Antivirales

Antivirales
Dr.Monge
Resumenpor:AbigailGonzález
Principiosbásicos
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Losvirussonparásitosintracelularesobligados.
Lareplicaciónviraldependedelosprocesosdesíntesisenlacélulahumana.
Losantiviralespuedenteneractividad:
o Aniveldelaentradadelvirusalacélula
o Aniveldelasalidadelvirusalacélula
o Aniveldelinteriordelacélula
Los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y
producir toxicidad, mostrando efectos adversos. Se debe considerar el caso específico de cada paciente
ponderandoriesgovs.beneficioenlaadministración.
Lainvestigaciónfarmacológicabuscacompuestosquímicosqueinhibanfuncionesespecíficasdelosvirusyque
poseanlassiguientescaracterísticas:
o Selectividad
o Estabilidadinvivo
o Carenciadeefectostóxicos
Estossonlospasosdelareplicaciónviralenlosquesetratadeinterferir:
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Unióndelvirusalacéluladelhuésped
Adsorciónypenetracióncelular
Descubrimientodelácidonucleicodelvirus
Síntesistempranadeproteínasregulatorias
SíntesisdeARNoADN
Síntesistardíadeproteínasestructurales(proteasas)
Ensamblajedeproteínasestructurales
Liberacióndepartículasvirales
Medicamentos
A continuación se citan algunos de los medicamentos usados para el tratamientode infecciones por virus del herpes
simple(HSV)yvirusvaricelazoster(VZV).
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Aciclovir(Oral,IV,tópico)
Valaciclovir(VO)
Famciclovir(VO)
Penciclovir(Tópico)
Docosanol(Tópico)
Trifluridina(Tópico)
Aciclovir(ACV)(Zovirax®)
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VO,IV,tópico
Presentaactividadcontra:
o HSV-1
o HSV-2
o VZV
Presentamenoractividadcontra:
o CMV
o VirusEpstein-Barr(EBV)
o HHV-6
Timidincinasaviral
Mecanismo
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Necesitafosforilaciónen3pasosparasuactivación.
Latimidincinasaviralrealizalafosforilacióninicial.
Tieneunagranselectividadporlascélulasinfectadas.
Finalmente se forma el Trifosfato de Aciclovir, este
inhibe la síntesis del ADN viral. Ver imagen a mano
derecha.
TrifosfatodeAciclovir
Farmacocinética
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Biodisponibilidadoralesdel15-20%.Esteeselmotivoporelcualsedebenutilizartantasdosisysuprincipal
inconveniente.
Nosemodificaconlaingestadealimentos.
Tieneexcreciónporfiltraciónglomerularysecrecióntubular,tieneíndiceterapéuticobastanteamplio.
Distribuciónampliaenlíquidosytejidos.
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ElLCRalcanzaconcentracionesdel50%delaconcentraciónsérica.
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UsosClínicos
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HerpesGenitalPrimario
HerpesGenitalRecurrente
o Seacortaelcuadroclínico.
o Nocambialafrecuenciaogravedaddelasrecurrencias.
o Disminuyelatransmisiónsexual.
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Herpeslabial:Mínimoefecto.
Varicela
o Disminuciónenelnúmerototaldelesiones.
o Menorduracióndelaenfermedad.
o Iniciartxdentrodelasprimeras24horasdelaerupción.Siseiniciadespuésde48horasdeiniciadoel
cuadrolaefectividadvaríademaneraimportante.
o Noafectalaadquisicióndelainmunidadcontravaricela.
Zoster
o Disminuciónenelnúmerototaldelesiones
o Menorduracióndelaenfermedad
o Iniciartxdentrodelasprimeras72horas
Profilaxisentransplantedeórganos(HSV)
Usoparenteral:
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Encefalitisporherpessimple
InfecciónneonatalporVHS
Varicelaozosterenhuéspedinmunocomprometido
Herpesmucocutáneoenhuéspedinmunocomprometido.
