Revista Cubana Farmacia, 22002

Volumen 36
No. 2 Mayo-Agosto , 2002
Acogida a la franquicia postal como correspondencia de segunda clase en la Administración
de Correos de Ciudad de La Habana.
CIRCULACIÓN: 1 800 ejemplares
DIRECTOR
M.C. Marlene Porto
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Edición
Edición: ANA DOLORES DEL CAMPO. Diseño de cubierta
cubierta: MANUEL IZQUIERDO. Diseño interior: JOSÉ MANUEL OUBIÑA. Traductor: MILTON FERRER.
La REVISTA CUBANA DE FARMACIA es una publicación científica cuatrimestral dirigida a los
diversos profesionales y técnicos interesados en las cuestiones de Farmacia y su relación con la salud.
Referencias bibliográficas. Sumario y resúmenes en español e inglés. Fotos e ilustraciones. Formato: 16,5
x 23,5 cm. Organismos patrocinadores: Sociedad Cubana de Farmacia e Industria Médico-Farmacéutica
de Cuba.
SECRETARÍA DE REDACCIÓN
TODA LA CORRESPONDENCIA DEBE DIRIGIRSE A:
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de Ciencias Médicas.
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cubanos y extranjeros. Los originales
Vedado. Ciudad de La Habana.
deben ser remitidos según las «Instruc-
10400, Cuba.
ciones al autor». Los trabajos serán
Correo electrónico: cnicm @ infomed.sld.cu
inéditos. Solicitamos y agradecemos
Fax: 333063. Télex: 0511202
el canje con publicaciones similares.
Teléfonos: 32-5338, 32-4519 y 32-4579.
73
INSTRUCCIONES AL AUTOR
PRESENTACIÓN DE ORIGINALES
· Los trabajos serán inéditos. Una vez aprobados, no podrían someterse a
la consideración de otra revista, con vistas a una publicación múltiple, sin la
debida autorización de la Editorial Ciencias Médicas (ECIMED).
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patienst
with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology
1980;79:311-4.
2. Goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M, James LA, LaiLy, et al. Predisposing
locus for Alzheimer’s disease on chromosome 21. Lancet 1989;1:352-5.
3. New linking salt and hypertension [editorial]. BMJ 1981;282: 1993-4.
· La extensión máxima será 8 cuartillas para los trabajos originales, 12 las
revisiones y 4 las comunicaciones breves e informes de casos, incluidas las
tablas y figuras.
LIBROS Y OTRAS MONOGRAFÍAS
· Los artículos se presentarán mecanografiados en papel blanco, a
doble espacio, con márgenes no inferiores a 2,5 cm y 60 pulsaciones
(comprendidos los espacios en blanco), con un total de 28 a 30 líneas por
cuartilla, escrita por una sola cara, sin tachaduras ni arreglos manuscritos.
Todas las páginas se numerarán, con arábigos y consecutivamente, a partir de
la primera. La versión impresa debe acompañarse de un disquete de 3.5 pulgadas
en lenguaje Microsoft Word, sin sangrías, tabuladores o cualquier otro atributo
de diseño (títulos centrados, justificaciones, espacios entre párrafos, etc.). El
disquete se le devolverá al autor.
4. Weinstein I, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganism. En:
Sodeman WA Jr Sodeman WA, eds. Pathologic physiology: mechamisms of
disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974:457-72.
5. Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and celular principles of the
immune response. 5. ed. New York: Harper and Row, 1974:406.
· Resultados y Discusión. Deben presentarse separados.
· Primera página. Contendrá el nombre de la institución que auspicia el trabajo;
el título que no excederá las 15 palabras; nombres y apellidos completos de
todos los autores ordenados según su participación (si el número es superior a
4 se aclarará, por escrito, el aporte de cada uno en la investigación o preparación
del artículo); grado científico y categoría docente o investigativa más importante
de cada autor, así como su dirección y teléfono.
· Conclusiones. No se presentarán aparte, deben estar desarrolladas en la
discusión y mencionadas en el resumen.
· Tablas, modelos y anexos. Se presentarán en hojas aparte (no se intercalarán
en el artículo) y en forma vertical numeradas consecutivamente y mencionadas
en el texto . No se aceptarán en papel fotográfico. Las tablas se ajustarán al
formato de la publicación y la editorial podrá modificarlas si éstas presentan
dificultades técnicas.
· Segunda página. Incluirá un resumen informativo de 150 palabras, como
máximo, contentivo de los propósitos, procedimientos empleados, resultados
más relevantes y principales conclusiones del trabajo al igual que cualquier
aspecto novedoso. El autor reflejará el contenido del documento a partir de 3 a
10 términos o frases (palabras clave) al pie del resumen y en orden de importancia.
Por su parte, la ECIMED le insertará los descriptores correspondientes a la
indización de cada trabajo según el DeCS y el MeSH.
· Figuras. Las fotografías, gráficos, dibujos, esquemas, mapas, salidas de
computadora, otras representaciones gráficas y fórmulas no lineales, se
denominarán figuras y tendrán numeración arábiga consecutiva. Las fotografías
se presentarán en papel de brillo con suficiente nitidez y contraste y un ancho
máximo de 10 cm. Los gráficos y dibujos se confeccionarán con tinta china
negra en cuartilla blanca o papel vegetal con un ancho máximo de 15 cm. Cada
figura portará su número correspondiente y una flecha en el reverso que indique
la parte superior, escritos con trazos de lápiz suave que no la dañen, Todas se
mencionarán en el texto. Los pies de figuras se mecanografíarán en página
independiente a 2 espacios. El total de las figuras y tablas ascenderá a 5 para
los trabajos originales y de revisión y 3 para las comunicaciones breves e
informes de casos.
· Referencias bibliográficas. Se mecanografiarán a 2 espacios, en párrafo
francés y en hoja aparte. Se seguirán las recomendaciones contenidas en los
Requisitos uniformes para preparar los manuscritos que se proponen para
publicación en revistas biomédicas, confeccionados por el Comité Internacional
de Editores de Revistas Médicas (CIERM). Se numerarán según el orden de
mención en el texto y deberán identificarse mediante arábigos en forma
exponencial. Los trabajos originales no sobrepasarán las 20 citas; las revisiones,
de 25 a 50 y las comunicaciones breves e informes de casos, 10. Se incluirán
citas de documentos publicados relevantes y actualizados. Deberá evitarse la
mención de comunicaciones personales y documentos inéditos; sólo se
mencionarán en el texto entre paréntesis si fuera imprescindible. Las referencias
de los artículos aprobados para su publicación, se incluirán indicando el título de
la revista y la aclaración en prensa entre paréntesis (). Se relacionarán todos
los autores del texto citado; si tiene 7 o más autores, se mencionarán los 6
primeros, seguidos de «et al.» Los títulos de las revistas se abreviarán por el
Index Medicus (List of journals indexed in Index Medicus). No se destacará
ningún elemento con el uso de mayúsculas ni el subrayado. Se observarán el
ordenamiento de los elementos bibliográficos y el uso de los signos de puntuación
prescritos por el estilo Vancouver. A continuación, se ofrecen ejemplos de
algunos de los principales casos:
· Abreviaturas y siglas. Las precederá su nombre completo la primera vez que
aparezcan en el texto. No figurarán en títulos ni resúmenes. Se emplearán las
de uso internacional.
· Sistema Internacional de Unidades (SI). Todos los resultados de laboratorio
clínico se informarán en unidades del SI o permitidas por éste. Si se desea añadir
las unidades tradicionales, éstas se escribirán entre paréntesis. Ejemplo: glicemia:
5,55 mmol/L (100mg/100 mL).
· Los trabajos que no se ajusten a estas instrucciones, se devolverán
a los autores. Los aceptados se procesarán según las normas establecidas
por la ECIMED. Para facilitar la elaboración de los originales, se orienta a los
autores consultar los requisitos uniformes antes señalados
REVISTAS
1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients
with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology
1980;79(2):311-4.
Opcionalmente, se admite la omisión del número en las revistas con paginación
consecutiva para cada volumen.
Los autores residentes en Ciudad de La Habana
o en el extranjero enviarán sus trabajos a la Ecimed.
Los del interior del país, los entregarán al centro provincial de
información correspondiente.
74
VOLUMEN 36 No. 2
Mayo -Agosto , 2002
SUMARIO • CONTENTS
ARTÍCULOS ORIGINALES
DETERMINACIÓN DE LAS VARIABLES
SIGNIFICATIVAS EN LA OBTENCIÓN DE 2
DERIVADOS DE QUITINA
Determination of the significant variables in obtaining
two chitin derivatives
Sol Amalia Fernández Monagas y Orlando Bodes Ramil
79
DESARROLLO TECNOLÓGICO Y ESTUDIO DE
ESTABILIDAD DE FOLINATO CÁLCICO 10 mg
INYECTABLE LIOFILIZADO
Technological development and stability study of
10mg injectable freeze-dried calcium folinate
Armando Gato del Monte, Alfredo Fernández Sorret y Esther Alonso Jiménez
83
APLICACIÓN DE UN PROGRAMA DE INSPECCIÓN
DE CALIDAD ACORDE CON LAS BUENAS
PRÁCTICAS DE LABORATORIO
Implementation of a quality inspection program in
line with Good Laboratory Practice
Mayra Castro Nodal, Ofelia Fernández Rijo, Yerlen Castillo Suárez, Tahimí
Espino Enríquez, Evys Delá Herrera y Pablo Cabrera Lima
88
75
FACTORES DE RIESGO EN EL USO DE LOS
AMINOGLUCÓSIDOS EN PACIENTES
ONCOLÓGICOS
Risk factors in the use of aminoglycosides for
oncological patients
Luis Alberto Rubio Hernández, Caridad Sedeño Argilagos, Sol Amalia
Fernández Monaga, María Antonieta Arbesú Michelena y Lourdes Puig
Vásquez
93
AVANCES EN LA ENSEÑANZA DE POSGRADO EN
LA ACTIVIDAD FARMACÉUTICA Y ALIMENTARIA
Advances in the graduate education in the
pharmaceutic and food areas
Olga Ma. Nieto Acosta y Mirta Castiñeira Díaz
100
PRODUCTOS NATURALES
ESTUDIO QUÍMICO EN ESPECIES CUBANAS DEL
GÉNERO ANNONA II. ANNONA SCLEROPHYLLA
SAFFORD
Chemical study of Cuban species of Annona II
genus. Annona sclerophilla Safford
Daisy Sandoval López, Armando Payo Hill y Hermán Vélez Castro
107
BIODISTRIBUCIÓN Y FARMACOCINÉTICA DE
TANINOS DE PINUS CARIBAEA MORELET Y
CASUARINA EQUISETIFOLIA EN RATONES
Biodistribution and pharmacokinetics of tannins
from Pinus caribaea Morelet and Casuarina
equisetifolia in mice
Jorge Luis Santana Romero, Carlos Fabián Calderón Marín, Francisco
Martínez Luzardo, Rita María Pérez, Marta Montalvo Duquesne, Ana María
Ávila Cabrera y Edelsys Codorniú Hernández
112
76
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
ORIGEN E IMPORTANCIA DE LA FOSFOLIPASA A 2
DE SECRECIÓN
Origin and importance of secretory phospholipase
A2
Yolanda C. Valdés Rodríguez, Miguel Bilbao Díaz, José L. León Álvarez y
Francisco Merchán González
121
FUNCIÓN SOCIAL DE LA EPIDEMIOLOGÍA DE
LOS MEDICAMENTOS. SU DESARROLLO EN
CUBA
Social function of drug epidemiology and its
development in Cuba
Caridad Sedeño Argilagos
129
FARMACODIVULGACIÓN
MANEJO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS
AGUDAS
Management of acute respiratory infections
138
77
78
Rev Cubana Farm 2002;36(2):79-82
Artículos Originales
Instituto de Farmacia y Alimentos
Universidad de La Habana
DETERMINACIÓN DE LAS VARIABLES SIGNIFICATIVAS
EN LA OBTENCIÓN DE 2 DERIVADOS DE QUITINA
Sol Amalia Fernández Monagas1 y Orlando Bodes Ramil2
RESUMEN
Al aplicar un diseño factorial fraccionario 27-4 se determinó que las variables más
significativas para la introducción de grupos carboxilo en la molécula de quitina
son: el tiempo de reacción con ácido monocloroacético, la concentración de
ácido monocloroacético, la temperatura de pretratamiento de la quitina con el
hidróxido de sodio y la concentración de hidróxido de sodio. Las variables más
significativas en la formación de grupo amino resultaron ser la concentración de
ácido monocloroacético, la temperatura de reacción con ácido monocloroacético,
la temperatura de pretratamiento de la quitina y la concentración de hidróxido
de sodio.
DeCS: DISEÑO DE DROGAS; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; QUITINA/
/análogos & derivados; HIDROXIDO DE SODIO; COMPOSICION DE
MEDICAMENTOS.
Es conocido que las sustancias
poliméricas presentan una amplia utilización
en el campo farmacéutico. Tal es el caso de
la quitina y la quitosana. Estos polímeros
han encontrado variada aplicación en
industrias como la textil, la alimentaria y
fundamentalmente la farmacéutica.1-4
La quitina es una sustancia insoluble
en la mayoría de los disolventes, mientras
1
2
que la quitosana se disuelve en ácidos
diluidos, lo cual resulta un inconveniente
para incorporar estos polímeros a
diferentes formas farmacéuticas. Debido
a esto muchos autores han trabajado en
la obtención de diversos derivados solubles
de la quitina, entre los que se encuentran
la carboximetilquitina y la carboximetilquitosana.5-8
Máster en Tecnología y Control de Medicamentos.
Licenciado en Ciencias Farmacéuticas.
79
La quitina utilizada para obtener los
derivados ha sido obtenida fundamentalmente de diferentes especies de
cangrejo y krill, aunque también han sido
empleadas otras fuentes, no se encuentran
entre ellas la quitina obtenida del
exoesqueleto de la langosta Panulirus
argus, utilizada en el presente trabajo, que
tiene como objetivo determinar cuáles de
las variables que intervienen en el proceso
de obtención de carboximetilquitina y
carboximetilquitosana, resultan significativas, aspecto que hasta el momento no
aparece reportado en la literatura.
en la obtención de los derivados se utilizó
un plan factorial fraccionario 27-4, donde:
X1 = concentración de hidróxido de
sodio (40 y 50 %).
X2 = temperatura de pretratamiento de
la quitina (35 y 50 °C).
X3 = tiempo de pretratamiento de la
quitina (1 y 3 h).
X 4 = concentración de ácido
monocloroacético (100 y 200 g/L).
X5 = tiempo de reacción con ácido
monocloroacético (3 y 7 h).
X6 = temperatura de reacción con ácido
monocloroacético (40 y 60 °C).
X7 = variable muda.
MÉTODOS
Se mantiene constante la relación
quitina/volumen de solución de hidróxido
de sodio, la relación quitina/volumen de
solución de ácido monocloroacético y la
velocidad de agitación.
Como rendimiento se tomó el porcentaje de grupos carboxilo y de grupos amino,
los cuales fueron determinados por valoración
potenciométrica, con la utilización de un
medidor de pH Metrohm Herisau E 510.
Se utilizó quitina obtenida en la Empresa
Laboratorios Farmacéuticos “Mario
Muñoz”, la cual se hizo reaccionar con
ácido monocloroacético después de un
pretratamiento con hidróxido de sodio. Los
derivados obtenidos fueron precipitados en
una mezcla de acetona/etanol (1:1). Para la
determinación de las variables significativas
TABLA. Matriz de experimentos utilizada en el diseño factorial 27-4
Experiencia
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
X1
X2
X3
X4
X5
X6
X7
-1
1
-1
1
-1
1
-1
1
-1
1
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1
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1
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-1
-1
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1
1
-1
1
-1
-1
1
-1
1
1
-1
1
-1
-1
1
1
-1
-1
1
1
-1
-1
1
-1
1
1
-1
-1
1
1
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1
-1
1
-1
-1
1
-1
1
-1
1
-1
1
1
-1
1
-1
1
1
-1
-1
-1
-1
1
1
-1
-1
1
1
1
1
-1
-1
80
DISCUSIÓN
En la tabla se muestra la matriz de
experimentos empleada.9
Analizando los resultados obtenidos
para el porcentaje de grupos carboxilo se
puede observar que el efecto más
importante es el de la variable X5 (tiempo de
reacción con ácido monocloroacético), que
debe mantenerse en su nivel más bajo (3 h).
En segundo lugar se encuentra el efecto de
la variable X4 (concentración de ácido
monocloroacético), que debe mantenerse en
su valor más alto (200 g/L). A continuación
aparecen los efectos de las variables
X 2 (temperatura de pretratamiento) y
X 1 (concentración de hidróxido de sodio),
las cuales deben mantenerse en su nivel
más bajo (35 °C y 40 %, respectivamente).
Estos resultados están en perfecta
correspondencia con el tipo de modificación
química analizada, ya que la variable que
debe mantenerse en su nivel más alto es la
concentración de ácido monocloroacético,
lo cual incrementa el porcentaje de grupos
carboxilo introducidos en la molécula
original. Las restantes variables deben
permanecer en su nivel más bajo para
facilitar la carboximetilación, pues durante
el proceso de obtención de estos derivados,
están presentes 2 procesos que compiten:
la introducción de grupos carboximetilo y
la desacetilación de la quitina.
El análisis de las interacciones resulta
complejo y se destaca el efecto de las
interacciones b25 + b36 y b13 +b24, que por
aparecer confundidas no pueden ser
asignadas a una u otra interacción.
Del conjunto de resultados obtenidos
para el porcentaje de grupos amino se
observa que los coeficientes más importantes son los correspondientes a X 4
(concentración de ácido monocloroacético),
el cual debe mantenerse en el nivel más bajo
(100 g/L), X6 (temperatura de reacción con
ácido monocloroacético), mientras que X2
RESULTADOS
Tomando como rendimiento el
porcentaje de grupos carboxilo fueron
calculados los coeficientes significativos,
obteniendo los resultados siguientes:
b0 = 55,44
b1 = - 4,81
b2 = - 4,81
b3 = 1,19 (n.s.)
b4 = 10,94
b5 = - 11,69
b6 = - 3,44
b7 = - 2,44 (error)
No se toman como significativos los
coeficientes menores que el error, en este
caso es b3, que corresponde al tiempo de
pretratamiento de la quitina.
Para analizar el efecto de las interacciones fueron obtenidos los bloques de
interacciones confundidas, de los cuales se
subraya el más importante. Fueron
eliminadas las interacciones de la variable
7, por ser muda.
b25 + b36 = -8,31
b15 + b46 = 0,28 (n.s)
b16 + b45 = - 4,44
b55 + b26 = 4,56
b12 + b34= -2,81
b13 + b24= 5,44
b23 + b14 + b56 = -1,31 (n.s)
Para el porcentaje de grupos amino se
obtuvieron los coeficientes siguientes:
b0 = 32,37
b1= 4,99
b2 = 8,82
b3 = 1,71 (n.s.)
b4 = - 10,90
b5 = 0,87 (n.s.)
b6 = 10,18
b7 = -3,5 (error)
Y para los bloques de interacciones
confundidas:
b25 + b36 = - 5,15 b15 + b46 = -2,42 (n.s.)
b35 + b26 = -4,59 b12 + b34 = - 3,89
b23 + b14 + b56 = - 1,04 (n.s.)
b16 + b45 = 0,33 (n.s.)
b13 + b24 = 2,8 (n.s.)
81
(temperatura de pretratamiento) y X 1
(concentración de NaOH) deben mantenerse en su nivel más alto (60 °C, 50 °C y
50 %, respectivamente).
Aquí se pone de manifiesto lo
planteado anteriormente con respecto a la
presencia de 2 procesos que compiten, por
lo que si se quiere aumentar el porcentaje
de grupos amino presentes en el derivado
obtenido, es necesario disminuir la
concentración de ácido monocloroacético,
mientras que las restantes variables
significativas deben permanecer en su nivel
más alto, lo cual favorece el proceso de
desacetilación de la quitina, elevando el
contenido de grupos amino del polímero.
Nuevamente el análisis de las
interacciones resulta complejo y se destaca
el efecto de las interacciones b25 + b36 y
b35 + b 26. Aunque las variables X3 y X5
resultaron no significativas, sus
interacciones con las variables X2 y X6 sí
resultan significativas (las variables 2 y 6
son altamente significativas).
SUMMARY
After applying a fraction factor design 27-4 , it was determined that the most
significant variables for the introduction of carboxyl groups in the chitin molecule
were time of reaction with monochloroacetic acid, the concentration of this
acid, the pre-treatment temperature of chitin with sodium hydroxide, and the
concentration of sodium hydroxide. The most significant variables in the
formation of the amino group were the concentration of monochloroacetic
acid, the reaction temperature with monochloroacetic acid, the pre-treatment
temperature of chitin and the concentration of sodium hydroxide.
Subject headings: DRUG DESIGN; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL;
CHITIN/analogues & derivatives; SODIUM HYDROXIDE; DRUG
COMPOUNDING.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Watanabe K. 6-0-carboxymethylchitin as a drug carrier. Chem Pharm Bull 1990;38(2):506-9.
2 . Muzzarelli RAA. N-carboxybutyl chitosan and fibrin glue in cutaneous repair processes. J Bioact
Compat Polym 1990;5(4):396-411.
3 . Miyazaki S. Chitosan and sodium alginate based bioadhesive tablets for intraoral drug delivery. Biol
Pharm Bull 1994;17(5):745-7.
4 . Chorvatovicova D, Sandula J. Effect of carboxymethyl glucan on ciclophosphamide induced mutagenicity.
Mutat Res 1995;346(1):43-8.
5 . Muzzarelli RAA. Carboxymethylated chitins and chitosans. Carbohydr Polym 1988;8:1-21.
