, Dennis WS, Lu HH et al. Permanent gold-198 implant for locally recurrent adenocarcinoma of the prostate after failing initial radiotherapy. J Brachytherapy Int 1998; 14:233-40. 27.- Boileau MA, Dowling RA, Gonzales M, Handel PH, Benson GS, Corriere JN Jr. Interstitial gold and external beam irradiation for prostate cancer. J Urol 1988;139:9858. 28.- Carey PO, Lippert MC, Constable WC, Jones D, Talton BM. Combined gold seed implantation and external radiotherapy for stage B2 or C prostate cancer. J Urol 1988;139:989-94. 29.- Eastham JA, Kattan MW, Groshen S, Scardino PT, Rogers E, Carlton CE Jr et al. Fifteen-year survival and recurrence rates after radiotherapy for localized prostate cancer. J Clin Oncol 1997;15:3214-22. 30.- Fernandez Madrigal F, Perez Lacort L, Gonzalez Tuero J, Junquera Villa JM. Treatment of localized carcinoma of the prostate with interstitial radiotherapy (radioactive gold-198 grains). Actas Urol Esp 1986;10:127-30. 31.- Gutierrez AE, Merino OR. Adenocarcinoma of the prostate: radioactive gold seed implant plus external irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15:1317-22. 32.- Lannon SG, el-Araby AA, Joseph PK, Eastwood BJ, Awad SA. Long-term results of combined interstitial gold seed implantation plus external beam irradiation in localized carcinoma of the prostate. Br J Urology 1993;72:782-91. 33.- Pantiga RA, Grande Ventura C, Rodriguez R, Fernandez Garcia J, Castillo AF, Vivanco J. Combination of interstitial implants of Au-198 seeds and external irradiation 32 in the treatment of prostatic carcinoma. Preliminary communication. Arch Esp Urol 1989;42:328-30. 34.- Prada-Gómez PJ, Canteli M, Alonso A, Olay R, Alonso R, Reinerio R, et al. Resultados de la braquiterapia en el cáncer de próstata. Arch Esp Urol 1999;52:32-9. 35.- Scardino PT, Wheeler TM. Prostatic biopsy after irradiation therapy for prostatic cancer. Urology 1985;25:39-46. 36.- Doornbos JF, Hussey DH, Robinson RA, Wen BC, Vigliotti AP. Results of radical perineal prostatectomy with adjuvant brachytherapy. Radiology 1992;184:333-9. 37.- Kwon ED, Loening SA, Hawtrey CE. Radical prostatectomy and adjuvant radioactive gold seed placement: results of treatment at 5 and 10 years for clinical stages A2, B1 and B2 cancer of the prostate. J Urol 1991;145:524-31. 38.- Rosenberg SJ, Loening SA, Hawtrey CE, Narayana AS, Culp DA. Radical prostatectomy with adjuvant radioactive gold for prostatic cancer: a preliminary report. J Urol 1985;133:225-7. 39.- See WA, Dreicer R, Wheeler JA, Forest PK, Loening S. Brachytherapy and continuous infusion 5-fluorouracil for treatment of locally advanced, lymph node negative, prostate cancer: a phase I trial. Cancer 1996;77:924-7. 40.- Adolfsson J, Brehmer M, Naslund E, Johansson L, Ekman P, Andersson L. Iodine125 brachytherapy for clinically localized prostate cancer: a 5-year fol1ow-up of outcome and complications. Eur Urol 1994;26:207-11. 41.- Arterbery VE, Wallner K, Roy J, Fuks Z. Short-term morbidity from CT–planned transperineal I -125 prostate implants. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:661-7. 42.- Beyer DC, Priestley JB, Jr. Biochemical disease-free survival fol1owing 125-I prostate implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:559-63. 43.- Blasko JC, Wallner K, Grimm PD, Ragde H. Prostate specific antigen based disease control following ultrasound guided 125iodine implantation for stage Tl/T2 prostatic carcinoma. J Urol 1995;154:1096-9. 44.- Cha CM, Potters L, Ashley R, Freeman K, Wang XH, Waldbaum R, Leibel S. Isotope selection for patients undergoing prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:391-5. 45.- D'Addessi A, Racioppi M, Giustacchini M, Alcini A, Alcini E. 125I seeds implantation plus pelvic lymphadenectomy in the management of localized prostate cancer. Minerva Urol Nefrol 1995;47:105-11. 46.- Grossman HB, Thompson IM. Summary of 125I implantation for carcinoma of prostate: further follow-up of first 100 cases (by H.B. Grossman, MD, M. Batata, MD, B. Hilaris, MD, and W.F. Whitmore, Jr, MD). 1982. Semin Urol Oncol 1997;15:111-4. 47.- Iannuzzi CM, Stock RG, Stone NN. PSA kinetics following I-125 radioactive seed implantation in the treatment of T1-T2 prostate cancer. Radiat Oncol Investig 1999;7:30-5. 48.- Kaye KW, Olson DJ, Payne JT. Percutaneous iodine-125 seed implantation for carcinoma of the prostate. Aust NZ J Surg 1995;65:658-63. 33 49.- Kaye KW, Olson DJ, Payne JT. Detailed preliminary analysis of 125iodine implantation for localized prostate cancer using percutaneous approach. J Urol 1995;153:1020-5. 50.- Koutrouvelis PG. Three-dimensional stereotactic posterior ischiorectal space computerized tomography guided brachytherapy of prostate cancer: A preliminary report. J Urol 1998;159:142-5. 51.- Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatment on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:7-16. 52.- Nori D, Moni J. Current issues in techniques of prostate brachytherapy. Semin Surg Oncol 1997;13:444-53. 53.- Prestidge BR, Hoak DC, Grimm PD, Ragde H, Cavanagh W, Blasko JC. Posttreatment biopsy results following interstitial brachytherapy in early-stage prostate cancer. Inter J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:31-9. 54.- Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, Kenny GM, Sylvester JE, Hoak DC et al. Interstitial iodine-125 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997;80:442-53. 55.- Ragde H, Elgamal AA, Snow PB, Brandt J, Bartolucci AA, Nadir BS, Korb LJ. Ten-year disease free survival after transperineal sonography-guided iodine-125 brachytherapy with or without 45-gray external beam irradiation in the treatment of patients with clinically localized, low to high Gleason grade prostate carcinoma. Cancer 1998;83:989-1001. 56.- Ragde H, Korb LJ, Elgamal AA, Grado GL, Nadir BS. Modern prostate brachytherapy. Prostate specific antigen results in 219 patients with up to 12 years of observed follow-up. Cancer 2000;89:135-41. 57.- Roeleveld TA, Horenblas S, Moonen LM, te Velde A, Meinhardt W, Bartelink H. Internal radiotherapy in prostatic carcinoma; disappointing long-term results of retropubic Iodine-125 implantation. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1855-9. 58.- Stokes SH, Real JD, Adams PW, Clements JC, Wuertzer S, Kan W. Transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation for organ-confined carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:337-41. 59.- Stone NN, Stock RG. Prostate brachytherapy: treatment strategies. J Urol 1999;162:421-6. 60.- Storey MR, Landgren RC, Cottone JL, Stallings JW, Logan CW, Fraiser LP et al. Transperineal 125iodine implantation for treatment of clinically localized prostate cancer: 5-year tumor control and morbidity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:56570. 61.- Vijverberg PL, Blank LE, Dabhoiwala NF, de Reijke TM, Koedooder C, Hart AA et al. Analysis of biopsy findings and implant quality following ultrasonically-guided 125I implantation for localised prostatic carcinoma. Br J Urol 1993;72:470- 77. 62.- Wallner K, Roy J, Zelefsky M, Fuks Z, Harrison L. Short-term freedom from disease progression after I-125 prostate implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:405-9. 34 63.- Wallner K, Roy J, Harrison L. Tumor control and morbidity following transperineal iodine 125 implantation for stage T1/T2 prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14:449-53. 64.- Zelefsky MJ, Leibel SA, Wallner KE, Whitmore WF, Fuks Z. Significance of normal serum prostate-specific antigen in the follow-up period after definitive radiation therapy for prostatic cancer. J Clin Oncol 1995;13:459-63. 65.- Zelefsky MJ, Whitmore WF. Long-term results of retropubic permanent 125iodine implantation of the prostate for clinically localized prostatic cancer. J Urol 1997;158:2330. 66.- Critz FA, Levinson AK, Williams WH, Holladay CT, Griffin VD, Holladay DA. Simultaneous radiotherapy for prostate cancer: 125I prostate implant followed by external-beam radiation. Cancer J Sci Am 1998;4:359-63 . 67.- Weyrich TP, Kandzari SJ, Jain PR. Iodine 125 seed implants for prostatic carcinoma. Five- and ten-year follow-up. Urology 1993;41:122-6. 68.