Biofarmacia y Farmacocinética básica

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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
Biofarmacia y
Farmacocinética básica
Antonio M. Rabasco Álvarez
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Licenciado y Doctor en Farmacia por la Universidad de Sevilla
Catedrático de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Sevilla
Ex-director del Departamento de Farmacia Galénica de la Universidad de Sevilla
Director del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la
Universidad de Sevilla
Diploma en “Bioestadística”, Universidad Autónoma de Barcelona
Diploma en “Control de Calidad”, Universidad Politécnica de Madrid
Experto en “Gestión y Prospección de la Tecnología”, Universidad de Sevilla
Especialista en “Farmacia Industrial y Galénica”, Ministerio de Educación
y Cultura
Director de 17 tesis doctorales y 21 tesis de licenciatura
Autor de más de 100 artículos en revistas científicas y unos 10 capítulos de libros
Evaluador de la Agencia Nacional de Evaluación y Prospectiva
Experto-Evaluador de la Comisión Europea
Vocal de Industria del Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla
Vocal Autonómico de Industria del Consejo de Colegios de Farmacéuticos
de Andalucía
Miembro de la Comisión Nacional de Formación Continuada del
Consejo General de Colegios Oficiales de España
Miembro de la Comisión de Acreditación de Formación Continua
para Andalucía del Consejo Andaluz de Colegios de Farmacéuticos
Académico Numerario de la Academia Iberoamericana de Farmacia
Presidente de la Sociedad Hispano-Lusa de Medicamentos de Liberación Controlada
FORMACIÓN
CONTINUADA
E
l presente capítulo se inicia con la explicación resumida del
concepto de las materias objeto del mismo, Biofarmacia y
Farmacocinética, así como su entronque con otras ciencias
vecinas y afines.
Se continúa con la descripción del paso del medicamento a través
del organismo, desglosándolo a través de las diferentes etapas que
componen el proceso LADMER: liberación del fármaco del sistema
terapéutico que lo vehiculiza, acceso al torrente circulatorio, con
estudio monográfico de las diferentes vías de entrada; distribución
del fármaco a los distintos lugares del organismo; y eliminación del
fármaco, bien por secreción, bien por biotransformación.
Se finaliza con la exposición de los conceptos de biodisponibilidad
y bioequivalencia que, como es bien sabido, constituyen herramientas de amplia utilización en todos los estudios de evaluación comparativa de medicamentos.
Para finalizar, creemos necesario resaltar que lo que se ha pretendido en estas páginas es efectuar una muy breve revisión sobre estos
conceptos, porque así lo exige el espíritu de la obra, pudiendo aquel
lector interesado en el tema acudir a las referencias bibliográficas
recogidas al final del capítulo.
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
1. INTRODUCCIÓN
Habitualmente, los medicamentos se administran para obtener una respuesta farmacológica
determinada con el fin de solucionar una patología concreta. Para conseguir este fin, en la mayoría de las ocasiones, es necesario que el fármaco
alcance una concentración adecuada en el lugar
de acción en un tiempo determinado. Por ello,
para poder controlar su comportamiento es necesario conocer sus propiedades desde un punto de
vista biofarmacéutico y farmacocinético.
La concentración adecuada y la dosis requerida para alcanzarla dependen también de otros
factores como el estado clínico del paciente, la
gravedad de la patología a tratar, la presencia de
otros fármacos y la de enfermedades intercurrentes.
La Biofarmacia estudia la influencia de la
formulación y la técnica de elaboración de un
medicamento sobre su actividad terapéutica. En
ella se consideran los efectos de la forma de
dosificación sobre la respuesta biológica y los
factores que pueden afectar al principio activo y
a la forma farmacéutica que lo incluye. La Farmacocinética explica el curso del fármaco y sus
metabolitos en el organismo, cuantificando
todos los procesos que se producen.
El interés básico del estudio de estas materias
se basa en determinar las dosis más adecuadas y
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
el intervalo de administración en formas farmacéuticas de biodisponibilidad óptima. Por otra
parte, permiten predecir y calcular la concentración de los fármacos en diferentes órganos, con el
fin de instaurar un régimen terapéutico óptimo.
Además, mediante estas herramientas se pueden
abordar los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia que, como es bien sabido, son
imprescindibles para el desarrollo y evaluación
de muchas especialidades farmacéuticas.
Tanto la Biofarmacia como la Farmacocinética se encuentran fuertemente entroncadas con
otras materias de amplia tradición en los planes
de estudio de la Licenciatura en Farmacia, como
son la Tecnología Farmacéutica y la Farmacología. Aunque somos conscientes de que es prácticamente imposible prefijar límites estrictos a
estas disciplinas, en la Tabla 1 se representa de
forma esquemática una aproximación al ámbito
de aplicación de todas ellas. Como se indicaba
previamente, existen áreas comunes de muy
difícil delimitación, lo que aconseja su estudio
conjunto y relacionado. Tampoco debe dejarse
pasar por alto que el bloque global de estas 4
disciplinas constituye el núcleo central sobre el
que se fundamenta el estudio del medicamento,
por lo que se puede afirmar sin ningún reparo
que, hoy día, es imposible desarrollar plenamente cualquier actividad asistencial si no se posee
el oportuno conocimiento interconectado de
estas 4 materias.
RECUERDE
2. LADMER
● La Biofarmacia estudia la influen-
Se conoce como LADMER el
conjunto de procesos que caracterizan la evolución temporal y
espacial de un medicamento tras
ser administrado a un organismo,
en determinadas condiciones y
por una vía de administración
específica.
El acrónimo LADMER está formado por las iniciales de las 5 etapas que suelen producirse durante
el tránsito del medicamento por el
cia de la formulación y la técnica de
elaboración de un medicamento
sobre su actividad terapéutica.
FORMACIÓN
CONTINUADA
● La Farmacocinética explica el
curso del fármaco y sus metabolitos
en el organismo, cuantificando todos
los procesos que se producen.
organismo: Liberación, Absorción,
Distribución, Metabolización y
Excreción. Globalmente, la Metabolización y Excreción pueden
agruparse bajo el término Eliminación y, junto con la Distribución,
reciben la denominación de Disposición. La R final corresponde a la
Respuesta.
Así pues, las curvas de niveles
plasmáticos obtenidas tras la administración de un medicamento
dependerán de su vía de administración, del tipo de forma farmacéutica, de la velocidad de liberación del fármaco desde su forma de
dosificación, de su velocidad de
absorción, del modo de distribuirse en los fluidos y tejidos corporales, y de cómo se elimine
del organismo, bien por excreción, bien por biotransformación.
El conocimiento y la correcta interpretación
del LADMER de un medicamento constituye la
principal herramienta para poder regular los factores anteriormente mencionados. De hecho, el
inicio de la acción farmacológica, así como su
duración y su intensidad pueden ser fácilmente
deducibles a través del LADMER del medicamento. Constituyen excepciones a esta regla
aquellos fármacos en los que la respuesta farma-
TABLA 1
RECUERDE
● Procesos que caracterizan la evolución temporal y espacial de un
medicamento tras su administración:
- Liberación
- Absorción
- Distribución
- Metabolización
- Excreción
- Respuesta
cológica es independiente de la concentración
plasmática.