6 . Hirano S, Moriyasu T. N-(carboxyacyl) chitosans. Carbohydr Res 1981;92:323-7.
7 . Muzzarelli RAA. N-carboxymethylidene chitosans and N-carboxymethyl chitosans: novel chelating
polyampholytes obtained from chitosan. Carbohydr Res 1982;107:199.
8 . _____. Chitin and its derivatives: new trends of applied research. Carbohydr Polym 1983;3:58-75.
9 . López R. Diseño Estadístico de Experimentos. Mérida: Universidad Autónoma de Yucatán, Universidad
de La Habana; 1994.
Recibido: 18 de diciembre del 2001. Aprobado: 15 de enero del 2002.
M.Sc. Sol Amalia Fernández Monagas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San
Lázaro y L, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
82
Rev Cubana Farm 2002;36(2):83-7
Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
DESARROLLO TECNOLÓGICO Y ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE FOLINATO CÁLCICO 10 mg INYECTABLE LIOFILIZADO
Armando Gato del Monte,1 Alfredo Fernández Sorre2 y Esther Alonso Jiménez3
RESUMEN
El folinato cálcico es un antídoto indicado para prevenir la toxicidad grave
debido a sobredosis de metotrexato, o la terapia con dosis elevadas de este para
tratar las reacciones severas a dosis bajas o moderadas de metotrexato, y como
parte de los programas quimioterapéuticos en el tratamiento de varias formas de
cáncer, así como en el tratamiento de anemias megaloblásticas. Se empleó la
liofilización para la obtención de un producto con la calidad farmacéutica requerida
según las especificaciones de la USP 23; además, se desarrolló una técnica analítica
para el estudio de la estabilidad del liofilizado con la utilización de la cromatografía
líquida de alta resolución, mediante la cual se cuantificó el contenido del principio
activo. Se propuso como fecha de vencimiento un período de 3 años a temperatura
ambiente.
DeCS:
TECNOLOGIA
FARMACEUTICA;
ESTABILIDAD
DE
MEDICAMENTOS; ANTIDOTOS/uso terapéutico; LIOFILIZACION;
CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION; LEUCOVORINA/
/antagonistas & inhibidores.
La leucovorina es una mezcla de
diateroisómeros de los derivados 5-formil del
ácido tetrahidrofólico. El compuesto
biológicamente activo de la mezcla es el
(-)-L-isómero, conocido como factor citrovorum o ácido folínico,1,2 el cual está indicado:
fólico cuando no es factible la terapia
oral.
2. En combinación con el 5-fluoracilo para
la prolongación de la vida en el
tratamiento paliativo de pacientes con
cáncer.3-5
3. En la terapia de orteosarcoma después
de la administración de una excesiva
dosis de los antagonistas del ácido
1. En el tratamiento de anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido
1
2
3
Licenciado en Química. Investigador Agregado.
Máster en Ciencias en Tecnología Farmacéutica y Control de Medicamentos. Investigador Auxiliar.
Técnica en Análisis Químico.
83
fólico, como la aminopterina (ácido
4-amino pteroliglutámico) y metotrexato
(MTX) (ácido 4-amino N 10 metil
pteroilglutámico).
utilización del pHmetro METROHM AG,
Suiza.
La filtración se realizó a través de
membrana esterilizante de acetato de
celulosa con prefiltro de vidrio y transferido
el producto bajo flujo laminar marca
GELAIRE, Suiza, a viales de formato 6R,
con tapones de goma butílicos de 20 mm
de diámetro para liofilización.
El proceso de liofilización se llevó a
cabo en una liofilizadora marca
EDWARDS, modelo L-40 (Reino Unido),
y la solución se congeló a una temperatura
máxima de –40 °C.
La temperatura del condensador fue
de –50 °C, el tiempo de enfriamiento de 2 h
y el calentamiento a las platinas a 20 °C.
El sellado del producto se realizó con
la máquina semiautomática selladora de
bulbo Macrofar, Italia.
La utilización de MTX fue un gran
desarrollo desde sus primeras aplicaciones.
Son exactamente conocidos sus mecanismos biológicos de acción, los métodos
precisos de determinación de los niveles
en sangre y de la terapia de salvación
específica con folinato cálcico hasta
disminuir sus efectos tóxicos colaterales.5
El folinato cálcico se presenta en forma
de polvo amarillento o amarillo, inodoro,
muy soluble en agua y prácticamente
insoluble en alcohol. Cinco miligramos de
leucovorin son equivalente a 5,40 mg de
leucovorina cálcica anhidra, la cual contiene
0,004 mEq de calcio elemental por miligramo
de leucovorina.6,7
Dicho producto aparece reportado en la
literatura como una solución estéril en agua
para inyección y este trabajo se encaminó a
desarrollar una formulación de folinato cálcico
10 mg en forma liofilizada para la producción
nacional, que cumpliera con las
especificaciones de calidad de la USP 23,8 la
técnica analítica para la realización del estudio
de estabilidad (Técnica No. 06, 1992.
Departamento de Estabilidad CIDEM) y así
la sustitución de las importaciones.
Estabilidad
Se empleó la cromatografía líquida de alta
resolución como método analítico para el estudio
de estabilidad por vida de estante y acelerada.
Se utilizó una bomba de doble pistón
reciprocante, un detector ultravioleta de
longitud de onda variable y una atenuación
de 0,08 AUFS, así como una columna de
250 x 4 mm Lichrosorb RP-18 de 5 µm
(KNAUER Gmbh).
Para la inyección se utilizó una válvula
Rheodyne 7125. El registro y la integración
de los picos se realizaron mediante un
integrador Shimadzu CR6-A.
Para la determinación y cuantificación
del folinato cálcico se utilizó una muestra
de referencia y se empleó el método de
comparación absoluta o patrón interno.
Como fase móvil (fm) se preparó una
mezcla de agua destilada, acetonitrilo y
solución metanólica de yoduro de
tetrametilamonio al 25 % (45:17,5:1), la cual
MÉTODOS
El folinato cálcico, lote no. 762/T de la firma
Braco, Italia, cuya potencia de 97,8 % según
certificado de análisis del fabricante, isotonizante
de calidad farmacéutica y agua estéril para
inyección, se utilizó para la formulación del
producto en condiciones asépticas.
El pH de la formulación se ajustó a los
límites especificados para el producto, con la
84
dentro de los límites de calidad que se
especifican (tabla 1).
Los lotes analizados no difieren de
las especificaciones de calidad de la USP
23 para el producto en estado líquido
(tabla 2).
Las muestras analizadas a los 12 y 36
meses mantienen los valores de pH,
humedad residual y valoración invariables
(tabla 3).
se ajustó a pH 7,5 ± 0,05 con solución de
hidróxido de sodio 0,1 mol/L. La mezcla se
desgasificó con ultrasonido. El flujo de la
fase móvil fue de 1,0 mL/min.
RESULTADOS
Las propiedades físicas medidas a la
solución de folinato cálcico, se encuentran
TABLA 1. Parámetros medidos a los lotes líquidos preparados
Parámetros
Lotes
242
034
Descripción
pH de la solución
Partículas materiales
Volumen de llenado (mL)
301
Límites
Responde
Responde
Responde
7,4
No presenta
1,01
7,0
No presenta
1,1
7,6
No presenta
1,01
Solución estéril en agua para
inyecciones
6,5 - 8,5
Librede partículas materiales
1,0 ± 0,15
TABLA 2. Parámetros medidos al producto liofilizado
Parámetros
Lotes
242
034
301
Límites
Características organolépticas
Responde
Responde
Responde
Identificación
Responde
Responde
Responde
PH de la solución reconstituida
Uniformidad de contenido (%)
Humedad residual (%)
Dilución y claridad de la solución
6,9
3,94
0,12
Responde
7,0
3,77
0,03
Responde
6,7
2,70
0,06
Responde
Valoración (%)
116,2
103,4
Liofilizado de color
blanco amarillento
Las bandas de absorción
del espectro IR de la muestra coinciden con la del
material de referencia
químico
6,5 - 8,5
DSR < 6
No mayor de 0,2 %
Solución no más clara
que igual volumen de
diluyente
90,0 - 120,0 %
111,5
TABLA 3. Resultados analíticos del estudio de estabilidad por vida de estante
Parámetros
pH (12 meses)
Humedad residual (%),
(12 meses)
Valoración (12 meses)
pH (36 meses)
Humedad residual (%)
(36 meses)
Valoración (%),
(36 meses)
034
Lotes
242
6,8
0,09
6,9
0,10
6,9
0,09
112,80
6,8
104,60
7,0
110,50
6,8
0,10
0,09
0,09
113,00
105,40
109,60
85
301
DISCUSIÓN
vehículo adecuado, recobrando esta su
aspecto líquido original, que física y
químicamente responde a los requerimientos de la USP 23, según se refleja en la
tabla 2, lo que permite el uso de este antídoto
con la mayor rapidez posible en la terapia a
que está indicado.
En los estudios de la estabilidad
acelerada del producto no se apreciaron
cambios en la concentración del principio
activo, el cual presentó una alta resistencia
a la degradación térmica ya que aun a altas
temperaturas mantuvo una elevada
actividad. Por tal motivo no fue posible
aplicar la ecuación de Arrhenius para el
cálculo de predicción de la fecha de
vencimiento.
En la tabla 3 se observa que las
muestras valoradas periódicamente,
siguiendo el método de vida de estante,
organoléptica y químicamente no presentan
pérdida de potencia a los 36 meses desde la
fecha de fabricación del producto,
manteniéndose la humedad residual y el pH
dentro de los límites establecidos.
En la tabla 1 se presentan los resultados
del estudio realizado a la formulación
diseñada, la cual después de ajustada al pH
en el entorno indicado y enrazada al
volumen de la preparación, se filtró por
membrana esterilizante de 0,2 µm con
prefiltro de vidrio. El filtrado obtenido
después de dosificado respondió a las
características organolépticas señaladas y
a la ausencia de partículas materiales,
especificadas en la USP 23.
La liofilización del folinato cálcico se
efectuó a velocidad de congelación lenta
con la finalidad de obtener cristales
grandes, poco numerosos y repartidos de
forma irregular; así se logró la cristalización
total del agua, con un producto congelado
de aspecto amorfo.
Teniendo en cuenta las condiciones de
liofilización a que se sometió el producto
en solución, se obtuvo una matriz compacta
y homogénea, la cual se reconstituyó
rápidamente al añadírsele la cantidad del
SUMMARY
Calcium folinate is an antidote for preventing serious toxicity due to methotrexate
overdose and the therapy applied with high doses of this product is meant to
treat severe reactions to low or moderate doses of methotrexate. It is used as
part of chemical-therapeutic programs to treat different types of cancer and
also in the treatment of megaloblastic anemia. Freeze-drying was employed to
obtain a product of required pharmaceutic quality according to USP 23 standard.
Also, an analytical technique for the study of the freeze-dried material stability
by means of high-pressure liquid chromatography was developed, which allowed
quantifying the contents of the active principle. It was proposed that the expiry
date should be after three years at room temperature.
Subject headings: TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DRUG STABILITY;
antidotes/therapeutic use; FREEZE-DRYING; CHROMATOGRAPHY, HIGH
PRESSURE; LEUCOVORIN/antagonists & inhibitors.
86
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Schilsky RL, Ratain MJ. Clinical pharmacokinetics of high-dose leucovorin calcium after intravenous
and oral administration. Cancer Int 1990;87(17):1411-5.
2 . Phisician´s Desk Reference. 54 ed. New Jersey: Medical Economics Comapny; 2000:1416-8.
3 . Carlsson G, Gustavsson BG, Spears CP, Hafstrom LO. 5-Fluoracil plus leucovorin as adyuvant treatment
of an experimental liver tumor in rats. Anticancer Res 1990;10(3):813-6.
4 . USP, DI. Advise for the patient. Drug Information in Lay Language. 13 ed. Rockville: 1993:795.
5 . High Dose Metotrexate International Worshop. Chemioter Oncol 1978;2:101-252.
6 . AHFS. Drug information. Parkway: Staff; 1986:1910-12.
7 . Index Merck. 11 ed. New Jersey: Merck; 1989:4141-2.
8 . USP 23, NF 18. Leucovorin calcium injection. 23 ed. Rockville: Convention; 1995:873.
Recibido: 16 de enero del 2002. Aprobado: 7 de febrero del 2002.
Lic. Armando Gato del Monte. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 16 No. 1605
entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
87
Rev Cubana Farm 2002;36(2):88-92
Centro de Química Farmacéutica
APLICACIÓN DE UN PROGRAMA DE INSPECCIÓN DE CALIDAD
ACORDE CON LAS BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO
Mayra Castro Nodal,1 Ofelia Fernández Rijo,2 Yerlen Castillo Suárez,3 Tahimí Espino
Enríquez,4 Evys Delá Herrera5 y Pablo Cabrera Lima 5
RESUMEN
El proceso de diseño e implementación de un Sistema de Calidad, una de las
actividades más importantes y de especial interés lo constituye el sistema de
monitoreo mediante el cual se controle o chequee su cumplimiento. El Centro de
Química Farmacéutica con el fin de garantizar la calidad, credibilidad e integridad
de sus resultados, ha diseñado e implantado un Sistema de Calidad basado en el
cumplimiento de las Buenas Prácticas de Laboratorio que es monitoreado mediante
la ejecución de un Programa de Inspecciones que abarca todos los objetos de
inspección vinculados a la norma de referencia. La ejecución se controla por
medio de un Sistema Automatizado de Gestión, con el empleo del Programa
Microsoft Access 97, lo que permite incrementar la organización y la eficiencia
de esta actividad, además de facilitar la emisión de la información relacionada
con este sistema. La aplicación de dicho programa ha contribuido a elevar la
calidad de los resultados.
DeCS: CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; QUIMICA FARMACEUTICA;
CONTROL DE CALIDAD.
Todo sistema diseñado y aplicado
requiere de algún mecanismo que garantice
su perfeccionamiento. Uno de los aspectos
fundamentales en el proceso de implantación de un Sistema de Calidad es el control
del cumplimiento de todos las disposiciones
que se han definido de manera que se revise
1
2
3
4
5
y evalúe periódicamente si estas se cumplen
y además si son adecuadas para asegurar
el nivel de calidad propuesto.1
Las inspecciones para la verificación
del cumplimiento de los principios de las
Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) se
realizan a los laboratorios en los cuales se
Ingeniera Química. Investigadora Agregada.
Licenciada en Química. Investigadora Agregada.
Ingeniera Industrial. Reserva Científica.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista en Informática.
Licenciado en Química. Especialista en Control de Medicamentos.
88
análisis de los resultados obtenidos en el año
terminal, y además las nuevas áreas que se
van incorporando al sistema. Este programa
anual es aprobado por la dirección del centro.
El soporte documental que sustenta la
estructura de este Programa de Inspecciones está conformado por los diferentes
Procedimientos Normalizados de Operación
(PNO) (anexo), mediante los cuales se
regulan y normalizan todas y cada una de
las actividades desarrolladas en la
ejecución del proceso de vigilancia y control
del cumplimiento de las BPL en los
diferentes laboratorios de ensayo.
La ejecución de las inspecciones se
realiza por el personal de la división de la
calidad, previamente preparado y calificado
como auditores, siguiendo la metodología
descrita en la literatura para la inspección
de BPL (Programa de Cumplimiento de las
BPL. Obra citada) (Garantía de Calidad y
Buenas Prácticas de Laboratorio. Documento No. 2. Dirección General de Farmacia
y Productos Sanitarios. España; 1996:12-5),
la cual quedó definida y aprobada en el PNO
correspondiente.
La técnica más utilizada ha sido el
empleo de las listas de chequeo, en las
cuales figuran los requisitos que son
obligatorios y exigibles para los laboratorios
que trabajen bajo los principios de las BPL,
según norma vigente,4 independientemente
que el inspector puede chequear todos
aquellos aspectos que considere de interés
relacionado con el objeto de inspección que
está verificando.
Las inspecciones son identificadas por
un número consecutivo y se ejecutan
según Programa de Inspección Anual,
excepto las relacionadas con estudios
protocolizados, que se planifican a partir
de la recepción del Protocolo de Estudios y
el Plan de Trabajo.5
Como resultado de la inspección se
emite un informe de inspección conformado
por los modelos RAC # 35, 36, 37 y 38, que
constituye un ejemplar único, donde se
llevan a cabo estudios que generan datos
para la determinación de propiedades de
medicamentos, sus efectos y su seguridad
en relación con la salud humana (Programa
de Cumplimiento de las BPL. Documento
No. 1. Dirección General de Farmacia y
Productos Sanitarios. España, 1996:8-23).
La prevención, evaluación y corrección
son las 3 grandes actividades que forman
parte de las funciones de la Unidad de
Garantía de la Calidad.2 En el desarrollo y
consecución de estas funciones y como un
mecanismo de control dentro del campo de
aplicación de los principios de las BPL,
aparece el Programa de Inspección el cual
abarca todo tipo de inspección y/o auditoría
que se ejecute en el laboratorio.
El Centro de Química Farmacéutica
(CQF) con el fin de garantizar la seguridad
y confiabilidad de sus resultados implantó
un Sistema de Calidad, basado en el
cumplimiento de los principios de las BPL,
que es monitoreado mediante la ejecución
de un Programa de Inspecciones cuyos
resultados son registrados e informados
mediante la aplicación de un Sistema
Automatizado de Gestión.
MÉTODOS
Dentro del sistema de vigilancia del
cumplimiento de los principios de las BPL, y
partiendo del concepto de que la calidad no
se puede crear mediante la inspección,3 se
definieron 2 actividades fundamentales en el
centro, las inspecciones a estudios (Estudios
Protocolizados que corresponden a
Proyectos de I+D o Servicios Analíticos) y
las inspecciones generales que incluyen las
que se realizan de forma periódica a las
instalaciones y demás servicios auxiliares del
laboratorio, las cuales se planifican mediante
un programa anual elaborado por la Unidad
de Aseguramiento de la Calidad, teniendo en
cuenta el grado de cumplimiento de las BPL
en los laboratorios involucrados, previo
89
plasman las deficiencias detectadas y el plan
de medidas correctivas definido por el
responsable del área inspeccionada.
Posteriormente es enviado a la dirección
para su conocimiento y firma.
Lo más importante en el control y
garantía de la calidad es impedir que los
errores se repitan y esto se logra de forma
efectiva cuando se ha eliminado la causa
fundamental que provoca la deficiencia;3
teniendo en cuenta este principio y
tomando como base las medidas correctivas
emitidas, se realizan las inspecciones de
seguimiento, y se deja constancia del
resultado de estas en el informe correspondiente, según el procedimiento establecido y aprobado.
Dada la gran cantidad de información
a controlar, proveniente de las inspecciones realizadas a las diferentes instalaciones de ensayo, se diseñó un Sistema
Automatizado de Gestión (SAG),
Inspección. mdb, utilizando el Programa
Microsoft Access´97, con el objetivo de
incrementar la organización, la calidad y
la eficiencia de esta actividad.
Inspección.mdb está conformada por
3 tablas, 5 consultas, 1 formulario y 2 informes, de forma preliminar; se actualiza
mensualmente y puede ser consultado
mediante la red de computadoras según el
procedimiento descrito.
caso de deficiencias provocadas por aspectos
materiales, las cuales en su mayoría son las
responsables de las desviaciones existentes.
Con la aplicación del SAG Inspección.mdb al proceso de manipulación y emisión
de la información relacionada con el monitoreo
y control de los principios establecidos en el
Sistema de Calidad, se ha logrado avanzar en
aspectos como: registro en soporte electrónico
de un total de 521 inspecciones del sistema de
calidad; una rápida y efectiva búsqueda de
los datos de las inspecciones realizadas por
área y fecha de interés; la posibilidad de
consultar, de una forma más asequible y directa,
el estado de cumplimiento de las medidas
correctivas, cualitativa y cuantitativamente;
además del porcentaje de cumplimiento del plan
y la cantidad de inspecciones realizadas, por
área y en el período deseado, lo que ha
contribuido a aumentar el nivel de información
de todo el personal. Se ha logrado igualmente
mayor organización de la información, que es
de vital importancia dentro de esta actividad,
ya que mediante ella se garantiza el nivel de
cumplimiento de los principios de las BPL en
nuestros laboratorios de ensayos y el continuo
mejoramiento del Sistema de Calidad en
General.
DISCUSIÓN
En la etapa inicial de ejecución del
Programa de Inspecciones, se evidenciaron
algunas dificultades relacionadas con el
carácter implícito y explícito que tienen los
principios de las BPL (Miranda A. Aplicación
práctica de inspecciones. V Jornada sobre
Buenas Prácticas de Laboratorio y Buenas
Prácticas Clínicas. Pamplona, 1996:211-21)
en la aceptación, por parte de los técnicos e
investigadores, de esta nueva política de
trabajo en cuanto al cumplimiento de lo
establecido mediante procedimientos
aprobados y en la erradicación de las no
conformidades detectadas por medio de
medidas efectivas.
RESULTADOS
En la medida que se ha ido avanzando
en la implantación de este sistema de
inspección, se ha observado una notable
disminución de las no conformidades
existentes en nuestros laboratorios;
porcentaje de cumplimiento de los planes de
medidas correctivas se elevó del 60,0 % en el
año 1998 al 96 % en el año 2001, erradicando
fundamentalmente aquellas deficiencias que
reflejan aspectos organizativos y disciplinarios; no se comportó de igual forma para el
90
anteriormente hacía más difícil y lento el
proceso de elaboración, emisión y comunicación de la información. Asimismo ha
dado la posibilidad de consultar la
información a las diferentes áreas, la red
de computadoras, lo que facilita acceso a ella.