- Zeitlin SI, Sherman J, Raboy A, Leidermann G, Albert P. High dose combination radiotherapy for the treatment of localized prostate cancer. J Urol 1998;160:91-6. 69.- King CR, Sanzone J, Anderson KR, Peschel RE. Definitive therapy for stage T1/T2 prostate carcinoma: PSA-based comparison between surgery, external beam, and implant radiotherapy. J Brachytherapy Int 1998; 14:169-77. 70.- Polascik TJ, Pound CR, DeWeese TL, Walsh PC. Comparison of radica1 prostatectomy and iodine 125 interstitial radiotherapy for the treatment of clinically localized prostate cancer: a 7-year biochemical (PSA) progression analysis. Urology 1998;51:884-9. 71.- Ramos CG, Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Catalona WJ. Retrospective comparison of radical retropubic prostatectomy and 125-iodine brachytherapy for localized prostate cancer. J Urol 1999;161:1212-5. 72.- Stokes SH. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or definitive external beam irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:129-36. 73.- Zelefsky MJ, Wallner KE, Ling CC, Raben A, Hollister T, Wolfe T et al. Comparison of the 5-year outcome and morbidity of three –dimensional conformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125 implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol 1999;17:517-22. 74.- Grado GL, Larson TR, Balch CS, Grado MM, Collins JM, Kriegshauser JS et al.Actuarial disease-free survival after prostate cancer brachytherapy using interactive techniques with biplane ultrasound and fluoroscopic guidance. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:289-98. 75.- Grado GL, Collins JM, Kriegshauser JS, Balch CS, Grado MM, Swanson GP et al. Salvage brachytherapy for localized prostate cancer after radiotherapy failure. Urology 1999;53:2-10. 76.- Potters L, Cha C, Oshinsky G, Venkatraman E, Zelefsky M, Leibel S. Risk profiles to predict PSA relapse-free survival for patients undergoing permanent prostate brachytherapy. Cancer J Sci Am 1999;5:301-6. 35 77.- Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, Kenny GM, Sylvester J, Hoak DC et al. Brachytherapy for clinically localized prostate cancer: results at 7- and 8-year followup. Semin Surg Oncol 1997;13:438-43. 78.- Stock RG, Stone NN, DeWyngaert JK, Lavagnini P, Unger PD. Prostate specific antigen findings and biopsy results following interactive ultrasound guided transperineal brachytherapy for early stage prostate carcinoma. Cancer 1996;77:2386-92. 79.- Stone NN, Stock RG. Brachytherapy for prostate cancer: real-time threedimensional interactive seed implantation. Tech Urol 1995;1:72-80. 80.- American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1035-41. 81.- Nag S, Beyer D, Friedland J, Grimm P, Nath R. American Brachytherapy Society (ABS) recommendations for transperineal permanent brachytherapy of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:789-99. 82.- Sogani PC, DeCosse JJ Jr, Montie J, Whitmore WF Jr, Grabstald H, Hilaris BS. Carcinoma of the prostate: treatment with pelvic lymphadenectomy and iodine-125 implants. Clin Bull 1979;9:24-31. 83.- Cha CM, Potters L, Ashley R, Freeman K, Wang XH, Waldbaum R et al. Isotope selection for patients undergoing prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:391-5. 84.- Nag S, Scaperoth DD, Badalament R, Hall SA, Burgers J. Transperineal palladium 103 prostate brachytherapy: analysis of morbidity and seed migration. Urology 1995;45:87-92. 85.- Nag S, Vivekanandam S, Martinez-Monge R. Pulmonary embolization of permanently implanted radioactive palladium-103 seeds for carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:667-70. 86.- Merrick GS, Butler WM, Dorsey AT, Lief JH, Benson ML. Seed fixity in the prostate/periprostatic region following brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:215-20. 87.- Dafoe-Lambie JC, Abel LJ, Blatt HJ, Fuscardo JA, Stipetich RL, Lief JH et al. Radioactive seed embolization to the lung following prostate brachytherapy. W V Med J 2000;96:357-60. 88.- Tapen EM, Blasko JC, Grimm PD, Ragde H, Luse R, Clifford S et al. Reduction of radioactive seed embolization to the lung following prostate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:1063-7. 89.- Wagner TT 3rd, Young D, Bahnson RR. Charge and length of hospital stay analysis of radical retropubic postatectomy and transperineal prsotate brachytherapy. J Urol 1999;161:1216-8. 90.- Ciezki JP, Klein EA, Angermeier KW, Ulchaker J, Zippe CD, Wilkinson DA. Cost comparison of radical prostatectomy and transperineal brachytherapy for localized prostate cancer. Urology 2000;55:68-72. 36 91.- Al-Booz H, Ash D, Bottomley DM, Carey BM. Short-term morbidity and acceptability of 125iodine implantation for localized carcinoma of the prostate. BJU Int 1999;83:53-6. 92.- Stock RG, Stone NN, lannuzzi C. Sexual potency following interactive ultra-sound guided brachytherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:267-72. 37 11. ANEXOS Anexo 1. Glosario Cáncer de próstata localizado: aquel perteneciente a los estadios T1-T2 de la clasificación TNM o A-B de la de Whitmore y Jewett. Dosimetría clínica: conjunto de procedimientos y técnicas necesarios para calcular la distribución de la dosis absorbida en los volúmenes de irradiación prefijados. Dosimetría física: conjunto de procedimientos y técnicas que tiene por objeto la medida y establecimiento de variables dosimétricas con las que se caracterizan las fuentes y equipos radioterapéuticos y, en general, cualquier proceso de medida de radiaciones ionizantes destinado a determinar una magnitud dosimétrica. Efectividad: grado en el que una intervención específica, utilizada bajo las circunstancias habituales, consigue el resultado beneficiosos que buscaba. Eficacia: grado en el que una intervención produce un resultado beneficioso bajo circunstancias ideales o de la mejor práctica clínica. Eficiencia: grado en que una intervención produce un resultado beneficioso en relación al esfuerzo empleado en términos de recursos humanos, materiales y costes. En general se refiere a la utilización de los recursos estrictamente necesarios que produzcan la máxima efectividad. Escalada de dosis: es la base de la Radioterapia de Intensificación, basada en la dosis-dependencia que muestra el control local del tumor. Informe dosimétrico: conjunto de datos y gráficos que especifican todas las características de la irradiación de un paciente, la distribución de la dosis absorbida en las áreas y volúmenes irradiados y los valores de dichas dosis en las zonas establecidas. Líneas de isodosis: líneas que recorren el volumen diana y que unen puntos con idéntica distribución de dosis de irradiación. Planificación: conjunto de cálculos que permiten determinar la dosis en el volumen clínico y en los tejidos cercanos, partiendo de los parámetros previstos para el tratamiento. Procedimiento radioterapéutico: descripción documentada de los pasos que se deben seguir en un tratamiento y de los medios instrumentales, documentales y humanos necesarios, que incluye la relación de personas y servicios responsables de la ejecución de cada uno, los controles a que debe someterse cada paso y los registros que deben mantenerse de cada decisión y actos subsiguientes. Progresión local: en el caso del cáncer de próstata, recidiva neoplásica en la glándula o en el lecho prostático. Progresión a distancia o recidiva metastásica: evidencia de cáncer en lugares distantes del área prostática, siendo el hueso y los ganglios linfáticos, los más comunes. Progresión o recidiva bioquímica: se define por la determinación consecutiva de elevaciones en el PSA durante el seguimiento de la enfermedad. Progresión o recidiva global: cualquier evidencia de recidiva local, a distancia o bioquímica. Radioterapia conformacional o conformada (3D-CRT): modalidad dentro de la Radioterapia de Intensificación, en la que se lleva a cabo la irradiación de una estructura diana tridimensional de forma precisa, lo cual permite maximizar la dosis de radiación que llega al blanco, minimizando la dosis que llega a los tejidos sanos adyacentes. (Ver Radioterapia de Intensificación) Radioterapia convencional: se trata de la radioterapia externa tradicional que realiza la planificación de tratamiento en 2D. Radioterapia fraccionada: representa una modalidad