2.1. Liberación
La liberación es la primera etapa. Determinará, en la mayoría de las ocasiones, el inicio
de la acción, la velocidad de absorción, la biodisponibilidad, etc. Constituye la “salida” del
fármaco de la forma farmacéutica que lo vehiculiza. Por lo general, implica la disolución del
fármaco en algún medio corporal. Mediante la
ÁMBITOS DE APLICACIÓN DE LAS MATERIAS QUE SE CITAN
Tecnología farmacéutica
Biofarmacia
Farmacocinética/Farmacocinética Clínica
Farmacodinamia
Preformulación Estudios in vitro Estudios in vivo
(F)
(M)
(M)
Elaboración
(M)
(F): fármaco; (M): medicamento.
Absorción (F)
Disposición (F)
Respuesta
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
zado con el fin de conseguir incrementar su superficie específica y,
RECUERDE
por tanto, su velocidad de disolución (Figura 1). Pero no todo son
● Liberación: es la salida del fármaventajas: al disminuir el tamaño de
co del dispositivo terapéutico que lo
la partícula, aumentará su reactivivehiculiza para ponerse disponible
dad y, por tanto, la posibilidad de
en el lugar de absorción.
degradación si el fármaco es inestable en medio gástrico, o provocar
efectos indeseables locales si se tra● Factores que influyen en la velota de productos irritantes.
cidad de liberación:
• Solubilidad del fármaco: por
- El tamaño de la partícula del fármaco
regla general, los fármacos suelen
- La solubilidad del fármaco
ser ácidos o bases débiles. Por ello,
su solubilidad varía considerable- La formulación del medicamento
mente en función del pH del medio
- La técnica de elaboración
donde se encuentren. Así, los fár- El tipo de forma farmacéutica
macos básicos se disuelven mucho
utilizada
más fácilmente en un medio ácido,
como el gástrico, mientras que los
ácidos lo hacen preferentemente en
aplicación de procesos farmacotécnicos ademedio alcalino. De este modo, pequeñas modificuados se puede conseguir modular la velocicaciones del pH del medio de disolución pueden
dad de liberación, pudiéndose liberar rápidahacer variar la solubilidad de una determinada
mente o, alternativamente, efectuarse de un
sustancia y por ello aumentar o disminuir la
modo mucho más lento.
fracción ionizada, que es la más soluble en agua,
Tan sólo los medicamentos que se adminiscon las consiguientes implicaciones que conlletran por vía intravenosa son aquellos que no
va a efectos de disolución y absorción.
sufren los procesos de liberación y absorción,
Pero, además, existen otros factores que influya que el fármaco entrará directamente en el
yen notablemente sobre la solubilidad de un fártorrente circulatorio, sin necesidad de sufrir
maco: tal es el caso de la formación de sales y
etapas previas.
ésteres o la elección de diferentes polimorfos.
• Formulación del medicamento: el tipo de
excipientes que se incluyan en la formulación
juega un importante papel, ya que según sea su
2.1.1. Factores que influyen
naturaleza -hidrófila o lipófila-, pueden favoreen la velocidad de liberación
cer o dificultar el contacto entre el fármaco y los
Entre los factores que influyen en la velocilíquidos corporales, hidrófilos y, por tanto,
dad de liberación pueden citarse:
modificar su velocidad de disolución.
• Tamaño de partícula del fármaco: para
• Técnica de elaboración: en algunas formas
una misma cantidad, un menor tamaño de partífarmacéuticas, la técnica de elaboración utilizacula dará lugar a un aumento de la superficie de
da no presenta mucha relevancia en cuanto a
contacto entre el fármaco no disuelto y el medio
aspectos de liberación pero, en ciertos casos,
de disolución y, por tanto, a una mayor velocidad
como por ejemplo en los comprimidos, puede
de disolución. Por ello, en el caso de fármacos
ser un factor determinante.
muy poco solubles en agua, como por ejemplo
• Tipo de forma farmacéutica utilizada:
griseofulvina, es habitual utilizar polvo micronijunto a la formulación y a la técnica de elabora-
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CONTINUADA
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
siones A/O > suspensiones
acuosas > suspensiones oleosas.
- En el caso de formas sólidas: polvos y granulados >
cápsulas de gelatina duras >
comprimidos > grageas.
En algunos casos, como
ocurre con ciertos sistemas de
liberación controlada, si la
velocidad de liberación es
inferior a la velocidad de
absorción puede modularse la
“entrada” del fármaco en el
organismo. Esto se consigue
mediante el diseño de dispoFigura 1. Concentraciones plasmáticas de griseofulvina tras dosis
sitivos terapéuticos que están
única en formas micronizada y ultramicronizada. (Adaptado de
basados en determinadas
Barret y Bianchini, con la autorización de Therapeutic Research
Press, Inc.).
estrategias cuya explicación
excede del contenido de este
capítulo. [Vid. Módulo VIII
del Primer PNFC en Farmación, la forma galénica adoptada por el medicacología y Farmacoterapia, CGCOF, 2000, pp.
mento posibilita la obtención de velocidades de
235-274].
liberación más o menos rápidas, en función de
los deseos del fabricante. De un modo muy
general, la velocidad de liberación de las dife2.2. Absorción
rentes formas galénicas mantendrá, de mayor a
La absorción constituye la verdadera entrada
menor, el siguiente orden:
del fármaco en el organismo atravesando dife- En formas líquidas: soluciones acuosas >
rentes membranas. Como se indicaba anterioremulsiones O/A > soluciones oleosas, > emul-
FORMACIÓN
CONTINUADA
a
b
Figura 2. a) Representación esquemática de la estructura de los fosfolípidos que componen la membrana
celular. b) Estructura tridimensional de la bicapa formada.
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Figura 3. Modelo de “mosaico fluido” formado por fosfolípidos y proteínas.
mente, sólo cabe hablar de absorción en el caso
de una administración extravasal, ya que si un
medicamento se administra directamente en un
vaso sanguíneo no se produce ni liberación ni
absorción.
La absorción implica el paso de las moléculas
del fármaco a través de una o más membranas
biológicas, antes de llegar a la circulación sistémica. Por tanto, se hace necesario describir brevemente las características de estas membranas.
Hace ya tiempo se observó que las membranas
estaban formadas por una bicapa lipídica compuesta a base de fosfolípidos con una cabeza
polar orientada hacia el exterior y colas hidrofóbicas dispuestas hacia el interior (Figura 2).
Pero pasados algunos años, se advirtió que además existían proteínas y carbohidratos. A raíz de
esto, en 1972, S.J. Singer y G.L. Nicholson proponen un nuevo modelo: el mosaico fluido,
basado también en la anterior configuración.
Estas proteínas globulares no están fijas a la
membrana y se sitúan recubriendo algunas
zonas o incluyéndose entre los lípidos. Además,
existen poros de diámetro variable, aproximadamente entre 8 y 80 Å, según el tipo de membrana (Figura 3). No existen uniones químicas
entre las moléculas de los lípidos, por lo que
pueden moverse con total libertad. Esta circunstancia, unida a la gran cantidad de ácidos grasos
insaturados que poseen, da lugar a que la membrana tenga una naturaleza fluida.
