acido folico en la prevencion de defectos del tubo neural

Artículo de Revisión en Obstetricia
ACIDO FOLICO EN LA PREVENCION DE
DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Dra. Angela Schnettler Morales (1).
Introducción
Embriología del Sistema Nervioso Central
Las malformaciones congénitas ocupan el
El SNC aparece al comienzo de la tercera
2° lugar entre las causas de muerte en el niño menor
semana del desarrollo con un engrosamiento del
de un año. Entre las malformaciones congénitas
ectodermo en forma de zapatilla, la placa neural.
únicas, los defectos del tubo neural (DTN) -
Poco después sus pliegues se elevan y forman los
anencefalia, encefalocele y espina bífida abierta
pliegues neurales, los que al continuar elevándose y
(meningocele y mielomeningocele) - se sitúan en el
al acercarse a la línea media se fusionan formando
2° lugar en frecuencia, a continuación de las cardíacas.
el tubo neural. La fusión de los pliegues comienza
Presenta una incidencia de 1 a 3 por 1.000 recién
en la región cervical y continúa de manera algo
nacidos. En Santiago de Chile un estudio que incluyó
irregular en dirección cefálica y caudal. En los
a las nueve maternidades públicas, considerando
extremos craneal y caudal del embrión la fusión se
todos los nacidos vivos (59.627) y mortinatos (455)
retarda y temporalmente los neuroporos craneal y
durante 1999, encontró una incidencia global de 1,56
caudal comunican la luz neural con la cavidad
x 1.000 nacidos vivos. De ellos el 57% eran de sexo
amniótica. El cierre del neuroporo craneal ocurre al
femenino, 42% masculino y 1% de sexo ambiguo.
vigésimo quinto día del desarrollo, el neuroporo
La espina bífida fue el defecto más frecuente, con
caudal se cierra unos días más tarde (2). Así, a fines
una incidencia de 0,76 x 1.000 nacidos vivos, seguida
de la cuarta semana, se ha completado el cierre (sexta
de la anencefalia con un 0,62 x 1.000 y el encefalocele
semana de amenorrea).
con un 0,18 x 1.000. Este estudio marca la base para
evaluar el impacto de la fortificación de ácido fólico
Etiología
en harina, comenzada en Enero de 2.000 (1). El riesgo
De etiología poligénica multifactorial, se
de recurrencia empírico conocido es de 3 a 5% al
sabe que las alteraciones en el metabolismo del ácido
tener sólo un hijo afectado o cuando uno de los
fólico tienen un rol fundamental, existiendo un
progenitores posee un defecto de ese tipo, subiendo
polimorfismo de los genes que codifican enzimas y
al 10% cuando la pareja ha tenido dos hijos afectados.
receptores claves del metabolismo del ácido fólico.
Se han observado elevados niveles plasmáticos de
homocisteína y bajos de folato en madres de niños
(1) Becada I° Obstetricia y Ginecología, UFRO-Minsal.
con DTN. Esto sugiere un defecto en el metabolismo
de homocisteína dependiente de folato, el cual estaría
Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.25
Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural
determinado por mutación de los genes que codifican
embarazo ( en muchos casos el primero) a recibir
su metabolismo. Dos mutaciones en los genes que
una sola tableta de un suplemento multivitamínico (
codifican la metilen-tetra-hidro-reductasa (MTRH)
12 vitaminas incluyendo 0,8 mg de ácido fólico, 4
están asociadas con un elevado riesgo de DTN y
minerales y 3 elementos traza) o un suplemento de
causan elevadas concentraciones de homocisteína.
elementos traza (cobre, manganeso, zinc y una dosis
Estos niveles pueden ser normalizados mediante la
muy baja de vitamina C) diariamente desde al menos
ingesta de folato (3).