de radioterapia en la que la dosis total calculada para cada paciente se divide en fracciones 38 Radioterapia de intensificación: modalidad terapéutica que, basándose en el concepto de la Escalada de dosis, pretende la mejora del control local del tumor evitando la toxicidad a los tejidos sanos. Así es posible administrar dosis muy altas en un tiempo inferior al empleado con las técnicas tradicionales. Supervivencia cruda o global: tiempo desde que el paciente entra en el estudio hasta que fallece. Supervivencia libre de enfermedad: tiempo durante el cual el paciente no muestra ninguna enfermedad. Supervivencia libre de progresión: tiempo que transcurre sin que la enfermedad muestre progresión, según los criterios establecidos para ello (supervivencia global menos pacientes vivos con enfermedad progresiva o recurrente). Supervivencia libre de metástasis: tiempo durante el cual el paciente no tiene evidencia de enfermedad metastásica (supervivencia global menos pacientes vivos con metástasis de cáncer de próstata). Supervivencia causa-específica: tiempo que transcurre en los pacientes que no han fallecido debido a su cáncer de próstata (supervivencia global menos los pacientes que han fallecido por causas diferentes que el cáncer de próstata). 39 Anexo 2. Clasificación de los tumores prostáticos Se considera que el 95 % de los cánceres de próstata son adenocarcinomas que se originan en los acinos prostáticos. Estos adenocarcinomas pueden iniciarse en cualquier punto de la próstata, aunque tienen predilección por las porciones periféricas de la glándula y en ocasiones atraviesan la cápsula e invaden los tejidos circundantes. Es obvio que para evaluar resultados, determinar estrategias de tratamientos y poder proceder a sus comparación se necesita una clasificación lo más precisa posible del cáncer de próstata. Los dos sistemas más importantes son el denominado ABCD y el TNM, que es el sistema más aceptado en Europa. La principal desventaja del sistema ABCD es su incapacidad para el estadio de los ganglios linfáticos regionales (N+) y de las metástasis a distancia (M+), ya que los clasifica conjuntamente como estadio D. En las siguientes tablas se muestra la descripción del sistema TNM, la clasificación de las etapas o estadios del cáncer de próstata según the American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el sistema de clasificación ABCD o de Jewett (estas descripciones están disponibles en la siguiente dirección: http//cancernet.nci.nih.gov/index.html [última revisión, mayo de 2.001]) . Descripción de la clasificación TNM según The American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor primario (T) Tx: El tumor primario no puede ser evaluado T0: No hay evidencia de tumor primario T1: Tumor clínicamente no aparente, no palpable ni visible mediante imágenes T1a: Descubrimiento histológico incidental del tumor en 5% o menos del tejido resecado. T1b: Descubrimiento histológico incidental del tumor en más del 5% del tejido resecado. T1c: Tumor identificado por biopsia de aguja (p.ej., a causa de PSA elevada) T2: Tumor confinado dentro de la próstata* T2a: El tumor afecta un lóbulo T2b: El tumor afecta ambos lóbulos T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática** T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b: El tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es) T4: El tumor está fijo o invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales: cuello de la vejiga, esfínter externo, recto, músculos elevadores y/o está fijo a la pared de la pelvis. *Tumor encontrado en uno o ambos lóbulos por palpable o visible por imágenes, es clasificado como T1c. medio de una biopsia, pero no ** Invasión dentro del ápice de la próstata o dentro (pero no más allá) de la cápsula prostática no es clasificada como T3, sino como T2. 40 Ganglios linfáticos regionales (N) Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios de la pelvis misma, que esencialmente son los ganglios pélvicos debajo de la bifurcación de las arterias ilíacas comunes. Incluyen los siguientes grupos (la lateralidad no afecta la clasificación N): Pélvico (NOS), hipogástrico, obturador, ilíaco (NOS, interno y externo), periprostático y sacro (lateral, presacral, promontorio (Gerota), o NOS). Los ganglios linfáticos distantes están fuera de los confines de la pelvis verdadera y su complicación constituye metástasis distante. Pueden visualizarse con imágenes usando ultrasonidos, tomografía computarizada, resonancia magnética o linfangiografía e incluyen: ganglios aórticos (paraaórticos, periaórticos, lumbares), ilíaco común, inguinal, inguinal superficial (femoral), supraclavicular, cervical, escaleno y retroperitoneal (NOS). Nx: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0: No existen metástasis linfáticas regionales N1: Metástasis en ganglio (s) linfático(s) regional(es) Abreviación NOS: no otherwise specified (no especificado en alguna otra forma) Metástasis a distancia (M)*** Mx: Presencia de metástasis que no puede ser evaluada M0: No hay metástasis distante M1: Metástasis a distancia M1a: Gánglio(s) linfático(s) no regional(es) M1b: Hueso(s) M1c: Otro(s) sitio(s) ***Nota: Cuando hay más de un lugar de metástasis, se usa la categoría más adelantada (pM1c) Grado histopatológico (G) Gx: El grado no puede ser evaluado G1: Bien diferenciado (anaplasia leve) G2: Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada) G3-4: Pobremente diferenciado o no diferenciado (marcada anaplasia) Clasificación de las etapas o estadios del cáncer de próstata, según The American Joint Committee on Cancer (AJCC) Etapa I T1a, N0, M0, G1 Etapa II T1a, N0, M0, G2, G3-4 T1b, N0, M0, cualquier G T1c, N0, M0, cualquier G T1, N0, M0, cualquier G T2, N0, M0, cualquier G Etapa III T3, N0, M0, cualquier G Etapa IV T4, N0, M0, cualquier G Cualquier T, N1, M0, cualquier G Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G 41 Sistema de Clasificación ABCD o de Jewett Etapa A La etapa A es es tumor que nopuede detectarse clínicamente, limitado a la glándula prostática y que se presenta como un resultado incidental en la cirugía prostática. - Subetapa A1: bien diferenciado y focal que generalmente no se trata. Subetapa A2: moderadamente o mal diferenciado o que presenta múltiples focos en la glándula. Etapa B La etapa B es el tumor confinado a la glándula prostática - Subetapa B0: tumor no palpable, detectado por PSA. Subetapa B1: un solo nódulo en un lóbulo prostático. Subetapa B2: afectación más extensa de un lóbulo o de ambos lóbulos. Etapa C La etapa C supone un tumor localizado clínicamente en el área periprostática pero que se extiende a través de la glándula prostática, pudiendo estar afectadas las vesículas seminales. - Subetapa C1: extensión clínica extracapsular. Subetapa C2: tumor extracapsular que produce obstrucción vesical o ureteral. Etapa D La etapa D es la enfermedad metastásica. - Subetapa D0: enfermedad clínicamente localizada a la próstata, pero con niveles persistentemente elevados de fosfatasa ácida sérica.. Subetapa D1: afectación única de ganglios linfáticos regionales. Subetapa D2: afectación de ganglios linfáticos distantes, metástasis óseas o visceras orgánicas. Subetapa D3: pacientes del estadio D2 con recaídas después de una adecuada terapia hormonal. ¾ Clasificación histológica de Gleason Habitualmente, la clasificación histológica de las muestras de tumor prostático se realiza según su diferenciación celular, habiéndose demostrado un método, aunque imperfecto, de predicción de metástasis ganglionares. El sistema histológico más utilizado es el de Gleason, que es un sistema de gradación reproducible y que se correlaciona con la evolución del proceso. En él, las muestras de tumor se puntúan desde el 1 (bien diferenciadas) hasta 5 (pobremente diferenciadas). Debido a que con frecuencia los cánceres de próstata tienen distintos patrones histológicos, se asignan grados a las dos áreas que constituyen la mayor parte del cáncer, realizando una suma final que da una puntuación de 2 a 10 para cada tumor. 