Todas las membranas poseen una composición similar (lípidos, proteínas e hidratos de carbono), aunque las proporciones de estos compuestos varían considerablemente según su
procedencia. A título de ejemplo, la proporción
relativa entre proteínas y fosfolípidos puede
oscilar entre un valor de 0,23 para la mielina,
hasta 1,50 en el caso de los leucocitos, pasando
por 0,83 y 1,11 para los hepatocitos y eritrocitos,
respectivamente.
2.2.1. Mecanismos de absorción
El paso de los fármacos a través de estas
membranas puede efectuarse siguiendo diferentes mecanismos:
• Difusión pasiva: es el mecanismo seguido
con más frecuencia por los fármacos. El flujo de
fármaco a través de la membrana se lleva a cabo
debido a la existencia de un gradiente de concentración. Para ello, el fármaco debe encontrarse disuelto en el lugar de absorción.
La difusión pasiva se produce según la primera ley de Fick. Sigue una cinética de primer
orden en la que la velocidad de transferencia es
proporcional a la concentración de fármaco en el
FORMACIÓN
CONTINUADA
lugar de absorción. La velocidad de difusión es función
directa de la superficie de
absorción, del coeficiente de
difusión del fármaco a través
de la membrana y de la diferencia de concentraciones a
un lado y otro de la misma; es
función inversa del espesor
de la membrana. La difusión
pasiva no requiere gasto de
energía (Figura 4).
• Filtración: esta posibilidad, también denominada
difusión convectiva, consiste
en el paso del fármaco, disuelFigura 4. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
to en un medio acuoso, a tramembrana por difusión pasiva. Ve: volumen del compartimento
vés de la membrana atravesanexterior; Vi: volumen del compartimento interior; Ce: concentrado los pequeños poros que la
ción del fármaco en el compartimento exterior; Ci: concentración
perforan. Como el diámetro de
del fármaco en el compartimento interior; D: constante de difusión
del fármaco; h: espesor de la membrana; q: cantidad de fármaco
estos poros es muy bajo, del
que atraviesa la membrana por unidad de tiempo.
orden de 7 a 10 Å, sólo las
moléculas hidrófilas pequeñas
podrán atravesarlos. En general, puede ser útil para moléculas esféricas con un peso
molecular inferior a 150 o
para moléculas más elongadas, con peso molecular de
hasta 400. Al igual que en el
caso anterior, no se produce
gasto de energía (Figura 5).
• Transporte activo: en este
caso, la absorción se efectúa en
contra de un gradiente de concentración y, si se tratara de
iones, en contra de un potencial
electroquímico. Ocurre de forma unidireccional. Al igual que
Figura 5. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
ocurría en los casos anteriores,
membrana por difusión convectiva. n: número de poros; r: radio
el fármaco debe encontrarse
del poro; A: superficie del poro; η: viscosidad del fluido en el intetambién en solución acuosa en
rior del poro.
el lugar de absorción. Ésta se
produce mediante transportadores, necesitando un aporte de
energía. Cada fármaco o grupo de fármacos utiliza
A diferencia de lo que ocurre en situaciones
un transportador específico.
anteriores, a veces, al administrar conjuntamen-
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na; forman un complejo con
el fármaco, merced al cual
atraviesan la membrana gracias a la energía aportada por
el ATP. Después, ya en la parte interior, se disocia el complejo, quedándose el fármaco
en el interior, mientras que el
transportador retorna al exterior para seguir cumpliendo
su función. No es demasiado
utilizado en el caso de fármacos (Figura 6).
• Difusión facilitada: la
difusión facilitada o transporFigura 6. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
te facilitado requiere, asimismembrana por transporte activo.
mo, la existencia del fármaco
en disolución y también utiliza transportadores. Es un proceso muy parecido al transporte activo, aunque se
diferencia del mismo en que
no se lleva a cabo en contra
de un gradiente de concentración y, por tanto, no consume
energía. El ejemplo más clásico es el de la vitamina B12,
siendo, de hecho, un mecanismo muy poco utilizado
para fármacos (Figura 7).
• Transporte por pares
iónicos: este mecanismo de
absorción se utiliza para aqueFigura 7. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
llos fármacos que se encuenmembrana por difusión facilitada.
tran muy ionizados a pH fisiológico, como por ejemplo los
ácidos sulfónicos y los comte dos medicamentos que sigan este mecanismo
puestos de amonio cuaternario. Según algunos
de absorción, el fármaco con más afinidad por el
autores, este tipo de transporte puede ser considetransportador en cuestión desplaza al otro que
rado como un tipo de difusión facilitada en el que
tenga menor afinidad, mediante un proceso de
los iones lipófilos actúan como transportadores
inhibición competitiva, y no se produce la absorde moléculas hidrófilas. El modo por el que se
ción del segundo.
efectúa el proceso de absorción es el siguiente: el
Además, se pueden producir procesos de
fármaco que se encuentra muy ionizado en el
saturación si hay más moléculas para transportar
lugar de absorción se une con ciertas sustancias
que transportadores disponibles. Éstos se suelen
presentes en aquella zona, formando complejos
localizar en la superficie externa de la membraneutros, que se absorben por difusión pasiva.
FORMACIÓN
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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
Como ejemplo de ello puede
citarse el caso de propranolol,
fármaco básico, que forma
pares iónicos con el ácido
oleico (Figura 8).
• Endocitosis (pinocitosis
o fagocitosis): en este caso, la
absorción del fármaco se produce mediante la formación
de unas vesículas que engloban el material a transportar y
lo introducen en el interior de
la célula a través de la membrana. Para ello, la membrana
se invagina, rodeando bien
una gota de líquido extraceluFigura 8. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
membrana por pares iónicos.
lar (pinocitosis) o bien una
partícula sólida (fagocitosis).
Este mecanismo es el único
que posibilita la absorción de
fármacos aunque no se
encuentren previamente en
disolución; es poco habitual
(Figura 9).
También existe una variedad
especial de endocitosis que
está mediada por receptores;
en este caso, las células sintetizan receptores que reconocen
las sustancias a transportar y
gracias a ellos se posibilita la
formación de las vesículas y la
entrada del producto en el interior de la célula.
Figura 9. Esquema del transporte de un fármaco a través de una
Habitualmente, los fármamembrana por endocitosis.
cos se absorben mediante difusión pasiva o mediante difusión convectiva (paso a través
vectiva. Por otra parte, también es importante
de poros). De todos modos, un fármaco puede
resaltar que no todos los mecanismos de absorabsorberse de forma simultánea por más de un
ción que se han citado se encuentran disponibles
mecanismo de los citados anteriormente. Tal es el
en todos los lugares del organismo. En la Tabla
caso, por ejemplo, de la vitamina B12, que se
absorbe por transporte facilitado y por difusión
2 se recogen las diferentes posibilidades, según
pasiva, de los glucósidos cardiotónicos, que lo
los lugares que se citan.
hacen mediante transporte activo y difusión pasiComo se ha indicado de forma reiterada, para
va, o de algunas moléculas pequeñas, que se
que puedan producirse estos procesos (a excepabsorben por difusión pasiva o por difusión conción de la pinocitosis y la fagocitosis), es nece-
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
TABLA 2
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN DISPONIBLES EN LOS LUGARES INDICADOS
Lugar
Cavidad bucal
Estómago
Intestino delgado
Intestino grueso
Recto
Piel
Difusión
pasiva
Difusión
convectiva
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Transporte
activo
Difusión
facilitada
Pares
iónicos
Pinocitosis
y fagocitosis
X*
X
X
X
X
X
X
(*) Posiblemente
sario que el principio activo se encuentre disuelto en el lugar de absorción. Por ello, en el caso
de ciertos fármacos muy poco solubles, la disolución es etapa limitante de la absorción.