un mes antes de la concepción y hasta al menos dos
períodos de atraso menstrual. El embarazo se confirmó
Ácido Fólico y Defectos del Tubo Neural
en 4.753 mujeres. El producto de la concepción fue
Hace 34 años Hibbard y Smithells asociaron
conocido en 2.104 mujeres que recibieron el
la deficiencia de ácido fólico en el embarazo con los
suplemento vitamínico y en 2.051 de las que recibieron
DTN. Luego Smithells realizó una serie de estudios
los elementos traza. Las malformaciones congénitas
observacionales y de intervención que mostraron que
fueron significativamente más prevalentes en el grupo
al mejorar los niveles de ácido fólico temprano en el
que recibió elementos traza en relación al que recibió
embarazo de madres que previamente habían tenido
el multivitamínico: 22,9 y 13,3 por 1.000
un hijo con un DTN, se reducía la recurrencia durante
respectivamente (p =0,02). Hubo seis casos de DTN
esa gestación (4).
en el grupo de los elementos traza comparado con
ninguno en el grupo del multivitamínico (p =0,029).
Suplemento de Ácido Fólico.
Se concluye que el uso periconcepcional de vitaminas
Prevención de recurrencia:
disminuye la incidencia de un primer episodio de
Un estudio publicado en 1991, randomizado,
DTN(6).
doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo
Luego de estos estudios varios otros han
evaluó la eficacia del suplemento de ácido fólico (4,0
mostrado resultados similares. Tras ellos, en el Reino
mg), otras vitaminas, ambos o ninguno
Unido se generaron campañas para aumentar los
periconcepcionalmente en la prevención de DTN. Se
niveles de folatos desde antes de la concepción hasta
incluyó 1.817 mujeres de alto riesgo (un hijo previo
las doce semanas de edad gestacional mediante el
con DTN), las que fueron randomizadas a recibir una
aumento de la ingesta de alimentos ricos en éstos y
de las terapias. De ellas 1.195 completaron un
mediante el suplemento de ácido fólico.
embarazo cuyo producto fue conocido, de las cuales
27 tuvieron un DTN, 6 en el grupo con ácido fólico
y 21 en los otros. Se vió un efecto protector de
recurrencia del ácido fólico de 72% (RR 0,28; IC
0,32-1,72)(5).
Prevención de un primer episodio (ocurrencia):
En otro estudio publicado en 1992 se
randomizó a mujeres que están planificando un
Fronteras en Obstetricia y Ginecología. Julio 2002; 2(1): pág.26
Tabla N° 1. Principales fuentes naturales de folato
Alimento
Vegetales de hoja verde
Otros Vegetales
Frutas (*cítricos)
Legumbres
Granos
Cereales e desayuno
mg de Folato por 100 gr
de alimento
120-160
40-100
50-100
50-300
60-120
100 ó 400
Angela Schnettler Morales.
Un Cochrane Review cuyo objetivo fue
de desarrollo embrionario (6ª de amenorrea), momento
evaluar los efectos en el aumento del consumo de
en el cual la mujer recién está tomando conciencia
multivitamínicos o folatos periconcepcionalmente
de su embarazo. La recomendación de que toda mujer
en la incidencia de DTN, revisó los trabajos
que esté considerando embarazarse tome suplementos
randomizados y semirandomizados existentes. Se
de ácido fólico es impracticable: la mitad de los
incluyeron cuatro trabajos que envolvían a 6.425
embarazos en norte américa no son planificados. En
mujeres. Se encontró que el suplemento
la práctica médica el suplemento de ácido fólico sólo
periconcepcional de folatos reducía la incidencia de
ha sido exitoso en la prevención de la recurrencia de
DTN (OR 0,28; IC 95% 0,15 - 1,43). El suplemento
los DTN, pero no en la prevención primaria, ya que
de folatos no aumentó significativamente los abortos
la adherencia al tratamiento es mala (sólo el 29% de
espontáneos, embarazos ectópicos o mortinatos,
las mujeres en edad fértil en USA lo consumían) y
siendo posible un aumento de las gestaciones
como dijimos antes, una gran proporción de
múltiples, y los multivitamínicos solos no se asociaron
embarazos son no planificados. Por eso se ha
con efecto protector. Las conclusiones de los revisores
determinado que la mejor estrategia para disminuir
fueron: que el suplemento periconcepcional de folatos
la ocurrencia de DTN es la fortificación con ácido
tiene un fuerte efecto protector contra los DTN, que
fólico de los alimentos de consumo masivo. Así, al
la información de los folatos debiera ser difundida
fortificar los alimentos se aseguraría una ingesta de
a través de los sistemas de salud y educación, que a
ácido fólico entre 0,5 a 1 mg diario, basado en la
las mujeres cuyos hijos o fetos tienen DTN se les
dieta habitual de una mujer en edad fértil.
