Estudio abierto con tiagabina en epilepsia parcial

TIAGABINA EN LA EPILEPSIAORIGINAL
PARCIAL.
Estudio abierto con tiagabina en epilepsia parcial
S. Arroyo a, J. Salas-Puig b, Grupo Español de Investigación sobre Tiagabina
AN OPEN STUDY OF TIAGABINE IN PARTIAL EPILEPSY
Summary. Objective. To make an open assessment of the efficacy and tolerance of tiagabine in a population of patients with
drug-resistant partial seizures. Patients and methods. We did an open multicentric study, in Spain, in which patients with partial
epilepsy treated with one or more drugs were also given tiagabine. The main objective of the study was to determine the initial
dose and titration of the drug and secondly to evaluate its efficacy and safety. We recorded data on the etiology of the seizures,
their frequency and type and the occurrence of adverse effects. The study took place over a period of one year during which there
were five appointments for consultation (after six weeks, three months, six months, nine months and one year). Results. We
initially included 1,010 patients of which 941 fulfilled the selection criteria. The average age was 32.2 years. The aetiology was
symptomatic in 45%. 61.7% of the patients had had previous treatment with three or more antiepileptic drugs. The doses were
changed at a rate of 5 mg/day per week. The average dose of tiagabine reached during the maintenance phase was 34 mg/day.
9.9% of the patients who were followed-up for one year (426) had no seizures after the second consultation (when the maintenance dose of tiagabine was reached). 35% of those who came to their final consultation appointment had had no seizures in
the previous three months. 81.7% of the patients followed-up for a year had an overall reduction in the number of seizures of
over 50% between the first and last consultations. An over 50% reduction in seizures was seen in both those of 12-25 years and
the 26-65 years old (75% and 73.1% respectively) whilst 86.7% of the patients aged over 65 years also had this degree of
improvement. 48.5% of the patients had some type of adverse effect during the study. Somnolence was the commonest side-effect
(28.2% of the patients), followed by dizziness (21.5%). In most cases the adverse effects were transient or mild (tolerable). During
the study 104 patients had their treatment with tiagabine stopped (11.1%) for intolerance and 113 patients (12%) because it was
ineffective. No patient had non-convulsive status epilepticus. Conclusion. Tiagabine is an effective, well-tolerated drug when
used as additional treatment in patients with partial epilepsy. [REV NEUROL 2001; 32: 1041-6]
Key words. Antiepileptic drugs. Epilepsy. Partial seizures. Tiagabine.
INTRODUCCIÓN
La tiagabina es un nuevo fármaco antiepiléptico eficaz en las
epilepsias parciales. Su mecanismo de acción se basa en incrementar la cantidad del neurotransmisor inhibitorio GABA en la
hendidura sináptica. La tiagabina es un análogo del ácido nipecótico que pasa la barrera hematoencefálica –el ácido nipecótico
no la pasa– [1]. La tiagabina reduce la recaptación neuronal y
astrocitaria de GABA mediante el bloqueo de dos de los cuatro
recaptadores de GABA neuronales y astrocitarios: el recaptador
GAT-1 y, menos importante, el GAT-3. La tiagabina ha mostrado su eficacia in vitro [2] y en múltiples modelos animales,
especialmente en el modelo de epilepsia parcial del kindling
amigdalino en ratas [3]. Por otro lado, la tiagabina no parece
apropiada en las epilepsias generalizadas idiopáticas (ausencias), dado el potencial efecto pro-ausencia demostrado en estudios animales [4].
La farmacocinética de la tiagabina es favorable si se compara con la de los antiepilépticos clásicos: tiene una disponibilidad
vía oral del 100%, no induce las enzimas microsomales hepáticas y su absorción y aclaración son lineales [5]. La tiagabina se
une en un 96% a proteínas plasmáticas, pero esto es poco relevante de cara a interacciones con otros antiepilépticos, dadas las
relativas bajas dosis que se emplean [6]. Su metabolismo es
hepático a través del citocromo P4503A, lo que hace que los
Recibido: 01.03.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 06.04.01.
a
Servicio de Neurología. Hospital Clínic de Barcelona e Institut
d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universitat
de Barcelona. Barcelona b Servicio de Neurología. Hospital Central Universitario de Asturias. Oviedo, Asturias, España.
Correspondencia. Dr. Santiago Arroyo. Unidad de Epilepsia. Hospital Clínic
de Barcelona. Villarroel, 170. E-08036 Barcelona. Fax: +34 93227 5569.
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046
inductores microsomales puedan reducir sus niveles [7]. La vida
media de la tiagabina es de 7-9 horas en pacientes no inducidos
y 2-4 horas en pacientes tratados concomitantemente con fármacos inductores enzimáticos.