2.2.2. Vías de
absorción
Veamos, de un modo muy
general, qué ocurre cuando se
administra un medicamento
extravasalmente: el fármaco
debe atravesar inicialmente
un epitelio celular, como ocurre en el intestino delgado;
una mucosa, como por ejemplo la nasal; o incluso múltiples capas de células, como
es el caso de la administración sobre la piel, antes de
llegar al espacio intersticial,
donde luego atravesará el
endotelio de un capilar para
alcanzar el torrente circulatorio (Figura 10).
Pero al mismo tiempo que
está sucediendo esto, se está
produciendo el proceso inverso: parte del fármaco que ya se
ha absorbido y se encuentra
circulando en sangre atraviesa
el endotelio del capilar para
FORMACIÓN
CONTINUADA
Figura 10. Esquema del proceso de absorción gastrointestinal de
un fármaco. 1: difusión pasiva; 2: difusión convectiva; 3: difusión
facilitada; 4: transporte activo; 5: transporte por pares iónicos; 6:
endocitosis/pinocitosis; 7: endocitosis mediada por receptores; A:
difusión pasiva a través de la membrana; B: difusión a través de
los poros; C: difusión pasiva a través de uniones intercelulares; D:
pinocitosis; E: difusión pasiva a través de canales transendoteliales; F: endocitosis mediada por receptores; N: núcleo.
llegar hasta las células que conforman un tejido.
trata de una zona específicamente preparada
Después de un determinado periodo de tiempo, el
para ello, debido a una serie de factores que
fármaco regresará al torrente circulatorio, donde
seguidamente se comentarán.
sufrirá los procesos de aclaramiento. A partir de
Entre ellos, se debe citar, en primer lugar, la
este momento, el fármaco abandonará definitivagran superficie disponible para la absorción;
mente el organismo. Como puede apreciarse,
pero no sólo por su longitud (600 cm aproximadurante todas las etapas que previamente se mendamente en el hombre), sino, sobre todo, por los
cionan, el fármaco está continuamente atravesanpliegues, vellosidades y microvellosidades, que
do membranas y otras barreras biológicas.
hacen que la superficie total efectiva de absorEn este apartado se especifica, con los matición sea de unos 200 m2 en un adulto (Figura
11). Otro importante factor a tener en cuenta es
ces particulares en cada caso, cómo se produce
el flujo sanguíneo, bastante más elevado en este
la absorción de los fármacos en función de la vía
lugar (1.000 ml/min) que en el estómago (250
de administración utilizada.
ml/min). En tercer lugar, puede citarse la presen• Vía oral: cuando se administra un medicacia de bilis, que se vierte en duodeno, la cual
mento por vía oral, éste debe superar diferentes
favorecerá la absorción de los fármacos a través
etapas antes de acceder a la circulación general.
de diferentes mecanismos. Finalmente, también
Después de pasar por el esófago, el medicamento
se debe mencionar que aquellos fármacos que se
llega al estómago, lugar inespecífico de absorabsorban por mecanismos activos, con ayuda de
ción, con un pH ácido, que oscila en torno a las 2
transportadores, se absorberán prioritariamente
unidades. Debido a ello, la disolución de los fára este nivel, ya que posiblemente sea el único
macos ácidos queda dificultada, mientras que la
lugar del tracto gastrointestinal donde se encuende los básicos se encontrará favorecida. Por otra
tran presentes.
parte, los fármacos ácidos se hallan mayoritariaPero, al igual que sucedía en el estómago, en el
mente en forma no ionizada, liposoluble, lo que
intestino delgado también se puede producir la
contribuiría a su absorción, mientras que en los
degradación de algunos principios activos, partibásicos predominará la forma ionizada, más
cularmente debido a ciertas enzimas situadas en
hidrosoluble, lo que dificulta el paso a través de
el lumen o en la pared intestinal. Tal es el caso de
membranas por difusión pasiva.
Hay que recordar también
que ciertas sustancias son
inestables en el medio ácido
gástrico. Por ello, si permanecen durante demasiado tiempo en él pueden sufrir cierta
degradación, lo que dará
lugar a un descenso más o
menos importante del grado o
intensidad de absorción.
A continuación, el fármaco, disuelto o no, accede, a
través del píloro, al intestino
delgado, donde encontrará un
pH que oscila entre las 5,5 y
7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se proFigura 11. Representación gráfica de la pared intestinal, vellosidaduce la absorción de la mayodes y células epiteliales.
ría de los fármacos, ya que se
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clorpromazina, flurazepam, levodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.
Finalmente, a través de la válvula íleocecal, se
accede al colon. En la mayoría de los casos, el
fármaco ya se habrá absorbido en su totalidad, si
bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya
hecho completamente y quede algo disuelto, o
que incluso permanezca cierta cantidad remanente por disolver, si su velocidad de disolución
es demasiado baja. El colon es un lugar inespecífico de absorción, mostrando características
mucho más desfavorables que el duodeno, yeyuno e íleon a estos efectos. Al igual que en casos
anteriores, los fármacos pueden sufrir cierta
degradación, principalmente debido a enzimas
procedentes de la flora bacteriana colónica.
Una vez que el fármaco ha sido absorbido en
cualquier lugar del tracto gastrointestinal, es
transportado por la vena porta hasta el hígado,
debiendo atravesar este órgano antes de llegar a
la circulación general. Si el fármaco se metaboliza considerablemente a este nivel, sufrirá una
importante degradación, accediendo a la circulación sistémica solamente una cierta fracción de
la cantidad absorbida. Este proceso recibe el
nombre de efecto de primer paso hepático y puede conducir a una reducción o incluso a la desaparición de la actividad del fármaco. Entre los
fármacos que sufren este proceso pueden citarse: codeína, lidocaína, morfina, imipramina,
pentazocina y propranolol.
También es necesario resaltar la importancia
que puede ejercer la velocidad de vaciado gástrico sobre
la intensidad y/o velocidad de
absorción de ciertos fármacos. De forma muy general,
puede afirmarse que una
menor permanencia del fármaco (ácido o básico) en el
estómago va a dar lugar a un
aumento en su velocidad de
absorción, si se absorbe a través de mecanismos pasivos.
Por el contrario, los que
sufran procesos activos de
absorción y aquellos que
posean una velocidad de
disolución muy baja, tendrán
una menor intensidad de
absorción.