Como resultado de todo el trabajo
desarrollado podemos concluir que la
aplicación del Programa de Inspecciones
de Calidad, en el CQF, ha contribuido a
prevenir que se produzcan deficiencias
que ocasionen pérdidas a la institución
como el uso de equipos no calibrados o
con un mantenimiento deficiente con el
consecuente riesgo de resultados
falseados, repetición de ensayos, etc., y
ha influido de forma definitiva en el
mejoramiento de la calidad, eficacia y
seguridad de los estudios, del trabajo y
de nuestros resultados. Asimismo, el uso
de un Sistema Automatizado de Gestión
para la manipulación de la información
generada en este programa ha
representado un notable avance con
relación a la ejecución y control del
Sistema de Calidad.
Así vemos que se detectaron deficiencias en las inspecciones que mostraban problemas como: actividades del
laboratorio no normalizadas mediante
PNO, deficiente llenado de los registros,
protocolos e Informes de Resultados de
estudios que no contenían la información
requerida según BPL, deficiente control
de las operaciones de calibración y
mantenimiento de los equipos e instrumentos de medición, entre otros.
En la medida que se ha ejecutado este
subsistema, se han ido efectuando
modificaciones con el fin de hacer más
factible y ejecutable el mecanismo de su
aplicación, y que por las inspecciones
realizadas se logre cumplir con los objetivos
y la política de calidad del centro, sin
perturbar el trabajo científico-técnico que
se desarrolla en ellos.
La conformación y puesta en marcha del
SAG, Inspección.mdb, ha hecho posible
aumentar la eficiencia de la ejecución del
Programa de Inspecciones, al encontrarse
recogidos en él todos los datos relacionados con cada una de las inspecciones de
calidad ejecutadas en el centro, lo que
Anexo. Procedimientos Normalizados de Operación que forman parte del Programa de Inspecciones
del Centro de Química Farmacéutica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Programa Anual de Inspecciones (PNO 01.00.052)
Metodología general de inspección de áreas de laboratorio (PNO 01.00.005)
Metodología para la inspección de organización y personal (PNO 01.00.020)
Metodología para la inspección de instalaciones (PNO 01.00.021)
Metodología para la inspección de equipos (PNO 01.00.022)
Metodología para la inspección de materiales y reactivos (PNO 01.00.023)
Metodología para la inspección de sustancia de ensayo y sustancia de referencia (PNO 01.00.24)
Metodología para la inspección de Procedimientos Normalizados de Operación (PNO 01.00.025)
Metodología para la inspección de Protocolos de Estudio (PNO 01.00.030)
Metodología para la inspección de la realización de un estudio (PNO 01.00.026)
Metodología para la inspección de Informe de Resultados (PNO 01.00.027)
Metodología para la inspección de los Archivos (PNO 01.00.028)
Metodología para la inspección de sistemas experimentales (PNO 01.00.031)
Metodología para la inspección de verificación de un estudio (PNO 01.00.032)
Metodología para la elaboración del Informe de Inspección (PNO 01.00.016)
91
Anexo. Continuación
•
•
•
•
•
•
•
•
Metodología para la inspección de Áreas Auxiliares (PNO 01.00.42)
Metodología para la realización de una auditoria interna de la calidad en el CQF (PNO 01.00.034)
Auditoría Interna al Sistema de Calidad (PNO 01.00.088)
Auditoría Interna a la Calidad de los Estudios en un laboratorio de ensayos (PNO 01.00.089)
Metodología General para la inspección del CQF por auditores externos (PNO 01.00.078)
Metodología para la ejecución de las inspecciones de seguimiento de las medidas correctivas (PNO
01.00.094)
Metodología para la manipulación del Sistema Automatizado de Gestión Inspección.mdb (PNO
01.00.095)
Metodología general para la revisión de los Registros Primarios (PNO 01.00.102)
SUMMARY
In the process of designing and implementing a Quality System, one of the most
important and specially interesting activities is the monitoring systems that
controls or checks compliance with the quality system. The Pharmaceutics
Chemistry Center, with the aim of assuring quality, credibility and integrity of its
results, has designed and implemented a Good Lab Practice-based Quality System
that is monitored thanks to the implementation of an Inspection Program
embracing all objects of inspection linked to the referred standard. The operation
is controlled by an Automated Management System using Microsoft Access 97;
this makes it possible to increase the organization and efficiency of this activity
in addition to facilitating the output of data related to this system. The application
of such a program has contributed to raise the quality of the results.
Subject headings: DRUG QUALITY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL;
QUALITY CONTROL.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Dux Janes P. Handbook of quality assurance for the analytical chemistry laboratory. 2 ed. New York:
Van Nostrand Rinhold (VNR); 1990:145-8.
2 . Vilumara A, Sabater J. Buenas Prácticas de laboratorio y garantía de calidad. Principios básicos. Madrid:
Ediciones Díaz de Santos; 1991:34-5.
3 . Ishikawa K. ¿Qué es el control total de la calidad? La modalidad japonesa. Ciudad de La Habana:
Editorial de Ciencias Sociales, 1988:78-9.
4 . Norma Cubana 26-212. Buenas Prácticas de Laboratorio. Comité Estatal de Normalización, MINSAP,
1992.
5 . Castro M, Fernández O, Castillo Y, Cabrera P, Delá E. Diseño de un sistema documental para la
organización y control de los estudios realizados en un laboratorio de química analítica. Acta Farm
Bonaerense 1999;18(2):141-5.
Recibido: 18 de enero del 2002. Aprobado: 28 de febrero del 2002.
Ing. Mayra Castro Nodal. Centro de Química Farmacéutica. Ave 21 esq. 200, Atabey, municipio Playa,
Ciudad de La Habana, Apartado 16042, Cuba.
92
Rev Cubana Farm 2002;36(2):93-9
Instituto de Farmacia y Alimentos
Universidad de La Habana
FACTORES DE RIESGO EN EL USO DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS
EN PACIENTES ONCOLÓGICOS
Luis Alberto Rubio Hernández,1 Caridad Sedeño Argilagos,2 Sol Amalia Fernández
Monaga,3 María Antonieta Arbesú Michelena4 y Lourdes Puig Vásquez5
RESUMEN
Los objetivos de este trabajo fueron observar el comportamiento de los factores de
riesgo que pudieron influir de manera desfavorable sobre la respuesta de los pacientes
al tratamiento con los aminoglucósidos; determinar la frecuencia en la indicación
de creatinina sérica; valorar el grado de dosificación, y detectar las interacciones
medicamentosas potenciales (IMP), en los perfiles farmacoterapéuticos. Se realizó
un estudio retrospectivo y para ello se seleccionaron 157 casos correspondientes
a pacientes oncológicos ingresados en el Instituto Nacional de Oncología y
Radiobiología, a los cuales se les prescribió indistintamente amikacina, gentamicina
y kanamicina inyectables. Se colectaron los datos necesarios para la investigación,
a partir de las historias clínicas, seguido de la confección de planillas recolectoras
de datos. De los factores de riesgo de mayor incidencia, se destacaron la edad > 59
años (45,9 %), cirugía mayor 72 h antes del tratamiento (45,2 %), IMP (42 %),
fumadores (40,7 %), insuficiencia renal (32,5 %) y nefrotóxicos recientes (35 %).
Cada uno de estos porcentajes están referidos al total de la muestra. También se
observó el predominio de los pacientes con 2 o más factores de riesgo (83 %). La
creatinina sérica fue indicada a 98 pacientes (62,4 %). Es necesario destacar que
este indicador biológico, muy importante para evaluar el funcionamiento renal,
sólo fue medido a 38 pacientes durante los 7 días previos al tratamiento con los
aminoglucósidos, lo cual representa el 24 % del total de la muestra. El grado de
dosificación se pudo evaluar a sólo el 21 % de la muestra total, debido a la ausencia
de datos tan elementales como: la creatinina sérica, el peso y la talla. Se detectaron
las IMP de los aminoglucósidos, con el 41 % de la muestra; donde la mayor
frecuencia estuvo presente con los betalactámicos (37 %).
DeCS: FACTORES DE RIESGO; ANTIBIOTICOS AMINOGLICOSIDOS/efectos
adversos;
ANTIBIOTICOS
AMINOGLICOSIDOS/uso
terapéutico;
NEOPLASMAS/quimioterapia; AMICACINA/efectos adversos; GENTAMICINAS/
/efectos adversos; KANAMICINA/efectos adversos.
1
2
3
4
5
Máster en Farmacia Clínica. Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL). Profesor Auxiliar.
Universidad del Atlántico.
Doctora en Ciencias Químicas. Jefa del Departamento de Química Básica. IFAL.
Máster en Ciencias Químicas. Profesora Auxiliar. IFAL.
Máster en Farmacia Clínica. Jefa del Departamento de Farmacia. Instituto Nacional de
Oncología y Radiobiología (INOR).
Especialista de I Grado en Higiene y Epidemiología. Jefa del Departamento de Epidemiología.
INOR.
93
En la práctica clínica actual, los
aminoglucósidos mantienen su vigencia
como antibióticos de primera opción, para
el tratamiento de infecciones severas
producidas por bacilos gramnegativos, aun
considerando el peligro potencial de
nefrotoxicidad y ototoxicidad que se deriva
de su mal uso, y los elevados costos que
generan su monitoreo. No obstante, estos
efectos adversos se pueden minimizar
mediante una prescripción criteriosa,
teniendo en cuenta los factores de riesgos
y el ajuste de dosis para cada paciente en
particular, lo que nos permite garantizar su
eficacia terapéutica y evitar la
sobredosificación o subdosificación.1,2
Los pacientes oncológicos, de hecho,
constituyen un grupo predispuesto a
adquirir infecciones intrahospitalarias,
debido principalmente a su alta depresión
immunológica. Por lo tanto, el uso de los
aminoglucósidos debe ser más cauteloso,
para no incurrir en yatrogenias
medicamentosas que conducen al
empeoramiento de la calidad de vida de
estos pacientes.
Debido a estas consideraciones, se hace
necesario realizar un estudio retrospectivo
de pacientes ingresados en el Instituto
Nacional de Oncología y Radiobiología
(INOR), con el propósito de detectar los
factores de riesgos que están implicados en
el manejo de los aminoglucósidos, de igual
forma tomar medidas correctivas que nos
permitan mejorar la terapéutica
antimicrobiana en este hospital. Para el
desarrollo de esta investigación se
plantearon los siguientes objetivos:
importante para medir el funcionamiento
renal.
3. Valorar el grado de dosificación,
comparando las dosis prescritas con las
dosis calculadas mediante métodos de
ajuste.
4. Detectar las IMP en los perfiles
farmacoterapéuticos de los pacientes,
que pudieran poner en riesgo la calidad
de vida de estos.
MÉTODOS
Para la realización de este estudio, se
consideraron tumores localizados en las
regiones siguientes: laringe, región bucal,
otros de cabeza, pulmón, útero, ovario,
mama, extremidades, colon, recto, linfoma
no Hocking (LNH), linfoma Hocking (LH) y
otros. El estudio se inició con la recogida
de datos de los pedidos a Farmacia de
tratamientos con gentamicina 80 mg,
amikacina 500 mg, y kanamicina 500 mg,
inyectables. La revisión de las Historias
Clínicas se efectuó en el Departamento de
Archivo del INOR. Luego se confeccionaron las planillas recolectoras de datos
(perfil farmacoterapéutico). El tamaño de
muestra utilizada para esta investigación fue
de 157 casos de pacientes ingresados
durante el período comprendido entre
noviembre 1998 a abril de 1999. Se
consideraron los factores de inclusión
siguientes: mayores de 15 años, uno y otro
sexos, y cualquier raza. Se excluyeron las
embarazadas y lactantes.
La determinación del aclaramiento
de creatinina se hizo teniendo en cuenta
el método de Corkcroft. Para el reajuste
de dosis se empleó el método seguido
por la American Medical Asociation
(AMA). En el procesamiento estadístico
se utilizó el programa SPSS para
Windows 95 (versión 7.0).
1. Describir los factores de riesgo
inherentes a las prescripciones de los
aminoglucósidos en cada uno de los
pacientes.
2. Determinar la frecuencia en la indicación
de creatinina sérica, parámetro
94
RESULTADOS
pacientes del sexo femenino, las
enfermedades crónicas no transmisibles que
predominaron fueron: la insuficiencia renal
(IR) (39,4 %), la hipertensión arterial (HTA)
(19,7 %), y el asma bronquial (13,6 %). Debe
observarse que este grupo etáreo de 30 - 59,
Las características de la muestra
analizada según la edad y el sexo, indican
un predominio de los pacientes mayores de
30 años y del sexo masculino. En los
60
50
45,8
45,2
42
40,7
40
35
32,5
30
20
19,7
17,2
15,9
12,1
8,9
10
4,4
5,1
1,91
0
F
B
A
CI
D
HTA
IR
IAM
NR
IMP
M
CM
O
F: fuma; B: bebe; A: asma; CI: cardiopatía izquémica; D: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial;
IR: insuficiencia renal; IAM: infarto agudo de miocardio; NR: nefrotóxicos recientes; IMP: interacciones
medicamentosas potenciales; M: mayor de 59 años; CM: cirugía mayor 72 h antes; O: obesidad;
SG: sepsis grave.
FIG. 1. Frecuencias de los factores de riesgo presentes en la muestra analizada.
95
SG
mostró una mayor morbilidad de todas las
afecciones declaradas, excepto en el caso del
asma bronquial. Se realizó un análisis
semejante para el sexo masculino, donde las
enfermedades prevalentes fueron IR (27,5 %)
e HTA (19,8 %). Sin embargo, al observar la
distribución por grupos etáreos, se observa
una mayor morbilidad en los pacientes
mayores de 59 años en todas las afecciones
declaradas, excepto en la IR.
En cuanto a la presencia de hábitos
tóxicos, 14 de las 66 pacientes declararon
ser fumadoras (21,2 %) y 2 ingerir bebidas
alcohólicas (3,0 %). Mientras que en el sexo
masculino, el 54,9 % de los 91 pacientes
declararon ser fumadores y el 27,5 % ingerir
bebidas alcohólicas.
En la figura 1 se observa el comportamiento de todos los factores de riesgo
que se consideraron para determinar el estado
fisiopatológico de los pacientes incluidos en
este estudio. De los factores de riesgo de
mayor incidencia, que pudieron influir de
manera desfavorable en una respuesta
correcta al tratamiento, se destacan la
presencia de IR (32,5 %) y nefrotóxicos
recientes (35 %) de la muestra total.
De manera similar, en la figura 2 se
muestra que predominaron los pacientes
con 2 o más factores de riesgo (83,0 %).
Ningún
factor de
riesgo
8%
Más de
2 factores
de riesgo
61 %
El marcador bioquímico creatinina les
fue indicado a 98 pacientes (62,4 %) en
cualquier momento. Ahora bien, es
necesario destacar que este indicador solo
fue medido a 38 pacientes durante los 7 d
previos al tratamiento con aminoglucósidos,
lo cual representa el 24,2 % del total de la
muestra.
De estos 98 pacientes se les pudo
determinar el aclaramiento de creatinina a
79 de ellos, ya que a los restantes les
faltaban indistintamente los parámetros de
peso y/o talla. Treinta de estos últimos, 13
mujeres y 17 hombres, presentaron niveles
patológicos. Al analizar la edad de estos
pacientes con disfunción renal, se observa
el 74,0 % de los mismos en el grupo etáreo
mayor de 59 años. A solo 38 pacientes se
les indicó creatinina sérica dentro de los 7 d
previos al tratamiento con aminoglucósidos, y a 33 de ellos se les realizó un ajuste
de dosis retrospectivo, con vista a detectar
situaciones problemas en la dosificación
indicada, lo cual representa el 21 % de la
muestra total (figura 3). Es necesario señalar
que a 5 pacientes este cálculo no se les pudo
realizar, por faltar datos de peso o talla en
las Historias Clínicas, lo cual resulta
imprescindible para aplicar las ecuaciones
empíricas utilizadas.
Con dosis por
reajuste
33(21 %)
1 factor de
riesgo
9%
2 factores
de riesgo
22 %
Sin dosis por
reajuste
124 (79 %)
FIG. 2. Caracterización de la muestra según factores de
riesgo.
FIG. 3. Pacientes con cálculo de dosis por métodos de ajuste.
96
Dos
9%
El método de ajuste permite afirmar que
de los 33 pacientes estudiados, solo 14
recibieron la dosis correcta del
aminoglucósido, de acuerdo con el
aclaramiento de cretinina (fig. 4). Se
comprobó que 5 pacientes fueron
subdosificados y 14 sobredosificados.
Una
32 %
Sobredosificados
9%
Ninguna
59 %
Normales
9%
Subdosificados
3%
FIG. 5. Presencia de IMP en el tratamiento con
aminoglucósidos.
DISCUSIÓN
Sin valorar
79 %
Debe destacarse que los pacientes del
sexo femenino comprendidos entre 30 y
59 a y los pacientes del sexo masculino con
más de 59 a presentaron porcentajes de
morbilidad superiores a los otros grupos
etáreos, en el momento que estaban
hospitalizados y bajo tratamiento. Otro
aspecto a destacar es la alta frecuencia de
pacientes con IR en ambos grupos, 39,4 %
en el sexo femenino y 27,5 % en el masculino.
La mayor frecuencia observada en los
hombres en cuanto al hábito de fumar e
ingerir bebidas alcohólicas resulta lógica,
dada la mayor tendencia a nivel mundial en
el sexo masculino a presentar los hábitos
tóxicos declarados.
Los resultados descritos en las figuras
4 y 5 ponen de manifiesto el altísimo
porcentaje de pacientes con factores de
riesgo, lo cual constituye un indicador a
tener en cuenta, para valorar el estado
fisiológico con que llegaron estos pacientes
en el momento de su ingreso e indicar una
terapéutica razonable.
Es de nuestro conocimiento la continua
alteración que experimentan los pacientes
FIG. 4. Grado de dosificación de acuerdo con métodos de
ajuste.
El comportamiento de la presencia de
interacciones medicamentosas potenciales
(IMP) en la muestra analizada puede
observarse en la figura 5, en donde el 32 %
del total de los pacientes presentaba una
IMP en su tratamiento y el 9 % tenía dos.
Las IMP de los aminoglucósidos indicados
con otros medicamentos que pudieron
contribuir a provocar efectos nefrotóxicos,
se detectaron en el 41,0 % de los pacientes,
donde la mayor frecuencia estuvo presente
con los antimicrobianos betalactámicos,
para el 31 %. Resultó interesante el resultado
que se obtuvo cuando se estableció la
correlación entre IMP y prescripción de
otros antimicrobianos donde se obtuvo un
valor de + 0,364 con el 99 % de confianza, lo
cual indica la alta frecuencia detectada de
IMP en que se encontraban presentes otros
antimicrobianos.
97
oncológicos en cuanto a su funcionamiento
renal, sobre todo si tienen antecedentes
nefrotóxicos y si están recibiendo
medicamentos que incrementen la toxicidad
provocada por los aminoglucósidos, lo que
hace imprescindible medir la creatinina
sérica inmediatamente antes, durante y
después del tratamiento con aminoglucósidos.3,4 Considerando que no es habitual
en la práctica el monitoreo clínico como
debería ser, fue necesario aceptar valores
de cretinina sérica hasta 7 d antes del
tratamiento, ya que era una alternativa para
tener un estimado del funcionamiento renal,
y cumplir con el objetivo de evaluar la
dosificación mediante métodos de ajuste.
El hecho de que al 76 % no les fue medida la
creatinina sistémica durante los tiempos
correctos es alarmante, y constituye un
factor de riesgo adicional que conduce a
una dosificación inexacta de los
aminoglucósidos.
Es preciso dejar constancia de la
preocupación nuestra con respecto al alto
porcentaje (74 %) de los niveles patológicos
del aclaramiento de creatinina observados en
pacientes del grupo etáreo > 59 a, lo cual
constituye otro factor de riesgo añadido, dado
por el deterioro polifuncional característico
de los pacientes oncológicos geriátricos y el
riesgo de una posible yatrogenia
medicamentosa irreversible 3 (Rosales
Fernández G. Pautas empíricas de antibióticos
en pacientes críticos. Granada. Taller de
Diseño Gráfico y Publicaciones, s.l. 1999).
A pesar de que los 33 pacientes
estudiados (21 %) no son representativos
para evaluar el grado de dosificación de la
muestra-estudio, se puede evidenciar
claramente la dosificación empírica de los
aminoglucósidos, destacándose la
sobredosificación la cual es la que
desencadena los efectos tóxicos antes
mencionados.
Aunque el espectro antimicrobiano de
los aminoglucósidos puede ampliarse, en su
mayoría, con la coadministración de los
betalactámicos, la presencia de IMP en el
41 % de los casos pone de manifiesto la
necesidad de valorar el riesgo/beneficio que
implica estas combinaciones, ya que pueden
ser aditivos de ototoxicidad y nefrotoxicidad.2
Estos efectos indeseables pueden darse
además, con la administración conjunta de
otros aminoglucósidos y fármacos
nefrotóxicos, como el cisplatino y los
diuréticos del asa ascendente de Hanle.1
(Boletín Terapéutico. Aminoglucósidos.
Centro Nacional de Información sobre
Medicamentos y Tóxicos. Lima. Gerencia de
Información Científica, IPSS; 1993; Junio;
24:1-8).
Por consiguiente, de los resultados
anteriores se puede concluir que:
1. Se observó un predominio de los
pacientes con 2 o más factores de riesgo
(83 %) de la muestra analizada. Este
altísimo porcentaje es preocupante,
teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad
adicional a lo que son expuestos con los
aminoglucósidos.
2. Se evidenció por parte del personal
médico, la poca frecuencia en la
indicación de creatinina sérica, con el
21 % de la muestra total, requisito básico
para medir el funcionamiento renal de los
pacientes.