Dosissegúncadacaso:
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Herpeszoster:400mgVO5vecesaldía,durante5-10días.
Herpessimple:400mgVOTID,durante5-10días.
Usoparenteral:5mg/kgc/8horas.
o Siseestátratandounaencefalitis(omielitistransversa):10mg/kgIVcada8horaspor14-21días.
Mecanismosderesistencia
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Alteraciónaniveldelacinasadetimiditaviral.Nosedalafosforilacióninicialysegeneralaresistencia.
AlteraciónaniveldelapolimerasadeADN.
Puedehacerresistenciacruzadacon:ganciclovir,famciclovir,valanciclovir.
Foscamet,cidofovirytrifluridina,norequierenactivarseportimidincinasa,porlocualsonunaalternativapara
laresistencia.
Efectosadversos
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Generalmenteesbientolerado.
Náusea,diarreaycefalea.
Administraciónintravenosarelacionadaconnefropatíacristalina(insuficienciarenalreversible).Puedencursar
conobstrucciónrenal.
Toxicidadneurológica:
o Temblores
o Delirio
o Convulsiones
§ Seprevieneconadecuadahidrataciónyadministraciónlenta.
Valaciclovir(Rapivir®)
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Administraciónúnicamenteoral.
SeconvierteenAciclovirdespuésdesuadministraciónoral.
Lograconcentracionesséricasde3a5vecesmayoresqueconAciclovir.
Tienemejorbiodisponibilidadoral:54%.
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LaCCSSnolotiene,perosepuedesolicitar.
Usosclínicos
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Herpesgenitalprimarioorecurrente.
Supresiónderecurrenciasfrecuentesdeherpesgenital.
Herpeszoster
Herpesorolabial(txde1día)
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PrevencióndeCMVentrasplantedeórganos.
Lasventajasdelvalaciclovirsobreelaciclovireninfeccionesporherpeszoster:
1. HaymenorduracióndeldolorasociadoaZoster.
2. Menorfrecuenciadeneuralgiapost-herpética.
3. Losíndicesdecuraciónsonsimilares.LaeficaciaclínicaessimilaraAciclovir.
Efectosadversos
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Esbientolerado.
Náusea,vómitooerupcionescutáneas.
Agitación,mareo,cefalea,aumentodeenzimashepáticas,anemia,neutropenia(raro)
Adosiselevadas:confusión,alucinacionesycrisisconvulsivas.
EnpacientesconSIDA:
o Intoleranciagastrointestinal
o Púrpuratrombocitopénica
o Síndromehemolíticourémico
AcontinuaciónsemencionanalgunosantiviralesusadosparaeltratamientodelasinfecionesporCMV:
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Ganciclovir(IV,VO,inyecciónintra-ocular)
Valganciclovir(VO)
Foscarnet(IV)
Cidofovir(IV)
Ganciclovir(Cymevene®)
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Fueintroducidoafinalesde1980.
RequieredetresfosforilacionesparaactivarseyelloocurregraciasalaenzimafosfotransferasaUL97viral.
TienegranpredisposiciónparaentraralascélulasquepresentanelCMV.
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ElganciclovirinhibelapolimerasadeADNviral.
Tieneactividadpara:
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CMV
VirusHerpesSimple
VirusVaricelaZoster
VirusEpstein-Barr
VirusHerpesHumanotipo6(HHV-6)
HerpesvirusasociadoalsarcomadeKaposi(KSHV)
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EsimportantedestacarqueelgancicloviresunanálogodelAciclovirperosuactividades100vecesmayorqueladel
Aciclovir.
Farmacocinética
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Víasdeadministración:VO,IV,implantesintraoculares(encasodelosquetienenafectaciónocular).
Tienepobrebiodisponibilidadoral:6-9%(menorqueelAciclovir).
SuconcentraciónenLCRalcanza50%delaconcentraciónsérica.
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Esdeeliminaciónrenal.
Usosclínicos
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RetinitisporCMVenpacientesconSIDA.
Colitis,esofagitis,neumonitisporCMV.