Entre los factores fisiológicos y patológicos que pueden
acelerar la velocidad de
vaciado gástrico pueden
citarse la ingestión de líquidos (Figura 12) o de bebidas
frías, el ejercicio físico moderado, la existencia de úlcera
duodenal, etc. Entre los que la
Figura 12. Efecto de la ingesta de volumen de agua sobre la absorción
disminuyen se pueden mende diferentes medicamentos. Tomado de Shargel L, Yu ABC. Applied
cionar los alimentos (sobre
th
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4 edition, 1999: 119.
todo si son ricos en lípidos),
FORMACIÓN
CONTINUADA
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
un aumento en la viscosidad o presión osmótica
directamente a la sangre, o bien de forma extradel contenido gástrico, el ejercicio físico fuerte,
vasal, en la que el medicamento se inyecta en
la mayoría de los procesos patológicos a nivel
otros lugares, primordialmente a nivel subcutágástrico, etc. Por otra parte, ciertos fármacos
neo o intramuscular. Los líquidos inyectados por
también modifican la velocidad de vaciado gásestas dos vías se reparten en el tejido conjuntivo
trico: el bicarbonato sódico y los procinéticos,
subcutáneo o en la trama conjuntiva que rodea a
tales como metoclopramida, que la aumentan;
los fascículos musculares, produciéndose a partir
por el contrario, los anticolinérgicos y algunos
de esos lugares la absorción (Figura 13).
analgésicos la disminuyen.
De un modo general, se puede afirmar que, en
• Vía sublingual: la administración de mediigualdad de condiciones, la velocidad de absorcamentos por esta vía permite conseguir con
ción de estos preparados a partir del lugar de
cierta rapidez niveles plasmáticos eficaces,
inyección será ligeramente superior en el caso
situación muy conveniente en determinados
de la administración intramuscular, debido funcasos; además, se evita el paso del fármaco por
damentalmente a la existencia de un mayor flujo
el hígado, ya que la cantidad absorbida pasa, a
sanguíneo. La vía subcutánea presenta una velotravés de las venas maxilares y sublinguales, a
cidad de absorción más lenta debido a la menor
las venas yugulares, siendo éstas afluentes de la
irrigación que posee esta zona; sin embargo, este
vena cava superior. La absorción se efectúa a
hecho puede constituir una ventaja en aquellas
través de la mucosa sublingual, zona muy vascuocasiones en las que se requiera una acción algo
larizada, de epitelio pluricelular y con un pH en
más lenta, como puede ocurrir con insulina o
torno a la neutralidad.
naloxona.
La principal limitación que encuentra el fárLos factores que modifican la velocidad e
maco a ese nivel es la poca superficie de absorintensidad de absorción son de muy diversa natución disponible, por lo que sólo se utilizan cierraleza, pudiendo englobarse en dos grandes grutos fármacos para conseguir
una acción sistémica por esta
vía. Además de obviar el
efecto de primer paso hepático, entre las ventajas de esta
vía de administración puede
destacarse el hecho de que se
evita el tránsito del fármaco a
través de todo el tracto gastrointestinal eludiendo, de
este modo, el ataque de las
enzimas digestivas, el pH ácido y la flora intestinal, así
como las interferencias de los
alimentos.
• Vía parenteral: cuando
se utiliza la vía de administración parenteral, el medicamento se inyecta directamente
dentro del organismo, bien de
forma intravenosa, en la que
no existe la fase de absorción
Figura 13. Algunas vías de administración parenteral.
ya que el fármaco accede
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02. Biofarmacia y Farmacocinetc
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
Figura 14. Desaparición de 125I insulina del
lugar de inyección tras ser administrada por
vía subcutánea en diferentes lugares.
Figura 15. Niveles plasmáticos obtenidos tras
administrar penicilina G (3 mg/kg) por vía im
con diferentes formulaciones: (I.M.): solución
acuosa; (P-I.M.): vehículo oleoso con procaína; (AP-I.M.): vehículo oleoso con monoestearato de aluminio.
pos: el primero de ellos referente al organismo
receptor y el segundo relacionado con el propio
inyectable a administrar. Dentro del primer grupo
se encuentran la edad, peso corporal, temperatura, flujo sanguíneo, pH y viscosidad del medio,
etc.; particularmente importantes son la edad, el
peso corporal y el flujo sanguíneo del lugar de
administración (Figura 14).
Los factores relacionados con la forma galénica se pueden dividir, a su vez, en dos grupos:
aquellos referentes a la propia naturaleza del
fármaco (coeficiente de reparto, peso molecular, pKa o, en el caso de suspensiones, también
la forma cristalina, solubilidad y tamaño de
partícula) y los implicados en la formulación
(vehículo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presencia de agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la
absorción, volumen de líquido inyectado, etc.)
(Figura 15).
Por otra parte, en ciertas ocasiones, el modo
en el que se administra el inyectable puede ejercer una importante influencia sobre su velocidad
de absorción. Esto es debido a la precipitación
del fármaco en el lugar de aplicación, ya que
existe un importante cambio entre su solubilidad
en el vehículo y en la masa muscular donde se
administra. A mayor tamaño de partícula del
precipitado, menor será la velocidad de redisolución y, por tanto, menor velocidad de absorción. Estas situaciones se producen en los inyectables de diazepam y fenitoína, cuando se
administran por vía intramuscular.
• Vía rectal: cuando se aplican por esta vía
preparados semisólidos, como los supositorios,
la absorción se producirá exclusivamente en la
ampolla rectal, mientras que las formas líquidas,
enemas, pueden acceder hasta el colon. En
ambos casos, el mecanismo seguido es la difusión pasiva, constituyendo un factor limitante la
FORMACIÓN
CONTINUADA
escasa superficie de absorción de la ampolla recpiel; c) que acceda hasta la circulación general.
tal, de 200 a 400 cm2.
En realidad, sólo se podría hablar de absorción
La vascularización a este nivel está integrada
percutánea en el tercero de los casos, en el que
por las venas hemorroidales inferiores, medias
se produce el acceso del fármaco, aplicado por
y superiores. Las dos primeras desembocan en
vía tópica, al torrente circulatorio. Como el sislas venas ilíacas internas que, a su vez, llegan
tema vascular no presenta ningún tipo de accesihasta la vena cava inferior, con lo que se evita
bilidad desde el exterior, es necesario atravesar
el tránsito inicial por el hígado y, por consila barrera cutánea y, por ello, cabe hablar de
guiente, un posible efecto de primer paso hepápenetración, como el paso de un determinado
tico. Por el contrario, las hemorroidales supecompuesto al interior de una capa de la piel, de
riores acceden a la vena mesentérica inferior,
permeación, como la difusión de ese compuesto
que ingresa en la vena porta. Por ello, puede
a través de las capas de la piel, y de absorción,
producirse cierta biotransformación hepática
que sería el acceso del fármaco al torrente sanpresistémica.
guíneo atravesando la membrana de un vaso.
Los factores que afectan a la absorción por esta
La piel es mucho menos permeable que cualvía son similares a los ya comentados previamenquier otro epitelio de revestimiento, por lo que la
te pero, por regla general, podría aseverarse que la
absorción se encontrará bastante más limitada
absorción de un fármaco se
favorecerá mediante la utilización de un excipiente en el que
sea poco soluble.
