Revisión de las Guías de Tratamiento del Trastorno Bipolar

TRATAMIENTO
DE
LA
ENFERMEDAD BIPOLAR
Revisión de las Guías de
Tratamiento del Trastorno Bipolar
Gustavo A. Delucchi
JTP. Cátedra de Psiquiatría, Facultad de Medicina. U.N. La Plata
Fellow, Mood Disorder Program, Cleveland Clinic, Ohio, USA
E
l Trastorno Bipolar es una enfermedad psiquiátrica
severa y recurrente, masivamente negada, con una
incidencia de vida para el Desorden Bipolar I y II de
hasta el 2%1, llegando a un 8% o más, si se tiene en
cuenta al “Espectro Bipolar”2. En el año 1990 fue la sexta causa
de incapacidad en todo el mundo, y se proyecta que continuará
siendo un problema mayor de salud pública3. Un 25 % de los
pacientes intentan suicidarse, siendo los individuos que cursan
episodios mixtos los que parecen tener mayor ideación suicida4-5.
Algunas consideraciones clínicas
“muy básicas”
El “trastorno bipolar” está incluido dentro de los desordenes del
humor (o de la afectividad para la vieja nomenclatura). Engloba a
un grupo heterogéneo de cuadros donde tradicionalmente los
episodios depresivos y maníacos representan los extremos o polos
patológicos del estado de ánimo, también denominado timia. Asi
la normalidad del humor o eutimia, lejos de ser una punto, es un
continuo que tiene como extremos normales a la tristeza y la alegría.
En este trabajo utilizaré una nomenclatura que me ha resultado
didáctica. Cuando me refiera a los “síntomas de arriba” (de la línea
basal) estaré haciendo referencia a los síntomas de la serie maníaca,
mientras que los “síntomas de abajo” harán referencia a los de la serie
depresiva.
Los episodios patológicos del humor suelen aparecer por primera
vez en la adolescencia o adultez temprana, y se caracterizan por una
gran heterogeneidad de presentación, curso y respuesta al
tratamiento.
evolución que puede presentar un individuo. Así, se debe poder
controlar episodios agudos depresivos, maníacos y mixtos, al
tiempo que también resulta indispensable evitar la recurrencia de
ellos. El tratamiento también se complica por el riesgo de inducir
el polo opuesto de la enfermedad, que han demostrado tener
ciertas drogas empleadas. Más aún, los episodios maníacos y mixtos
de cierta severidad, suelen constituir una emergencia psiquiátrica,
requiriendo frecuentemente la internación del individuo.
Finalmente cabe mencionar que el tratamiento suele tornarse más
complejo con la frecuente presencia de enfermedades comórbidas,
entre ellas el abuso de sustancias y alcohol, desórdenes de ansiedad,
síntomas psicóticos y enfermedades clínicas6-7.
Énfasis en el tratamiento de la manía
Es destacar que históricamente se ha enfatizado en el manejo agudo de
la manía, desestimándose la magnitud de la morbilidad asociada al
episodio depresivo.
Aún cuando el episodio maníaco agudo suele ser dramático, conllevando
a un significativo sufrimiento, la duración de los episodios depresivos,
suele ser mayor que aquellos, y adquieren un curso crónico en el 20%
de los casos8. Es de destacar que la mayor parte de los suicidios se
cometen durante los episodios depresivos y mixtos9.
Antecedentes del tratamiento
Complicaciones del tratamiento
Desde que a principios de siglo Kraepelin efectuara sus magníficas
descripciones fenomenológicas de esta enfermedad, pasaron cincuenta
años hasta que el australiano Cade propugnara el empleo del litio (Li)
en las excitaciones psicóticas. Incluso pasaron otros veinte años más
hasta que hubo disponible otra opción: la carbamazepina (Cbz).
La primera característica que torna complicado el tratamiento de
esta enfermedad es la variabilidad de los episodios, y la distinta
Con la excepción del Li, durante muchos años se habían utilizado
drogas unimodales (eficaces en un solo polo de la enfermedad),
2 0
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prefiriéndose hoy los medicamentos bimodales, o estabilizadores del
humor.