Se han realizado cinco ensayos doblemente enmascarados, controlados con placebo, para valorar la eficacia y tolerabilidad de
la tiagabina. En estos ensayos se incluyeron un total de 951
pacientes con crisis parciales y secundariamente generalizadas
refractarios a otros tratamientos [8]. El metanálisis de estos cinco ensayos realizados ha mostrado que el porcentaje medio de
respondedores –pacientes con reducción del 50% en el número
de crisis– es del 23%, comparado con el 9% del placebo [8]. Las
crisis secundariamente generalizadas son las que más frecuentemente responden a la tiagabina, observándose una reducción
significativa de estas crisis en el 40% de los pacientes. Tanto en
este metanálisis como en el reciente ensayo aleatorizado doblemente enmascarado de Uthman et al [9] se ha observado una
clara relación dosis-respuesta, sugiriendo que la dosis mínima
efectiva es de 30-32 mg/día.
La tiagabina, en general, se tolera bien en los ensayos clínicos. La tasa de retirada por efectos adversos fue del 15%, comparado con el 5% del placebo [10]. Los efectos adversos referidos al sistema nervioso central (mareo, sedación, dificultad de
concentración, ataxia, depresión, insomnio y temblor) son los
que habitualmente se han relacionado con la toma de tiagabina
[11]. En la mayoría de los casos, los efectos adversos son transitorios o leves y relacionados con la dosis [10,11]. Por otra
parte, la tiagabina no parece provocar alteraciones cognitivas.
Un reciente trabajo de Dodrill et al [12], en el que se analizaron
aspectos cognitivos y de calidad de vida en pacientes tratados
con diferentes dosis de tiagabina, ha mostrado que no se producen cambios deletéreos cognitivos al añadir este fármaco.
En el siguiente trabajo se presentan los resultados de un año
1041
40
35
35
30,6
31,2
30
26,1
% de pacientes
25
20,4
20
15
10
5
0
V2 (6 sem.)
V3 (3 meses) V4 (6 meses) V5 (9 meses)
N = 874
748
641
509
V6 (1 año)
Porcentaje de pacientes sin crisis en la última visita
S. ARROYO, ET AL
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Total
12-25 años
CPC
CGTC
26-65 años
CPS
>65 años
426
Figura 1. Porcentaje de pacientes sin crisis desde la visita anterior.
Figura 2. Porcentaje de pacientes sin crisis al año desde la ultima visita
según la edad y los tipos de crisis. Obsérvese una mayor respuesta en
pacientes ancianos.
de seguimiento de un estudio abierto multicéntrico español utilizando tiagabina en terapia añadida en pacientes con epilepsia
parcial.
Se diferenciaron tres tipos de pruebas, que estarían condicionadas por la
naturaleza de los propios datos a analizar y por las hipótesis previamente
establecidas: prueba de bondad del ajuste a una distribución normal de
Kolmogorov-Smirnov, la prueba de homogeneidad de varianzas de Bartlett
o la de Cochran, escogiéndose la más restrictiva. A partir de los resultados
obtenidos en las pruebas de las hipótesis previas se decidió el tipo de prueba
paramétrica o no paramétrica, mediante la cual se analizarían las variables.
En las variables cualitativas nominales el análisis se realizó mediante la
prueba ji al cuadrado. En el caso de que las frecuencias fueran muy bajas se
utilizó la prueba exacta de Fisher. En las variables cualitativas ordinales y
cuantitativas no paramétricas se utilizó la prueba no paramétrica de Friedman, asociada a la de Wilcoxon para datos apareados. En las variables cuantitativas se utilizó el análisis de la varianza para medidas repetidas, asociada
a la t de Student para datos apareados.
PACIENTES Y MÉTODOS
El estudio fue de observación, multicéntrico y longitudinal, con un componente de farmacovigilancia, en el que se propuso a los investigadores seguir
con su conducta médica habitual. El objetivo principal del estudio fue determinar el rango de dosis de tiagabina utilizado –teniendo en cuenta el tipo de
crisis y los fármacos concomitantes– y la titulación. Como objetivos secundarios se valoraron la eficacia y la tolerabilidad de la tiagabina.
Se incluyeron, de forma abierta, pacientes con crisis parciales y/o secundariamente generalizadas. La inclusión la hicieron numerosos neurólogos en
territorio español (ADDENDUM). Para ser incluidos, los pacientes tenían
que ser mayores de 12 años de edad. La tiagabina se administró en terapia
añadida. La dosis a pautar se dejó a criterio del médico, aunque se recomendó
una escalada paulatina, comenzando con 5 mg/día –dividido en dos dosis–
, con sucesivos incrementos de 5 mg cada semana –divididos en tres dosis–
, hasta la dosis que el clínico considerara indicada o la máxima dosis aceptada
en la ficha técnica (70 mg/día). No se establecieron otros criterios de inclusión o exclusión.