3. No se pudo evaluar el grado de
dosificación al total de la muestra
mediante métodos de ajuste, debido a la
falta de datos tan elementales como la
creatinina sérica, el peso y la talla.
4. Se detectaron las IMP de los aminoglucósidos con el 42 % de la muestra analizada,
donde la mayor frecuencia estuvo presente
con los betaláctamicos (31 %).
AGRADECIMIENTOS
Al doctor Juan José Pisonero Socías, a la doctora
Roxana Walker Heredia, y al licenciado Manuel
Cué Brujeras, por la colaboración brindada en
este estudio.
98
SUMMARY
The objectives of this paper were to observe the behavior of risk factors that
might unfavorably affect the response of patients to treatment with
aminoglycosides, to determine the frequency of indication of serum creatinine
test, to assess the dosage level and to detect potential drug interactions in drugtherapeutic profiles. A retrospective study, which comprised 157 cases selected
from oncological patients admitted to the National Institute of Oncology and
Radiobiology was conducted. These patients were indistinctively prescribed
amykacin, gentamicin and kanamycin. Necessary data for research were taken
from medical histories and data collection forms were designed. The risk factors
of higher incidence were age over 59 years (45,9%), major surgery 72 hours
before treatment (45,2%), potential drug interactions (42%), smoking (40,7%),
renal failure (32,5%) and recent nephrotoxics (35%). Each of these percentages
is related to the whole sample. Those patients with two or more risk factors
predominated (83%). Serum creatinine test was indicated in 98 patients (62,4%).
It is necessary to underline that this biological indicator, a very important one
for assessing the kidney functioning, was only measured in 38 patients for seven
days before the treatment with aminoglycosides, which represents 24% of the
whole sample. Dosage level could only be evaluated in 21% of the whole sample
due to the lack of basic elements such as serum creatinine, weight and height.
Potential drug interactions produced by aminoglycosides were detected in 41%
of patients; the highest frequency of these interactions was found in betalactams
(37%).
Subject headings: RISK FACTORS; ANTIBIOTICS, AMINOGLYCOSIDES/
/adverse effects; ANTIOBIOTICS AMINOGLYCOSIDES/therapeutic use;
NEOPLASMS/drug therapy; AMIKACIN/adverse effects; GENTAMICINS/
/adverse effects; KANAMYCIN /adverse effects.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Goodman A, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. La Habana: Editorial CientíficoTécnica; 1994:1140-55.
2 . Boada N. Conceptos básicos en farmacología antiinfecciosa. Aminoglucósidos. 1998. Disponible en:
http://www.huc.rcanaria.es/fármaco/librenytero.htm.
3 . Ahronheim JC. Handbook of prescribing medications for geriatric patients. Boston: Little, Brown and
Co; 1992:31,406.
4 . Triggs E, Charles B. Pharmacokinetic and therapeutic drug monitoring of gentamycin in the elderly.
Clin Pharmacok 1999;37(4):331-41.
Recibido: 2 de enero del 2002. Aprobado: 12 de febrero del 2002.
Luis Alberto Rubio Hernández. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San Lázaro
y L, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
99
Rev Cubana Farm 2002;36(2):100-6
Universidad de La Habana
Instituto de Farmacia y Alimentos
AVANCES EN LA ENSEÑANZA DE POSGRADO
EN LA ACTIVIDAD FARMACÉUTICA Y ALIMENTARIA
Olga Ma. Nieto Acosta1 y Mirta Castiñeira Díaz 2
RESUMEN
El Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL) de la Universidad de La Habana
(UH) ha implementado su cuarto nivel de enseñanza en las áreas de Ciencias
Farmacéuticas y Ciencias de los Alimentos, con un enfoque integrador y en
estrecho vínculo con los organismos e instituciones de estas ramas; también ha
proyectado un conjunto de actividades que han conformado el Sistema de Posgrado
del IFAL y lo han fortalecido. Para la evaluación de este sistema se realizaron
encuestas a los estudiantes, entrevistas a los dirigentes de las instituciones de
procedencia de los posgraduados y se consideraron los procesos de evaluación
interna y externa; además se tomaron las medidas pertinentes para elevar la
calidad de las actividades que se desarrollan. El análisis de los resultados evidencia
el avance y la calidad de las diferentes actividades que se ejecutan, con
reconocimiento a la excelencia del claustro de profesores y tutores; se destaca la
pertinencia e impacto social, reconocido por las instituciones y organismos a
los cuales pertenecen los estudiantes.
DeCS: EDUCACION DE POSGRADO EN FARMACIA; EDUCACION
SUPERIOR; CURRICULUM; TECNOLOGIA FARMACEUTICA/educación;
TECNOLOGIA DE ALIMENTOS/educación.
sociedad. En este contexto, la formación
académica de posgrado, en especial las
maestrías y doctorados, ha tenido un
especial interés porque constituye un
conjunto de procesos de adquisición de
capacidades, que posibilitan a los graduados alcanzar un nivel cualitativamente
superior desde el punto de vista profesional
y científico.1
La Educación Superior en Cuba se ha
fortalecido con la estructuración y
consolidación de un sistema de conocimientos teóricos y prácticos necesarios
para la actualización de los profesionales
cubanos y extranjeros que lo reciben, lo que
permite su superación continua desde
cualquier espacio social y ofrece alternativas dirigidas al perfeccionamiento de la
1
2
Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Titular.
Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Titular y Consultante.
100
El Instituto de Farmacia y Alimentos
(IFAL) de la Universidad de La Habana (UH),
tiene la misión de la formación de los
recursos humanos en las áreas de Ciencias
Farmacéuticas y Ciencias de los Alimentos;
para ello ha fortalecido y perfeccionado,
desde la pasada década, el Sistema de
Posgrado mediante un estrecho vínculo
mantenido con los centros de producción,
investigación-desarrollo y servicios, que
permite a estos Programas Académicos de
Posgrado alcanzar una elevada pertinencia
e impacto social tanto en el plano nacional
como internacional. Por tal razón se hace
imprescindible que el posgrado se desarrolle
cada vez más fuera de los límites
universitarios, para que los posgraduados
apliquen los conocimientos adquiridos en
beneficio de sus instituciones.
La actividad de Posgrado del IFAL-UH,
en el pasado quinquenio, ha demostrado
un ascenso y consolidación de su sistema
de posgrado; desde el curso 1994-1995 los
Programas Académicos de Maestrías;
cuenta actualmente con 7 programas, todos
en ejecución. Por otra parte, se han desarrollado Programas de Doctorado en Ciencias
Farmacéuticas y en Ciencias de los Alimentos; el primero de estos existe en forma
curricular. A su vez se ha incorporado con
fuerza la figura del Diplomado desde el
curso 1999-2000, que tiene en este momento
un total de 9 programas; todo ello unido al
resto de las actividades de posgrado.
El objetivo general del presente trabajo
se enmarca en constatar los avances logrados
en el Sistema de Posgrado del IFAL-UH.
criterios tanto de los estudiantes activos
como de un grupo de graduados.
- Con respecto a las instituciones de
procedencia de los estudiantes, se
entrevistaron un grupo de directivos
seleccionados al azar, y que en algunos
casos fueron graduados de nuestros
programas, considerando además que
existiera una representatividad del total
de estas.
- Otros aspectos que se consideraron
fueron los resultados de los procesos
de evaluación interna y la evaluación
externa realizadas por la UH y el
Ministerio de Educación Superior (MES).
RESULTADOS
Un resumen de las matrículas del
pasado curso 2000-2001 se muestra en la
tabla, donde se puede observar un número
importante de estudiantes en los Programas
Académicos de Maestría (419), y una
elevada capacitación de los especialistas
mediante los Cursos de Posgrado y
Diplomados (1 004 y 196).
TABLA. Resumen de las actividades de posgrado del IFAL.
Curso 2000/2001
Actividades
MÉTODOS
Matrículas
Doctorado
Maestrías
Cursos de superación profesional
Diplomados
Entrenamientos
Cursos en el extranjero
29
419
1 004
196
5
259
Total general
1 912
En la figura 1 se resume gráficamente
la totalidad de graduados por Maestría al
cierre del pasado curso, y en la figura 2 se
muestra la matrícula actual de estos 7
programas, donde se destacan el número
Para evaluar los avances de nuestras
actividades y programas se desarrolló la
metodología siguiente:
- Con respecto a los estudiantes, se aplicó
una encuesta dirigida a conocer los
101
Los principales organismos e instituciones a los cuales pertenecen los
estudiantes que han realizado cursos,
diplomados y maestrías en el IFAL, se
reflejan en la figura 3. Debemos destacar la
diversidad de centros pertenecientes al
Ministerio de Salud Pública (MINSAP), la
Industria Farmacéutica, al Ministerio de la
Industria Básica (MINBAS), otros centros
de producción e investigación-desarrollo
del Consejo de Estado, que forman parte de
los centros del Polo Científico, el Ministerio
de la Industria Alimenticia (MINAL),
Ministerio de la Pesca (MIP) y del Turismo
(MINTUR), las universidades y otros
centros del MES, entre los más sobresalientes. En todos los casos se pudo
satisfacer aproximadamente el 100 % de las
solicitudes. Fue necesario desarrollar un
curso básico a nivel nacional para
farmacéuticos que laboran en las farmacias
comunitarias, a solicitud del MINSAP y el
MINBAS, donde se superaron 560
farmacéuticos, por lo cual el número de
participantes totales en los cursos se vio
incrementado a 1 004.
Las matrículas más altas se corresponden con las instituciones del MINSAP,
la Industria Farmacéutica y los centros del
Polo Científico, y en el posgrado académico
se destacan los graduados del MINSAP y de
los centros del Polo, seguidos por los del
MES y la Industria Farmacéutica.
Especialistas de otros países,
fundamentalmente de América Latina,2 se
han interesado en los programas académicos y diplomados que se ofrecen en el
IFAL. Hasta el presente se han graduado
en estos programas 48 máster, pertenecientes a 10 países, la mayoría de América
Latina. Se destaca el Diplomado de
Alimentación y Nutrición impartido en 2
ediciones a 74 especialistas mexicanos.
Los temas que son objeto de investigación por parte de los posgraduados
de graduados en las Maestrías de
Tecnología y Control de Medicamentos
(TCM) con 114, y en Ciencia y Tecnología
de Alimentos (CTAL) con 88; las Maestrías
de TCM y Farmacia Clínica (FCI) presentan
la más alta matrícula, con 116 y 77 estudiantes respectivamente, al inicio del curso
2000-2001.
16
22
114
32
88
46
46
TCM
QF
CTAL
FCL
FARMAC
CTPBiot
TOX
FIG. 1. Graduados en los Programas Académicos de
Maestrías.
45
30
116
29
17
40
77
TCM
CTAL
QF
FARMAC
FCL
CTPBiot
TOX
FIG. 2. Matrícula de los Programas Académicos de Maestría.
102
MINSAP
180
160
MINBAS (IF)
140
C. Polo
Científico
120
100
MINAL-MIPMINTUR
80
60
FIG. 3. Participantes en
actividades de superación y
posgrado académico por
organismos (curso 2000-2001).
40
MES
20
Otros
0
Cursos
Diplomados
extranjeros se seleccionan teniendo en
cuenta las líneas declaradas en los
programas y acorde con las necesidades
de la institución extranjera a que pertenecen.
La calidad de las actividades y
programas de posgrado ha sido
comprobada mediante la encuesta aplicada
a una muestra de 86 estudiantes y
graduados, con resultados satisfactorios en
relación con las expectativas esperadas. Se
destaca que 80 de los encuestados
considera que el curso recibido satisface
sus expectativas en las categorías de
mucho y muchísimo (93 %); el 100 %
considera que han ampliado los
conocimientos en su actividad mediante los
cursos recibidos; el 86 % opina que la
calidad del claustro profesoral es excelente
y el 14 % que es buena; y el 97,7 %
considera que las actividades de posgrado
recibidas cumplen los requerimientos de
calidad. Del grupo de estudiantes, 5
plantean (5,8 %) que se debe incrementar la
actividad práctica en las asignaturas que
sean posibles (anexo).
Por otra parte, los resultados de las
entrevistas realizadas a un grupo de 15
directivos, relacionadas con la calidad del
posgrado en el IFAL, fueron muy satis-
Maestrías
factorias; manifestaron lo importante que
ha sido para la institución la elevación de la
formación académica de sus recursos
humanos.
DISCUSIÓN
Los profesores que participan en las
actividades de posgrado presentan un
curriculum acorde con las exigencias
establecidas para las diferentes actividades
que se ejecutan; entre ellas se destacan la
Maestría de TCM y de CTAL con el 100 %
de doctores en el claustro. En el caso de los
diplomados, la totalidad de los docentes
ostentan las categorías de Maestros o
Doctores en Ciencias, condición indispensable para que puedan impartir esta
docencia. La calidad de los docentes se
garantiza por medio de su evaluación anual,
teniendo como requisito indispensable su
participación en eventos científicos y
publicaciones, además deben mantener la
tutoría de tesis acorde con su categoría y
actividad posgraduada.
Los trabajos de investigación que
desarrollan los estudiantes del posgrado
académico se encuentran vinculados a las
103
actividad. 3 Estos resultados pueden
calificarse de muy buenos, si consideramos
la Guía de Autoevaluación de la Asociación
Universitaria Iberoamericana de Posgrado
(AUIP),4 y entre 85 y 100 puntos según la
Guía de Evaluación Externa de Maestrías
(SEAM) emitida por la Comisión Permanente de Estudios de Posgrado (COPEP)3
de Cuba. El informe de resultados de la
evaluación externa en la Maestría de TCM,
la única con categoría de Acreditada hasta
el presente, señala que el programa se
justifica por las necesidades sociales, que
ha tenido un efecto significativo en las
funciones de los egresados, que su claustro
mantiene un estrecho vínculo de
colaboración con instituciones nacionales
y extranjeras, que le permite el desarrollo de
investigaciones conjuntas, avalado por la
calidad del claustro (100 % de doctores) los
cuales presentan un amplio curriculum,
señalando además la adecuada selección
de los estudiantes y la calidad del
curriculum de asignaturas.
El análisis de los resultados obtenidos
en el presente estudio nos lleva a las
siguientes conclusiones:
necesidades y problemáticas de sus centros
de origen, lo cual se logra mediante la
evaluación y análisis de los protocolos de
tesis que discuten los estudiantes con el
Comité Académico. Igual proceso se sigue
para los trabajos de curso de los diplomados.
En el cuerpo de profesores y tutores
de los diferentes programas de posgrado
participan profesionales de alto nivel
científico-técnico pertenecientes a las áreas
de investigación-desarrollo, producción y
servicios en las instituciones antes
mencionadas. La selección de estos
especialistas se realiza anualmente en los
Comité Académicos, y se aprueba por el
Rector de la UH, de acuerdo con las
necesidades de cada curso, y teniendo en
cuenta que estos presenten la categoría
docente de titulares o auxiliares adjuntos, y
para la tutoría de las tesis deben ostentar el
grado científico de Doctor en Ciencias.
Una parte del aseguramiento material
necesario (que incluye respaldo
bibliográfico y laboratorios) para la
ejecución de los trabajos de investigación
vinculados al posgrado académico, se
realiza en aquellas instituciones de
procedencia de los estudiantes, ya que sus
temas de tesis se vinculan estrechamente a
los proyectos de investigación de estos
centros, cuyos resultados serán aplicados
para la solución de problemas concretos en
la producción o la investigación.
Teniendo en cuenta los resultados de
los procesos de evaluación interna
realizados por la Comisión de Evaluación
de los Programas Académicos del IFAL, a
5 de nuestras Maestrías, y la evaluación
externa realizada por la UH y el MES a 2 de
ellas, se comprobó que se cuenta con la
documentación requerida para esta
1. Se ha evidenciado el avance y la calidad
de las diferentes actividades de
posgrado que se ejecutan, avalado
mediante encuestas, entrevistas y
evaluaciones internas y externas.
2. Se reconoce la excelencia del claustro de
profesores y tutores que imparten la
docencia en las diferentes actividades
de posgrado.
3. Se destaca el impacto social del sistema
de posgrado, mediante la formación de
recursos humanos de alto nivel
científico-técnico, reconocido por las
instituciones pertinentes.
104
Anexo: Resultado de la encuesta aplicada a los estudiantes
Edad
-
-
-
Sexo: F 68
M 18
Diga cuál es su ocupación: Profesor 16, Investigador 33, Producción 14, Otros 23
¿A qué organismo y centro o institución pertenece? MINBAS 11, Consejo de Estado 14, MINSAP
30, Industria Farmacéutica 7, MES 17, Otros 7
¿Ocupa algún cargo de dirección en su trabajo? Sí 25, No 61
En caso positivo diga cuál: J´ Dpto. Farmacia, J´ de Producción, J´ de Área de Envase, J´ Dpto.
Técnico, J´ Control de calidad, Director Técnico de Farmacia, Responsable Municipal de
Medicamentos.
¿Cuál de las siguientes actividades de posgrado está Ud. realizando en el IFAL? Maestría 60,
Diplomado 26, Curso de superación____ Doctorado___ Otros____
Satisface sus expectativas el curso recibido? Muchísimo 32, Mucho 48, Ni mucho ni poco 6
Poco
, Nada
Tiene Ud. sugerencias al programa de algunas de las asignaturas? Sí 16, No 70
¿Qué asignaturas?
¿Que modificaciones?
Los cursos recibidos le han permitido ampliar los conocimientos en su actividad: Sí 86 (100 %), No ___
Está de acuerdo con las formas de enseñanza que ha recibido en las asignaturas o cree que hay
alguna que debe cambiarse para su mejor comprensión. De acuerdo Sí 80, No 6, De cambiarse
cuál
Puede dar criterios sobre la calidad del claustro profesoral: Excelente 74, Bueno 12,
Regular
No adecuado
Considera Ud. que las actividades de posgrado recibidas cumple los requerimientos de calidad
Sí 84, No 2, Sugiera
SUMMARY
The Pharmacy and Food Institute (IFAL in Spanish) of the University of Havana
has put into practice its four graduate education level in the Pharmaceutical
Sciences and Food Sciences areas, with a comprehensive approach and in close
association with the bodies and institutions in these branches. It has also designed
a set of activities that made up and strengthened the graduate education system
of IFAL. For the evaluation of this system, surveys and interviews were made
among students and leaders of the institutions where graduates come from
respectively, and also internal and external evaluating processes were taken into
consideration; additionally, the corresponding measures were adopted to increase
the quality of the teaching activities. The analysis of the results showed the
advancement and quality of the various activities, with due recognition to the
excellent performance of professors and tutors. The relevance or social impact
acknowledged by the institutions and bodies from which these students come is
underscored.
Subject headings: EDUCATION, PHARMACY, GRADUATE; EDUCATION,
HIGHER; CURRICULUM; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL/education;
FOODTECAMOLOGY/education.
105
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 . Reglamento de la Educación de Posgrado de la República de Cuba. Resolución No. 6/96. Combinado
Poligráfico de la Empresa de Producción de la Educación Superior. La Habana, Junio-1996.
2 . OPS, OMS. Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología. Washington DC: 1999 (Oportunidades
de Posgrado; 14).
3 . COPEP. Guía de Evaluación (SEAM). La Habana: Ministerio de Educación Superior; 1998.
4 . Guía de Autoevaluación. 2 ed. Asociación Universitaria Iberoamericana de Posgrado. Madrid: Ediciones
AUIP: 1995.
Recibido: 4 de enero del 2002. Aprobado: 30 de enero del 2002.
Dra. Olga Ma. Nieto Acosta. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San Lázaro y
L, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
106
Rev Cubana Farm 2002;36(2):107-11
Productos Naturales
Instituto de Ecología y Sistemática
ESTUDIO QUÍMICO EN ESPECIES CUBANAS DEL GÉNERO
ANNONA II. ANNONA SCLEROPHYLLA SAFFORD
Daisy Sandoval López,1 Armando Payo Hill2 y Hermán Vélez Castro3
RESUMEN
Se informan los resultados obtenidos del estudio del contenido de alcaloides en las
hojas y tallos de la especie endémica cubana Annona sclerophylla, de discreta
actividad antimicrobiana. Para la extracción y purificación de dichos metabolitos
se utilizaron solventes orgánicos y métodos cromatográficos de separación por
columna. Con el empleo de técnicas espectroscópicas de UV, IR, masa y RMN1
H y 13 C, así como por la medición de sus constantes físicas, se identificaron los
alcaloides isocorypalmina y liriodenina, y los compuestos (-)-kau-16-en-19-oico y (-)-kauran-16α-o1.
DeCS: PLANTAS MEDICINALES; ALCALOIDES; EXTRACTOS
VEGETALES/farmacología; EXTRACTOS VEGETALES/química.
mayoritarios presentes en las partes aéreas
de Annona sclerophylla Safford, arbusto
endémico4 que crece en la región oriental
de la isla de Cuba.
El interés en los últimos años de los
investigadores por la actividad biológica de
las Anonáceas, se debe fundamentalmente
a la acción cititóxica, antitumoral, pesticida
y antimicrobiana1,2 que presentan un gran
número de plantas de esta importante
familia.
Este trabajo forma parte del estudio
iniciado con las especies endémicas
cubanas3 del género Annona, en el cual se
reporta la identidad de los constituyentes
1
2
3
MÉTODOS
El material vegetal fue colectado en
Pinares de Mayarí, Holguín, Cuba; un
ejemplar se encuentra depositado en el
Licenciada en Química. Investigadora Agregada.
Licenciado en Bioquímica. Investigador Agregado.
Doctor en Química. Investigador Titular. Centro de Química Farmacéutica.
107
Herbario HAC del Instituto de Ecología y
Sistemática, catalogado como HAC 41416.