• Vía percutánea: la piel es
el órgano más extenso y accesible del cuerpo humano. Es
una capa elástica, rugosa, con
capacidad para autorregenerarse. Tiene sólo unos milímetros
de grosor y separa el interior
del organismo del medio
ambiente exterior. Está constituida por dos capas de tejidos:
la epidermis, más externa, formada por células con función
predominantemente protectora, y la dermis, estrato subyacente vascularizado e inervado. Ambas capas permanecen
unidas entre sí en toda su
extensión a través de una capa
basal germinativa (Figura 16).
Cuando se administra un
medicamento por vía tópica,
se pretende conseguir uno de
los siguientes fines: a) que se
mantenga en la cara más
Figura 16. Representación esquemática de un corte histológico de
externa de la piel; b) que
la piel.
penetre en el interior de la
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02. Biofarmacia y Farmacocinetc
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
que por otras vías. En cualquier caso presenta
suficiente permeabilidad, por lo que la penetración y absorción de un fármaco puede producirse a través de la piel y sus anejos en forma adecuada. De los componentes de la piel, la
principal barrera limitante, de carácter lipófilo,
es la capa córnea, que presenta una estructura
extremadamente densa y con elevada cohesión
entre sus células cornificadas.
Por citar un dato, y a título de ejemplo comparativo, se ha observado que el coeficiente de
difusión de las moléculas a través de esta capa
es de mil a un millón de veces inferior al que se
observa en otras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razón faltara esta capa
córnea, la absorción se efectuaría de un modo
mucho más rápido.
Entre los factores que más afectan a la absorción percutánea se pueden citar aquellos relacionados con el lugar de absorción, y otros dependientes de las características del fármaco y de
factores farmacotécnicos, como el tipo de vehículo, el estado de la piel, la edad, etc.
En el caso de los niños, por ejemplo, se ha
observado un incremento tanto en la cantidad
como en la velocidad de absorción, debido al
menor grosor de la piel y al buen grado de hidratación del estrato córneo. Esto puede constituir
un riesgo de toxicidad sistémica tras la administración de ciertos medicamentos (corticoides,
particularmente) a bebés de corta edad.
• Vía pulmonar: la absorción se produce
exclusivamente por difusión pasiva a través de
las membranas de los bronquios, bronquiolos
y alvéolos. Dada la gran superficie existente a
este nivel (de 100 a 200 m2, según diferentes
autores) y el elevado flujo sanguíneo que poseen
los pulmones, puede afirmarse que esta vía
constituye una excelente entrada de fármacos
en el organismo.
• Otras vías: además de las ya citadas, existen otros lugares en los que se puede producir la
absorción del fármaco. Tal es el caso de las vías
nasal, oftálmica, vaginal, bucal, etc. Debido al
enfoque de esta obra, no podemos extendernos
en su explicación detallada. El lector interesado
podrá encontrar información adicional en las
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
referencias bibliográficas generales que se recogen al final del capítulo.
2.2.3. Factores que afectan
a la absorción
Citamos ahora, a modo de resumen, los factores que de forma más notable influyen sobre la
absorción de los fármacos por las diferentes
vías. Pueden clasificarse en:
a) Dependientes del fármaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa.
b) Dependientes del lugar de absorción: tipo o
naturaleza del lugar de absorción, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH
del medio del lugar de absorción.
c) Dependientes de factores farmacotécnicos
(indirectos): tipo de formulación y de forma farmacéutica.
pia capacidad de absorción y, por tanto, se frena
este proceso.
Area bajo la curva (AUC o ABC, según se utilice terminología anglosajona o española): es
un parámetro que indica el grado o intensidad de
absorción que se consigue tras la administración
de un medicamento. Corresponde al área existente entre el eje de abscisas y la curva que se
obtiene al representar las concentraciones plasmáticas de un fármaco en función del tiempo.
Viene expresada en unidades de concentración
por tiempo.
tmáx: es el tiempo necesario para llegar a la
máxima concentración plasmática. Se expresa
en unidades de tiempo.
Cmáx: es la concentración máxima plasmática
que se alcanza tras la administración de un
medicamento. Se expresa en unidades de concentración.
2.3. Distribución
2.2.4. Parámetros farmacocinéticos
relacionados con la absorción
En el momento de evaluar la absorción de un
fármaco es importante distinguir dos aspectos:
velocidad e intensidad de absorción. La velocidad
de absorción hace referencia a la mayor o menor
rapidez con que un fármaco pasa a la sangre,
mientras que la intensidad indica el porcentaje de
fármaco que alcanza la circulación sanguínea.
Constante de velocidad de absorción (Ka): es
la constante de velocidad de entrada del fármaco
en la circulación sistémica cuando se administra
un medicamento por vía extravasal. Viene
expresada en unidades de t-1. En realidad, es una
constante, siempre que el fármaco se encuentre
disuelto en el lugar de absorción.
En cualquier caso, en la vida real se puede
observar muy frecuentemente que se obtienen
diferentes curvas de niveles plasmáticos al
administrar medicamentos de distintos laboratorios, aunque contengan igual cantidad de principio activo y se administren por la misma vía.
Esto es debido a que, en ciertos casos, la velocidad de liberación puede ser más lenta que la pro-
FORMACIÓN
CONTINUADA
Después de acceder a la circulación general,
el fármaco se reparte por todo el organismo,
vehiculizado por la sangre. Su comportamiento
siempre es el mismo, con independencia de la
vía por la que se haya administrado, aunque su
distribución será desigual, según sus propias
características, las diferencias en la perfusión
sanguínea, el grado de unión a proteínas plasmáticas y tisulares, las variaciones regionales
del pH, etc.
Una vez alcanzado el espacio vascular, los fármacos pueden emprender distintos derroteros:
1. Unirse a proteínas plasmáticas en un determinado porcentaje,
2. Penetrar en eritrocitos u otras células sanguíneas, o
3. Quedarse circulando libremente en sangre.
A su vez, este fármaco libre, que no ha seguido
ninguna de las dos primeras posibilidades, puede comportarse siguiendo dos opciones:
a) filtrarse por los capilares, no atravesar las
membranas celulares y quedar en espacios
extravasculares o, lo más usual,
b) distribuirse a diferentes tejidos, donde per-
manece disuelto, difundiendo a través de las
membranas celulares.
Por regla general, los mecanismos que rigen
la distribución son los mismos que regulan la
absorción. Recordemos que el más importante
es la difusión pasiva. Por ello, aquellos fármacos
con elevada lipofilia difundirán más fácilmente
a través de los tejidos y tendrán más facilidad
para atravesar las diferentes membranas del
organismo. Tal es el caso de los psicofármacos,
anestésicos generales, etc.
2.3.1. Fijación a elementos
formes de la sangre
Cuando llegan a la sangre, los fármacos pueden penetrar en los hematíes, en cuyo interior
encontrarán un pH ligeramente superior, debido
al exceso de cargas catiónicas presentes en la
hemoglobina. Por ello, los aniones se fijan más
que los cationes y pueden acumularse en los eritrocitos.
La entrada del fármaco tiene lugar por difusión
a través de la membrana o pasando a través de los
canales acuosos, cargados positivamente, que la
perforan. Una vez en su interior, el fármaco puede unirse a proteínas intracelulares, hemoglobina,
etc. En ciertos casos, el porcentaje de unión a eritrocitos puede ser dependiente de la concentración del fármaco (por ejemplo, diazepam) o de la
edad (como meperidina). Este último fármaco,
que se une considerablemente a estas células,
puede perder actividad en pacientes expuestos a
grandes alturas, ya que en esta situación se incrementa mucho el número de glóbulos rojos. De
este modo, queda menos fármaco libre, que es el
responsable de la actividad terapéutica.