Durante el estudio se estipularon un mínimo de seis visitas: basal, a la
sexta semana y a los tres, seis, nueve y 12 meses. En la visita basal se
recogieron datos sobre la patología concomitante, fecha de comienzo de la
epilepsia, fármacos tomados con anterioridad, tipo y número de crisis en las
cuatro semanas previas, etiología de la epilepsia y tratamiento antiepiléptico
concomitante. La recogida de crisis en la visita basal se hizo, retrospectivamente, de las ocho semanas previas. En las visitas sucesivas se recogieron
datos sobre el ritmo de escalada de la tiagabina, la dosis de mantenimiento
alcanzada y los efectos adversos que aparecieron. En el cuestionario de
entrada de datos se preguntó específicamente si el paciente presentaba somnolencia, mareo, vértigo, dificultad de concentración y atención. Además, se
permitía añadir otros efectos adversos.
Evaluación de los datos
Las variables cuantitativas se analizaron con la media aritmética, mediana,
desviación típica, valor mínimo y número de casos. En las variables cualitativas, los índices resumen fueron: la frecuencia absoluta de aparición, el
porcentaje respecto al total y el número de casos. El nivel de rechazo para la
hipótesis nula para las pruebas estadísticas se situó en alfa= 0,05. Cuando
procedió, las pruebas estadísticas fueron bilaterales.
1042
RESULTADOS
Población
Se incluyeron 1.010 pacientes, de los cuales se excluyeron 69 por ser menores de 12 años o por no tener constancia de la fecha de nacimiento. Así pues,
se analizaron los resultados de los restantes 941 pacientes incluidos. La
distribución por sexos fue similar (48,2% hombres). La edad media fue de
36,2 años (entre 12 y 93 años). La distribución por edades de los pacientes
fue: entre 12-25 años, 31%; entre 26-65 años, 61,2%; y mayores de 65 años,
6,6%. No hubo diferencias significativas entre la distribución por sexo con
relación a la edad.
La duración de la epilepsia hasta el inicio del estudio fue de 19,2 ± 13,5
años, con la siguiente distribución: menos de un año, 1,4%, entre 1 y 10
años, 27,3%, entre 11 y 20 años, 28,6%, entre 21 y 30 años, 21,5%, más de
30 años, 17,7%, y sin datos, 3,5%. La mediana de edad de inicio de la
epilepsia fue de 12 años. El 61,7% de los pacientes se habían tratado con
tres o más antiepilépticos en el pasado y un 37,2% del total lo habían hecho
con seis o más antiepilépticos. La etiología de las crisis fue sintomática en
el 45% y criptogénica/idiopática en el 55% de los casos valorados por el
investigador.
Por criterios de entrada, todos los pacientes presentaban crisis parciales.
En la visita basal, el 38,8% de ellos presentaban crisis parciales simples, el
71,1% crisis parciales complejas y el 56,4% crisis secundariamente generalizadas. La media del número total de crisis en las ocho semanas previas a la
visita basal fue de 29,3 ± 78,8.
El número de fármacos concomitantes en la visita basal fue variable:
ninguno en el 3,1%, uno en el 33,89%, dos en el 42,5%, tres en el 21,3% y
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046
TIAGABINA EN LA EPILEPSIA PARCIAL.
4
88
3,5
86
86,3
84
83,2
81,7
82
2,5
% de pacientes
Número medio de crisis/visita
3
2
1,5
1
80
78
76,2
76
74
0,5
72
70
0
Basal
V2 (6 sem.)
Total
V3 (3 meses) V4 (6 meses) V5 (9 meses)
CPS
CPC
V6 (1 año)
PS
PC
SGTC
Todas las crisis
CGTC
Figura 3. Evolución del número medio de crisis por semana desde la visita
basal a la final. Se observan diferencias significativas entre el número de
crisis basales y el número de crisis en la visita final en todos los tipos de
crisis (Wilcoxon: p= 0,0001)
Figura 4. Porcentajes de pacientes que completaron es estudio con una
reducción significativa (superior al 50%) de las crisis. (PS: crisis parciales
simples; PC: crisis parciales complejas; SGTC: crisis secundariamente
generalizadas).
cuatro en el 2,3%. En el presente análisis se incluyen los resultados de los
pacientes tratados en monoterapia (3,1%), a pesar de estar estipulado en los
criterios de entrada que la tiagabina se debía administrar en terapia añadida.
En la visita basal el 58,6% de los pacientes se trataron con carbamacepina,
el 30,6% con valproato, el 19,4% con lamotrigina, el 19,1% con fenobarbital, el 17% con fenitoína, el 11,2% con vigabatrina y el 10,2% con gabapentina. El resto de los antiepilépticos estaban presentes en menos del 10% de
los pacientes.