ReducciónderiesgodesarcomadeKaposi.
ReduccióndelriesgodeinfecciónporCMVenreceptoresdetransplantedeórgano.
VíaintraocularenretinitsporCMV,remplazoquirúrgicoen5-8meses.
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Tratamientocombinado(IV,oral)paraCMVenimplantesocularesparadarprotecciónsistémica.
Mecanismoderesistencia
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Laresistenciaincrementaconeltiempodeuso.
ElmecanismomáscomúnderesistenciaeslamutacióndelafosfotransferasaUL97.
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Sedebenrealizarpruebasdesusceptibilidadantiviralsobretodosisesospechaderesistenciaclínica.
Reaccionesadversas
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Por administración intravenosa: mielosupresión es el más común. Se debe solicitar leucograma cada dos días
paravavloraralpaciente.
Náuseas,diarrea,fiebre,erupcióncutánea,cefalea,insomnio,neuropatíaperiférica.
Enimplantesoculares:desprendimientoderetina.
ToxicidaddelSNC:confusión,crisisconvulsivas,alteracionespsiquiátricas.
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Hepatotoxicidad
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Valganciclovir(Valcyte®)
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Esunaprodrogaquesehidrolizaaganciclovir,queseríalamoléculaactiva.
Participanenzimasintestinalesyhepáticas.
Tieneunamejorbiodisponibilidadoraldel60%.
Sedebeconsumirconalimentos.
Uniónaproteínasmínima.
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Víadeeliminaciónrenal:filtraciónglomerularysecrecióntubular.
Usosclínicos
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RetinitisporCMVenSIDA.
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PrevencióndeenfermedadporCMVenpacientesdealtoriesgocontransplanterenal,decorazónyderiñónpáncreas.
Eventosadversos
Mismosqueganciclovir.
Foscarnet(Ácidofosfonofórmico)
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SeutilizacuandoelCMVtieneresistenciaalganciclovir.
InhibelapolimerasasdeADNviral.
InhibelapolimerasadeRNAylatranscriptasareversadeVIH,porloquesepuedeutilizartantoparaCMVcomo
paraVIH.
Norequierefosforilaciónparasuactividad.
Actividadviral:
o HSV
o VZV
o CMV
o EBV
o HHV-6
o HHV-8
o VIH
Farmacocinética
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Sóloparaadministraciónintravenosa.
ConcentraciónenLCR43-67%delaconcentraciónsérica.
30%sedepositaenhueso,convidamediadevariosmeses.
Excreciónrenal.
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Ajustarafunciónrenal.
Usosclínicos
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RetinitisporCMV
ColitisporCMV
EsofagitisporCMV
o Eficaciasimilaraganciclovir
InfeccionesporVHSresistentesaAciclovir
InfeccionesporVZVresistentesaAciclovir
SinergismoconganciclovirparaCMVoencasoderesistenciaalmismo.
Efectosadversos
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Insuficienciarenal
Hipo/hipercalcemia
Hipo/hiperfosfatemia
Náusea,vómito,anemiayfatiga
ToxicidadenSNC(cefalea,alucinaciones,crisisconvulsivas)
Precauciones:
• Tienebajasolubilidadnecesitandodealtovolumendesoluciónparadiluirlo.
• Hidrataciónprevienenefrotoxicidad.
AntiviralesAnti-hepatitis
Los fármacos que existen son eficaces para suprimir, no son curativos. Estos se utilizan en el manejo
principalmentedelahepatitisByC.Elsistemainmunedeunpacienteconhepatitisgenerainterferón.Laproducciónde
interferónporpartedelsistemainmunebusca“protegeralascélulasvecinas”.Lacélulaafectadaproduceinterferón.