Las hojas y tallos (3,7 kg) secos y
molidos de A. sclerophylla se extrajeron
de acuerdo con el procedimiento descrito
con anterioridad.3 El crudo, constituido por
una mezcla, fue fraccionado con el empleo
de cromatografía de columna sobre
Kieselgel 40 (70-230 mesh); como eluyente
se utilizó cloroformo (CHCl3) y las mezclas
cloroformo-metanol (CHCl3 MeOH) de
polaridad creciente.
La purificación de los 4 compuestos
obtenidos se realizó mediante cromatografía de columna sobre Kieselgel y
mezcla benceno/metanol aumentando la
polaridad.
La determinación del punto de
fusión y rotación específica se realizó
en un microscopio modelo MHK y un
equipo Polartronic(Universal) respectivamente.
Los datos espectroscópicos se obtuvieron en equipo Specord (UV), Pye Unican
SP 1100 (IR), Jeol DX-300 (masa) y Jeol
FX-90Q-90 MHz (RMN- 1 H) -22,53
(RMN-13C).
RESULTADOS
Compuesto 1 (466 mg): C20 H23 NO4,
M+ m/z 341. Pf. 213-215 °C (descomposición). Cristalizado en CHCl3 MeOH;
[α]25D -326,2 ° (CHCl3, ε= 0,32); UV: λEtOH
max nm
KBr
(log l) : 284 (3,72) . IR:ν max
cm-1 3 490
(OH), 2 590, 1 623, 1 523, 1 296,1 000, 876,
820. EM [m/z] (int. rel. %),M+341 (87), 326
(45), 310 (13), 178(9), 176 (33), 164 (100), 149
(76), 134 (9). RMN 1H: [200 MHz, DMSO-d6,
TMS, δ (p.p.m.)]: 3,71; 3,74; 3,76 (9 H,
3O Me); 4,04 (JAB = 16 Hz); 6,49; 6,81; 6,87
(1H, 1H, 2H aromáticos). RMN 13C: [22,5 MHz,
CDCl3, DMSO, TMS, δ (p.p.m.)] (tabla).
TABLA . Datos espectroscópicos RMN 13C de los compuesto 1,3 y 4
Carbón No.
1
1a
2
3
4
4a
5
6
7
8
8a
9
10
11
12
12 a
13
14
15
16
17
18
19
20
3-OCH3
9-OCH3
10-OCH3
Compuesto 1
108,7
128,2
144,6
146,1
115,0
127,2
28,5
51,8
54,0
127,6
150,5
145,5
111,5
124,2
128,7
36,0
59,5
56,3(a)
60,3
56,0(a)
Compuestos 3
41,4
19,1
37,9
43,8
57,2
21,8
40,7
44,2
55,2
39,7
18,4
33,1
43,8
39,7
49,0
155,6
103,1
28,9
184,6
15,5
-
(a) señales intercambiables.
108
Compuesto 4
42,2
18,7
42,2
33,2
56,2
20,5
40,5
45,5
57,1
39,5
18,1
27,0
49,2
37,8
58,4
79,3
24,5
33,6
21,5
17,8
-
Compuesto 2 (10 mg): C17 H9 NO3, M+
m/z 275. Pf. 280 °C. Cristalizado en CHCl3
UV: λmax nm (log ε): 418 (3,92); 310 (3,27);
EtOH
268 (4,22);
248 (4,30). IR: νmax cm –1 : 1 654,
1 594, 1 576. EM [m/z] (int. KBr
rel. %): M+ 275
(100), 246 (38), 219 (36), 217 (35), 162 (11).
RMN 1H: [100 MHz, CF3 CO2 D, TMS, δ
(p.p.m.)]: 6, 52 (s, 2H, OCH3O); 7,42 (s,1H),
7,5 - 8,7 (m, 6H).
Compuesto 3 (715 mg): C20 H30 O2, M+
m/z 302. Pf. 160-163 °C. Cristalizado en
n-hexano; [α]25D -99,9° (CHCl3, c = 0,91). IR:
νmax cm-1: 2 940, 1 961 (CO2H), 882 (= CH2).
KBr
EM
[m/z] (int. rel. %): M+ 302 (63), 287 (38),
259 (55), 241 (34), 213 (32), 187 (18), 169 (15),
148 (19), 131 (57), 105 (62), 91 (100), 79 (72), 67
(57), 55 (51), 41 (94). RMN 1H:[200 MHz,
CDCl3, TMS,δ (p.p.m)]: 0,97;1,25 (6H, 2CH3).
4,79 (2H,J = 11,4 Hz = CH2). RMN 13C: [22,5
MHz CDCl3 DMSO, TMS, δ (p.p.m.)] (tabla).
Compuesto 4 (72,7 mg): C20 H34 =, M+
m/z 290. Pf. 218-219 °C. Cristalizado en n-hexano; [α] 25 D –49° (CHCl3 c = 0,24).
IR:ν max cm-1: 3 460, 2 952, 1 477, 1 382, 1 122
(OH),KBr
940 (C CH2)3). EM [m/z] (int. rel. %): M+
290, 272, 253, 243, 232, 217, 204, 187. RMN 1H:
[90MHz,CDCl3, DMSO, TMS,δ (p.p.m.)] (tabla).
Ensayos preliminares realizados
demuestran que el crudo obtenido a partir
de los extractos etanólicos presenta una
discreta actividad frente al Staphylococcus
aureus ATCC 15 006 (Martínez J.L.
Comunicación personal).
fueron comparadas con los datos reportados
para compuestos tipos similares,6,7 identificándose al compuesto como el alcaloide
isocorypalmina (fig.1).
Se observan en el espectro IR del
4a
1a
HO
N
12a
8a
OCH 3
OCH 3
FIG. 1. Isocorypalmina (compuesto 1).
compuesto 2, la presencia de un grupo
carbonilo en 1 654 cm -1, y las bandas
aromáticas en 1 594 y 1 576 cm-1. En el
espectro RMN 1H la presencia de un singlete
en δ 6,52 propio de un grupo metilendioxi,
así como las señales en δ 7,42 y δ 7,5-8,7
características de protones aromáticos nos
indican que este alcaloide no es más que la
oxoaporfina, liriodenina (fig.2).
0
H 2C
N
0
DISCUSIÓN
El espectro IR del compuesto 1 muestra
la presencia de un grupo hidroxilo en 3 490 cm-1,
así como un cuarteto AB con la mitad a alto
campo cubierta por las señales de los grupos
metoxilos en δ 4,00 y δ 4,08 (JAB = 16 Hz) en el
espectro RMN 1H, que indican sustituciones
en las posiciones 9 y 10 de una tetrahidroprotoberberina.5 Las asignaciones de los corrimientos del espectro de RMN13 C (INEPT)
0
FIG. 2. Liriodenina (compuesto 2).
109
El espectro IR del compuesto 3 muestra
la banda de un ácido carboxílico en 1 691 cm-1
y de un doble enlace exocíclico en 878 cm.-1
En el espectro RMN 1H se aprecian las señales
de 2 grupos metilos terciarios δ 0,91 y δ 1,25,
así como la señal correspondiente a 2 protones en δ 4,79. La presencia en el espectro
RMN 13C de los corrimientos en 184,6; 155,6 y
103,0 p.p.m. confirman la presencia del grupo
carboxilo y del doble enlace respectivamente.
Este compuesto se identifica con el ácido
(-)- Kaur- 16 - en- 19- oico (fig.3).
La presencia de un grupo hidroxilo
coincide con el reportado8 para el (-)-kauran-16α-o1 (fg.4).
Los resultados permiten establecer la
11
1
1
4
18
9
6
19
FIG. 4. (-)kauran-16α-o1 (compuesto 4).
16
presencia de isocorypalmina, liriodenina,
ácido (-)-kaur-16-en-19-oico y (-)-kauran-16α-ol en las hojas y los tallos de la especie
endémica cubana A. sclerophylla Safford.
8
15
4
9
8
11
14
OH
20
6
CO2 H
AGRADECIMIENTO
FIG. 3. Ácido (-)-kaur-16-en-19-oico (compuesto 3).
Agradecemos al doctor H. Ripperger el aporte
brindado a la realización de este trabajo y al
terciario con bandas en 1 122 cm-1 y de 2
grupos metilos geminales en 940 cm-1 son
verificados por las señales en δ 0,8; 0,83;
1,03 y 1,32 del espectro RMN 1H del
compuesto 4. El espectro RMN 13 C de este
licenciado Pedro Herrera por la colecta e
identificación del material vegetal.
SUMMARY
This paper presents the results of the study of the alkaloid contents in leaves and
stems of the Cuban endemic species called Annona sclerophylla that has modest
antimicrobial effects. For the extraction and purification of such metabolites,
organic solvents and chromatographic methods of separation by columns are
used. Spectroscopic techniques like UV, IR, mass and NMR 1H and 13C as well as
the measurement of physical constants allowed identifying alkaloids
isocorypalmine and liriodenine, and compounds (-)-kau-16-en-19-oico and
(-)-kauran-16∝-o1.
Subject headings: PLANTS, MEDICINAL; ALKALOIDS; PLANT EXTRACTS/
/pharmacology; PLANT EXTRACTS/chemistry.
110
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Annona muricata and Annona cherimola seeds. Planta Med 1991;57:434.
3 . Sandoval D, Ripperger H. Estudios químicos en especies cubanas del género Annona. I. Annona bullata
Rich. Rev Cubana Farm 1986;20(1):83.
4 . Sauget JS, Liogier EE. Flora de Cuba II. Contribuciones ocasionales del Museo de Historia Natural del
“Colegio de la Salle”. La Habana: Imp. P. Fernández y Cía, S.; 1951-175.
5 . Chen CY, MacLean DB. Mass spectra and proton magnetic resonance spectra of some
tetrahydroprotoberberine alcaloids. Can J Chem 1968;46:2501.
6 . Cavé A, Kunesch N, Leboeuf M, Bévalot F, Chiaroni A, Riche C. Alcaloides des Annonacées XXV: la
staudine, nouvel alcaloide isoquinoléique du Pachypodanthium staudtii Engl. Et Diels. J Nat Prod
1980;43(1):103-11.
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London: Plenum Press; 1979:137.
8 . Hanson JR. The 13 C Nuclear Magnetic Resonance Spectra of kauranoid diterpenes. J Chem Soc Perkin
Trans 1976;1:114.
Recibido: 11 de enero del 2002. Aprobado: 4 de febrero del 2002.
Lic. Armando Payo Hill. Instituto de Ecología y Sistemática. Carretera de Varona km 3½ Capdevila,
municipio Rancho Boyeros, Ciudad de La Habana, Cuba.
111
Rev Cubana Farm 2002;36(2):112-20
Instituto Superior de Ciencias y Tecnología Nucleares
BIODISTRIBUCIÓN Y FARMACOCINÉTICA DE TANINOS
DE PINUS CARIBAEA MORELET Y CASUARINA EQUISETIFOLIA
EN RATONES
Jorge Luis Santana Romero,1 Carlos Fabián Calderón Marín,2 Francisco Martínez
Luzardo,3 Rita María Pérez,4 Marta Montalvo Duquesne,5 Ana María Ávila Cabrera6 y
Edelsys Codorniú Hernández7
RESUMEN
Se estudió la biodistribución y la farmacocinética de taninos condensados
purificados y marcados radioisotópicamente, extraídos a partir de la corteza de
las especies forestales Pinus caribaea Morelet var caribaea y Casuarina
equisetifolia previa administración por vía oral y endovenosa, con el empleo de
ratones como biomodelo. Los taninos estudiados, con una alta capacidad
antioxidante y diferenciados por la propiedad de formar complejos con proteínas,
presentaron una rápida biodistribución hacia los diferentes órganos y tejidos, con
manifestaciones de un importante acúmulo en el estómago e intestinos. Los
taninos de ambas especies describen una biodistribución que se ajusta a un modelo
bicompartimental de distribución. Se reportan los parámetros farmacocinéticos
como tiempo de residencia medio, aclaramiento total, área bajo la curva,
biodisponibilidad e instante de tiempo en que ocurre la máxima incorporación a
partir de las curvas del aclaramiento sanguíneo.
DeCS: MODELOS BIOLOGICOS; RATONES; TANINOS/farmacología;
TANINOS/farmacocinética; PLANTAS MEDICINALES.
proteínas. Conocidos desde la antigüedad
por sus aplicaciones en la curtición de
pieles, esta clase de sustancias se ha
estudiado relativamente poco debido a su
Los taninos vegetales son metabolitos
secundarios de las plantas, polifenoles de
alto peso molecular que se caracterizan por
formar complejos estables con las
1
2
3
4
5
6
7
Máster en Ciencias. Profesor Auxiliar.
Máster en Ciencias. Investigador Agregado.
Investigador Agregado.
Licenciada en Química. Investigadora Auxiliar.
Licenciada en Veterinaria. Aspirante a Investigadora.
Licenciada en Química. Investigadora Agregada.
Licenciada en Radioquímica. Aspirante a Investigadora.
112
diversidad y complejidad estructural. Es
en los últimos años, con el creciente
desarrollo científico-técnico y una revalorización de la medicina tradicional en el
mundo, que se han desarrollado estudios
sistemáticos sobre estas sustancias de
origen natural, a las cuales se les atribuye
no pocas propiedades farmacológicas de
importancia y en contraposición
propiedades tóxicas, como antinutrientes
fundamentalmente.
Divididos en 3 grandes grupos, los
taninos se clasifican hoy para su estudio
en taninos hidrolizables, taninos
condensados y taninos complejos.1 Varios
autores reportan el estudio de los taninos
como agentes anticáncer, 2 antivirales,
fotoprotectores,3 antioxidantes,4,5 cicatrizantes, antimicrobianos, e inhibidores de
proteasas. Muchas plantas ricas en taninos
han sido y continúan siendo empleadas en
la práctica farmacéutica etnobotánica por
muchos pueblos para tratar los problemas
de salud a los que se enfrentan. En calidad
de aditivos o componentes dietéticos están
presentes en el fenómeno conocido como
paradoja francesa, la anomalía nutricional
que ha concentrado gran atención en la
dieta mediterránea6 y que se traduce en un
bajo índice de incidencia de infartos y
enfermedades cerebro-vasculares en
general.
El exceso de consumo de estas
sustancias, sobre todo de los taninos
hidrolizables, se ha reportado como
contraproducente por sus propiedades
astringentes y tóxicas.7
Los taninos de Pinus caribaea Morelet,
var. caribaea han sido caracterizados como
taninos condensados, proantocianidinas de
origen floroglucinólico que han demostrado
poseer interesantes propiedades antioxidantes, antielastasas y fotoprotectoras. Estas
sustancias se caracterizan por una unión
estable a proteínas, ADN (Santana JL,
Martínez Luzardo F, Vargas LM, García
M, Codorniú E, Estévez P. Use of nuclear
techniques for characterization of
vegetable tannins, extracted from waste
of forestry production in Cuba.
Procceding of Second International
Symposium on Nuclear and Related
Techniques in Agriculture, Industry,
Healh and Environment, NUTR 2000) y
otros biopolímeros de manera preponderante a pH ácido. La composición de
los taninos de Casuarina equisetifolia
es más compleja; presentan una proporción de taninos hidrolizables o complejos
mayor que la de los taninos de Pinus
caribaea. Dada la complejidad de estas
sustancias y lo no acostumbrado del
empleo de la corteza como fuente directa
de alimentación, pocos autores han
discutido en la literatura científica la
asimilación de estas en mamíferos no
rumiantes. De manera general se
consideraba que estos compuestos
suministrados en diversas formulaciones
no eran asimilados a través del tracto
gastrointestinal.
El objetivo del presente trabajo es
estudiar la biodistribución y algunos
elementos preliminares de la farmacocinética de los taninos de Pinus caribaea Morelet
y Casuarina equisetifolia en ratones, como
polifenoles de alto peso molecular.
MÉTODOS
Productos en ensayo
Los taninos de Pinus caribaea
Morelet (F1) y Casuarina equisetifolia (C1)
fueron obtenidos a partir de extractos
acuosos de la corteza de la especie forestal
en cuestión como se describe por
Hagerman,8 y purificados convenientemente.
113
Los productos se liofilizaron y su
proporción en peso representó aproximadamente el 1 % del peso de la materia de
partida.
La preparación de los compuestos
marcados con 125I-R (R = F1, C1) se realizó por el método de cloramina T 9 (70 %
de rendimiento de marcaje). La separación del yoduro libre se realizó por
cromatografía de exclusión en una matriz
de Sephadex G-25 y tampón de corrida
fosfato 0,25 mol/L.
Administración por vía oral
Cada animal recibió una dosis 1 mg/kg
de peso corporal (30 µg/kg del producto
marcado), en un volumen de 100 µL. La
actividad inyectada corresponde a 50 µCi.
El producto se administró utilizando una
aguja de punta roma de diámetro interno
1½ mm. Cada valor analítico reportado
corresponde al promedio de 5 determinaciones individuales en animales.
Determinación del patrón de distribución
en tejidos y farmacocinética de taninos
en animales sanos
Animales de experimentación
Se emplearon ratones B6D2-F1,
machos, obtenidos de las cepas del Centro
Nacional de Producción de Animales de
Laboratorio (CENPALAB) con pesos
corporales en el intervalo 21,35 ± 2,59 g.
Antes de comenzar los ensayos los
animales permanecieron durante 24 h sin
suministro de alimentos. El consumo de
agua fue libre.
Después de la administración de los
productos se midió la actividad incorporada
en hígado, bazo, riñones, intestinos grueso
y delgado, fémur, músculo, pulmones,
estómago, corazón, cerebro y la sangre
transcurridos 15 min, 1, 4, 6 y 24 h. Las
curvas de distribución se construyeron a
partir de los valores obtenidos de velocidad
de conteos por unidad de peso o volumen
de la muestra (órganos o sangre). Los
parámetros de las curvas de mejor ajuste a
las mediciones experimentales se calcularon
con el empleo de un modelo abierto de 2
compartimientos. El ajuste a las curvas se
realizó con el Programa Amiqas,10 según el
método no lineal de Levemberg-Marquardt.
Se calcularon los parámetros farmacocinéticos: tiempo de residencia medio
(MRT), aclaramiento total (C1T), área bajo
la curva (AUC), según las expresiones
propuestas: 11,12
Grupos experimentales
Los animales se agruparon de forma
aleatoria en 2 grupos que recibieron cada
producto correspondientemente.
Administración por vía endovenosa
Cada animal recibió una dosis de 1 mg/kg
de peso corporal (30 µg/kg del producto
marcado radioisotópicamente) en un
volumen de 100 µL, a través de una
inyección por vía endovenosa usando el
plexo ocular como vía de abordaje. La
actividad inyectada correspondió a 50 µCi
por animal. Cada valor analítico reportado
corresponde al promedio de 5 determinaciones individuales en animales.
MRT=
C1T=
114
AUMC
AUC
(h)
Actividad inicial
AUC
(1)
(mL/h) (2)
AUCORAL y AUCIV son las áreas bajo la
curva en las curvas de aclaramiento
sanguíneo para las administraciones por
vías oral y endovenosa respectivamente.
Otras magnitudes calculadas fueron el
valor máximo de incorporación (Cmax ) y el
instante de tiempo en que ocurre la máxima
incorporación (tmax) a partir de las curvas
de aclaramiento sanguíneo. Los parámetro
de las curvas de mejor ajuste se
determinaron considerando un modelo
abierto bicompartimental y la adsorción
como un proceso de primer orden. El ajuste
de las curvas se realizó con el programa
Brasier v1.00 (CEADEN, 1991), según el
método de Newton para el cálculo de los
parámetros de las curvas ajustadas a los
valores experimentales obtenidos en la
determinación del aclaramiento sanguíneo.
donde:
AUMC es el área bajo la curva del primer
momento del aclaramiento sanguíneo o de la
curva de distribución en tejidos, AUC es el
área bajo la curva calculada a partir de la curva
de aclaramiento sanguíneo o de distribución
en tejidos. Las áreas bajo las curvas en el
intervalo de 15 min a 24 h. En el caso de la
sangre se calculó el AUC (0, inf); el AUC en
el intervalo de 24 h hasta el infinito se calculó
según el método descrito por Riegelmann y
Collier. 13 En el resto de los órganos se
determinó solo el AUC (15 min, 24 h). Para
establecer la posible existencia de diferencias
significativas entre los valores de acúmulo o
inclusión en órganos y parámetros derivados,
se determinó la homogeneidad de variazas
de las determinaciones por análisis de
varianza en sistemas no paramétricos
(Kruskall-Wallis) (Quejido JA. Expresión y
manejo de datos estadísticos. Cálculo de
insertidumbres. CIEMAT. Conferencias.
CEADEN. La Habana, 2000), por anova de
simple entrada (análisis paramétrico) y se
compararon las medias de los resultados
pareados mediante la prueba de Duncan.
RESULTADOS
Determinación del patrón de distribución
en tejidos de taninos administrados por vía
endovenosa
En la tabla 1 aparecen los parámetros
calculados para una curva biexponencial
ajustada a las mediciones del aclaramiento
sanguíneo y los parámetros farmacocinéticos mencionados antes para ambas
administraciones.
El cálculo de la velocidad de
eliminación (ke) se realizó con la expresión
propuesta por Calderón (Calderón Marín
CF. Algunas consideraciones sobre modelos multicompartimentales para el cálculo
de magnitudes farmacocinéticas. Procceding
of first International Simposium on Nuclear
and Related techniques in Agriculture,
Industry, Health and Environment. NUTR
1997). Se observan diferencias estadísticamente significativas en los parámetros y
en la forma de las curvas para cada producto
entre los grupos experimentales.
Estudio preliminar de biodisponibilidad
de taninos administrados por vía oral
en animales sanos
Se siguió un diseño similar al usado en
la administración por vía endovenosa. Se
midió la actividad incorporada en los órganos
y sangre transcurridos 5, 15 min, 1, 4 y 24 h.