42 Anexo 3. Resúmenes de resultados de los artículos seleccionados ¾ Estudios con oro198 Estudio Nº cita Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Boileau, 1988 (27) Serie de casos 65 Estadios:A2 (7), B (38), C (20) Especifica complicaciones Supervivencia actuarial global a los 5 años: 87 % Supervivencia actuarial libre de enfermedad 5 años: 72 % Serie de casos; 54 pacientes T1: 41 %; T2: 50 %; T3: 7 %; PSA previa: 9,52; Gleason medio: 5,8 Au198 (dosis media 22 Gy) BR + RT (dosis de 49 Gy) Linfadenectomía en 56 % (30/54) Seguimiento: 19,8 meses Supervivencia actuarial grupo A2-B: a 5 años 86 %, 10 años, 59 %; a 15 años, 28 %. Grupo C: a 5 años, 74 %, a 10 años, 34 % y a 15 años, 17 %. Recidiva local o a distancia: en 33 % de pacientes sin afectación ganglionar y 87 % con afectación. No progresión de la enfermedad en grupo A2-B: a 5 años 77 %, 10 años, 55 %; a 15 años, 50 %. Grupo C: a 5 años, 64 %, a 10 años, 38 % y a 15 años, 28 %. Nadir de PSA post-tratamiento: PSA < 1 PSA previo 0-4: 100 % nadir (4/4); 25 % fallo (1/4) PSA previo 4-10: 81 % nadir (26/32); 0 % fallo (0/32) PSA previo >10: 65 % nadir (11/17); 12 % fallo (2/17) Serie de casos; 30 pacientes con recidiva local de cáncer PSA medio: 10,6 93 % de biopsias positivas Au198 (dosis media 20 Gy) Braquiterapia de rescate en pacientes con recidiva de cáncer de próstata tras BR + RT Seguimiento: 46 meses Au198 BR + RT Linfadenectomía Seguimiento: Butler, 1997 (1965-1980) (23) Butler, 1997 (1992-1996) (23) Butler, 1997 (23) Carey, 1988 (28) Doornbos, 1992 (36) Isótopos Grupos Seguimiento Resultados Au198 Braquiterapia (BR) + Radioterapia externa (RT) Seguimiento no especificado Serie de casos Au198 (dosis media 26 Gy) BR + RT (dosis de 43 Gy) 510 Linfadenectomía en 100 % Estadio A2-B: 77 %; C: 23 % 70 % de pacientes (357/510) no Seguimiento: 8,6 años tienen afectación ganglionar Serie de casos 72 pacientes Estadio B (61 %) – C (39 %) Estudio retrospectivo de series Au198 Prostatectomía de casos Braquiterapia 137 pacientes Estadios no definidos radical (PR) Conclusiones de los autores NEC VIII La probabilidad de afectación ganglionar aumenta VIII con el estadio de la enfermedad. Es improbable que se pueda controlar con radioterapia a pacientes con afectación ganglionar. La biopsia post-radioterapia es un excelente indicador de progreso de la enfermedad. La combinación de BR con oro + RT es equivalente a la RT sola. VIII Control de la enfermedad en el 17 % (5/30) con sólo VIII implantes de oro. El PSA pretratamiento es un factor predictivo del resultado final: en el grupo controlado fue de 1,5 y en el grupo sin control de la enfermedad de 12,4 ng/ml. Afectación ganglionar: La supervivencia libre de enfermedad se VIII 27 % en estadio B y 68 % en estadio C correlaciona significativamente con el estado de Supervivencia libre de enfermedad global a 5 años: 52 % afectación ganglionar. Supervivencia libre de enfermedad a 7 años: 47 % para estadio B y 14 % para estadio C Recidiva local: 16.1 % + Recidiva a distancia: 24.1 % (La braquiterapia se realizó mediante bilaterales de oro en tejidos periprostáticos). El seguimiento de 5 años es insuficiente para VIII determinar las tasas de control local después de inyecciones prostatectomía. El uso de implantes no mejora el control local de la enfermedad ni las tasas de supervivencia a los 10 años. 43 Estudio Nº cita Eastham, 1997 (29) FernándezMadrigal, 1986 (30) Gutierrez, 1988 Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Serie de casos 136 pacientes (1966-1974) Estadio de la enfermedad:A2C Au198 Braquiterapia + RT Linfadenectomía pélvica Seguimiento: 15 años Serie de casos; 18 pacientes Estadio T3 Poco diferenciados 22 % (4/18); moder difer., 44 % (8/18) y bien diferenciados, 3 % (6/18) Serie de casos 119 Estadios B-C Au198 BR + RT Serie de casos 177 (20 excluidos) Estadio enfermedad en %: (22) A2 (12), B1 (15), B2 (34) y C (38) Kwon, 1991 Serie de casos 131 pacientes (37) Sólo 80 pacientes con estadio clínico:A2 (12), B1 (43), B2 (25) Lannon, 1993 Serie de casos 180 (32) Estadios: A2 (38), B1 (38), B2 (87) y C (31) Gleason: < 7: 23; > o = 7: 34 Loening, Serie de casos 1993 31 pacientes (24) Conclusiones de los autores NEC Un 44 % de los pacientes (60 /136) no presentaron recidiva de la enfermedad, si bien de ellos, un 57 % (34/60) murieron por otras causas que el cáncer. Tasa de progresión local: 39 %. Tasa de metástasis a distancia: 42 %. La probabilidad de muerte por cáncer a los 15 años es del 33 % y por todas las causas, del 72 %. En los estadios A2-B, el 29 % murieron por cáncer en comparación con el 57 % de los del estadio C. Control local de la enfermedad por evaluación clínica en el 83 %. (15/18). El 17 % (3/18) presentaron metástasis y precisaron manejo hormonal. Los pacientes con afectación ganglionar, tumores VIII mal diferenciados y enfermedad local avanzada tienen un riesgo elevado de fallecimiento por cáncer de próstata. Aunque las tasas de progresión local son elevadas y asociadas con un alto riesgo de muerte, muchos pacientes viven con la enfermedad muriendo por otras causas distintas al cáncer de próstata. Estadio B: supervivencia a 5 años: 100 %; a 10 años: 85 % Estadio C: supervivencia a 5 años: 68 %; a 10 años: 43 % Supervivencia global a los 5 años: 87 % Supervivencia global libre de enfermedad a los 5 años: 72 % Supervivencia media a los 48 meses del 78 % Supervivencia causa-específica a los 5 años: A2: 100 %, B1: 100 %, B2: 90 %. C: 76 %. Sólo aparecieron complicaciones en dos pacientes La efectividad en el control de la enfermedad VIII aumenta al añadir implantes de oro, con aceptable tasa de complicaciones. VIII Seguimiento no especificado. Au198 BR + RT Seguimiento no especificado (31) Hochstetler, 1995 Resultados Au198 (dosis de 164 mCi) Seguimiento: 48 meses Au198 PR + BR Seguimiento: 65 meses Au198 BR+RT Seguimiento: 5 años ( mediante biopsias anuales, tacto rectal y PSA). Au198 Braquiterapia de rescate en pacientes con fracaso previo de Estadio: A2 (2), B1 (3), B2 radioterapia externa Seguimiento:12 meses (9), C (13) y D1 (4) Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años: A2: 100 %, B1: 91 %, B2: 75 %. Supervivencia libre de enfermedad a los 10 años: A2: 100 %, B1: 82 %, B2: 68 %. Recidiva local: 2.5 %; a distancia: 12.5 % Supervivencia actuarial libre de cáncer a los 10 años: A2: 83 %, B1: 91.3 %, B2: 64 % y C: 51 %. Biopsias negativas a los dos años: A2: 97 %, B1: 94 %, B2: 77 % y C: 87 %. Biopsias negativas a los 5 años del 83 %. Supervivencia estimada a los 5 años del 67 %. Disminución del tamaño prostático Se biopsiaron 15 pacientes a los 12 meses del tratamiento Biopsias positivas: 27 %, negativas: 40 % y 33 % mostraron cáncer de próstata con cambios post-radiación. La supervivencia en pacientes tratados con oro son VIII equivalentes e incluso mejores al tratamiento con iodo, radioterapia externa, prostatectomía o combinación de radioterapia externa + implantes de oro, asociado a una muy baja morbilidad. VIII Importante correlación entre resultado de la biopsia VIII y posterior desarrollo de progresión local, metástasis o supervivencia global. La braquiterapia se ha mostrado tratamiento adicional bien tolerado. como un VIII 44 Estudio Nº cita Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Loening, 1997 Serie de casos 157 pacientes Estadios A2: 19 (12%); B1: 24 (15 %); B2: 53 (34 %); C: 60 (38 %) Bien dif: 35 (23 %) Moderad. Dif: 92 (62 %) Pobrem dif.: 22 (15 %) Serie de casos 23 pacientes Estadio: no especificado Serie de casos 23 pacientes Estadio B: 17; estadio C: 6 (25) Pantiga, 1989 (33) Prada-Gómez, 1999 (34) Rosenberg, 1985 (38) Scardino, 1985 (35) See, 1996 (39) Teh, 1998 (26) Isótopos Grupos Seguimiento Au198 (Dosis de 164 mCi) BR primaria: 112 (71 %) BR de rescate tras PR: 16 (10%) BR de rescate tras RT: 29 (18%) Resultados A un año, las biopsias negativas fueron del 80 %. Las tasas de supervivencia a 5 años fueron: Estadio A1-B1: 100 % Estadio B2: 90 % Estadio C: 76 % Conclusiones de los autores NEC Los resultados muestran la efectividad de la VIII braquiterapia. Seguimiento medio: 48 meses Au198 BR + RT Seguimiento medio: 44 meses Au198 BR + RT (Dosis de cada implante: 3347 cGy y de la RT: 39 Gy) Seguimiento medio: 91 meses Control local en el 73 % Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años: 49 % VIII Control local del tumor a los 15 años: 61 % para estadio B y 83 % para estadio C Supervivencia libre de enfermedad a los 