Este provoca un cambio en los receptores de la membrana celular y el virus no puede ser incorporado a la célula. El
interferóntambiénmedialaactivacióndeloslinfocitosThelper,Tcitotóxicosylaproduccióndeanticuerposporparte
de las células B (plasmáticas). La célula infiltrada por el virus anuncia su infección; esta se “suicida” exponiéndose
medianteelinterferón.Elproblemasegeneracuandoelsistemainmunedeunpacientenoescapazdecontrarrestarel
ataqueviralconelinterferón.Larespuestadelinterferónnoessuficienteypersistelainfecciónviralgenerándoseloque
conocemoscomohepatitiscrónicaactiva.Estaalargoplazogeneracirrosisyeventualmenteuncarcinoma.
Esto puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis anictérica (no sintomática) como en pacientes con clínica
florida.
ParailustrarunpocomejorloqueelDr.Mongeexplicóbusquéunartículodeltema.Adjuntounaimagenqueexplicade
maneragráfica,claraybrevelahistorianaturaldelahepatitisCyelrolqueelinterferónjuegaenelproceso.Tomado
de:Heim,M.(2013)25yearsofinterferon-basedtreatmentofchronichepatitisC:anepochcomingtoanend.Nature
reviews:Inmunology.Volume13.Páginas535-542.
Sóloel10%delospacientesquepresentanunainfecciónporelvirusdelahepatitisBdesarrollaunainfección
crónica. Estos valores varían si la hepatitis es generada por el virus de la hepatitis C; el 70% de los pacientes que
presentanestainfeccióncronifican(talcomoseilustraenlaimagen).Lametadeltratamientoenestoscasosesevitar
laprogresióndelapatologíaaunprocesocirrótico.
LahepatitisBsepuedeprevenirmediantelavacunaciónydadoquelahepatitsCsepodríatransmitirmediante
transfusionessanguíneas,estaseprevendríamedianteuncontrolestrictodelosbancosdesangreysusdonantes.
Interferónα
Existenvariasformas:
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Interferónα2a
Interferónα2b
Interferónα2apegilado
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Interferónα2bpegilado
*Pegilado: Esto quiere decir que se le agregó una molécula de poli etilenglicol (PEG). La vida media del producto se
prolonga.CuandoutilizamoslasformasNOpegiladassedebeadministrarelmedicamentoaprox.3-4vecesporsemana,
mientrasquelasformaspegiladasseadministran1-2vecesporsemana.
Soncitoquinasendógenascondistintostiposdeactividad:
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Actividadantiviral
Actividadinmunomoduladora
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Actividadantiproliferativas
Ademástiene:
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Uniónareceptoresdemembranaespecíficosdelasuperficiecelular.
Supresióndeproliferacióncelulareinhibicióndelareplicaciónviral.
ElusodelasformaspegiladassehaintroducidoenelmercadoparaelmanejodelainfeccióncrónicaporHBVyHCV,
estastienen:
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Menorexcreción
Mejorabsorción
Mayorvidamedia
Estabilidadenlaconcentración
Eliminaciónrenal
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Víadeadministración:SC,IM
Usosclínicos
Interferónα2b
• HepatitisCAguda
• HepatitisCCrónica
• HepatitisBCrónica
Interferónα2a,α2b,α2apegilado,α2bpegilado
• HepatitisCcrónica
Efectosadversos
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Sdsimilaralagripa(flu-like),hastael30%,tienenastenia,adinamia,etc.
Trombocitopenia
Granulocitopenia
Transaminasemiatransitoria
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Artralgiasyerupcióncutánea
Síntomasneuropsiquiátricos
Neumonitis,mielosupresión,retinopatía.
TratamientoparaHepatitisB
SehaintentadoutilizarmedicamentosquesuprimanlareplicacióndelHBV,NOERRADICAelvirus.
AlgunosdelosfármacosconpotenteactividadcontraHBVsonlosInhibidoresnucleósidosynucleótidosdetranscriptasa
reversa(NRTIs).Algunosdeestosson:
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Lamivudina
Emtricitabina
Tenofivir
Lamivudina
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Antessellamaba3TC®,esunanálogodecitosina.
Tiene una mejor biodisponibilidad oral que otros (80%), no guarda relación con la ingesta de alimentos. Se
eliminaanivelrenal(sereajustaeninsf.renal).