La biodisponibilidad de cada producto
después de la administración por vía oral, con
respecto a la administración por vía
endovenosa respectiva (biodisponibilidad
absoluta) se calculó mediante la expresión:14
Fa =AUCORAL/AUCIV
donde:
115
TABLA 1. Parámetros farmacocinéticos. Administración por vías endovenosa y oral
Administración
Sustancia
α(h )
β(h-1)
kabs (h-1)
AUCORAL(x103 cpm mL-1h)
AUCIV (x103 cpm mL-1h)
MRTIV (h)
Fa (%)
Clr (mL h-1)
tmax (h)
Cmax(x103 cpm mL-1)
Ke(h-1)
-1
Vía endovenosa
Vía oral
F1
C1
F1
C1
0,88 ± 0,09
0,04 ± 0,002
249,8 ± 35,2
23,79 ± 3,4
1,002 ± 0,08
0,03 ± 0,001
544,2 ± 76,2
36,4 ± 4,9
0,30 ± 0,02
0,12 ± 0,06
0,20 ± 0,02
0,08 ± 0,02
0,39 ± 0,04
0,020 ± 0,001
10,63 ± 1,5
244,7 ± 42,7
97,92 ± 8,3
0,19 ± 0,02
27,4 ± 3,5
0,02 ± 0,002
1,09 ± 0,09
0,040 ± 0,001
20,49 ± 1,8
142,30 ± 35,1
26,15 ± 3,28
0,30 ± 0,02
30,4 ± 4,2
0,07 ± 0,001
TABLA 2. Administración por vía endovenosa. Parámetros de incoporación de taninos en tejidos en ratones B6D2-F1
AUC(15 min, 24h)
(x103 cpm g-1 h)
Órgano
Hígado
Riñones
Bazo
Intestino delgado
Intestino grueso
Estómago
Corazón
Cerebro
Pulmones
Fémur
Músculos
F1
286,64 ± 52,25
170,54 ± 12,17
340,9 ± 29,4
105,76 ±17,83
111,19 ± 14,35
585,67 ± 67,23
131,56 ± 8,15
24,55 ± 5,28
208,13 ± 32,12
87,29 ± 13,47
104,17 ± 27,84
MRT
(h)
C1
F1
128,30 ± 26,42
87,74± 7,64
162,08 ± 26,8
68,9 ± 11,7
83,4 ± 10,2
541,0 ± 72,6
93,3 ± 11,4
29,60 ± 6,53
146,70 ± 24,32
57,06 ± 8,27
56,66 ± 11,12
En la tabla 2 se presentan los parámetros de incorporación para cada órgano
(MRT y AUC [15 min, 24 h]) en la
administración por vía endovenosa.
Los órganos en los que se registraron
los mayores valores de actividad incorporada por unidad de peso fueron: estómago,
intestinos delgado y grueso, hígado, bazo
corazón y pulmones para los taninos de
ambas especies forestales estudiadas.
En los grupos experimentales se aprecia
un alto valor en la actividad incorporada en
el estómago.
Es interesante señalar la ocurrencia de
un aparente segundo paso de distribución que
se registra hacia las 6 h después de la inyección
en los grupos experimentales estudiados. Este
efecto se observa también en los grupos
9,03 ± 1,53
7,71 ± 1,28
10,20 ± 2,57
7,59 ± 1,36
8,07 ± 1,28
6,19 ± 1,92
8,51 ± 1,24
10,95 ± 1,74
7,86 ± 1,32
9,05 ± 1,29
11,25 ± 2,18
C1
10,37 ± 2,04
8,40 ±1,66
9,76 ± 2,49
6,92 ± 1,53
8,12 ± 1,20
5,93 ± 1,03
8,63 ± 1,63
11,42 ± 2,23
9,27 ± 1,84
8,45 ± 1,58
11,64 ± 2,79
tratados con C1, pero transcurridas 4 h
después de la administración.
Estudio de biodisponibilidad de taninos
condensados administrados por vía oral
en animales
Dada la importante incorporación
registrada en el estómago y el conocimiento
previo acerca de propiedades antioxidantes
encontradas en estos compuestos
(Hernández I. Caracterización química, física
y biológica de los taninos vegetales de
especies forestales que crecen en Cuba.
Tesis en opción al grado de Doctor en
Ciencias Radioquímicas. ISCTN. 1989), se
realizó un estudio preliminar de la
116
TABLA 3. Administración por vía oral. Parámetros de incorporación de taninos en tejidos en ratones B6D2-F1
Órgano
Hígado
Riñones
Bazo
Intestino delgado
Intestino grueso
Estómago
Corazón
Cerebro
Pulmones
Fémur
Músculos
F1
AUC (15 min, 24 h)
(x103 cpm g-1 h)
46,38 ± 5,26
90,61 ± 10,12
155,60 ± 17,28
148,18 ± 14,35
93,59 ± 12,37
274,64 ± 35,84
90,38 ± 12,30
22,32 ± 5,72
139,61 ± 16,7
53,52 ± 7,84
68,63 ± 7,06
MRT
(h)
C1
F1
48,53 ± 5,73
107,75 ± 12,56
149,28 ± 19,85
108,02 ± 13,42
122,44 ± 15,18
1 011,77 ± 97,21
103,01 ± 16,52
26,14 ± 5,36
122,78 ± 14,40
64,16 ± 8,32
70,84 ± 7,2
6,50 ± 1,32
6,22 ± 1,74
8,34 ± 2,23
4,13 ± 1,26
6,87 ± 1,03
5,10 ± 0,91
6,49 ± 0,97
10,60 ± 2,30
5,28 ± 0,86
6,74 ± 1,17
11,02 ± 3,78
biodisponibilidad de estos después de
efectuar la administración por vía oral; lo que
constituiría una vía alternativa y menos
traumática para el suministro de taninos, tal y
como se ingieren de forma natural. La tabla 1
muestra los parámetros farmacocinéticos
calculados a partir de los resultados en el
ajuste de la curva para describir los procesos
de absorción, distribución y eliminación de
cada producto. La absorción de los productos
ocurre de forma muy rápida, lo que permite
observar separadas las fases de distribución
y eliminación. Los tiempos de absorción
resultaron T½ kabs = 0,06 ± 0,01 h (3,6 min)
para el tanino F1 y T½ kabs = 0,03 ± 0,01 h
(1,8 min) para C1. En la tabla 3 se presentan
los valores de incorporación a órganos y
tejidos después de la administración por vía
oral de los productos.
C1
6,92 ± 1,84
6,11 ± 1,43
9,32 ± 2,74
5,48 ± 1,32
6,29 ± 1,35
4,50 ± 0,82
7,14 ± 0,95
11,56 ± 3,23
6,69 ± 0,73
7,59 ± 2,09
10,89 ± 3,07
fueron 0,69 ± 0,05 h (41 min). Estos
resultados indican la ocurrencia más rápida
de la distribución del tanino C1. El tiempo
de la fase de eliminación (T½ β del tanino F1
resultó de 18,24 ± 0,35 h. El valor de (T½ β
obtenidos para C1 fue de 26,66 ± 0,58 h,
por lo que su persistencia en los
organismos es mayor. Para los grupos de
animales tratados con F1 y C1, según
describe la tabla 2, se puede encontrar que
el MRTestómago resulta ser el menor en cada
caso con respecto al resto de los valores
que toma esta magnitud para las otras
muestras, lo que es indicativo de una corta
permanencia del producto en este órgano.
Debemos notar los valores altos de
incorporación detectados en el bazo de los
animales tratados con estos productos. Dada
la función de este órgano en el recambio de
las células hemáticas, el resultado obtenido
pudiera ser un indicador de incorporación de
dichos productos a este tipo de células. Sin
embargo, con los datos disponibles a partir
de este trabajo no se puede hacer una
afirmación categórica al respecto.
De acuerdo con los resultados
mostrados en la tabla 1, el efecto de primer
paso que se manifiesta en una menor
cantidad disponible del producto, afecta
significativamente más en el caso del
producto C1. Su gran acumulación en la
mucosa estomacal, significativamente
DISCUSIÓN
De acuerdo con los datos presentados,
se observan diferencias significativas
(p > 0,05) en la fase de distribución para los
productos administrados; esta ocurre de
forma más rápida en el caso del producto
C1. Los tiempos de la fase de distribución
(T½ α para el producto F1 resultaron igual a
0,79 ± 0,03 h (47 min). En el caso del
producto C1 los valores de T½ α hallados
117
diferente de los taninos de pino, puede ser la
causa fundamental de esta diferencia, aunque
no se descarta el paso hacia productos de
excreción que sean rápidamente eliminados.
No obstante, para moléculas con períodos
de eliminación muy largos la estimación de la
biodisponibilidad cuando se usa el AUC debe
tomarse con reservas.8 Los valores de Cmax y
tmax se calcularon a partir de las expresiones
obtenidas para el modelo farmacocinético
considerado.
De forma similar a lo observado en los
estudios de administración por vía
endovenosa, cuando se aplica la vía oral
para administrar ambos productos se
produce la más alta incorporación en el
estómago. Sin embargo, la eliminación
desde el estómago es muy rápida y ocurre
de forma más demorada en el caso del
producto C1. En este aspecto se debe
destacar la existencia de una correlación
directa entre los valores del índice de
afinidad a proteínas de los taninos de ambas
especies, determinados por Hernández I
(obra citada) y el comportamiento farmacocinético de ambas sustancias.
Un aspecto significativo que se debe
destacar es la capacidad de los taninos de
estas especies para atravesar parcialmente
la barrera hematoencefálica, lo cual unido
al hecho de que sean importantes
antioxidantes, le pueden conferir protección
a este órgano ante la peroxidación lipídica.5
De acuerdo con los resultados para el
AUC que aparecen en la tabla 3, la
contribución de la circulación por el hígado
al efecto de primer paso no es la más
influyente si tenemos en cuenta la relación
AUChígado/AUCint.delgado para cada producto,
por lo que la absorción intestinal pudiera
ser muy importante y se encuentra en
correspondencia con la práctica
etnobotánica tradicional de suministro por
vía rectal de extractos ricos en taninos para
la cura de diferentes afecciones. Un aspecto
interesante es que en el caso de las curvas
de distribución para la vía de administración
por vía oral no se observa el segundo
máximo que aparece en la administración
por vía endovenosa. Sin embargo, cuando
se considera la actividad incorporada con
respecto a la actividad circulante, en cada
instante de tiempo sí se detecta este
segundo paso de distribución, aunque con
menos intensidad.
De acuerdo con los valores de MRT y
AUC en el hígado, intestino grueso y
riñones podría existir dependencia de la vía
de administración con respecto a las rutas
que sigue la molécula en el organismo. Esta
puede ser la explicación de la disminución
en las velocidades de eliminación halladas
después de las administraciones por vías
endovenosa y oral. Cuando los productos
se suministran por la vía endovenosa las
relaciones AUChígado/AUCintestinos y MRThígado/
/MRT intestinos se invierten con respecto a
cuando se administran los taninos por vía
oral. Cuando la administración se realiza por
la vía oral, la mayoría de los procesos de
degradación de estos productos puede
ocurrir en los intestinos; sin embargo, el
acúmulo en riñones para los taninos de
ambas especies no descarta la posibilidad
de su excreción por vía urinaria. Estudios
en otras especies de animales son
necesarios para corroborar esta hipótesis
por determinación e identificación de
sustancias en fluidos y productos de
excreción. Recientes investigaciones en
humanos15 demostraron que los taninos y
otros componentes de la especie Pinus
pinaster, son absorbidos y excretados en
la orina como valerolactonas, conjugados
con ácido glucurónico o en forma de
ésteres de sulfato luego de ser ingeridos y
biodistribuidos en el organismo. Dada la
similitud estructural entre los taninos de
especies de coníferas del género Pinus
(Martínez F. Caracterización de los
extractos de corteza de diferentes especies
118
administración por vía oral y una
relativamente alta toxicidad (LD50 = 5 mg/kg)4
en contraste con lo establecido para Pinus
caribaea (DLP > 200 mg/kg) (Simón G,
López A. Informe de toxicología de taninos
00/160. Laboratorios LIORAD. La Habana,
Cuba).
Los taninos de ambas especies son
absorbidos y distribuidos hacia el interior
del organismo de los animales de
experimentación, en contraposición a lo
planteado por autores como Hagerman y
otros,16 que confieren a estas sustancias
una función antioxidante indirecta, por
protección de otras moléculas que se
ingieren en la dieta pero no porque sean
absorbidos a través del tracto gastrointestinal hacia la sangre; resultados que
están en concordancia con las
demostraciones más modernas sobre el
empleo de los polifenoles como componentes o aditivos en la dieta.17,18
forestales que crecen en Cuba. Tesis en
opción al grado de Doctor en Ciencias
Técnicas. CNIC. 1989), pudiera existir
correspondencia en la forma y vías de
excreción para los taninos de Pinus
caribaea.
Las diferencias estructurales entre los
taninos de Pinus caribaea y Casuarina
equisetifolia determinan diferencias
significativas en el comportamiento de la
biodistribución y la farmacocinética de los
taninos de las especies estudiadas. La vía
de administración rectal pudiera ser de
significativo interés en las biodistribución
de estos compuestos. El alto contenido de
taninos no condensados (Martínez F. Obra
citada) en la especie
Casuarina
equisetifolia, se correlaciona de manera
directa con la rapidez de su absorción, el
alto índice de afinidad a proteínas
(Hernández I. Obra citada), una
biodisponibilidad disminuida después de su
SUMMARY
Biodistribution and pharmacokinetics of radioisotope-labeled and purified
condensed tannins from Pinus caribaea Morelet var caribaea and Casuarina
equisetifolia barks were studied after they were orally and intravenously
administered to mice which served as biomodels. The studied tannins, known as
strong antioxidants and protein complex ligands, showed a rapid biodistribution
into several organs and tissues. Accumulation of these substances in the stomach
and intestines was significant. Tannins from both species described a biodistribution
that adapted to a biocompartimental model of distribution. Pharmacokinetic
parameters such as mean residence time, total clearance, area under the curve,
bioavailability and the moment when the maximum incorporation occurs were
estimated from the blood clearance curves.
Subject headings: MODELS, BIOLOGICAL; MICE; TANNINS/pharmacology;
TANNINS/pharmacokinetics, PLANTS, MEDICINAL
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Recibido: 2 de enero del 2002. Aprobado: 28 de enero del 2002.
M.Sc. Jorge Luis Santana Romero. Instituto Superior de Ciencias y Tecnologías Nucleares. Ave. Salvador
Allende Luaces. Quinta de los Molinos, municipio Plaza de la Revolución, La Habana, Cuba.
120
Rev Cubana Farm 2002;36(2):121-8
Artículos de Revisión
Instituto de Farmacia y Alimentos
Universidad de La Habana
ORIGEN E IMPORTANCIA DE LA FOSFOLIPASA A 2
DE SECRECIÓN
Yolanda C. Valdés Rodríguez,1 Miguel Bilbao Díaz,2 José L. León Álvarez3 y Francisco
Merchán González1
RESUMEN
Las fosfolipasas A2 son una familia de enzimas que hidrolizan el enlace éster sn-2
de los glicerofosfolípidos liberando ácidos grasos, principalmente el ácido
araquidónico y lisofosfolípidos. Las fosfolipasas A2 de secreción son producidas
por numerosas células bajo la acción de diferentes estímulos como la interleucina-1,
el factor de necrosis tumoral α y los lipopolisacáridos, los cuales provocan su
acumulación en los líquidos inflamatorios y en el plasma de pacientes con diversas
enfermedades inflamatorias. Recientemente se propuso que las fosfolipasas de
secreción actúan preferencialmente sobre microvesículas emitidas por las células
cuyas membranas han perdido la asimetría fosfolipídica.
DeCS: FOSFOLIPASAS A/aislamiento & purificación; FOSFOLIPASAS A/uso
terapéutico; FOSFOLIPASAS A/historia; ENZIMAS; INTERLEUCINA-1;
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL; LIPOPOLISACARIDOS.
Las fosfolipasas A2 (FLA2) forman una
familia de enzimas claves en el recambio de los
fosfolípidos de membranas y en la generación
de diversas sustancias bioactivas: lisofosolípidos, ácidos grasos libres y mediadores
lipídicos de la inflamación1-4 (fig.1). Existen 2
grandes clases, las FLA2 intracelulares o
citosólicas (FLA2c), de masa molecular
1
2
3
elevada (40-85 kDa) y las FLA2 de secreción
(FLA2 s), de masa molecular pequeña
(14 - 18 kDa).3,5,6 Las formas extracelulares
de las FLA2 son extremadamente abundantes
en las secreciones de las glándulas exocrinas
como páncreas y glándulas venenosas de
serpientes, abejas, escorpiones, así como en
sitios inflamatorios3,7,8 (tabla).
Profesor Titular.
Licenciado.
Máster en Ciencias. Profesor Auxiliar.
121
Paso I
Virus, parásitos, bacterias, endotoxinas
LPS
Paso II
TNF
IL1 Il6
Células diana
Monocitos, macrófagos,
condriocitos,osteoblastos,
células endoteliales...
Paso III
FOSFOLIPASA A2
Mediadores de la inflamación
Liso-FAP / FAP
AA / PG, tromboxanos, leucotrienos
FIG. 1. Mecanismo por el cual
transcurre la activación de la
FLA2s y su papel en la síntesis de
diversos mediadores de la
inflamación.
TABLA. Localización y funciones de diferentes tipos de FLA2s
FLA2s
Localización
Efectos fisiológicos
Grupo I o pancreática
Jugo pancreático, pulmón,
hígado, riñón, bazo, suero
Digestión de fosfolípidos,
contracción muscular lisa,
proliferación celular, migración
celular
Grupo II o inflamatoria
Fluido sinovial, plasma,
pulmón, hígado, plaquetas,
macrófagos, polimorfonucleares
Producción de potentes
mediadores lipídicos
de la inflamación,
activación de linfocitos T,
eliminación de bacterias,
migración celular, degranulación
de mastocitos
FLA2 -8
FLA2 -10
Cerebro, testículos, intestino,
corazón, placenta, hígado
Insectos
Serpientes
Venenos
?
?
Digestión, neurotoxicidad,
miotoxicidad,efectos
anticoagulantes
122
FLA2 s, CARACTERÍSTICAS
de los puentes disulfuros, la localización
hística, la función y los mecanismos de
señalización celular que regulan su
expresión. La FLA 2s pancreática fue
inicialmente aislada e identificada en el jugo
pancreático, su función principal es la
digestión de los lípidos de la dieta,
posteriormente fueron aisladas e identificadas otras formas de FLA2s tipo I en el
pulmón y el estómago así como en el
veneno de cobra. La FLA2s (no pancreática)
tipo II está ampliamente distribuida en los
tejidos de mamíferos (hígado, bazo, células
sanguíneas, condriocitos, etcétera).
La biosíntesis de las FLA2s puede ser
de tipo constitutiva como las formas que se
expresan en las plaquetas y la próstata, o
producirse en respuesta a mecanismos de
señalización celular que han sido
particularmente estudiados en diversos
modelos celulares como fibras musculares
lisas y macrófagos. 12
Existen otros diversos tipos de FLA2s
que han sido aislados y caracterizados a
partir de diferentes fuentes biológicas,
como el tipo III, de 14-16 kDa con 5 enlaces
disulfuros, presente en el veneno de las
abejas y las conocidas como tipo
“cardíaco”, abundante en el corazón, tipo
“testicular” 13,14 y la presente en los
teratocarcinomas, en fase de estudio.15
Bajo la denominación de FLA 2s se
agrupan numerosos tipos de estas enzimas
con funciones biológicas muy diversas.1,2,8,9
Dentro de estas la enzima tipo II, también
conocida como FLA2s de la inflamación, es
sintetizada y secretada por una variedad de
células mesenquimatosas: células musculares
lisas de los vasos sanguíneos, células de
Paneth de la mucosa intestinal, células
mesagliales, hepatocitos, osteoblastos,
condriocitos ma-crófagos, neutrófilos y
otras células, hiperactivadas por citocinas
proinflama-torias.1,2,10
La FLA2s tipo II es sintetizada en su
forma activa, la cual se almacena en los
granulos de secreción (plaquetas) o se va
incrementando progresivamente fuera de la
célula (condriocitos) cuando el gen es
estimulado por la interacción de citocinas
proinflamatorias con receptores específicos
de la membrana celular.
CLASIFICACIÓN DE LAS FLA2s
Las FLA 2s presentan una gran
homología estructural entre sí, tienen en
común el bajo peso molecular (13-18 kDa),
la presencia al menos de 5 puentes
disulfuros, que las hace particularmente
estables y un péptido señal.2,3,11 El péptido
señal permite la secreción de las FLA2s por
una vía celular clásica, que no se acompaña
de glicosilación. En el plano catalítico, estas
enzimas funcionan con una seudo triada
catalítica en la cual la serina es remplazada
por una molécula de agua. Todas las FLA2s
tienen en común un sitio de unión para el
ion calcio el cual es importante para la
presentación del sustrato y la triada Tir-Arp.
El ion calcio estabiliza el estado de
transición, a la vez que participa directamente en la catálisis.12
La clasificación en diferentes tipos o
grupos de las FLA2s se basa en la posición
FOSFOLIPASA A2
DE SECRECIÓN TIPO II.