Completaron el estudio a un año el 45,2% de los pacientes (426) y no lo
completaron el 54,8% (515). La mayor causa de estudio incompleto fue la
pérdida de seguimiento no documentada (315 pacientes). Otras causas fueron ineficacia (113), reacciones adversas (104) y no especificadas (15);
hubieron pacientes que se retiraron por más de una causa.
estadísticamente significativas, debido al bajo número de pacientes de edad
(30 en total).
Para uniformizar los datos –dada las diferencias de paciente a paciente en
los períodos entre las visitas– se calculó el número de crisis por semana, en
función del tiempo teórico que debía transcurrir durante las visitas. El número medio de crisis por semana desde la visita basal a la visita final se redujo
de forma significativa, desde 3,7 a 1,1 (p= 0,0001). Estas diferencias fueron
asimismo significativas para los diferentes tipos de crisis (Fig. 3).
El 81,7% de los pacientes que llegaron a la visita final experimentaron una
reducción global del número de crisis superior al 50%, desde la visita inicial
a la final (Fig. 4). Esta reducción de crisis se observó tanto en las crisis
parciales simples (83,2%), crisis parciales complejas (76,2%) y, especialmente, en las crisis secundariamente generalizadas (86,3%) (Fig. 4). En un
análisis de intención de tratar, es decir, incluyendo los pacientes que no se
siguieron hasta el final del estudio, esta cifra sería del 33,4%.
En los pacientes que terminaron el estudio, y de los que se disponía de
datos del número de fármacos previo a la inclusión (318), se observó que
aquellos que habían tomado tres o menos fármacos respondieron mejor que
los que habían tomado más de tres (tasas de respuesta del 87,5 y 67,2%,
respectivamente). Asimismo, los pacientes que estaban en tratamiento concomitante con dos o menos fármacos respondieron mejor que los que tomaban tres o más (tasa de respuesta del 80 y 67,1%, respectivamente).
Valoración de la titulación y dosis
Durante el estudio la dosis media inicial fue de 5,9 ± 3 mg/día y la de
mantenimiento fue de 34 mg/día, variando entre 29,5 ± 11,3 mg/día en la
sexta semana y 34 ± 12,7 mg/día en la visita al año. Las dosis medias semanales durante la escalada de la tiagabina se hizo de acuerdo a lo previsto (5
mg/día cada semana). La dosis media de mantenimiento se alcanzó en el 75%
de los pacientes en la séptima semana. Dicha dosis fue independiente del tipo
de fármaco concomitante o del tipo de crisis. En los pacientes que únicamente tomaban ácido valproico en la visita basal se observó que entre el 17,1 y
el 25% de ellos la dosis de tiagabina oscilaba entre 11-15 mg/día
Las dosis se modificaron en las visitas de mantenimiento en el 34,8%
(visita 4), 29,7% (visita 5) y 24,4% (visita final). Estas modificaciones se
debieron, con mayor frecuencia, a incremento de la eficacia (en el 68,6, 72,2
y 83,7%, respectivamente) y, más raramente, por efectos adversos (en el
10,8, 9,9 y 3,8%, respectivamente).
Valoración de la eficacia
El porcentaje de pacientes sin ninguna crisis desde la última visita fue: 20,4%
(n= 874) en la visita de las seis semanas, 26,1% (n= 748) en la visita de los
tres meses, 30,6% (n= 641) en la visita de los seis meses, 31,2% (n= 509) en
la visita de los nueve meses y 35% (n= 426) en la visita final al año (Fig. 1).
Es decir, en la última visita, el 35% de los pacientes que continuaban con el
tratamiento habían estado sin crisis en los últimos tres meses. El 9,9% de los
pacientes que llegaron al año de seguimiento (426) no tuvieron crisis desde
la segunda visita (final de la titulación de la tiagabina). Un paciente permaneció sin crisis a lo largo de todo el año del estudio. El porcentaje de pacientes
sin crisis por visita fue superior en aquellos mayores de 65 años, comparado
con los pacientes más jóvenes (Fig. 2). Sin embargo, estas diferencias no son
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046
Seguridad
Un 48,5% de los pacientes experimentaron algún tipo de efecto adverso a lo
largo del estudio. La distribución por visitas de los efectos adversos se muestra
en la figura 5. Durante el estudio se retiró la tiagabina a 104 pacientes (11,1%
del total) por falta de tolerabilidad.
De acuerdo con la metodología del estudio se especificaban en la hoja de
recogida de datos tres tipos de efectos adversos: somnolencia/sedación, mareo/
vértigo y dificultad de atención/concentración. Del total de pacientes con
efectos adversos, el 55,4% tuvo sólo uno, el 22,1% dos y el 22,5% tres o más.