debería ofrecer suplemento continuo de folatos. Sin
En 1996 la FDA reguló la fortificación con
embargo, los beneficios y riesgos de fortificar
ácido fólico de los alimentos derivados de granos
alimentos básicos, como el harina, con folatos,
para reducir los DTN, siendo de carácter obligatorio
permanece sin resolver (7).
el 1° de enero de 1998, en una dosis de 140 mg por
cada 100 gr de producto. En Chile las autoridades en
Las recomendaciones de la Sociedad
salud determinaron que a partir del 1° de enero de
Canadiense de Pediatría sobre el uso de ácido fólico
2000 es obligatoria la fortificación de la harina de
son:
panificación (Resolución Exenta N° 543 de 2000)
-Mujeres en edad fértil: consumo de 0,4 a
(1). El nivel elegido es de 220 mg de ácido fólico
0,8 mg de ácido fólico día (400 a 800 mg/día).
por cada 100 gr de harina. Con un promedio de ingesta
-Mujeres con antecedentes de DTN: dosis
de pan de la mujer en edad fértil de 220 gr /día, se
entre 0,8 a 4,o mg de ácido fólico, aunque la dosis
aseguraría un aporte mínimo de 360 mg de ácido
óptima no se ha encontrado (8).
fólico sólo a través del consumo de pan fortificado.
Fortificación
Evidencia al respecto:
Como mencionamos previamente, el cierre
Un estudio publicado en 1999 realizó
del tubo neural se completa al final de la 4ª semana
mediciones plasmáticas de los niveles de folatos y
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Ácido Fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural
homocisteína total (marcador sensible del nivel de
diciembre 1996) y su comparación con los posteriores
folato) usando muestras sanguíneas del Framingham
a ella (octubre 1998 a diciembre 1999). Se encontró
Offspring Study para evaluar el efecto de la
que la prevalencia de DTN en los certificados
fortificación de ácido fólico en el nivel de folatos.
disminuyó de 37,8 por 1.000 nacidos vivos antes de
Las distintas visitas del estudio correspondieron al
la fortificación a 30,5 por 100.000 después de ésta,
nivel basal y al nivel de seguimiento. Se dividió la
representando una disminución del 19% (RR 0,81;
cohorte en dos grupos en base a la fecha del examen
IC 95% 0,75-0,87). Sin embargo, otros factores
de seguimiento: el grupo en estudio consistió en 350
además de la fortificación pueden haber contribuido
sujetos que fueron vistos después de la fortificación
a esta disminución. Por otro lado, esta reducción es
( septiembre de 1997 a marzo de 1998) y el grupo
menos de la mitad de la observada en Inglaterra y
control en 756 que fueron visitados antes de la
Gales en la década de los 80’ sin un programa de
fortificación (enero 1995 a septiembre 1996).
fortificación.
Encontraron que en personas que no usaban vitaminas
Si bien los beneficios de la fortificación son
suplementarias, la concentración de folatos subió
aparentemente claros, e incluso la mejoría en los
desde 4,6 a 10,0 ng/ml desde la basal hasta la fecha
niveles plasmáticos de folatos ayudan a prevenir otras
de seguimiento (p < 0,001). La prevalencia de bajas
patologías como la vascular y algunos cánceres, los
concentraciones de folatos (< a 3 ng/ml) disminuyó
posibles perjuicios de esta política no lo son tanto.