15 años: 40 % (estadio B) y 50 % (estadio C). Los malos resultados, en comparación con una serie VIII de 104 pacientes tratados en el Servicio de Radioterapia oncológica, podría ser debido a una inadecuada selección de pacientes e inhomogeneidad en la dosis de radiación administrada. Serie de casos Au198 Un 46.7 % de pacientes con tumores clínicamente VIII 71 pacientes Prostatectomía + BR (en todos los confinados a la próstata tenían extensión extraprostática. Estadio no especificado pacientes post-PR). Recidiva local el 5.6 % Seguimiento medio: ND Progresión sistémica en el 14.1 %. Serie de casos El 36 % (56/146) de los pacientes presentaron una o más La biopsia prostática es un método apropiado para VIII Au198 BR + RT 146 pacientes biopsias positivas. evaluar la efectividad de la radioterapia. Una Seguimiento medio: 47 meses Estadios B-C El porcentaje de biopsias positivas se correlacionó con el biopsia positiva post-irradiación implica un grave Se realizaron biopsias entre estadio clínico, variando entre el 17 % en el B hasta el 59 pronóstico para el paciente e indica que el los 6-36 meses post% en el estadio C. tratamiento ha fallado. tratamiento Estudio prospectivo de series Au198 No toxicidad del 5-fluouracilo. VIII de casos BR + infusión de 5-fluouracilo Descenso del PSA a los 12 meses del 16.4 % respecto a 25 pacientes durante los 4 días siguientes al valores previos. Estadio T1-T2 (ganglios implante. Disminución del volumen prostático del 55 %. negativos en 24 pacientes). Seguimiento: mínimo 1 año Estudio de series de casos Control de progresión de enfermedad: 16 % (5/30) Au198 La braquiterapia con oro es una opción factible en VIII Pacientes con recidiva de cáncer de 83 % (25/30 pacientes) sufrieron elevaciones del PSA en pacientes con cáncer recurrente de próstata y 30 pacientes próstata después de tratamiento las últimas tres mediciones niveles bajos de PSA, unido a una morbilidad con BR + RT Estadio: cáncer recurrente 7 pacientes con metástasis óseas aceptable. Seguimiento: 54 meses 1 paciente con metástasis óseas y ganglionares 45 ¾ Estudios con iodo125 Estudio Nº cita Adolfsson, 1994 (40) Artebery, 1993 (41) Beyer, 1997 (42) Blasko, 1995 (43) Critz, 1998 (65) Cha, 1999 (44) D’Adessi, 1995 (45) Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Resultados Conclusiones de los autores NEC Serie de casos 37 pacientes T1: 1; T2: 16; T3: 19; ND: 1 Serie de casos 21 pacientes Estadio B: 17 pacientes I125 Braquiterapia Seguimiento: 62 meses I125 Braquiterapia Seguimiento: 6-12 meses Ausencia de progresión a 5 años: 57 % Ausencia de metástasis a 5 años: 70 % Serie de casos 499 pacientes T1: 64; T2: 425 Gleason ≤ 6: 412 pacientes PSA ≤ 4: 20 % PSA > 4: 80 % I125 Braquiterapia Seguimiento: 34 meses Tasa de control clínico: 83 % Supervivencia libre de reincidencia bioquímica a los 5 años: Si PSA previa < 4: 94 % Si PSA previa entre 4 y 10: 70 % Si PSA previa > 10: 39 % Serie de casos 197 pacientes Estadio T1: 37; T2: 160 Bien diferenciados: 105 Moder. Diferenciados: 87 PSA previa > 4 en el 70 % Estudio retrospectivo de series de casos 1020 pacientes PSA previa: 7,5 Estadios T1-T2N0 Bien diferenciados: 27 %; moderadamente diferenciados: 54 %; mal diferenciad: 19 % Serie de casos apareados 648 pacientes (análisis de casos apareados de 222 pacientes) Estadio T1-T2 I125 Braquiterapia Seguimiento: 36 meses 222 pacientes fueron apareados de acuerdo con su grado de I125 (111) y Pd103 (111) Braquiterapia. Seguimiento: Gleason, PSA y estadio. Ausencia de enfermedad bioquímica 42 meses a los 5 años: 111 con implantes de iodo, del 85,9 %; 111 con paladio, 87, 1%. Mediante este análisis de casos apareados no es VIII posible demostrar diferencias entre el iodo y el paladio, en los grupos de alto y bajo Gleason, por lo que debe clarificarse la selección del isótopo en relación al grado de Gleason. Serie de casos 63 pacientes Estadio T1: 21; T2: 42 I125 Braquiterapia Seguimiento: 55 meses Los implantes de semillas de iodo pueden ofrecer a VIII pacientes jóvenes y asintomáticos, altas tasas de supervivencia y una alta calidad de vida. I125 Braquiterapia + RT Seguimiento: 3 años (1-14) Los resultados conseguidos con el implante de VIII semillas de iodo mediante guía digital son inferiores a los conseguidos con otras técnicas. El 76 % de los pacientes con PSA elevada vuelve a valores Los resultados a corto plazo son esperanzadores. VIII normales en los 6 meses siguientes. Los implantes permanentes de iodo son una VIII alternativa viable para pacientes con estadio inicial y de grado bajo-moderado de la enfermedad. El PSA supone un factor pronóstico y es de ayuda en la selección de los pacientes. Los tumores de alto grado de diferenciación y bilaterales deben ser tratados con otras formas de tratamiento. Del 70 % (138 pacientes) con PSA previa > 4, en un 98 % los Altos porcentajes de ausencia de recidiva clínica o VIII niveles de PSA retornan a valores normales. bioquímica para pacientes con cáncer de próstata en Existe una tendencia a mayores tasas de recidiva en los estadio inicial. pacientes con PSA previa elevada o Gleason o estadio altos. Tasa actuarial de incremento de PSA o de recidiva clínica a 5 años: 7 % Supervivencia actuarial global libre de enfermedad: a 5 Los resultados de supervivencia libre de enfermedad VIII años: 79 %; a 10 años: 72 % a 10 años en pacientes tratados con braquiterapia + radioterapia son comparables con los descritos para la cirugía radical. Supervivencia global a 10 años: T1: 71 % ; T2: 57 % Ausencia de pruebas de cáncer (definición imprecisa): T1: 53 % ; T2: 52 % 46 Estudio Nº cita Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Grado, 1998 Estudio retrospectivo de series de casos 490 pacientes ( 454 sin terapia androgénica previa) PSA previa: 7,5 Estadios T1-T33c (T2b:50 %) Bien diferenciados: 23 % Moder. Diferenciados: 54 % Poco diferenciados: 23 % Estudio retrospectivo de series de casos: 49 pacientes PSA previa: 5,6 Tiempo entre tto primario y terapia de rescate: 42 meses. Bien diferenciados: 10 % Moder. Diferenciados: 35 % Poco diferenciados: 55 % Serie de casos 100 pacientes con estadios B-C Implantes en los años 1970-1974 Revisión de historias clínicas Serie de casos 207 pacientes Estadio T1-T2 I125 y Pd103 Braquiterapia Media seguimiento: 47 meses Paladio: 78 % pacientes Iodo: 22 % pacientes BR: 85 % BR + RT: 15 % Supervivencia actuarial libre de enfermedad a 5 años: 79 % No diferencias estadísticas entre grupo BR y BR + VIII Supervivencia actuarial con control local de la enfermedad a RT a pesar de que el grupo de BR+RT tenía la 5 años: 98 % enfermedad más avanzada. El paladio libera una cantidad más alta de radiación Grupo BR sin hormonoterapia previa: 80% inicial que el iodo por lo que se ha postulado su BR + RT sin hormonoterapia previa: 72 % ventaja en erradicar rápidamente las células tumorales. I125 12) y Pd103 (37) Braquiterapia de rescate ± RT ± Hormonoterapia Seguimiento: 64 meses Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica: La braquiterapia es un tratamiento potencialmente VIII A 3 años: 48 %; a 5 años: 34 % curativo como terapia de rescate en pacientes en los Supervivencia causa-específica a 3 años: 89 % y a 5 años: 79 que previamente ha fallado la radioterapia. % Supervivencia global a 3 años: 75 % y a 5 años: 56 % (es baja debido a la elevada comorbilidad de este grupo) I125 Seguimiento > 5 años Porcentaje de supervivencia: A 5 años: 83 %; a 9 años: 52 % Las variables asociadas con larga supervivencia son VIII el bajo estadio del tumor, diferenciación buena o moderada y ausencia de metástasis ganglionares. I125 Braquiterapia Media seguim: 24 meses Serie de casos n=76 Grupo 1 (45 pac.): tumores de 2 cm y Gleason< 7 Grupo 2 (31 pac.): tumores > 2 cm y Gleason> 7 Serie de casos n=86 Grupo 1: tumores de 2 cm de diámetro con Gleason< 7 Grupo 2: tumores localizados de > 2 cm y Gleason > 7 Estudio no aleatorizado con controles históricos 221 pacientes PR: 73; RT: 85; BR: 63 Gleason ≤8 PSA previa :≤ 20 I125 Grupo 1: BR Grupo 2: RT + BR Seguimiento: 26 meses Este estudio describe los cambios en los niveles de PSA después del implante de semillas de iodo. Ausencia actuarial de fracaso a los 4 años: 90 % en los pacientes con PSA < a 1 después de un año y 62 % en