La reacción adversa más frecuente fue la somnolencia (en el 28,2% del total
de pacientes) y menos frecuentes fueron el mareo (21,5%), la dificultad de
atención/concentración (13,7%) y la ansiedad/nerviosismo (3,6%). Estos
efectos adversos se observaron fundamentalmente en la segunda y tercera
visita y fueron menos frecuentes en las demás (Fig. 5).
En la mayor parte de los casos los efectos adversos fueron transitorios o
leves (tolerables), de forma que el neurólogo no consideró oportuno reducir
la tiagabina (Fig. 6). Además de los especificados en el cuaderno de recogida
de datos se observaron otros efectos adversos menos frecuentes, también en
su mayor parte transitorios o leves. Entre ellos, cabe destacar: malestar gas-
1043
S. ARROYO, ET AL
25
100
90
20
80
70
15
% de pacientes
% de pacientes
60
50
40
36,5
27,9
30
21,1
10
5
20
13,9
12,7
10
0
Sedación
0
V2
V3
V4
V5
Dif. Concentración
Vfinal
Transitorio
Permanente tolerable
Permanente intolerable (modifica la dosis)
Permanente grave (retirada del fármaco)
Figura 5. Porcentaje de pacientes que experimentaron algún tipo de efecto adverso en cada visita.
Figura 6. Porcentaje de pacientes con los efectos adversos más frecuentes clasificados en leves o transitorios, moderados o graves.
trointestinal (incluyendo pirosis, vómitos o diarreas), cefalea, mioclonías,
depresión, temblor e insomnio. Hubo un caso informado como psicosis y
cuatro con exantema. No hubo ningún caso de estado de mal no convulsivo.
La dosis de tiagabina no tuvo relación con la retirada del fármaco por
reacciones adversas. Por el contrario, se retiró la tiagabina con dosis relativamente bajas comparado con las dosis medias a las que aparecieron los
efectos adversos (Fig. 7)
seguridad de un nuevo antiepiléptico. Sin embargo, los ensayos
pragmáticos como el presente aportan información relevante,
dado que se llevan a cabo de un modo muy similar a la práctica
clínica habitual, los criterios de inclusión son amplios, habitualmente los pacientes son menos refractarios y se permite el ajuste
de las dosis a juicio del clínico [16]. Por otra parte, los ensayos
doblemente enmascarados son frecuentemente de corta duración –los realizados con tiagabina duraron entre 7 y 12 semanas–
, en contraste con los ensayos abiertos, que son de varios meses,
o como el nuestro, de un año, lo que permite definir la seguridad
y eficacia a largo plazo.
Nuestro estudio muestra datos de una especial buena respuesta
en ancianos. Esta evidencia, aunque no concluyente, dado el bajo
número de casos, sugiere un potencial uso en edades avanzadas.
Indudablemente, las favorables características farmacocinéticas de
la tiagabina hacen que sea un fármaco ideal para personas con
múltiples problemas médicos o medicaciones concomitantes [7].
Otro hallazgo del presente estudio fue que aquellos pacientes
que habían tomado menos antiepilépticos en el pasado y aquellos
que estaban tratados con uno o dos fármacos concomitantes, presentaban una mayor tasa de respuesta a la tiagabina. Aunque estos
datos se deben evaluar con precaución, debido a la importante
pérdida de pacientes a lo largo del prolongado estudio, sí sugieren
que el tratamiento con tiagabina puede ser especialmente efectivo
si se administra tempranamente y no cuando el paciente ya ha
confirmado su farmacorresistencia a múltiples antiepilépticos.
Estudios experimentales confirman que los sujetos –ratas epilépticas en el modelo del kindling– seleccionados por su resistencia
a un fármaco (fenitoína) responden peor a otros antiepilépticos
que aquellos no seleccionados [17].
Los efectos adversos de la tiagabina se refirieron con mayor
frecuencia a su impacto en el sistema nervioso central (somnolencia, mareo y la dificultad de concentración o atención). Afortunadamente, estos efectos adversos fueron transitorios o leves en la
mayor parte de los pacientes, lo que denota la buena tolerabilidad
de la medicación. Es interesante destacar que las dosis medias
alcanzadas no aparentan tener relación con la retirada de la medicación, sino al contrario, se suspendió la medicación por efectos
DISCUSIÓN
Nuestro estudio muestra la eficacia y seguridad de la tiagabina en
un período de seguimiento largo (un año) y en un elevado numero
de pacientes con crisis parciales farmacorresistentes.