desde un 22,0 a un 1,7% (p < 0,001). La concentración
Por ejemplo en pacientes con deficiencia de vitamina
total de homocisteína disminuyó desde 10,1 a 9,4
B-12, el consumo de folatos puede enmascarar la
mmol/l durante el período (p < 0,001) y la prevalencia
anemia megaloblástica, la cual puede progresar a
de altas concentraciones de homocisteína disminuyó
una degeneración de las astas posterolaterales de la
desde 18,7 a 9,8% (p < 0,001). En el grupo control
médula espinal sin ser detectada. Sin embargo, el
no hubo cambios estadísticamente significativos en
enmascaramiento hematológico de la anemia
la concentración de folatos u homocisteína. Se
megaloblástica no ocurre a las dosis recomendadas
concluyó así en el estudio que la fortificación de
para prevenir DTN. Los folatos interfieren además
productos derivados de cereales con ácido fólico está
con algunas drogas antiepilépticas o antifolatos. Por
asociado con una mejoría sustancial en el nivel de
otro lado, no existe evidencia suficiente sobre la
folatos en la población de edad media y adultos
eficacia y seguridad de la fortificación con ácido
mayores ( quienes eran los sujetos del estudio de
fólico. Se debería haber aprendido la lección de haber
Framingham) (9).
fortificado la comida de los niños con vitamina D
para prevenir el raquitismo: esto resultó pero, a
Otro estudio publicado en 2001 (10) evaluó
el impacto de la fortificación en 45 estados de USA
y Washington, mediante la revisión de los certificados
de nacimiento y sus reportes de espina bífida y
anencefalia previo a la fortificación (octubre 1995 a
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expensas de hipercalcemia en una significativa
minoría.
Un programa de fortificación debe estar
compuesto de seis pasos:
Angela Schnettler Morales.
1. Determinar el status del nutriente en la población
elección o indicación.
(hay varios estudios disponibles en relación al
ácido fólico).
Conclusiones
2. Elección de un nutriente apropiado y un alimento
Podemos afirmar que el ácido fólico es eficaz
que sirva de vehículo (ácido fólico-harina parecen
tanto en disminuir la recurrencia como la ocurrencia
ser elecciones razonables).
de un DTN. El aporte de ácido fólico dado por la
3. Establecer la aceptabilidad y estabilidad del
fortificación prácticamente cubre la dosis
alimento fortificado (el harina es aceptada;
recomendada para la prevención primaria de los DTN
personas con enfermedad celíaca en una dieta
por lo que no sería necesario un suplemento adicional
libre de gluten no estarían cubiertas, pero el
en mujeres sin factores de riesgo.
suplemento con ácido fólico sería parte de su
manejo individual).
Si bien no existen ensayos clínicos controlados
que avalen la fortificación de ácido fólico, pareciera
4. Evaluar la biodisponibilidad del nutriente desde
ser que ésta no causa mayores perjuicios (considerar
el vehículo (pasos 3 y 4 están completos, ya que
sí que la dosis de fortificación en Chile es mayor que
las concentraciones plasmáticas en adultos
la de USA, aunque en dicho país se fortificaron todos
norteamericanos han aumentado entre un 50 a un
los alimentos derivados de cereales y no sólo el harina
100%).
de panificación).
5. Llevar a cabo un ensayo clínico controlado ( las
Las mujeres que han tenido hijos con DTN
experiencias norteamericanas no son ensayos
deberían recibir suplemento de ácido fólico a dosis
controlados).
de 4 mg diarios periconcepcionalmente, aunque
6. Implementación de un programa de fortificación
algunos recomiendan que sea permanente.
regional o nacional.
Bibliografía
En lo concerniente al ácido fólico se ha
1. Cortés F, Mellado C, Hetrampf E, Alliende A, Castillo
completado hasta el paso 4, y en nuestro país (y en
S: Frecuencia de los defectos de cierre del tubo neural
USA) se saltó al paso 6 sin tener el paso 5. La
en las maternidades públicas de Santiago durante el
reducción del 19% en la prevalencia de los DTN
luego de la fortificación de ácido fólico en USA se
ha utilizado para validar “la decisión del Gobierno
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Por el momento la fortificación obligatoria y
(Abstract).
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