Losefectosadversossonnáuseas,fatigaycefalea.
La vida media se prolonga en las células que tengan el virus, y se puede administrar aún en hepatopatía
descompensada.
InhibelapolimerasadeADNviral(recordandoquelamayoríasonARNvirus,exceptoelvirusdehepatitisB).
LaprobabilidaddeseroconversiónnegativaalantígenoHBeAgessólodel17%(noseerradicaelvirus).
Eltratamientocrónicopuedegenerarresistencia,aunqueelperfildeseguridaddelmedicamentoesbueno.
*EnhepatitisBcrónicasesueleutilizarInterferón+Lamivudina.
Adefovinir(Dipivoxil)
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EstáaprobadoparaeltratamientodelainfecciónporHBV.Sepuedeutilizarencasoderesistencia.
Mecanismo:InhibicióncompetitivadepolimerasaADNdeHBV.
Eliminaciónrenal.
Sepuedeadministrarenfallahepáticadescompensada.
Tratamiento prolongado por 72 semanas produce, seroconversión antiHBeAg hasta un 23% y presentan
mejoríahistopatológicaanivelhepático.
Efectosadversos:
o Bientolerado
o Nefrotoxicidaddependientededosis
o Acidosisláctica
o Esteatosishepática
o Cefalea,diarrea,astenia,dolorabdominal.
TratamientodelaHepatitisC
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Objetivoprimario:Erradicarelvirus,aunquegeneralmentenoselogra.
Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento.
Correlacionandoconreduccióndelriesgodecarcinomahepatocelular,mejoríahistopatológicayregresióndela
cirrosis.
ElmedicamentodeelecciónenhepatitisCes:
Interferónαpegilado(1vezporsemana)SC+RibavirinaVOdiariamente.
Ribavirina
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Mecanismodeaccióndesconocido.
InhibelaARNpolimerasaviral.
Tieneunespectroviralamplio,inhibetantoADNcomoARN:
o InfluenzaAyB
o Parainfluenza
o Virussincitialrespiratorio
o Paramoxivirus
o HCV
o HIV-1
TratamientoparalaInfluenza
SeabordaránlasposibilidadesdetxanteelvirusdelainfluenzaAyB:
1. Amantadina(Kinestrel®):Másusado.
2. Rimantadina(Gabirol®)
AmantidinayRimantidina
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Larimantidinaesunderivadoαmetilodelaamantadina,inhibeladenudacióndelARNviraldentrodelas
células,inhibiendoasílareplicaciónviral.SOLOsirveenlainfluenzaA.
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Comonoescurativo,loquesehaceesutilizarloaliniciodelossíntomas.
Larimantidinaesde4-10vecesmásactivaqueamantadina,semetabolizaporhígadoyeliminapororina.
Laamantadinaseeliminaporvíarenalsincambios.
AmbossedebenajustarenIns.RenalylarimantidinaenIns.Hepáticamarcada.
Usosclínicos
PrevencióndelaenfermedadclínicadelainfluenzaA(70-90%).
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Dosis:
o Amantadina100mgdosvecesaldía.
o Rimantidina200mgunavezaldía.
Resultados:
o Tienenbuenaeficacia(70-90%)siseutilizanantesdelaexposición,comopreventivos.
o Profilaxis1a2díasdespuésdeliniciodelainfluenza,reducelafiebreyelmalestargeneralen1-2días.
Efectosadversos
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Intoleranciagastrointestinal(náusea,anorexia).
ToxicidadaniveldeSNC(mareo,insomnio,nerviosismo,dificultadparaconcentrarse).
Mayortoxicidadconamantadina.
ZanamiviryOseltamivir
El Dr. Monge sólo mencionó la existencia de estos medicamentos indicando que son inhibidores de neuroaminidasas
viralesqueseutilizanparainfeccionesporvirusdeinfluenzatipoAyB.Adjuntolasdiapositivasdeigualmanerapara
efectosdeexamen.