En nuestro estudio se observó que prácticamente el 10% de los
pacientes que llegaron al año de seguimiento estuvieron sin crisis
tras terminar la titulación de la tiagabina. Por otra parte, el porcentaje de pacientes con mejoría (reducción de crisis en un 50%) fue
elevado (81,7%). Incluso siendo lo más estricto posible en el análisis de los datos y haciendo un análisis por intención de tratar, el
porcentaje de pacientes con reducción significativa de crisis continúa alto (un tercio). Esto es especialmente relevante si se tiene en
cuenta la duración del estudio y la refractariedad de la población
estudiada (el 61,7% se habían tratado con tres o más antiepilépticos,
la duración media de la epilepsia previo a la entrada en el estudio era
de 19,2 años y la mayoría estaban tratados con dos o tres fármacos).
La eficacia demostrada por la tiagabina en nuestra población
fue mayor que la obtenida en los diversos ensayos aleatorizados
doblemente enmascarados [8,9,13-15]. Ésta es una discrepancia
frecuente de los ensayos abiertos, comparado con los doblemente
enmascarados, y probablemente está en relación con que el ajuste
libre de las dosis permite mantener en el tratamiento al paciente que
presente efectos adversos –al poderse reducir las dosis– o falta de
eficacia –al poderse incrementar libremente la pauta–. De hecho, en
nuestro estudio las dosis se modificaron con relativa frecuencia
durante la fase de mantenimiento (entre un cuarto y un tercio de los
pacientes) y las modificaciones efectuadas se debieron a un intento
por lograr una mayor eficacia, y raramente por efectos adversos.
Los ensayos clínicos aleatorizados doblemente enmascarados son hoy en día la única manera de asegurar la eficacia y
1044
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046
TIAGABINA EN LA EPILEPSIA PARCIAL.
10
15
Sedación/Somnolencia
20
25
27,8
18
Dificultad
atención/concentración
30,4
22
Ansiedad/Nerviosismo
19,4
Otras
18,5
Global
35 mg/día
35
28,2
14,6
Mareo/Vértigo
30
27,8
27,8
Retirada de fármaco
Figura 7. Dosis media que dio lugar a reacciones adversas en la totalidad de los pacientes y en
aquellos en las que se retiró la tiagabina por reacciones adversas. Nótese que la dosis de tiagabina
no tuvo relación con la retirada del fármaco por reacciones adversas.
adversos con dosis relativamente bajas. Esto
hace pensar en la posibilidad de que los
efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central sean no sólo dosis dependientes sino idiosincrásicos.
Recientemente se han publicado casos
de estados de mal no convulsivos con relación a la toma de tiagabina [18-20]. Por otra
parte, el estado de mal no convulsivo es una
complicación observada con relativa frecuencia en pacientes con epilepsia parcial,
no controlada independientemente del tratamiento recibido. En nuestro estudio con
941 pacientes no hubo ningún caso informado como tal, lo que hace pensar que esta
complicación, de estar relacionada causalmente, es muy infrecuente.
En conclusión, nuestro estudio, aunque
indudablemente limitado por su metodología abierta, muestra que la tiagabina es eficaz y segura en terapia añadida en la epilepsia parcial del adulto.
ADDENDUM. GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN SOBRE TIAGABINA
Álvarez Gutiérrez, José; Amador Trujillo, Rafael; Anciones
Rodríguez, Ventura; Arribas Bartolomé, Antonia; Arroyo Serrano, Santiago; Arteaga Manjón, Rosa; Asencio Marchante,
Juan José; Baiges Octavio, Joan Josep; Balaguer Martínez,
Ernest; Barbero Aguirre, Pedro; Barrera Domínguez, Sebastián; Bautista Prados, Joaquín; Bertol Alegre, Vicente; Blasco Olcina, Rafael; Blasco Vispe, Carmelo; Bueno Rodríguez,
Valentín; Bujanda Alegría, Marina; Cabeza Álvarez, Clara
Isabel; Campistol Plana, Jaume; Campos Arillo, Víctor; Campos, Jaime; Cañadillas Hidalgo, Francisco; Carlos Rodríguez,
Alfonso; Castelló Pomares, Marisa; Castro Castro, Pedro;
Comes Maymó, Emilio; Crespo López, Mª del Carmen; Cristóbal Sassot, Soledad; Cubero González, Alberto; De Juan
Hernández, Pilar; Díaz-Obregón Santos, Mª Carmen; Díaz
Espejo, Carlos; Díaz Ortuño, Antonio; Domínguez Zorita,