Existen bastantes fármacos que se unen en
mayor o menor grado a los eritrocitos. Además
de los ya mencionados, citamos los siguientes, a
modo de ejemplo: ácido acetilsalicílico, cloroquina, clorpromazina, clonazepam, ciclosporina, digoxina, pentazocina, fenitoína, propranolol, teofilina, etc. Otros elementos formes, los
leucocitos, participan escasamente en el transporte de fármacos.
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
2.3.2. Unión a proteínas plasmáticas
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
posible el que se pueda producir saturación y desplazamiento de los lugares de unión por la administración simultánea de otro fármaco ácido. Así
ocurre, por ejemplo, con fenilbutazona, salicilatos y sulfamidas. Por el contrario, los fármacos
básicos presentan poca afinidad por la albúmina y
poseen un elevado número de lugares de unión;
en este caso, se hace muy poco probable la existencia de saturación o posibles desplazamientos
por competición.
Las consecuencias de la fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas son numerosas: la
fracción que se encuentra unida es farmacológicamente inactiva. Actúa como si fuera un reservorio
o una forma de transporte; permanece en la sangre, no siendo metabolizada ni excretada, y constituye una reserva móvil del fármaco. Solamente
La mayoría de los fármacos se unen a las proteínas plasmáticas. Esta unión se efectúa a través
de enlaces reversibles, encontrándose en equilibrio la fracción libre y la unida a proteínas. El
porcentaje de unión es variable, pudiendo oscilar
desde el 0 hasta más del 99% (Tabla 3). Este porcentaje de unión a proteínas plasmáticas se puede
considerar como una constante para cada fármaco, siendo independiente de su concentración
plasmática; sin embargo, a concentraciones muy
elevadas de fármaco, la cantidad de fármaco unido se aproxima a un límite máximo, dependiendo
del número de sitios de unión disponibles,
pudiendo presentarse el fenómeno de saturación.
Las proteínas mayoritarias que intervienen
son: albúmina, alfa-1-glicoproteína ácida, globulinas y lipoproteínas. La albúmina tiene un peso
TABLA 3
GRADO DE FIJACIÓN DE ALGUNOS
molecular de 67.500 Da, aproxiFÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
madamente, y está compuesta por
585 aminoácidos. Se trata de una
Fármaco
% de unión a proteínas plasmáticas
proteína que transporta, además de
Warfarina
99,5
fármacos, sustancias de naturaleza
Candesartán
99,5
química muy diversa, como ácidos
Piroxicam
99,3
grasos, esteroides, calcio, etc. Su
principal función es regular la preIbuprofeno
99
sión coloidosmótica de la sangre, y
Diazepam
98
presenta una gran afinidad por las
Furosemida
96
moléculas pequeñas hidrofóbicas
Omeprazol
95
cargadas negativamente.
Fluoxetina
94
De modo muy general, puede
Propranolol
93
afirmarse que los fármacos que son
Metadona
80
ácidos débiles se unen prioritariaCefoxitina
75
mente a la albúmina, mientras que
las bases débiles lo hacen indistintaMorfina
35
mente a todas las proteínas citadas
Captoprilo
30
anteriormente, si bien poseen
Digoxina
25
elevada afinidad por la alfa-1-glicoAmoxicilina
18
proteína ácida. A este respecto, el
Famotidina
16
comportamiento de la albúmina es
Gentamicina
3
totalmente diferente según se trate
Atenolol
2
de fármacos ácidos o básicos. En el
Vigabatrina
1
caso de los primeros, existen pocos
lugares de unión y una gran afiniGabapentina
0
dad; por tanto, se hace bastante
FORMACIÓN
CONTINUADA
la fracción libre se halla disponible para su distribución a los
tejidos, la biotransformación o
la excreción, y es la que ejerce
la acción farmacológica.
Al unirse a las proteínas,
puede aumentar la solubilidad
del fármaco. Tal es el caso del
dicumarol, poco soluble en
agua, que se disuelve bien en
el plasma ya que su unión a
proteínas plasmáticas es de un
99%. Igual ocurre con otros
fármacos muy lipófilos, insolubles en agua, (por ejemplo,
ciclosporina A), que son transportados mayoritariamente por
las lipoproteínas plasmáticas.
Figura 17. Distribución y unión de un fármaco a proteínas plasmáticas y tisulares. F: fármaco libre; F-PP: fármaco unido a
proteínas plasmáticas; F-PT: fármaco unido a proteínas tisulares; F-R: fármaco unido a receptores o bifase.
2.3.3. Distribución tisular
Constituye el proceso de reparto del fármaco
en el conjunto de órganos y tejidos, efectuándose este equilibrio de distribución de un fármaco
en el organismo a diferente velocidad, según el
tipo de tejido de que se trate. Esta unión puede
ser muy específica, como es el caso de la fijación de la cloroquina a los ácidos nucleicos. La
unión tisular suele involucrar la asociación del
fármaco con una macromolécula en un medio
acuoso.
Entre otros, los factores que de modo predominante influyen sobre este proceso son: características fisicoquímicas del fármaco, su capacidad para unirse a proteínas plasmáticas,
irrigación del órgano (inicialmente, la mayor
perfusión sanguínea de un órgano determinado
implica una mayor posibilidad del fármaco para
acceder a ese tejido concreto; posteriormente, se
produce una redistribución más lenta a partir de
estos tejidos hacia otros, menos irrigados, en la
que intervienen otra serie de factores) y afinidad
particular del fármaco por un tejido específico
(Figura 17). En muchas ocasiones, se ha podido
detectar cierto tropismo del fármaco hacia determinados tejidos, hecho que puede facilitar su
acción farmacológica; tal es el caso, por citar
alguno, de griseofulvina, que se deposita entre
las laminillas de queratina en formación, fenilbutazona e indometacina, que tienden a acumularse en tejidos inflamados, o tetraciclinas, que
presentan alta concentración en los tejidos en
vía de calcificación, como cartílagos de conjugación y dientes.
Otros aspectos importantes a considerar relacionados con la distribución son:
• Paso de la barrera hematoencefálica: el
cerebro y el líquido cefalorraquídeo se encuentran protegidos por un complejo sistema de
membranas que regulan la composición del
líquido cefalorraquídeo e impiden el acceso de
numerosos fármacos. La barrera hematoencefálica está constituida por los capilares del cerebro
que, de manera opuesta a otros capilares, están
formados por células endoteliales estrechamente
unidas por angostas zonas de unión, sin poros o
canales acuosos, y por la vaina formada por los
astrocitos, que está adherida a la membrana
basal del endotelio capilar. Esta circunstancia
obliga a las moléculas a pasar a través de la
membrana y del contenido de la célula.