MECANISMO DE ACCIÓN
En general las FLA 2 muestran
selectividad por la posición del enlace éster
acilo de los fofolípidos. Sin embargo, existen
ciertas diferencias entre los diferentes tipos
de FLA2 por la selección del sustrato. Se ha
observado que la FLA 2c muestra cierta
preferencia por los fosfolípidos que
contienen un resto de ácido araquidónico
(AA) esterificado en la posición sn-2 del
glicerol; mientras que la FLA2s muestra una
123
selectividad de ascenso gradual por el
grupo polar en posición sn -3 del glicerol:fofstidil glicerol (FG)>fosfatidil
etanolamina (FE)>fosfatidil colina (FC)5,16 al
parecer no tiene especificidad por el enlace
sn-2; las lisofosfolipasas tienen una
especificidad muy pronunciada por el
enlance sn-1 y catalizan la hidrólisis de los
ácidos grasos de los sustratos en el orden
siguiente: oleoil > estearoil > palmitoel>
> miristoil.17
La distribución asimétrica de los
fosfolípidos en las membranas está
regulada por la acción de una aminofosfolípido translocasa que posee las
características de una ATPasa de
membrana. Esto asegura que la hemicapa
externa esté formada esencialmente por
fosfolípidos de colina: esfingomielina y
FC, mientras que la hemicapa interna esté
integrada por la FE y los fosfolípidos
aniónicos como la fosfatidilserina (FS),
el FG y el fosfatidi-linositol (FI).
Una de las características de la FLA2s
es su acción preferencial sobre los
fofolípidos localizados en la hoja interna de
las membranas: las FE y los fofolípidos
aniónicos como la FS o el FG, particularmente abundantes en esta hemicapa;
mientras que es poco activa sobre la FC, de
la hemicapa externa. Teniendo en cuenta su
selectividad catalítica, la pérdida de la
asimetría fosfolipídica pudiera ser el
fenómeno celular que desencadenaría la
acción de las FLA2s. Este fenómeno ha sido
correlacionado con la actividad bactericida
mostrada por la FLA2s, atribuyéndose a la
abundancia de FE y fosfolípidos aniónicos
en las membranas de las bacterias. 18
Considerando que la FLA2s actúa fuera de
la célula, resulta obvio que a diferencia de
la FLA2s no está en contacto directo con el
sustrato, por lo que requiere de la
exposición de este para actuar.
Bajo ciertas condiciones fisiológicas
y/o fisiopatológicas se produce la pérdida
brusca de la distribución asimétrica de los
fosfolípidos de membrana, como se ha
observado en las plaquetas tratadas
simultáneamente con la trombina y el
colágeno, en células endoteliales y plaquetas
sometidas a la acción de las porforinas
(complejos de ataque a la membrana) o células
en apoptosis. La disasimetría fosfolipídica
facilita la acción de la FLA2s al quedar
expuestos los fosfolípidos de la hemicapa
interna de la membrana.
CÓMO OCURRE LA PÉRDIDA
DE LA SIMETRÍA
FOSFOLIPÍDICA
DE LAS MEMBRANAS
Recientemente se ha planteado la
existencia de una enzima conocida como
escambrasa o flipasa que cataliza el paso de
los fosfolípidos de la cara interna a la externa
(movimiento de flip-flop) con la consiguiente
pérdida de la distribución asimétrica de estos
en la membrana, lo que provoca la evaginación
de esta y la formación de microvesículas que
se desprenden. Existen evidencias experimentales de la formación de estas
microvesículas y su correlación con el
incremento de la actividad de la FLA2s (fig.2).
De forma general, los mecanismos
puestos en juego implican un fuerte
aumento de la concentración del calcio en
el citoplasma y la pérdida de la asimetría.
Independientemente de una discusión
semántica la implicación de una escambrasa
o una flipasa, al parecer es el evento que
inicia la pérdida de la asimetría, es decir, el
flujo vectorial rápido de los fosfolípidos de
la cara interna hacia la hoja externa,
compensado ulteriormente por un equilibrio
entre las 2 hemicapas. El exceso de
fosfolípidos en la hoja externa provoca la
evaginación de la membrana, que se adapta
así a la disasimetría de la superficie de las 2
hemicapas lipídicas y progresa hacia la
124
FLA2s
Escambrasa
FLA2 s
FIG. 2. Modelo más reciente del
mecanismo de acción de la
FLA2s sobre microvesículas a
partir de la pérdida de la
asimetría fosfolipídica de las
membranas biológicas según
Chap 1995.
Amino fosfolípido
translocasa
+
Ectocitosis
MICROVESÍCULAS
Y SIGNIFICACIÓN
FISIOLÓGICA
DE LAS FLA2 s
emisión de microvesículas (ectocitosis).
Estas microvesículas conservan su distribución transversa alterada, después la
aminofosfolípido translocasa puede restablecer
la asimetría membranar en las células.19 (fig.2).
Evidencias experimentales de la
formación de microvesículas fueron
aportadas por el equipo de Fourcade en 1996,
quienes demostraron que los eritrocitos
tratados con el ionóforo de calcio A23187
emiten microvesículas que resultan buenos
sustratos para la FLA2s, a diferencia de las
células intactas que son resistentes a la acción
de la enzima. Otro interés de este modelo es
que el ionóforo de calcio activa una fosfolípasa
C (FLC). Esta hidroliza el FI y libera diacil
glicerol (DAG), el cual es convertido en
fosfatidato (AF) por una kinasa específica.
Estos eventos tienen lugar hacia el lado
citoplasmático, pero aparentemente el AF es
también transferido en parte sobre la hoja
externa, donde él puede ser hidrolizado a ácido
lisofosfatídico (ALF) por la FLA2s.12 Esto
permite explicar la implicación de la FLA2s en
la producción de este mediador fosfolipídico
para el cual se han descrito múltiples
actividades biológicas como: activación de
plaquetas, efecto vasomotor, estimulación de
la proliferación celular o la invasión tumoral.20
La significación fisiológica de la acción
de las FLA 2s sobre las microvesículas
aporta un nuevo fenómeno, la pérdida de la
asimetría fosfolipídica. Este hecho llamó
poderosamente la atención por sus
consecuencias sobre la hemostasia, debido
a que la PS expuesta resulta un fuerte
activador de la coagulación y del
reconocimiento de las células o vesículas
apoptóticas por los macrófagos.21 Satta y
otros en 1994 informaron sobre la formación
de microvesículas a partir de monocitos
estimulados por lipopolisacáridos (LPS),
bien conocida por sus efectos inductores
sobre la producción del factor de necrosis
tumoral α (FNTα), la interleucina-1 (IL-1) y
secundariamente sobre las FLA2s.1
Fourcade y otros en 1995 establecieron un modelo de microvesículas a partir
de hematíes con el cual demostraron que
una esfingomielinasa exógena favorece la
acción de las FLA2s sobre las microvesículas. Este efecto establece una nueva vía
de señalización utilizada por el FNTα, la IL-1
125
o el interferón -γ (INF-γ) en la cual es
activada una esfingomielinasa endógena.
Los estudios más recientes proponen
que las FLA2s actúan preferiblemente sobre
microvesículas emitidas por las células
cuando han perdido la asimetría fosfolipídica de la membrana. Entre los
fosfolípidos que devienen accesible a estas
FLA2s extracelulares, el AP aparece como
un precursosr potencial del ALP, mediador
fosfolipídico dotado de diferentes actividades biológicas. El descubrimiento de un
receptor para las FLA2s abre perspectivas
interesantes en diversos dominios de la
fisiopatología y la farmacología.12
el shock endotóxico, el síndrome de distrés
respiratorio y varios tipos de cáncer
gastrointestinal.22
Pruzanski y Vadas en 1991 postularon
la hipótesis de que las FLA2s aparecen
como un efector distal de la inflamación y
responsable final de la producción de
mediadores lipídicos.23 La determinación de
los niveles de FLA2s, tanto en los fluidos
inflamatorios como en el plasma, tiene valor
diagnóstico y pronóstico en pacientes con
shock séptico24 pancreatitis25 con AR5,26 o
en estado terminal de SIDA, por la posible
relación entre la variación analítica y la
evolución de la enfermedad.12,27 Estudios
realizados indican que aproximadamente el
25 % de los pacientes con AR se les
encontró un alto nivel de actividad FLA2s
en suero. Esta mostró una significativa
correlación con el resto de los marcadores
clínicos y analíticos de la enfermedad.26 En
la AR juvenil se observa un incremento
extremo de las FLA 2s en las formas
sistémicas más severas. Por el contrario, las
FLA2s en circulación disminuyen marcadamente en unión con la remisión clínica, por
lo que se considera que esta enzima
constituye un buen marcador bioquímico en
el monitoreo de esta enfermedad y su terapia.
FLA2s Y ESTADOS
FISIOPATOLÓGICOS
Las FLA2s humanas están implicadas
en numerosas funciones biológicas. Ellas
provocan las contracciones de los
músculos lisos en el sistema cardiovascular
y en el parénquima pulmonar, inducen la
proliferación de células, están asociadas
con una variedad de afecciones inflamatorias como la artritis reumatoide (AR),
SUMMARY
Phospholipases A2 form a family of enzymes that hydrolizes the ester sn-2
binding of the glycerophospholipids and release fatty acids mainly araachidonic
acid and lisophospholipids. Secretory phospholipids A2 are produced by a number
of cells activated by various stimuli like interleukin-1, tumor necrosis factor ∝
and lipopolysaccharides that cause the accumulation of secretory phospholipases
A2 into inflammatory fluids and plasma of patients suffering from several
inflammatory diseases. It was recently pointed out that secretory phospholipases
preferably act upon microvesicles from cells whose membranes have lost their
phospholipid asymmetry.
Subject headings: PHOSPHOLIPASES A/isolation
& purification;
PHOSPHOLIPASES A/therapeutic use; PHOSPHOLIPASES A/history;
ENZYME;
INTERLEUKIN-1;
TUMOR
NECROSIS
FACTOR;
LIPOPOLYSACCHARIDES.
126
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Recibido: 29 de enero del 2002. Aprobado: 28 de febrero del 2002.
Dra. Yolanda C. Valdés Rodríguez. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. San
Lázaro y L, El Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
128
Rev Cubana Farm 2002;36(2):129-37
Instituto de Farmacia y Alimentos
Universidad de La Habana
FUNCIÓN SOCIAL DE LA EPIDEMIOLOGÍA
DE LOS MEDICAMENTOS. SU DESARROLLO EN CUBA
Caridad Sedeño Argilagos1
RESUMEN
Se realizó una revisión sobre los efectos indeseables de los medicamentos y su
repercusión en la sociedad, a partir de planteamientos declarados por científicos
que vivieron a.n.e. como Hipócrates, hasta la actualidad y el surgimiento de la
epidemiología de los medicamentos en la década de los 60. Se describe brevemente
el desarrollo de esta especialización en Cuba.
DeCS: FARMACOEPIDEMIOLOGIA; MEDICINA SOCIAL; TECNOLOGIA
FARMACEUTICA; EVALUACION DE MEDICAMENTOS/normas;
TOXICIDAD DE MEDICAMENTOS; QUIMIOTERAPIA/efectos adversos.
En esta misma obra refiere “ellos prescriben
medicamentos de los que saben poco a
pacientes de los que saben nada”.1
El balance entre los efectos
beneficiosos y tóxicos de los medicamentos
ha sido una continua preocupación a
medida que la ciencia y la tecnología han
avanzado.
La epidemiología se define con
respecto a las otras ramas de las ciencias
médicas, como aquella que se dedica a la
historia de las enfermedades en la
población, la del impacto de la medicina en
la sociedad, la de los riesgos para la salud,
Los efectos tóxicos de los medicamentos se han observado desde los
tiempos en que los seres humanos usaron
por primera vez diferentes sustancias como
medicina. Se hace referencia a estos efectos
tóxicos en los escritos de varios médicos
famosos de la antigüedad. Hipócrates, por
ejemplo (460 a.n.e.), instruyó a sus
estudiantes y colegas que “al administrar
una sustancia a un paciente para curar un
mal, lo importante es no hacer daño”.
Voltaire, en su obra El Médico a Palos,
expresó dudas acerca del uso adecuado de
los medicamentos por parte de los médicos.
1
Doctora en Ciencias. Profesora Titular.
129
prácticas de prescripción y dispensación,
así como el uso adecuado por parte del
paciente.3 En su concepción más actual la
atención farmacéutica consiste en utilizar
todos los medios que tenemos a nuestro
alcance para preservar, mejorar y evitar la
aparición de efectos no deseados en la
salud del paciente y proporcionar de esta
manera un servicio más integral.4
La epidemiología del medicamento, que
en su sentido más básico, es la historia del
fármaco en la medicina y en la sociedad,
constituye el eslabón fundamental que
garantiza el URM y que brinda al equipo de
salud, pautas certeras en el manejo de los
fármacos en la actividad terapéutica.
Por todo lo anteriormente planteado,
el objetivo del presente trabajo es demostrar
la importancia de la epidemiología en la
actividad clínica asistencial y la función que
le corresponde al especialista en garantizar
el URM.
la de las variables socioeconómicas como
protagonistas de la evolución de los
indicadores sanitarios, la del mercado y su
determinación en las políticas sanitarias y
del registro de los medicamentos, la del
punto de encuentro de las diferentes
culturas (médicas o no) con las propuestas
científicas de la medicina.2
Al utilizar el medicamento como su
instrumento de exploración, la epidemiología
tiene que mantener la característica basal
que le es propia, o sea, es una ciencia con
fuertes connotaciones históricas. La
historia no es un rendir cuentas de lo que
ha sucedido a lo largo de los años, sino que
es enmarcar cualquier estudio epidemiológico sobre medicamentos en el contexto
histórico (cultural, político, científico,
geográfico, de mercado) en que se
desarrolla.2
El avance de las ciencias farmacéuticas
y médicas ha puesto a disposición del
hombre un inmenso arsenal farmacoterapéutico constituido por sustancias
capaces de prevenir, curar y aliviar la
mayoría de las enfermedades conocidas.
La disponibilidad de estos fármacos
cada vez más complejos y de uso delicado,
ha complicado la labor asistencial y el
cuidado del paciente en la medida de que
son capaces de ocasionar reacciones
adversas e interactuar con otros medicamentos, alimentos y bebidas, todo ello sin
considerar el impacto económico que dichos
productos tienen en el sistema de salud.
Ello ha llevado a promover el uso
racional de los medicamentos (URM),
planteado como estrategia farmacéutica de
la OMS, en la Conferencia de Nairobi en
1985, que en su concepción más amplia
abarca la optimización de los sistemas de
suministro que garanticen la disponibilidad
y accesibilidad de medicamentos de calidad,
seguros y eficaces a todos los sectores de
la población, la promoción de buenas
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
El desarrollo y el uso de fármacos y de
remedios están estrechamente ligados a la
historia de la humanidad. Las raíces de la
medicina contemporánea y de los
medicamentos que emplea, son una mezcla
compleja de conocimiento empírico
tradicional, de mitos y creencias erróneas,
arte y logros científicos y tecnológicos
impresionantes.
Así vemos que en la comunidad
primitiva la farmacia y la medicina como
disciplina científico y social constituyeron
una unidad durante siglos, estrechamente
ligadas al liderazgo religioso y a la actividad
de enfermería. El médico primitivo era el
encargado del diagnóstico, preparación de
los medicamentos, dispensación, atención
al enfermo y dirigencia espiritual. Utilizaba
todos los recursos naturales de su entorno,
130
seleccionando al azar aquellos que a su
entender eran los más adecuados para cada
enfermedad y discriminando los considerados tóxicos mediante la empírica. Surge
así el uso de plantas, animales y minerales
en una primaria farmacoterapia naturalista.
El uso de preparados y pócimas en
determinadas enfermedades se validaba
bajo el principio de prueba y error, siendo
una de las primeras preocupaciones de las
sociedades primitivas, el riesgo intrínseco
que conllevaba el ponerse en manos del
brujo o del curandero.
Los primeros intentos sociales por
asegurar un URM se encuentran en la obra
de farmacología de la antigua China el
Pentsao (2697 a.n.e.) y en el papiro de Ebers
(1500 a.n.e.).
Con Hipócrates la medicina y la
farmacia logran separarse de la religión.5
Este sabio griego sistematizó los grupos de
medicamentos agrupándolos según su
acción terapéutica (purgantes, narcóticos,
febrífugos, etc.), lo cual dio al empleo de las
drogas un carácter más científico y son de
las primeras acciones que se tienen noticias
acerca de la regulación de la prescripción.
Más tarde, Galeno (131 a.n.e.) desempeñó
una función importante en esta primera
decisión de 2 especialistas estrechamente
unidos en su trabajo de atención a la salud,
cuando para cada uno, logró definir su
objeto de trabajo: el médico-el hombre, el
farmacéutico-el medicamento.
En el medioevo europeo la alquimia
invade la farmacia estableciendo técnicas
de riguroso cumplimiento que garantizaran
la elaboración y dispensación de
medicamentos seguros y de calidad. Esta
unión solo se deshizo cuando apareció la
química moderna, sin embargo, esta
separación nunca fue ni ha sido completa
ya que ambos especialistas tienen múltiples
puntos de confluencia, al igual que con los
médicos, bioquímicos, biólogos y otros
especialistas dedicados a tratar el proceso
salud-enfermedad en la sociedad.
El siglo XIX sirvió de tránsito a la
explosión científico-técnica operada en la
segunda mitad del siglo XX . Surge la
industria médico farmacéutica, lo que da
lugar a un rápido descenso de la producción
dispensarial de los medicamentos.6
La Revolución Industrial permitió el
desarrollo de síntesis de sustancias
biológicamente de acción terapéutica muy
potente y demostrada para muchas
enfermedades y en las cuales el paciente
cifra sus esperanzas de curación.
La obtención de medicamentos con
acciones realmente beneficiosas pero
indisolublemente unidas a reacciones
adversas importantes han obligado que a
partir de la década de los 60 se comience a
aplicar la metodología de investigación de
la epidemiología médica al campo de los
medicamentos, utilizando a este último como
el determinante de salud. La medicina social,
como ciencia, tuvo sus genes fundamentales en primer lugar en el siglo XIX con
el movimiento alemán por la ley de salud
pública, inspirada entre otros, por Salomon
Neuman y Rudolf Virchow y llegó a
cristalizar a principios del siglo XX , con las
concepciones de la higiene social de Alfred
Grothjan y la fundación de la primera
cátedra universitaria de esta disciplina,7 y
en segundo lugar en el fenómeno que nació
en Inglaterra después de la II Guerra
Mundial, cuando el clínico John A. Ryle
pasó a la investigación epidemiológica con
una fuerte base bioestadística.
Constituyó un hecho sociosanitario la
creación del Servicio Nacional de Salud
inglés sobre bases de regionalización y el
inicio de grandes investigaciones
epidemiológicas como la de R. Doll, sobre
el hábito de fumar y cáncer del pulmón que
ponía de manifiesto la función del factor de
riesgo. Posteriormente Framingham realizó
131
un estudio epidemiológico donde estableció
la relación existente sobre factores de riesgo
y cardiopatía isquémica.
La metodología de investigación
epidemiológica se desarrolló vertiginosamente en la segunda mitad del siglo XX,
hasta el punto que posibilitó calcular
matemáticamente para poblaciones
determinadas el riesgo atribuible a un
determinante de salud.
Las investigaciones modernas han
demostrado que el 50 % del mejoramiento
de la salud poblacional depende del estilo
de vida de las gentes, el 20 % de la genética
de las poblaciones, otro 20 % del estado
del medio ambiente y solo el 10 % de la
atención médica. Esto obliga a cambios en
las estrategias de salud pública, con una
decisiva orientación socioprofiláctica, la
intensificación del proceso médico-sanitario, en el paso de la medicina de
profundas retaguardias a la línea del frente
(atención primaria de salud) y la
humanización de la medicina.7
La medicina social tiene que impulsar
la profilaxis social para alcanzar resultados
superiores en la lucha por la salud y contra
las enfermedades. Tiene que mejorar la
racionalidad y la eficiencia de la salud
pública y buscar nuevos indicadores de
calidad ante el envejecimiento de la
población como consecuencia de la
eficiencia de los programas preventivos.
Debe desarrollar aceleradamente la atención
primaria poniendo en práctica formas
novedosas de asistencia a la población.
Debe incrementar su función en la formación
teórico-práctica de los profesionales y
técnicos de la salud. Debe contribuir junto
con la epidemiología, la higiene general, la
estadística y la cibernética a potenciar la
base científica del enfoque sociobiológico
de la medicina.
Por último, la medicina social tiene que
contribuir a configurar un nuevo enfoque del
proceso salud-enfermedad, sintetizando las
bondades del enfoque higiénico-social y el
epidemiológico, desde las posiciones de la
esencia social del hombre, su naturaleza
sociobiológica y la estructura biopsico-social
del individuo en la vinculación de la teoría y
la práctica social y sanitaria.8
DE LA EPIDEMIOLOGÍA
CLÍNICA A LA EPIDEMIOLOGÍA
DE LOS MEDICAMENTOS
La epidemiología clínica definida por
Spitzer,9 es el estudio de la distribución y
determinantes de salud y de las enfermedades en la población humana.
Actualmente el concepto se ha ampliado
al estudio de la propia intervención de los
servicios sanitarios en el mantenimiento de
la salud, utilizando criterios de base
poblacional, ya que la población es desde el
punto de vista metodológico, necesaria para
realizar inferencias causales.
La epidemiología piensa en los
problemas de salud y enfermedad,
superando el habitual enfoque biomédico
y de base individualizada de los problemas
para introducir algunos elementos como las
ciencias sociales, el pensamiento inductivo
y los criterios de probabilidad.
- ¿Por qué en determinados días y a ciertas
horas los servicios de urgencias de una
ciudad se colapsan por el ingreso masivo
de pacientes con asma?
- ¿Cuáles son los individuos en una
población que tienen un riesgo superior
de desarrollar el SIDA?
- ¿Qué probabilidad tiene un hipertenso
fumador de una determinada edad de
sufrir infarto agudo del miocardio?