Manuel; Escamilla Crespo, Carlos; Escudero Torrella, Joaquín Vicente; Fabregat Fabre, Neus; Fermoso García, Julio;
Fernández Fernández, Mercedes; Fernández Herranz, Rosa;
Fernández López, José Félix; Fernández Pérez, Mª Dolores;
Ferragud Masía, José; Ferrero Arias, Julio; Forcadas Berdusan, María Isabel; Fossas Felip, Pilar; Galán Barranco, Juan;
García Castañón, Inmaculada; García Escrig, Miguel; GarcíaMonco Carra, Juan Carlos; Giménez Vázquez, Francisco;
Girón Úbeda, Juan Miguel; Gobernado Serrano, José; Gomara López, Susana; Gómez Alonso, J; Gómez Díaz Castroverde, Apolinar; González Torres, Manuel; Granés Ibáñez, Pilar;
Guerrero Becerra, Pilar; Guerrero Peral, José Luis; Guijarro
García, Antoni; Heras Trías, Jordi; Hernández Echevarría,
Luis; Herranz Fernández, José Luis; Herrero Cerezo, Fernando; Iváñez Mora, Vicente; Jarauta Salvador, Fernando;
Jiménez Escrig, Adriano; Juan Martínez, Josefa; Juan-Togores Veguero, José Miguel; Jurado Cobo, Mari Carmen;
Kulisevsky Bojarski, Jaume; Leyva Santana, Carlos; L’Hotellerie de Fallois, José María; Lluch Fernández, Mª Dolores;
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046
López Gomariz, Elena; López de Munain, Adolfo; López
Martínez, Alicia; López Moreno, María Josefa; López Pousa, Secundino; López Terradas, José María; López-Trigo
Picho, Javier; Lorenzo Sanz, Gustavo; Lousa Gayoso, Manuel; Macarrón Vicente, Jesús; Macías Arribi, Mercedes;
Mares Segura, Rafael; Marey López, José M; Martí Herrero,
Milagros; Martín Fernández, José Javier; Martín Moro,
Mercedes; Martínez Berniz, José Ignacio; Martínez Castrillo, Juan C; Martínez García, Natalia; Martínez Muerza,
Fernando; Mateos Beato, Fernando; Mauri Llerda, José
Ángel; Mederer Hangsti, Susana; Mola Caballero, Santiago;
Moral Pijaume, Alfons; Morales Martínez, Mª Dolores;
Moreno Alegre, Vicente; Moreno Rubio, Juan Antonio;
Morera Guitart, Jaume; Muñoz Lacalle, Rosario; Muñoz
Yunta, J. Antonio; Nieto Barrera, Manuel; Oller Ferrer Vidal, Luis; Ortuño Domínguez, Fermín; Otermín Vallejo, Pilar;
Otero Martínez, Benito; Padilla Parrado, Francisco; Padró
Úbeda, Llibert; Palao Sánchez, Antonio; Parrilla Muñoz,
Rafael; Pascual Castroviejo, Ignacio; Peña Mayor, Pilar; Pery
Seco, José María; Piqueras Rodríguez, Leandro; Ponce Villaver, Miguel Ángel; Ponces Vergé, Jordi; Rebollo Álvarez, Mariano; Robles del Olmo, Bernabé; Robles Vizcaíno,
Concepción; Romero López, Jesús; Rossiñol Far, Antonio;
Russi Tintoré, Antonio; Salas Puig, Javier; Sánchez Moyano, Juan; Sanchís Sanz, Gloria; Sancho Riegger, Jerónimo;
Santafé Mara, Consuelo; Santolalla Jiménez, José M; Sebastián de la Cruz, Fernando; Seijo Martínez, Manuel; Sicilia
Guillén, Juan; Soler Singla, Lluís; Tallada Serra, Mercedes;
Tejada García, Javier; Tejeiro Jiménez, José; Tordesillas Lía,
Carlos; Vadillo Olmo, Francisco J; Valls Santasusana, Antonio; Vaquerizo Madrid, Julián; Vela de Sojo, Lidia; Vidal
Sánchez, José Antonio; Villanueva Gómez, Francisco; Villanueva Lorente, Teresa; Villarroya Pastor, Teresa; Viso
Lorenzo, José A; Viteri Torres, César; Yoldi Petri, Eugenia.
1045
S. ARROYO, ET AL
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ESTUDIO ABIERTO CON TIAGABINA
EN EPILEPSIA PARCIAL
Resumen. Objetivos. Valorar la eficacia y tolerabilidad de la tiagabina de forma abierta en una población de pacientes con crisis parciales farmacorresistentes. El objetivo principal del estudio fue determinar la dosis inicial y la titulación del fármaco y el secundario
valorar su eficacia y seguridad. Pacientes y métodos. Hemos realizado un estudio multicéntrico abierto en el territorio español en el
que a pacientes con epilepsia parcial tratados con uno o más antiepilépticos se les añadía tiagabina. Se incluyeron inicialmente 1.010
pacientes, de los que 941 cumplían los criterios de selección. La edad
media fue de 32,2 años. Se recogieron datos sobre la etiología de las
crisis, la frecuencia y tipo de las mismas, y la presencia de efectos
adversos. La duración del estudio fue de un año durante el cual hubo
cinco visitas programadas (a las seis semanas, tres meses, seis meses, nueve meses y al año). Resultados. La duración media de su
epilepsia fue de 19,2 años. La etiología fue sintomática en el 45%.