los que la PSA es > a 1. Supervivencia libre de progresión clínica o bioquímica: Grupo 1: 51 %; Grupo 2: 63 % Supervivencia libre de progresión bioquímica: Grupo 1: 98 %; Grupo 2: 95 % El mayor descenso en el nivel del PSA se produce VIII durante el primer año desde el implante, produciéndose pocos cambios en el segundo año. Un PSA > a 1 al año del implante es un factor altamente predictivo de recidiva. Los resultados son superiores a la radioterapia sola. VIII Este tratamiento es una buena alternativa a la radioterapia o tratamiento hormonal solos, para pacientes seleccionados que no son candidatos a prostatectomía Los resultados preliminares de implantes de iodo VIII son muy prometedores, especialmente para casos seleccionados de cáncer de próstata. (74) Grado, 1999 (75) Grossman, 1997 (46) Iannuzzi, 1999 (47) Kaye, 1995ª (48) Kaye, 1995b (49) King, 1998 (69) Resultados Conclusiones de los autores NEC I125 Grupo 1: BR Grupo 2: RT + BR Seguimiento: 26 meses Supervivencia sin recidiva bioquímica: 88 % a los 26 meses Biopsias negativas a 1 año: 55 % I125 (59)y Pd103(4) PR o BR o RT Media seguimiento: PR: 31 meses BR: 13 meses RT: 20 meses Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica (PSA < No hubo diferencias significativas entre la V 10) a 4 años: prostatectomía radical y la braquiterapia. Los PR: 76 % resultados de la braquiterapia son similares a la BR: 67 % cirugía y superiores a la RT en los primeros 4 años RT: 51 % de tratamiento. No se especifican los resultados según el tipo de implante. 47 Estudio Nº cita Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Koutrouvelis, 1998 No aleatorizado /controles históricos 130 pacientes Gleason: 2-9 PSA previa: 1-143 Estadios A, B y C Serie de casos 1078 pacientes Estadios B-C sin afectación ganglionar (733) o con afectación (345) (50) Leibel, 1994 (51) Nori, 1997 (52) Polascik 1998 (70) Potters, 1999 (75) Prestidge, 1997 (53) Estudio retrospectivo de series de casos 47 pacientes Estadio T2a Media PSA: 11,3 Estudio retrospectivo de series de casos apareadas al azar. PR: 76 pacientes BR: 122 pacientes Gleason: 2-6 Estadios T1-T2 Análisis retrospectivo de series de casos 716 pacientes Estadio T1-T2 Isótopos Grupos Seguimiento Resultados I125 y Pd103 )No se especifica el El 95 % de los pacientes consiguen un PSA < a 2 nº) BR o BR + tto hormonal Seguimiento: 6-24 meses Conclusiones de los autores NEC Los resultados, tanto clínicos como bioquímicos con V este método son prometedores. I125 Braquiterapia Seguimiento: 15 años Supervivencia actuarial libre de metástasis a 15 años: 27 % I125 (41) y Pd103 (6) Braquiterapia Media seguimiento: 37 meses Ausencia actuarial de recaída a los 5 años: clínica: 79 %; Los autores recomiendan la braquiterapia para los VIII bioquímica: 64 % pacientes de bajo riesgo, asociando la radioterapia externa en los pacientes con riesgo intermedio. Todos los pacientes con afectación ganglionar VIII desarrollarían metástasis si fuesen seguidos el La afectación ganglionar es el parámetro más relacionado con tiempo suficiente. Eso es consistente con la hipótesis la aparición de metástasis a distancia de que estos pacientes ya tienen micrometástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica a 7 años: I125 Los resultados son 98 % para el grupo de PR, en comparación con el 79 % del comparados con el estudio de estudio de Ragde. BR de Ragde . Media seguimiento: 83 meses Los porcentajes de recidiva bioquímica son mayores VIII para los pacientes tratados con braquiterapia, por lo que es preciso el ser cauteloso a la hora de interpretar la relativa eficacia de la braquiterapia en el cáncer de próstata localizado. I125 (178) y Pd103 (539) BR sólo: 493. BR + RT: 111 BR + Horm: 112 Seguimiento: 41 meses Este estudio retrospectivo presenta unos resultados VIII excelentes para la braquiterapia a 5 años. La asignación de perfiles de riesgo basados en factores pronóstico pretratamiento permite identificar la supervivencia libre de enfermedad bioquímica esperada Clasificación de los pacientes según factores pretratamiento: PSA ≤ 10 y Gleason ≤ 6. Grupo bajo riesgo, tiene los dos factores; grupo riesgo intermedio, sólo uno; grupo alto riesgo, los dos. La supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años fue del 82 % en global; en el grupo de bajo riesgo, 93 %, riesgo intermedio, 77 % y alto riesgo, 62 %. Para el grupo de 493 pacientes sometidos sólo a braquiterapia, en el grupo de bajo riesgo, la supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años fue del 92 % en el grupo de bajo riesgo, 74 % en el de riesgo intermedio y del 55 % en el de alto riesgo. 125 103 Serie de casos Biopsia negativa: 161 (80 %) I (143) y Pd (58) 402 pacientes (201 evaluados Braquiterapia Seguimiento: > Biopsia indeterminada: 34 (17 %) con biopsia después del tto) 40 meses Biopsia positiva: 6 (3 %) Estadio T1: 107; T2: 295 Gleason ≤ 6: 357 Estos resultados apoyan el uso de la braquiterapia VIII para pacientes seleccionados con cáncer de próstata localizado. 48 Estudio Nº cita Ragde, 1997 (54) Ragde, 1997 (77) Ragde, 1998 (55) Ragde, 2000 (56) Ramos, 1999 (71) Roeleveld, 1996 (57) Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Resultados Estudio prospectivo de series de casos 122 pacientes T1: 23 % ; T2:77 % PSA ≤ 4: 44 % ; PSA >4-10: 34 % ; PSA > 10: 22 % Estudio retrospectivo de series de casos 551 pacientes Grupo I: riesgo bajo-moderado, 58 % Grupo II: alto riesgo, 42 % Estudio prospectivo de series de casos 152 pacientes T1-T3 Gleason: 2-10 Estudio retrospectivo de series de casos (1987-19889 229 pacientes Grupo I: alta probabilidad de enfermedad confinada. Grupo II: 82 alta probabilidad de enfermedad extracapsular. Estudio retrospectivo de series de casos apareadas al azar. PR: 299 pacientes; BR: 122 pacientes Gleason: 2-6 PSA 0-4: 131/54 PSA 4,1-10: 101/42 PSA > 10: 67/26 Estadios T1-T2 Serie de casos 75 pacientes Estadio T0: 1; T1: 14; T2: 60 I125 Braquiterapia Media seguimiento: 69 meses NEC Supervivencia actuarial libre de enfermedad a los 7 años: 79 Los resultados a 7 años son excelentes y VIII % (contemplado como ausencia de recidiva de PSA >1) comparables a los de prostatectomía radical, lo que fortalece nuevos tratamientos con braquiterapia en pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado. Supervivencia actuarial libre de recidiva bioquímica I125 y Pd103 Grupo I (320/551): BR (contemplado como ausencia de recidiva de PSA >1)a los 7 Grupo II (231/551): BR + RT años: 80 % para el grupo I y del 65 % para el grupo II. Seguimiento en meses: 55 (Grupo I) y 60 (Grupo II). I125 BR: 98 (64 %) BR + RT: 54 (36 %) en pacientes de alto riesgo. Seguimiento:119 meses I125 Grupo I (147/229): BR Grupo II (82/229): BR + RT Conclusiones de los autores La morbilidad fue mínima en los pacientes sin VIII resección transuretral previa. Los resultados indican que la braquiterapia es un tratamiento válido para el cáncer de próstata clínicamente localizado. Supervivencia libre de enfermedad a 10 años: 60 % para el La braquiterapia es una opción válida para el VIII tratamiento de pacientes con cáncer de próstata grupo de Braquiterapia; 76 % para el grupo de BR + radioterapia clínicamente localizado. Supervivencia libre de enfermedad a 10 años: 70 % para el conjunto global de pacientes 66 % para el grupo de Braquiterapia 79 % para el grupo de BR + radioterapia La braquiterapia prostática consigue un excelente VIII control a largo plazo con pocos fallos. La adición de la radioterapia externa parece conseguir mayores tasas de supervivencia en pacientes seleccionados. Seguimiento: 122 meses (18144). Probabilidad de no progresión de la enfermedad a los 7 años: I125 PR 84 % para el grupo de PR, en comparación con el 79 % del Comparación de resultados estudio de Ragde. con el estudio de BR de Ragde et al.54 Media seguimiento: 60 meses. La prostatectomía radical presenta unas tasas más VIII elevadas, aunque no significativas, de ausencia de progresión de la enfermedad que los pacientes sometidos a braquiterapia con iodo. I125 Braquiterapia precedida linfadenectomía Seguimiento: 103 meses El tratamiento del cáncer de próstata con VIII braquiterapia produce una alta incidencia de fracaso terapéutico y numerosas complicaciones postoperatorias. Los resultados son peores que los de cirugía o radioterapia externa. Porcentaje de supervivencia global: de a 5 años: 74 %; a 10 años: 42 % Porcentaje de supervivencia cáncer-específica: a 5 años: 85 %; a 10 años: 67 % Complicaciones mayores: 23 % Carcinoma residual o metástasis a distancia: 61 % 49 Estudio Nº cita Stokes, 1997 (58) Stock, 1996 Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Estudio retrospectivo de series de casos 142 pacientes Gleason ≤ 7 Estadio T1-T2 Serie de casos 97 pacientes (78) Stokes, 2000 (72) Stone, 1995 (79) Stone, 1999 (59) Estadio T1: 13; T2: 84 Gleason ≤ 6: 80 Estudio retrospectivo de series de casos 540 pacientes Estadio T1-T3 Los pacientes de estadio T3 recibieron RT y los de estadios T1-T2, BR. Si aparecían 3 elevaciones consecutivas de PSA o si la PSA se elevaba después de PR, se administraba RT o terapia hormonal. Serie de casos 71 pacientes Estadio T1: 8; T2: 63 Gleason ≤ 6: 61 Linfadenectomía laparoscópica en 58 pac. Estudio prospectivo de series de casos: n= 301 Bajo riesgo: ≤ T2a, Gleason ≤ 6, PSA ≤ 10. 