Tradicionalmente se decía que el Li primero, y más tarde la Cbz,
superaban a los antipsicóticos y a los antidepresivos, porque tenían la
capacidad de prevenir las recurrencias. También se comenzó a observar
que superaban a estos dos últimos en cuanto no inducían el polo
opuesto, ni aceleraban el ciclado. Cuando se describía el perfil de ambos
se decía que eran muy efectivos en el tratamiento de la manía y en la
prevención de la recurrencia, pero que la efectividad en la depresión era
menor. No fue hasta la aparición de estudios controlados que se pudo
asegurar que el Li era efectivo en los episodios depresivos, aunque el
nivel de respuesta en dichos estudios ha sido muy variable10-11-12.
Por otro lado en la actualidad, salvo en ocasiones excepcionales, no se
recomienda en etapas tempranas del tratamiento el uso de los
antidepresivos, especialmente los tricíclicos, ni de los neurolépticos
típicos, por ser estas moléculas que si bien cumplen su cometido, tienen
una gran chance de desencadenar el polo opuesto de la enfermedad.
El estabilizador del humor ideal
A continuación describiré las características que debería tener una
molécula para poder ser declarada “el estabilizador del humor
ideal”
• Útil en todas las fases agudas y en la prevención de
la recurrencia
• Sin inducción de la fase opuesta
• Útil como monoterapia
• Comienzo de la mejoría en horas
• No requiera medicación para sus efectos secundarios
• Bajo abandono por efectos secundarios
• Seguro en la sobredosis
Lamentablemente, hasta la actualidad no existe tal agente que
reúna todas las características listadas. Los psiquiatras clínicos
han reconocido los aportes de la investigación farmacológica, y
hoy se está de acuerdo que la gran mayoría de los pacientes
necesitan y se benefician de la combinación de medicamentos,
más que del empleo de la monodroga, durante las distintas fases
de esta enfermedad. Se mencionaran los que han demostrado ser
más útiles en el tratamiento de alguna de las fases del desorden
bipolar, presentando una nueva forma de clasificarlas.
Nueva nomenclatura
Ketter y Calabrese recientemente han postulado una nueva
nomenclatura para agrupar a los medicamentos útiles en la
enfermedad bipolar13. Así dividen a los estabilizadores del estado
de animo en
1) Estabilizadores desde arriba de la línea de base
2) Estabilizadores desde abajo de la línea de base
Los primeros se refieren al manejo de la manía, hipomanía, síntomas
psicóticos asociados a los episodios maníacos y a las elevaciones del
humor subsindromales. En este grupo incluyen al
• litio,
• divalproato sódico (Dvp) y la
• carbamazepina;
• y el electroshock para el manejo agudo,
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y agregan que la olanzapina (Olz), risperidona (Ris) y ziprasidona
(Zip) también podrían ser usados, pero los tres primeros son los
que se encuentran dentro de la definición específica de este
grupo.
Enfatizan que los neurolépticos típicos no entran dentro de esta
clasificación por empeorar los síntomas depresivos de la
enfermedad.
Los estabilizadores del estado de ánimo desde abajo de la línea
de base se utilizan para el manejo de los síntomas depresivos del
desorden bipolar. Son agentes con marcada propiedad
antidepresiva, con bajo riesgo de switch o aceleración del ciclado.
En este grupo se encuentran el
• litio,
• lamotrigina (Ltg), y el
• electroshock.
En un segundo plano ubican a la Cbz y a los antipsicóticos
atípicos. De estos últimos agregan que estudios abiertos han
demostrado la capacidad de controlar la depresión asociada a
síntomas maníacos (episodio mixto), sin empeorar la manía ni
acelerar el ciclado, pero se necesitan estudios controlados para
determinar la eficacia en el tratamiento agudo de la depresión
bipolar, y como profilaxis del episodio depresivo.
Los agentes incluidos en estas clases coinciden en gran medida
con los utilizados en el algoritmo del Reporte de la Conferencia
del Panel de Consenso de Texas14 publicado el año pasado,
aunque en él existen otras opciones no incluidas en esta
clasificación, seguramente por la inexistencia de estudios
controlados.