Las primeras enfermedades estudiadas
desde el punto de vista epidemiológico
132
fueron las infecciosas, las parasitarias y las
carencias nutricionales y durante mucho
tiempo el principal objeto de estudio de esta
disciplina fueron las epidemias de carácter
infeccioso, que se extendían en un momento
dado a un gran número de individuos con
las mismas influencias.
En la actualidad, el desarrollo de
nuevos patrones patológicos en muchas
sociedades, los avances tecnológicos en
las ciencias biomédicas y la extensión de
los servicios sanitarios de carácter público,
han hecho que la epidemiología, centrada
en el hombre y su entorno, contribuya a la
descripción, al análisis y/o a la experimentación sobre el binomio salud- enfermedad en un contexto específico
(económico, cultural, ecológico y social),
donde se producen los fenómenos
estudiados.
La explosión farmacológica de las
décadas de los 50 y 60 permitió la salida al
mercado de nuevos y potentes fármacos
de eficacia reconocida, pero con un delicado
equilibrio entre el beneficio y el riesgo en
su uso.10 Los medicamentos son sustancias
que pueden ser peligrosos, pero el peligro
y el riesgo se encuentran fundamentalmente
en su empleo y no simplemente en su
composición química. El problema central
es el de negligencia, errores de juicio o, de
manera más general, error humano.11
Las necesidades humanas básicas son
aire limpio para respirar, agua y alimentación
suficiente para satisfacer la sed y el hambre,
calefacción y vestido para evitar la
congelación, así como aire acondicionado
para el calor y medidas higiénicas
adecuadas para limitar la suciedad y la
contaminación. Las prioridades referentes
a los medicamentos varían según las
relaciones beneficio/riesgo y beneficio/
/coste según como se definan las
necesidades reales en relación con las
condiciones locales.
La epidemiología de los medicamentos
centra la observación en los fármacos,
aplicando el método epidemiológico a la
población. Porta y Hartzema definieron esta
nueva disciplina como la aplicación de los
conocimientos, métodos y razonamientos
de la epidemiología al estudio de los efectos
positivos y negativos, y uso de los fármacos
en grupos de poblaciones.
Una de las funciones básicas del
farmacéutico es la contribución al uso más
correcto de los medicamentos en su esfera
de acción. Para ello debe utilizar
instrumentos básicos como la selección de
medicamentos, la información científica de
medicamentos a profesionales del equipo
de salud, actividad de educación sanitaria
a pacientes, estudios de utilización de
medicamentos, así como programas de
farmacovigilancia que garanticen el uso de
medicamentos de calidad, seguros y
eficaces. Los criterios y métodos de la
farmacoepidemiología pueden ayudar al
cumplimiento de esta función, especialmente en la interpretación de la literatura
sobre fármacos y también en el diseño
metodológico de estudios y programas.
Las primeras aplicaciones de la
metodología de investigación de la
epidemiología clínica a los determinantes
de salud de los medicamentos se realizaron
hace más de 60 a, cuando en 1941, E.P.
Abraham y otros2 describieron el primer
uso clínico de la penicilina en el tratamiento
de la sepsis estreptocócica y estafilocócica.
Más tarde en el Reino Unido en 1948, se
realizó lo que puede considerarse como el
primer ensayo clínico, un estudio donde se
evaluó la eficacia terapéutica de la
estreptomicina en el tratamiento de la
tuberculosis. En este ensayo participaron
varios centros, y en cada uno de ellos los
pacientes eran distribuidos al azar en dos
posibles modalidades de tratamiento:
estreptomicina más reposo en cama, o bien
133
solo reposo en cama. Dos radiólogos y un
clínico evaluaron las radiografías de cada
paciente de manera independiente y a
ciegas. La sobrevivencia y la mejoría fueron
superiores con la estreptomicina.10
Las décadas de los 30 y 40 marcaron el
inicio de la terapéutica farmacológica
moderna, con la introducción de las
sulfamidas y la penicilina. Ya se conocía la
posibilidad de que los medicamentos
pudieran producir reacciones adversas y ya
se habían descrito casos de anemia aplásica
o de agranulocitosis atribuidos a
medicamentos. Fue en esa época en que se
comercializó un jarabe de sulfanilamida que
contenía dietilenglicol como disolvente, lo
que originó más de 100 fallecimientos.10
Un posterior desastre farmacoterapéutico ocurrió en Europa en 1961, con la
producción de una epidemia de focomelia
entre hijos de madres que habían tomado
talidomida para prevenir los vómitos y las
náuseas durante el primer trimestre del
embarazo. Un pediatra alemán, el doctor
Lenz, estableció la relación entre la
malformación congénita, extraordinariamente rara, y el uso del medicamento con
acción hipnosedante, al que se le atribuía
una mayor seguridad que a los barbitúricos
sobre la base de estudios poco rigurosos
realizados en animales y humanos. En
diciembre de 1961 se publicó la primera
notificación en una revista médica. La
talidomida fue retirada del mercado en 1962.
El número total de víctimas fue de unos
4 000 en todo el mundo, de los cuales el
15 % falleció al nacer. Países como los
Estados Unidos que ya habían padecido la
epidemia con el citado jarabe de
sulfanilamida, y en el cual se habían hecho
más estrictas las normas de aprobación del
registro de medicamentos, se libró de la
epidemia de focomelia. Para demostrar la
responsabilidad de la talidomida como el
determinante que provocó la epidemia de
focomelia, se utilizó una metodología de
estudio caso-control, de uso habitual en los
estudios de epidemiología clínica. Es este
evento, el que marcó a niveles internacionales el nacimiento de la epidemiología de
los medicamentos. No obstante, a pesar de
que dio lugar a una nueva percepción de
los riesgos de los medicamentos y se
realizaron algunas modificaciones en las
legislaciones nacionales de algunos países,
en la década de los 60 la percepción social
de los medicamentos todavía era la de las
“píldoras de la felicidad”.10
Numerosos eventos se describieron en
la literatura en los 10 a posteriores, relacionados todos con efectos indeseables serios
provocados por los medicamentos. Entre
ellos podemos citar en la década de los 60,
la aparición de cáncer de vagina en mujeres
jóvenes, cuyas madres habían consumido
dietiletilbestrol durante el embarazo para
prevenir el aborto. Otro estudio digno de
mencionar fue la relación que se estableció
entre el uso de contraceptivos orales y la
muerte por tromboembolismo, embolia
pulmonar e infarto agudo del miocardio en
mujeres en edades fértiles.12
Estos casos mencionados y otros
pusieron de manifiesto la necesidad de
evaluar globalmente la relación entre los
beneficios y los riesgos que se pueden
derivar del uso de los medicamentos.
En esta época comenzó a ser también
un problema el coste de los medicamentos,
ya que su incremento creciente en los
sistemas de seguridad social pasó a ser un
motivo de atención para las autoridades
sanitarias. La evaluación de la función de
los medicamentos en la comunidad debe
basarse en un triángulo comprendido por
la efectividad, los efectos indeseables y los
coste. Y es plena responsabilidad de los
estudios sobre epidemiología de los
medicamentos, mantener la evaluación e
134
investigación constante sobre estos
3 aspectos en la sociedad, con vistas a
garantizar el URM. Que la relación beneficio/
/riesgo siempre tienda a un máximo, al igual
que la relación beneficio/coste.
El Sistema Nacional de Salud en Cuba
se colocó a la vanguardia de similares en
países en vías de desarrollo, gracias a las
medidas establecidas por la Revolución a
partir de 1959, llegando a alcanzar en 3 décadas, niveles de salud con indicadores
semejantes a los reportados por países
desarrollados, lo cual fue presentado por
Cuba como ponencia en la Reunión de Silos,
Subregión Norte, Quebec, Canadá, en 1989,
con el título de Experiencia de programación a nivel nacional y local en la
República de Cuba.
Los servicios farmacéuticos en Cuba
experimentaron un salto de calidad al
establecer como política el estado cubano
que la salud es un derecho de todo el pueblo
y, por lo tanto, todo paciente ambulatorio
tiene garantizado el medicamento prescrito
a un costo asequible, mientras que todo el
servicio de salud que reciben los pacientes
hospitalizados es estrictamente gratuito.
En 1976 el Ministerio de Salud Pública
creó el Centro Nacional de Farmacovigilancia, por la Resolución Ministerial
31/76, cuya principal responsabilidad fue y
es la de recibir, procesar y analizar las
notificaciones espontáneas de reacciones
adversas a los medicamentos que se
produzcan en el país. Este hecho constituyó
la primera acción de tipo oficial que se tomó
en el país con vistas a garantizar el URM.
A fines de la década de los 80, los
planes de estudio de las escuelas y
facultades de Farmacia fortalecieron la
formación académica en el campo de la
Atención Farmacéutica, poniendo énfasis
especial en el URM, y en septiembre de 1990
se implantó un nuevo Plan de Estudio a
nivel nacional en el cual a la formación de
pregrado del futuro profesional farmacéutico se integraron los sistemas de
conocimientos en asignaturas Biomédicas
y de los Servicios Farmacéuticos.
Igualmente la formación de posgrado se
dirigió al diseño de Maestrías y Diplomados
que permitieran la superación de estos
profesionales en el campo del URM. Desde
1993 comenzó a impartirse la Maestría en
Farmacia Clínica en el Instituto de Farmacia
y Alimentos de la Universidad de La
Habana. Hasta el presente esta va por su
tercera edición en Cuba, habiéndose titulado
26 profesionales farmacéuticos que
laboraron en los servicios comunitarios y
hospitalarios del país.
En esa misma época comienza a
fructificar todos los recursos invertidos por
el estado en el desarrollo de la ciencia y la
técnica en el campo de la salud, con
resultados altamente novedosos en la esfera
de la Industria Médico Farmacéutica y de la
Biotecnología. A principios de la década
de los noventa, se creó el organismo rector
que centra el registro de los medicamentos
en el país (CECMED). En 1991 se implanta
el Programa Nacional de Medicamentos el
cual regula la utilización de medicamentos
por niveles de atención de salud y
especialidad, con la finalidad de garantizar
los medicamentos a toda la población, dada
la situación económica por la que transitaba
el país, lo cual favoreció el control sobre
los medicamentos y su uso indiscriminado.
Posteriormente en 1994 se perfecciona este
programa con el objetivo de vincular al
equipo de salud con la actividad de los
servicios farmacéuticos. En 1996 se creó el
Centro de Desarrollo de la Farmacoepidemiología con el objetivo de establecer
la red y controlar y evaluar científicamente
la utilización de medicamentos a nivel
nacional. Paralelamente se crearon las
farmacias municipales principales en las
cuales se integraron médicos epidemiólogos
135
y farmacéuticos dedicados a garantizar el
URM a nivel de cada comunidad.
Todavía en Cuba queda mucho por hacer
en el desarrollo de los estudios sobre
epidemiología de los medicamentos. Esta
actividad debe ser una práctica generalizada
en todos los centros asistenciales del país. El
medicamento tiene que ser un elemento de
primera atención, ya que como se ha
demostrado puede constituir un beneficio
potencial al usarse de forma racional, pero
puede ser también un riesgo potencial sino
se toman las medidas necesarias al ser usado.
Todo lo anterior constituye además una diana
para la economía del país, que entre los
objetivos, propósitos y desarrollo del año
2000, plantea la necesidad del incremento de
la calidad de vida de su población, con énfasis
especial en la atención primaria de la salud,
cuyo principal objetivo es la prevención y
profilaxis de las enfermedades.
P.K.M. Lunde en la monografía que
escribió sobre la Selección de Medicamentos, destaca al enfatizar el por qué de la
selección de los fármacos “Mucho es
bueno, pero el Doble de Mucho, no es
necesariamente el Doble de Bueno”.13 Esta
alegoría se aplica a la mayoría de las áreas
de la vida humana, incluidos los fármacos.
La epidemiología de los medicamentos
es una especialización muy joven dentro
del campo médico-farmacéutico y que las
investigaciones en su dirección deben ser
punto focal de todos los especialistas
responsables de la salud humana. Cuando
un medicamento obtiene la aprobación de
registro para ser comercializado, las
investigaciones que se exigen, siguen los
requisitos establecidos por las Metodologías de los Ensayos Clínicos, en las
cuales la población objeto de estudio es
previamente seleccionada, generalmente
no supera los miles de sujetos que son
objeto de análisis, el período de exposición
de los sujetos al fármaco es relativamente
corto, así como se excluyen de estas
poblaciones, las mujeres embarazadas, los
niños y los ancianos. Todo lo contrario
sucede cuando el medicamento se
encuentra a disposición de la Práctica
Clínica Habitual, en la cual toda la
población está potencialmente expuesta al
mismo, su uso se puede extender a millones de personas, el período de exposición no está controlado, así como
cualquier sujeto puede tener acceso al
medicamento comercializado.14
Por todas las razones anteriormente
expuestas, se hace evidente la importancia
social que tienen los estudios sobre
epidemiología de los medicamentos, que
contribuyan a garantizar el URM.
SUMMARY
A review is made on the undesirable effects of drugs and their impact on society,
starting from the statements made by scientists who lived B.C. such as Hippocrates
up to the present time and the emergence of drug epidemiology in Cuba in the
60´s. The development of this specialization in Cuba is briefly described.
Subject headings: PHARMACOEPIDEMIOLOGY; SOCIAL MEDICINE;
TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; DRUG EVALUATION/standards;
DRUG TOXICITY; DRUG THERAPY/adverse effects.
136
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137
Rev Cubana Farm 2002;36(2):138-40
Farmacodivulgación
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología
MANEJO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS AGUDAS
Las infecciones respiratorias agudas (IRA) constituyen la primera causa de atención en los
servicios de salud. La mayoría son de causa viral y solo necesitan medidas generales y de
sostén; no obstante, muchos médicos prescriben sin necesidad antimicrobianos, expectorantes,
antitusivos y broncodilatadores que pueden interferir en la evolución del cuadro clínico.
PATOGENIA
En el niño la IRA se presenta con mayor frecuencia en los primeros años de vida y pueden
ocurrir entre 4 y 6 episodios al año. Esto se debe a factores de tipo anatómico, así como a los
mecanismos de defensa inmaduros o defectuosos. Existen factores de riesgo que predisponen
o favorecen las IRA, algunos modificables y otros no, como son: edad, bajo peso al nacer,
desnutrición, déficit inmunológico, hacinamiento, contaminación ambiental, uso de keroseno,
humo del cigarro o tabaco (ya sea de forma pasiva o activa), así como la presencia de alguna
enfermedad de base. El 90 % de las IRA, tanto altas como bajas son virales. El más frecuente en
el niño menor de un año es el sincitial respiratorio (se encuentran además la influenza A, B, C,
parainfluenza, adenovirus, rinovirus, coronavirus, enterovirus). Otros agentes causales son:
bacterias, micoplasma pneumoniae, clamidias, rikectsias y hongos.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN RESPIRATORIA AGUDA
-
Reposo en fase aguda si los síntomas son intensos.
Ingreso domiciliario u hospitalario si lo requiere el paciente
Ingestión de abundantes líquidos
Antipiréticos: el uso del ácido acetil salicílico (AAS) en niños puede ser peligroso en
infecciones respiratorias de causa viral (sobre todo por el virus de la influenza y el de la
varicela) por su relación directa con la etiopatogenia del síndrome de Reyé, razón por la
que no se debe emplear en esos casos. Debe utilizarse el paracetamol o la dipirona a las
dosis recomendadas.
- Antitusivos: solo se recomienda cuando la tos es seca y persistente que impide el descanso
del paciente.
138
- Gotas nasales: se debe evitar uso excesivo, solo se recomienda suero fisiológico o
clorobicarbonatado.
- Vaporizaciones i inhalaciones: no se debe añadir ninguna sustancia irritante o sensibilizante
- Si se sospecha un proceso infeccioso bacteriano, se aconseja el uso de antimicrobianos
en dependencia del posible agente causal, según aparece en tabla.
TABLA. Utilización de antimicrobianos según agente causal
Proceso
infeccioso
Faringoamigdalitis aguda
Gérmenes
probables
Estreptococo
β-hemolítico
Antibióticos de:
1ra. elección
2da. elección
Bencilpenicilina
procaínica:
500 000-1000 000 Ul/d,
por vía im.
Bencilpenicilina
benzatínica:
Niños < 10 a
o con menos de
30 kg de peso:
600 000 UI
Duración
del tto. (1)
Eritromicina
Niños: 25-50 mg / kg/d
10 d
Dosis
única
Adultos: 250 - 500 mg
cada 6 h, vía oral
10 d
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg/kg/d
Adultos: 250-500 mg
cada 6 h, vía oral
10 d
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg kg/d
Adultos: 250 - 500 mg,
vía oral
10-14 d
Trimetoprima
80 mg más
sulfametoxazol 400 mg
vía oral
10-14 d
Niños > 10 a
o con más de 30 kg
de peso: 1 000 000 UI,
por vía i.m.
Fenoximetilpenicilina:
Niños < 1 a 62,5 mg
cada 6 h, 1 - 5 a 125 mg
cada 6 h y > 6 a
a 125 mg cada 6 h.
Adultos: 250 - 500 mg
cada 6 h, vía oral
Otitis media
aguda (2)
Asociación
de anaerobios
Bencilpinicilina procaínica:
500 000-1 000 000 Ul/d,
por vía i.m.
Fenoximetilpenicilina:
Niños< 1 a 62,5 mg
1 - 5 a 125 mg
cada 6 h y > 6 a
125 mg cada 6 h.
Adultos: 250 - 500 mg
cada 6 h, vía oral
Candida
Nistatina: Aplicación tópica.
Neumococo
Bencilpenicilina procaína:
500 000-1 000 000 UI/d
por vía i.m.
Fenoximetilpenicilina.
Niños < 1 a 62,5 mg
cada 6 h, 1 - 5 a 125 mg
cada 6 h y > de 6 a 125 mg
Adultos: 250 a 500mg
cada 6 h vía oral
Amoxicilina: Niños: 20-40
mg/kg/d adultos: 250-500
mg cada 8 h , vía oral
Haemophilus
Otitis media crónica
Pseudomona
S. proteus
Otros
Requiere cultivo y
antibiograma
139
Tetraciclina(3) 250-500 mg 2-4 semanas
cada 6 h, vía oral
TABLA. Continuación
Proceso
infeccioso
Gérmenes
probables
Antibióticos de:
1ra. elección
2da. elección
Duración
del tto. (1)
Otitis externa localizada
Estafilococo
dorado
Oxacilina:
Niños:50-100 mg /kg/d
Adultos: 500-1000 mg
cada 6 h, vía oral
Eritromicina:
7d
Niños: 25-50 mg/kg/d
Adultos: 250-500 mg cada
6 h, vía oral
Otitis externa difusa(4)
Ps. aeruginosa
Acido acético al 2 %
Requiere cultivo y
antibiograma
Sinusitis aguda
Neumococo
Bencilpenicilina procaína:
500 000- 1 000 000 Ul/d
por vía i.m.
Fenoximetilpenicilina:
Niños<1 a 62,5 mg cada 6 h,
1 - 5 a 125 mg cada 6 h y
Adultos: 250-500 mg cada 6 h,
vía oral
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg/kg/d
Haemophilus
Amoxicilina:
Niños: 20-40 mg/ kg/d
Adultos:250-500 mg
Trimetoprima 80 mg
10-14 d
más sulfametoxazol
400 mg cada 12 h, vía oral
cada 8 h,vía oral
Haemophilus
Amoxicilina:
Niños: 20,40 mg/kg/d
Adultos: 250-500 mg
Trimetoprima 80 mg
7d
más sulfametoxazol
400 mg cada 12 h, vía oral
cada 8 h, vía oral
Tetraciclina(3)
250-500 mg cada 6 h,
vía oral
Neumococo
Bencilpenicilina
procaínica:
500 000- 1 000 000 UI/d,
por vía i.m.
Fenoximetilpenicilina:
Niños <1 a 62,5 mg cada 6 h,
1- 5 a 125 mg cada 6 h y
> 6 a 125 mg cada 6 h
Adultos: 250 - 500 mg cada
6 h, vía oral
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg/kg/d
Adultos:250-500 mg
cada 6 h, vía oral
7d
Neumococo y
otros gérmenes
sensibles a las
penicilinas
Bencilpenicilina procaína:
500 000- 1 000 000 UI/d
por vía i.m.
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg/kg/d
Adultos:250 - 500 mg
cada 6 h, vía oral
7-10 d
Micoplasma
pneumoniae
Eritromicina:
Niños: 25-50 mg/kg/d
Adultos: 250-500 mg
cada 6 h, vía oral
Tetraciclina(3)
250-500 mg
cada 6 h, vía oral
7-10 d
Bronquitis crónica
reagudización(5)
Neumonía
(1)
7d
10-14 d
Adultos: 250 - 500 mg
cada 6 h, vía oral
Se debe tener en cuenta la evolución clínica en cada paciente individualmente.
(2) En el examen otoscópico evolutivo (después de los primeros 15 d de tratamiento) si persiste el
exudado residual, se debe mantener el tratamiento por 2 semanas más, hasta completar 1 mes.
Si no se produce recuperación completa a los 2 meses, se considera que presenta una otitis
crónica y debe ser remitido al especialista de Otorrinolaringología (ORL).
(3) La tetraciclina está contraindicada en niños < 12 a y durante la gestación.
(4) El tratamiento etiológico básico consiste en la aplicación tópica de antibióticos (neomicina más
polimixina B. En caso de poder ser útil el tratamiento sistémico. Administrar analgésicos con
antihistamínicos para el dolor.
(5) En el broncópata crónico, la utilización de antibióticos puede estar justificada: en resfriado
común por posible sobreinfección bacteriana; pacientes con reagudizaciones frecuentes durante
los meses invernales. El uso indiscriminado de antibióticos favorece la resistencia bacteriana.
140