109 pacientes Riesgo moderado: T2b-T2c, Gleason > 7, PSA > 10. 152 Alto riesgo:T2c-T3c, Gleason > 8, PSA > 15. 40 pacientes. Isótopos Grupos Seguimiento Resultados Conclusiones de los autores NEC I125 Braquiterapia Media seguimiento:30 meses Supervivencia libre de enfermedad a 2 años del 90 % y del Los resultados de control local de la enfermedad y VIII 76 % a 5 años. de supervivencia son comparables a los de otras técnicas por lo que la braquiterapia es una alternativa para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado. I125 (71) y Pd103 (26) Ausencia de recidiva de PSA a los 2 años: 76 %, La braquiterapia produce bajas tasas de recidiva VIII Braquiterapia. Seguimiento: correlacionado con el estadio del tumor y con la PSA previa bioquímica y de biopsias positivas, asociado con 18 meses Las biopsias fueron realizadas entre 18 y 36 meses post- baja morbilidad y preservación de la potencia sexual. tratamiento en 39 pacientes, negativas en el 74 % I125 BR: 186. RT: 132 PR: 222 Clasificación de los pacientes: bajo o moderado riesgo de recidiva: T1c, T2a-T2b, PSA previa ≤ 20 y Gleason ≤ 6. Alto riesgo de recidiva: T2c-T3, PSA > 20, Gleason > o = 7. La supervivencia actuarial libre de enfermedad bioquímica a los 5 años fue del 70 % para los grupos de bajo o moderado riesgo, no existiendo diferencias entre los 3 grupos. En el grupo de alto riesgo, no hubo diferencias entre los grupos de BR y RT; sin embargo, el grupo de PR mostró una importante mejora en la supervivencia. I125 y Pd103 Bajo riesgo: I125 sólo Riesgo moderado: BR con I125 o Pd103 o BR + 5 meses de hormonoterapia. Alto riesgo: BR + RT + 9 meses de hormonoterapia. 9 meses. Seguimiento: Riesgo bajo: 18 meses, moderado: 27, alto: 13. Tasa de ausencia de recidiva bioquímica a los 4 años: Bajo riesgo: 91 % Riesgo moderado: grupo sin tto. Hormonal: 58 %; Grupo con tto hormonal: 85 % Alto riesgo: Tasa de ausencia de recidiva bioquímica a los 3 años: 71 % Tasas de biopsias negativas Bajo riesgo: 87 % Moderado riesgo: 97 % (grupo homonal) y 69 % (grupo no hormonal) Alto riesgo: 86 % Para los grupos de bajo o moderado riesgo, la BR, VIII RT y PR son comparables en términos de supervivencia libre de enfermedad bioquímica a largo plazo. Para pacientes de alto riesgo, la prostatectomía radical proporciona una significativa Seguimiento: ND mejora en las tasas de supervivencia libre de recidiva bioquímica. Estos autores, en los pacientes de alto riesgo utilizan hormonoterapia + RT 3D conformada u hormonoterapia + RT + BR con paladio, siendo aún pronto para determinar si estas combinaciones son comparables a la prostatectomía radical.. 82 % de biopsias negativas a los 18-24 meses post-tto, La braquiterapia guiada con ecografía es una técnica VIII I125 (60) y Pd103 (11) Braquiterapia. Seguimiento: relacionado con la PSA previa. efectiva y segura para el tratamiento del cáncer de 24 meses próstata. Son necesarios seguimientos a largo plazo para consolidar estos resultados previos. Los resultados en los pacientes con bajo riesgo VIII tratados con iodo sólo son comparables a los descritos para pacientes de grupos similares tratados con cirugía o radioterapia. 50 Estudio Nº cita Storey, 1999 (60) Vijverberg, 1993 (61) Wallner, 1994 (62) Wallner, 1996 (63) Weyrich, 1993 (67) Zelefsky, 1995 (64) Zelefsky, 1997 (65) Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Estudio prospectivo de series de casos 193 pacientes Gleason ≤ 7 PSA ≤ 10: 100 PSA > 10 Estadios T1 o T2 Serie de casos 52 pacientes (seguimiento de 46) Estadio T1: 1; T2: 23; T2-T3: 21; T3: 1 I125 Braquiterapia Media seguimiento: 35 meses Tasa actuarial global de ausencia de recidiva bioquímica a 5 La braquiterapia es efectiva y puede ser practicable VIII años: 63 % en ciertos grupos de pacientes con indicadores de pronóstico favorables. Es precisa una selección de Para PSA previa ≤ 4: 84 % pacientes apropiada para obtener resultados Para PSA previa ≤ 10: 76 % comparables a la radioterapia externa y a la Para PSA previa > 10: 51 % prostatectomía. Supervivencia actuarial a los 5 años: 66 % I125 Braquiterapia Seguimiento: biopsias cada 6 meses Serie de casos 62 pacientes Estadio T1:15; T2: 47 I125 BR transperineal con CT Dosis 47 mCi Seguimiento: 19 meses I125 BR transperineal con CT Dosis entre 140-160 Gy Seguimiento: 36 meses Biopsias negativas: a los 6 meses: 22 %; a los 12 meses: 33 %; a los 24 meses: 40 %; a los 48 meses: 50 % Análisis de la calidad de los implantes en 37 pacientes: 43 %: buenos implantes; 35 %: moderados implantes; 22 %: implantes malos. Correlaciones significativas entre la calidad del implante y biopsias negativas y PSA. El 96 % de los pacientes con PSA previa elevada tenían niveles normales a los 2 años de tratamiento. A los 3 años, el 83 de los pacientes tenían ausencia de fracaso clínico o bioquímico. Ausencia de recidiva de PSA a los 4 años: 63 % global. PSA previa ≤ 4: 100 %; PSA 4-1:80 %; PSA > 10:43 % La mayor correlación es con la PSA previa. Menor correlación con el estadio clínico del tumor y el Gleason. La tasa de ausencia de progresión de la enfermedad, VIII considerada como ausencia de recidiva de PSA es comparables los resultados conseguidos por la prostatectomía. Porcentaje de supervivencia global a los 10 años: del 44 al 75 % relacionado con el estadio del tumor. Porcentaje de supervivencia libre de la enfermedad a los 10 años: del 25 al 67 % relacionado con el estadio del tumor. La braquiterapia puede jugar un papel en el VIII tratamiento de pacientes no candidatos a cirugía con tumores de poco volumen y bien o moderadamente diferenciados. Ausencia de recidiva de PSA a los 5 años: PSA previa ≤ 1: 85 %; PSA previa >1 y ≤ 4: 27 %; El porcentaje libre de recidiva bioquímica está relacionado con la PSA previa y con el grado del tumor. Ausencia de recidiva local en pacientes sin afectación ganglionar: a 5 años: 69 %; a 10 años:44 %; a 15 años: 24 % Ausencia de metástasis en pacientes sin afectación ganglionar: a 5 años: 59 %; a 10 años: 36 %; a 15 años: 21 % Factores predictores de recidiva local son la afectación ganglionar, pobre diferenciación, alto estadio clínico y dosis de radiación del implante < 140 Gy. Niveles mantenidos de PSA menores o iguales a 1 VIII sirven como objetivo en la evaluación de la efectividad de la braquiterapia en el cáncer de próstata. La braquiterapia por vía retropúbica se asocia con VIII una alta ausencia de recidiva a15 años. Serie de casos 92 pacientes Estadio T1:34; T2: 58 Gleason ≤ 7: 91 I125 Linfadenectomía pélvica Braquiterapia BR + RT si afectación ganglionar Seguimiento:No definido Serie de casos I125 Linfadenectomía pélvica 403 pacientes Braquiterapia Seguimiento: 5 años Serie de casos I125 Linfadenectomía pélvica 1078 pacientes Estadio B1: 234 (22 %); B2: 472 previa a la braquiterapia Media seguim: 11 años (44 %); C: 227 (20 %) No afectación tumoral ganglionar en 733 pacientes (68 %) Serie de casos 132 pacientes Estadio A2: 11; B1: 32; B2: 54; C1: 35 Resultados Conclusiones de los autores NEC En el futuro debería de analizarse la calidad de los VIII implantes para identificar a los no óptimos y valorar la posibilidad de realizar un segundo implante. Deberían de realizarse estudios a largo plazo para determinar si existen clones de tumores radioresistentes. Las tasas de progresión clínica o bioquímica a corto VIII plazo son similares a los resultados conseguidos por la prostatectomía, con moderara morbilidad. 