Consideraciones adicionales sobre el
tratamiento
Los antidepresivos no son incluidos en esta nomenclatura, por
el riesgo de inducir manías o aceleración del ciclado; y de ellos
agregan que son la opción cuando los pacientes no responden a
la eficacia antidepresiva del Li o la lamotrigina.
En un trabajo multicéntrico controlado con pacientes depresivos
bipolares I mantenidos con Li, la paroxetina y la imipramina
demostraron ser más efectivas que el agregado de placebo, en
pacientes en cuyas litemias no superaban los 0,8 meq/l. Los
pacientes con litemias mayores no se beneficiaron con el agregado
del antidepresivo. También se pudo demostrar una significativa
mayor incidencia de switch a la manía con imipramina respecto
del placebo, pero no con la paroxetina15. Si se desea una revisión
sobre la menor chance de switch maníaco de los IRSS (similar a
la del placebo) respecto que los antidepresivos tricíclicos, se sugiere
consultar la revisión de Peet16.
Acerca de los algoritmos de tratamiento del
Trastorno Bipolar
Desde 1989 hasta la fecha son varios los algoritmos que han sido
desarrollados para el tratamiento de las distintas fases del TB. En
1990, presenté una propuesta en el marco de la publicación de
2 1
los resultados sobre el espectro de eficacia del ácido valproico en
21 pacientes bipolares cicladores rápidos17. El transcurso de los
años hizo aportes sobre la fenomenología de la enfermedad, al
tiempo que aparecieron nuevas alternativas terapéuticas que
hicieron más complejos los algoritmos18-19-20.
A continuación se efectuarán comentarios sobre el Reporte de la
Conferencia del Panel de Consenso de Medicación del Trastorno
Bipolar 2000 que se esquematiza en las figuras14. En él se
puntualiza que
• Los objetivos principales del tratamiento del TB son lograr
1. la remisión sintomática
2. el total retorno al funcionamiento psicológico normal
3. prevención de las recaídas y recurrencias
• El proceso de desarrollo de los algoritmos fue guiado por la
necesidad de balancear la evidencia de la eficacia, tolerancia y
seguridad.
• A medida que se avanza en los estadios o pasos del algoritmo se
complican los regimenes sugeridos, mientras que los pasos iniciales
involucran tratamientos más simples en términos de seguridad,
tolerancia, facilidad de la indicación, y efectos secundarios.
• Si un paciente ha respondido bien a un régimen indicado en un
episodio previo, se recomienda indicar el mismo en el episodio
actual. Lo contrario también aplica: si en un episodio previo el
paciente no respondió o no toleró un a indicación determinada, se
deberá evitar la misma.
• Las entrevistas serán más frecuentes cuanto más grave el cuadro,
y en los primeros estadíos del tratamiento.
• Una semana de mejoría no implica un efecto estable. Antes de
considerar el período de continuación el paciente debe estar
estable por lo menos durante 2 semanas.
• Los tres elementos a tener en cuenta en las indicaciones
farmacológicas son: eficacia o respuesta al tratamiento, perfil de
efectos secundarios y niveles plasmáticos (cuando sean
aplicables).
Respecto del algoritmo de tratamiento de la manía o hipomanía,
si bien recomiendan en el primer paso al Li, Dvp, y a la
olanzapina (Olz) en monoterapia, prefieren a las dos primeras
moléculas, por el perfil de efectos secundarios de esta última. El
Li está excluido si el episodio es mixto.
El segundo paso incluye la asociación de Li o un anticonvulsivante
(AC) con otro AC o con un antipsicótico atípico (AtA), e incluyen
en la lista a la oxcarbamazepina y a la Ris.
En el tercer paso sugieren utilizar otra combinación de las drogas
propuestas en el paso anterior (preferentemente manteniendo
uno de ellos).