El 61,7% de los pacientes habían sido tratados en el pasado con tres
o más antiepilépticos. La escalada de dosis se hizo con 5 mg/día por
semana. La dosis media de tiagabina alcanzada en la fase de mantenimiento fue de 34 mg/día. El 9,9% de los pacientes que llegaron
al año de seguimiento (426) no tuvieron crisis desde la segunda visita
(final de la titulación de la tiagabina). El 35% de los que llegaron a
la última visita se mantuvieron sin crisis en los últimos tres meses. El
81,7% de los pacientes con un año de seguimiento experimentaron una
reducción global del número de crisis superior al 50% desde la visita
inicial a la final. La reducción de crisis superior al 50% fue similar
entre los 12-25 años y 26-65 años (75% y 73,1%, respectivamente),
mientras que el 86,7% de los pacientes mayores de 65 años experimentaron dicha mejoría. El 48,5% de los pacientes padecieron algún tipo
de efecto adverso a lo largo del estudio. La somnolencia fue el efecto
adverso más frecuente (28,2% de los pacientes), seguido de mareo
(21,5%). En la mayor parte de los casos los efectos adversos fueron
transitorios o leves (tolerables). A lo largo del estudio se retiró la
tiagabina a 104 pacientes (11,1% del total) por falta de tolerabilidad
y a 113 pacientes por ineficacia (12%). No hubo ningún paciente que
sufriera un estado de mal no convulsivo. Conclusión. La tiagabina es
un fármaco eficaz y bien tolerado en terapia añadida en pacientes
con epilepsia parcial. [REV NEUROL 2001; 32: 1041-6]
Palabras clave. Antiepilépticos. Crisis parciales. Epilepsia. Tiagabina.
1046
ESTUDO ABERTO COM TIAGABINA
NA EPILEPSIA PARCIAL
Resumo. Objectivo. Avaliar a eficácia e tolerância da tiagabina
de forma aberta numa população de doentes com crises parciais
farmaco-resistentes. Doentes e métodos. Realizámos um estudo
multicêntrico aberto no território espanhol em que em doentes
com epilepsia parcial tratados com um ou mais antiepilépticos
adicionou-se a tiagabina. O principal objectivo do estudo foi
determinar a dose inicial e a titulação do fármaco e o secundário
avaliar a sua eficácia e segurança. Recolheram-se dados sobre a
etiologia das crises, a frequência e o tipo das mesmas, e a presença de efeitos adversos. A duração do estudo foi de um ano durante
o qual efectuaram-se cinco consultas programadas (às seis semanas, aos três meses, aos seis meses, aos nove meses e ao ano).
Resultados. Inicialmente foram incluídos 1.010 doentes, 941 dos
quais cumpriam os critérios de selecção. A idade média foi de 32,2
anos. A duração média da sua epilepsia foi de 19,2 anos. A etiologia foi sintomática em 45%. 61,7% dos doentes tinham sido tratados no passado com três ou mais antiepilépticos. O aumento da
dose fez-se com 5 mg/dia por semana. A dose média de tiagabina
alcançada na fase de manutenção foi de 34 mg/dia. 9,9% dos doentes que chegaram ao ano de seguimento (426) não tiveram crises
desde a segunda consulta (final da titulação da tiagabina). 35%
dos que chegaram à última consulta mantiveram-se sem crises nos
últimos três meses. 81,7% dos doentes com um ano de seguimento
tiveram uma redução global do número de crises, superior a 50%
desde a consulta inicial até à final. A redução das crises superior
a 50% foi similar entre os 12-25 anos de idade e os 26-65 anos
(75% e 73,1%, respectivamente), 86,7% dos doentes com idade
superior aos 65 anos também melhoraram. 48,5% dos doentes
sofreram algum tipo de efeito adverso ao longo do estudo. A sonolência foi o efeito adverso mais frequente (28,2% dos doentes),
seguido de náuseas (21,5%). Na maior parte dos casos, os efeitos
adversos foram transitórios ou ligeiros (toleráveis). Ao longo do
estudo, retirou-se a tiagabina a 104 doentes (11,1% do total) por não
tolerância e a 113 doentes por ineficácia (12%). Nenhum doente sofreu um estado de mal não convulsivo. Conclusão. A tiagabina é um
fármaco eficaz e bem tolerado em politerapia em doentes com epilepsia parcial. [REV NEUROL 2001; 32: 1041-6]
Palavras chave. Antiepilépticos. Crises parciais. Epilepsia. Tiagabina.
REV NEUROL 2001; 32 (11): 1041-1046