51 Estudio Nº cita Zelefsky, 1999 (73) Zeitlin, 1998 (68) Diseño estudio Nº Pacientes Estadio Isótopos Grupos Seguimiento Estudio no aleatorizado con controles históricos 282 pacientes T2b Gleason ≤6 para RT y ≤ 7 para BR [PSA] previa :≤ 10 I125 RT conformada 3D= 137 BR= 145 Serie de casos 212 pacientes Estadio T1-T3 I125 y Pd103 Braquiterapia + RT Seguimiento: 33 meses Resultados Conclusiones de los autores NEC Supervivencia actuarial sin recidiva bioquímica de PSA a 5 Para pacientes con estadios iniciales de cáncer de V años: próstata, tanto la radioterapia conformada como la 88 % para radioterapia conformada braquiterapia se asocian a muy buenos resultados de 82 % para braquiterapia ausencia de recidiva bioquímica a los 5 años. RT: 36 meses (12-109) BR: 24 meses (6-103) Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: PSA previa < 20: 95 % PSA previa > 20: 72 % Biopsias positivas: 14 % Los resultados de combinación de braquiterapia + VIII radioterapia externa son prometedores. 52 Anexo 4. Clasificación de la toxicidad de la radioterapia y resúmenes de complicaciones de los artículos seleccionados ¾ Clasificación de la Toxicidad de la Radioterapia, según el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) - Grado 1: Síntomas menores que no requieren tratamiento Grado 2: Los síntomas responden con un simple tratamiento ambulatorio, sin afectación del estado general. Grado 3: El paciente presenta síntomas molestos que pueden alterar su modo de vida. Puede necesitar ingreso en el hospital para el diagnóstico o para alguna intervención quirúrgica menor (por ejemplo, una dilatación uretral). Grado 4: El paciente requiere hospitalización prolongada o intervención quirúrgica importante (laparotomía, colostomía, etc…) Grado 5: Complicaciones que afectan a la vida del paciente. ¾ Complicaciones del oro198 Estudio Nº cita Butler, 1997 Nº Pacientes 53 BR + RT (23) Lannon, 1993 (32) Teh, 1998 (26) 180 BR + RT 30 Braquiterap. Complicaciones genito-urinarias Otras complicaciones Toxicidad aguda: Uretritis grado 1: 32 %, grado 2, 8 %; Cistitis grado 1: 30 %, grado 2 : 8% Toxicidad tardía: 12 % de cistitis grado 1 y 4 % de grado 2. No toxicidad en el 21 %; Una causa de toxicidad en el 41 % y varias causas de toxicidad en el 41 % Impotencia sexual: 10 %; Incontinencia urinaria: 3,3 %; estenosis uretral: 9,4 % Toxicidad aguda: Proctitis grado 1: 38 %, grado 2: 13 %. Toxicidad tardía: 2 % de proctitis grado 1y 4 % grado 2. Complicaciones genitourinarias agudas: grado 1, 23 % (7/30); grado 2, 13 % (4/30) Complicaciones genitourinarias tardías grado 2: 7 % (2/30) Complicaciones gastrointestinales agudas: grado 1, 10 % (3/30); grado 2, 3 % (1/30) Complicaciones gastrointestinales tardías, grado 2: 3 % (1/30) Proctitis: 2, 4 % 53 ¾ Complicaciones del iodo125 Estudio Nº cita Nº Pacientes Adolfsson, 1994 (40) Al-Booz, 1999 (91) 37 Beyer, 1997 (42) D’Adessi, 1995 (45) Grado, 1998 (74) 489 Grado, 1999 49 50 63 490 (75) Kaye, 1995ª 76 (48) Kaye, 1995b 86 (49) King, 1998 (69) Koutrouvelis, 1998 (50) Nori, 1997 (52) Ragde, 1997 (54) 63 130 47 122 Stock, 1996 (92) Stokes, 1997 (58) 89 Stone, 1995 (79) 71 142 Complicaciones genito-urinarias Otras complicaciones 16 % de proctitis 100 % de uretritis más marcada en los 3 primeros meses; 8 % de retención aguda de orina (resuelta con sondaje temporal); 5 % de nicturia al año de tratamiento 28 % de impotencia sexual en pacientes con potencia sexual previa 1,4 % de incontinencia urinaria 4,3 % de síntomas prolongados de obstrucción o irritación urinarias 3 % de impotencia sexual 6 % de obstrucción urinaria que precisó resección prostática Braquiterapia ± Radioterapia externa Frecuente urgencia, frecuencia urinarias y nicturia durante los 3 primeros meses. 0,4 % de hematuria macroscópica; 0,8 % de disuria Braquiterapia ± Radioterapia externa 5 % de impotencia sexual en pacientes con potencia sexual previa Frecuente urgencia, frecuencia urinarias y nicturia durante los 3 primeros meses. 4 % de hematuria macroscópica 6 % de disuria 75 % de impotencia sexual a 1 año 17 % de incontinencia urinaria 3 % de estenosis uretral 73 % de impotencia sexual a 1 año 16 % de incontinencia urinaria 2,5 % de estenosis uretral Frecuentes complicaciones menores del tracto urinario No incontinencia urinaria 12 % de uretritis o cistitis post-irradiación que se prolongan menos de 1 mes. 5 % de impotencia sexual 4 % de complicaciones urinarias grado 3 14 % de impotencia sexual en pacientes con potencia previa al tratamiento Frecuente urgencia urinaria y grados diversos de obstrucción que persisten por 5-10 meses. 5 % de incontinencia urinaria 12 % de estenosis uretral 2,5 % de impotencia sexual a 1 año 6 % de impotencia sexual a 2 años Frecuente uretritis post-radiación 19 % de morbilidad de grado 2 4 % de morbilidad grado 3-4 6 % de impotencia sexual 5,6 % de retención urinaria 2 % de proctitis 0,6 % de proctitis 0,2 % de dolor pélvico crónico 8 % de proctitis 1 % de fístula rectal 0,4 % de proctitis 4 % de úlceras rectales 2 % de colostomías por sangrado rectal 9 % de proctitis 10 % de proctitis 12 % de proctitis post-irradiación que se prolonga menos de 1 mes. Muerte por tromboembolismo pulmonar en 1 paciente a las dos semanas post-mplante Colostomía en 1 paciente para tratar la proctitis 4 % de proctitis 54 Estudio Stone, 1999 (59) Storey, 1999 Nº Pacientes No incontinencia urinaria 193 3 % requieren uso de sonda urinaria por más de 4 meses por síntomas de obstrucción urinaria. 2% presentan incontinencia urinaria 3 % de hematuria superior a 6 meses 62 81 % de impotencia sexual a 3 años No incontinencia urinaria 14 % de impotencia sexual a 3 años 5,4 % de úlceras rectales 4 % de impotencia sexual 1,6 % de incontinencia urinaria 14 % de complicaciones crónicas 5 % de complicaciones crónicas gastrointestinales 92 132 1078 145 (73) Zeitlin, 1998 (68) Otras complicaciones 109 (60) Wallner, 1994 (62) Wallner, 1996 (63) Weyrich, 1993 (67) Zelefsky, 1997 (65) Zelefsky, 1999 Complicaciones genito-urinarias 212 3 % de retención urinaria aguda grado 3 31 % de molestias urinarias que persisten > 1año 7 % de complicaciones urinarias tardías grado 3 (estenosis uretral) 21 % de impotencia sexual entre los pacientes con potencia sexual previa (28/132) Braquiterapia + RT 38 % de impotencia sexual en pacientes con potencia sexual previa 1,5 % de retención urinaria 2,8 % de incontinencia urinaria 0,5 % de estenosis uretral 4 % de proctitis grado 1-2 en pacientes de bajo riesgo de recidiva de la enfermedad 4 % de proctitis grado 1-2 en pacientes de moderado riesgo de recidiva. 1 % de úlceras rectales de carácter tardío 62 % de toxicidad gastrointestinal mínima 96 % de toxicidad rectal mínima 4 % de sangrado rectal 21,4 % de proctitis 2,4 % de fístula rectoprostática 0,5 % de rotura de la pared del recto 55 Anexo 5. Artículos excluidos Autor Avizonis Bengio Bloom Butler Casas Crusinberry Haie-Meder Kuban Lennernas Loch Montemaggi Nag Nath Porter Riccabona Vicini Revista Radiology, 1992;184:275-279 Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba 1989;47(1-2):13-7 Recent Results in Cancer Research 1981;78:132-53 Seminars in Surgical Onclogy 1997;13:406-18 Actas Urológicas Españolas 1995;19:662-9 Prostate 1987;11:59-67 Annales d’Urologie 1994;28:29-301 Seminars in Radiation Oncology 1993;3:221-9 Acta Oncologica 1995; 34:959-64 Current Opinion in Urology 1998;8:387-92 Rays 1993;18:45-57 Prostate 1985;6:293-301 Seminars in Radiation Oncology 1993;3:278-89 Cancer 1993;71:953-8 Acta Chirurgica Austriaca 1993;25:16-9 Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:483-91 Motivo Contenido sobre técnica dosimétrica No contempla resultados incluidos en los criterios. Revisión general Revisión general Revisión general No contempla resultados incluidos en los criterios Revisión general Revisión general Técnica de implantación Revisión general Contenido sobre la técnica braquiterápica Confusa exposición de resultados Revisión general Revisión general Contenido sobre la técnica braquiterápica Revisión general 56