En el cuarto paso se continúa con la asociación de dos de las
mismas drogas anteriores, pero con la obligatoriedad de que
una sea un AtA. Para el paciente con manía psicótica se sugiere
pasar directamente a este estadio, si no ha respondido en el
primero. A pesar de la preferencia de la Ris, también se incluye
en la lista a la Zip y quetiapina (Qtp).
El quinto paso es el de combinación de tres drogas: Li, AtA, y AC.
A pesar de ser un tratamiento muy efectivo, se ubica al electroshock (TEC) en el sexto paso, por la aceptación y seguridad.
Aconsejan discontinuarlo cuando el paciente llegue a la remisión
total, o luego de que no responda a 3 a 6 aplicaciones. Para
2 2
declarar al paciente resistente al TEC, debe recibir 10
aplicaciones. La otra alternativa de este estadio es el agregado de
clozapina (Clo).
El séptimo paso incluye otras opciones en combinación con las
moléculas que hayan mostrado ser parcialmente útiles. Aquí se
ubica el Topiramato (Tpr), la combinación de dos AtA, los
antipsicóticos típicos (AtT), y la Ltg.
El algoritmo del tratamiento de la depresión bipolar ubica a
ciertas opciones en estadios avanzados por cuestiones de
seguridad, y probabilidad de inducción del ciclado rápido o
aceleración de ciclos. Asume que los antidepresivos (AD) nunca
serán usados sin la presencia de un estabilizador del humor. Si el
paciente desarrolla hipomanía, manía o un estado mixto luego
de la indicación del AD, este debe ser retirado inmediatamente,
y tratar los síntomas.
En el primer paso se sugiere optimizar o comenzar con los
estabilizadores del humor, del algoritmo para la manía.
El segundo paso sugiere el agregado de bupropion, un IRSS o Ltg.
En el tercer paso se puede agregar Li, cambiar a otro AD del paso
anterior, o agregar otro AD: venlafaxina o nefazodona.
El cuarto paso incluye la combinación de dos AD, recomendando
que no sean del mismo grupo farmacológico.
El quinto paso incluye el cambio del antidepresivo a IMAO.
Existe suficiente evidencia sobre la efectividad de este grupo
farmacológico en la depresión BP, pero se lo ubica recién en 5°
lugar por el perfil de efectos secundarios que presentan. Otra
alternativa es agregar un AtA.
El sexto paso incluye utilizar la alternativa no utilizada en el
paso anterior, TEC u otros. Dentro de esta última chance se
ubican los antidepresivos tricíclicos, agonistas dopaminérgicos,
estimulantes, hormonas tiroideas, ácidos grasos omega 3,
acupuntura y hormonas. De este paso hay que destacar la buena
respuesta que han mostrado tener los AD tricíclicos, los que son
ubicados aquí por sus efectos secundarios y la evidencia del
switch a la manía.
Recomendaciones de la American Psychiatric
Association
Repasaré ahora las sugerencias que da la Asociación Psiquiátrica
Norteamericana en la 2ª edición de su Guía de Tratamiento para el
Desorden Bipolar, editadas en abril del pasado año.
Para el episodio agudo de mania moderado recomiendan el Li, Val o
antipsicóticos atípicos (Ata), mientras que si de ser severo sugieren la
combinación del Ata más el Li o el Val, ya que el primer fin del
tratamiento es el rápido control de la agitación, agresión e impulsividad.
Los Ata que tienen mayor número de estudios controlados con placebo son la risperidona y la olanzapina, además de ser los únicos
autorizados por la FDA.
Además agregan que las alternativas con menor soporte de evidencia
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para el tratamiento del episodio maníaco son la ziprasidona o
quetiapina, por el lado de los antipsicóticos, y la Cbz y
oxcarbamazepina, por el lado de los antirrecurrenciales.
Para el episodio de depresión bipolar las guías de la APA recomiendan
comenzar con Li, y comentan que tiene menos evidencia y la ponen
en 2ª a la Ltg. Enfatizan que los antidepresivos solos, no deberían ser
usados, y agregan que la segunda línea de tratamiento es combinar el
Li con Ltg, Bupropion o Paroxetina. Finalmente dicen que terapia
electroconvulsivante es el procedimiento de mayor evidencia de
eficacia.
Conclusiones y Preferencias Personales
Algoritmo de Tratamiento Manía, Hipomaní
1º paso
Eufórica
Mixta
Psicótica
Li o Dvp u Olz
Dvp u Olz
Li o Dvp u Olz
Monoterapia
Rta
[(Li o Ac) + Ac] o
[(Li o Ac) + AtA]
Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris
2º paso
Combo 2 dr
Rta
Si estoy en presencia de una manía clásica suelo optar por Li o Val,
especialmente este último si el primer episodio fue depresivo. Si la
magnitud de los síntomas requiere una rápida intervención opto por
la carga rápida de Val a razón de 20 a 30 mg/kg/día21-22 o agrego Ris.
La adición de Ris es la regla cuando el paciente presenta una manía
psicótica. Si debo combinar 2 antirecurrenciales las opciones siguientes
son la Cbz y el Tpr. Este último antes que aquella en los episodios
mixtos, que cursan con irritabilidad23.
Dentro del arsenal terapéutico del TB, la lamotrigina vino a llenar el
vacío que existía para el tratamiento de los episodios depresivos. Cuando
la Ltg no ha resultado eficaz, suelo asociarla a Li, Bupropion o
Paroxetina.
Dado los resultados de su eficacia para retardar la aparición de episodios
depresivos y maníacos, tanto en pacientes que han salido de un
episodio maníaco24, como de un episodio depresivo25, han llevado
muy recientemente a la Food and Drug Administration a autorizarla
en el mantenimiento del Trastorno Bipolar.
Termino aquí esta apretada síntesis del tratamiento actual de los TB,
sin haberme explayado en el uso cada vez más frecuente de los
anticonvulsivantes en los otros cuadros del espectro bipolar, cuadros
que hasta a veces remedan más un trastorno de personalidad, pero
mejoran especialmente con Ltg o Top.
Seguramente antes de que estén disponibles las conclusiones del
Programa STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program
– Bipolar Disorder) esponsoreado por el Instituto Nacional de Salud
Mental de USA, saldrán nuevas opciones y se publicarán nuevos
algoritmos, casi íntegramente basados en estudios controlados y con
menor opinión de expertos; aunque estas últimas suelen ser muy
importantes cuando se carece de aquellos.
cont
[(Li o Ac) + Ac] o
[(Li o Ac) + AtA]
Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris
3º paso
Combo 2 dr
Desde la década del 80, en el que solo estaban disponibles las moléculas
unimodales y el litio, se han obtenidos grandes avances en el
tratamiento del TB, y con ellos ha ido cambiando la prescripción para
las distintas etapas de la enfermedad.
Rta
cont
Rta
cont
AtA + (Li o Ac)
Li, Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip
4º paso
Combo 2 dr
Rta
AtA + (Li o Ac)
Dvp, Oxc, Olz, Ris, Qtp, Zip
5º paso
Combo 3 dr
Rta
cont
TEC o
Agregar Clz
6º paso
Rta
cont
Tpr, (AtA + AtA),
AtT, Ltg
7º paso
Rta
cont
= Respuesta
Respuesta parcial o Sin respuesta
Algoritmo de Tratamiento: Depresión
1º paso
Iniciar u Optimizar
Medic. Antirecurrencial
Rta
2º paso
AD1 o Ltg
Rta
3º paso
cont
cont
+ Li o
Cambiar por AD2
o
+ otro Ad1 o Ltg
Rta
cont
4º paso
Combinación de 2 AD
(AD1, Ltg, o AD2)
5º paso
Cambiar el AD a un IMAO
o + AtA
6º paso
Usar alternativa no usada en 5 o
TEC u otro (AtA, Ag Dopamina,
Estimulantes, H. Tiroideas, AD
tricíclicos, Acidos grasos o 3
Rta
Rta
cont
cont
AD1: Burpopion - IRSS
AD2: Venlafaxina - Nefazodona
Rta = Respuesta
Respuesta parcial o Sin respuesta
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Referencias Bibliográficas
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