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
TABLA 4
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
DISTRIBUCIÓN TEÓRICA DEL FÁRMACO
SEGÚN LOS VALORES DEL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Volumen de distribución (litros)
5
10-20
25-30
40
Distribución del fármaco
% del peso corporal
Sistema circulatorio únicamente
Distribuido también en fluido extracelular
Distribuido también en fluido intracelular
Distribuido en todos los fluidos corporales
7
15-27
35-42
60
Por regla general, las sustancias ionizadas o
2.3.4. Parámetros farmacocinéticos
hidrosolubles tienen mucha dificultad para atrarelacionados con la distribución
vesar la barrera hematoencefálica, mientras que
los compuestos liposolubles penetran en el
• Volumen aparente de distribución (Vd): es
cerebro fácilmente, ya que se ven menos afectaun parámetro farmacocinético que permite estidos por las barreras anteriormente mencionamar la amplitud de la distribución de un fármaco
das. Tal es el caso de la mayoría de los fármacos
que ejercen su acción farmacológica a nivel del Sistema Nervioso
TABLA 5
VALORES DE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Central.
DE ALGUNOS FÁRMACOS CALCULADOS
• Paso de la barrera placentaPARA UN INDIVIDUO CON UN PESO DE 70 kg
ria: existen numerosos fármacos
que al ser administrados a la mujer
Fármaco
Vd (litros)
durante la gestación o en el
momento del parto pueden llegar
Amiodarona
4.970
al feto y repercutir en su desarroAzitromicina
1.890
llo, produciendo efectos tóxicos o
Ciprofloxacino
210
farmacológicos.
Citalopram
980
La placenta se comporta como
Cloroquina
57.400
muchas otras membranas biológiDaunorubicina
1.610
cas con respecto a las sustancias
Diltiazem
315
extrañas al organismo: las lipófilas
Fluvoxamina
1.400
difunden fácilmente, mientras que
las hidrófilas son poco absorbidas.
Labetalol
392
Pero, además, puede comportarse
Metadona
280
como una membrana activa para las
Metoclopramida
210
sustancias biológicas necesarias
Naltrexona
994
para el feto, existiendo mecanismos
Pentazocina
392
de transporte activo y de difusión
Selegilina
300
facilitada para ciertos compuestos,
Sumatriptán
168
tales como algunos iones, aminoáTiopental
210
cidos, glucosa, etc. Por ello, deterTocainida
224
minados fármacos con estructura
similar a los anteriores compuestos
Tropisetrón
546
podrían atravesarla.
FORMACIÓN
CONTINUADA
TABLA 6
Fármaco
Amitriptilina
Clomipramina
Fluoxetina
Imipramina
Maprotilina
Mianserina
Nortriptilina
Trimipramina
VALORES DE UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Y VOLUMEN
DE DISTRIBUCIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Unión a proteínas plasmáticas (%)
Volumen de distribución (l)
95
98
94
89
88
95
93
95
1.085
1.162
1.400
1.470
3.640
441
1.470
2.170
en el organismo. Se define como el volumen
corporal en que tendría que haberse disuelto el
fármaco para alcanzar la misma concentración
que la encontrada en el plasma (Tabla 4).
Por el momento, los valores de Vd que se recogen en la Tabla 4 pueden parecer lógicos con una
situación real, dado el volumen corporal de una
persona, pero si se consulta cualquier texto sobre
esta materia, observaremos que existen algunos
fármacos y sus metabolitos activos que poseen
volúmenes de distribución de hasta 1.000 y 2.000
litros, o incluso mucho más todavía.
¿Cómo se pueden explicar estos valores? La
explicación radica en que estos fármacos se distribuyen o almacenan específicamente en tejidos
más o menos periféricos por los que poseen elevada afinidad. Es, en estos casos, el artificio
matemático que se utiliza para determinarlo el
que posibilita la consecución de estas cantidades
que pudieran considerarse como anómalas, ya
que en teoría sería imposible que el fármaco se
distribuyese en 2.000 litros de fluidos corporales
cuando el individuo tiene un peso de 70 kg
(Tabla 5).
La magnitud de este volumen aparente, ficticio, será dependiente de la capacidad del fármaco para unirse a proteínas plasmáticas o tisulares. Aquellos que presenten un alto grado de
afinidad por los tejidos tenderán a poseer elevados valores de volumen de distribución, indicati-
vo de una amplia difusión tisular del fármaco.
Por el contrario, los que se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas, como permanecen
mayoritariamente en el espacio vascular, presentarán, por regla general, bajo Vd. Sin embargo,
fármacos tales como algunos antidepresivos,
que poseen elevada fijación a proteínas plasmáticas, presentan elevado Vd, ya que tienen gran
afinidad por proteínas tisulares. En la Tabla 6
figuran algunos de ellos.
Como se viene observando, Vd se expresa en
unidades de volumen, siendo un parámetro
característico de cada fármaco. Si se divide el
volumen de distribución por el peso corporal, se
obtiene el coeficiente de distribución (ml.g-1),
que es un parámetro general del fármaco válido
para todos los individuos de peso, estatura y
complexión normales.
• Porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas: oscila entre el 0 hasta más del 99%.
Se puede considerar como una constante para
cada fármaco, siendo independiente de la vía
de administración y de su concentración plasmática.
FORMACIÓN
CONTINUADA
2.4. Eliminación
Una vez que el fármaco ha accedido a la sangre, el organismo, como siempre que reconoce
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
la entrada de una sustancia extraña, pone en
marcha una serie de mecanismos destinados a su
expulsión. Se dividen en dos grupos: Biotransformación y Excreción.
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
metabolitos, algunas veces activos, otras inactivos, que provienen de un solo fármaco. A continuación, los metabolitos que se hayan formado
se excretarán por diferentes vías, como después
se comentará.
2.4.1. Biotransformación
La biotransformación, también denominada
metabolización, es el proceso por el que se produce una modificación en la estructura química
del fármaco debido a la actuación de los sistemas enzimáticos del organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productos de transformación, metabolitos, por regla general más
hidrosolubles y menos activos que los productos
iniciales de partida. Se trata de un proceso dinámico e irreversible.
La mayor parte de los fármacos son metabolizados por diferentes rutas metabólicas, por lo
que existirán diversos sistemas enzimáticos
implicados en su biotransformación. Por ello, es
un hecho frecuente la obtención de numerosos
2.4.1.1. Reacciones de
biotransformación
Las reacciones de biotransformación se clasifican habitualmente en dos grupos: reacciones
de fase I y reacciones de fase II, que se producen
por regla general de forma secuencial. Las primeras son reacciones de oxidación, reducción o
hidrólisis.
Mediante estas reacciones, el fármaco modifica su estructura debido a la aparición o introducción de algún grupo funcional que posteriormente podría ser utilizado para sufrir un
proceso de conjugación, reacciones de fase II.
De este manera, se incrementa la solubilidad
del compuesto y, por tanto, se facilita su eliminación.
Las enzimas implicadas en las
reacciones de fase I poseen una
RECUERDE
naturaleza y localización muy
variadas, pudiendo estar ubicadas
● Por distribución entendemos la
en diferentes compartimentos subforma en que se reparte el fármaco
celulares: citoplasma (aldehído
deshidrogenasa), mitocondria
por los diferentes lugares del orga(monoamino oxidasa), retículo
nismo dependiendo de sus caracteendoplásmico (reductasas), fracrísticas fisicoquímicas.
ción microsomal (monooxigenasas,
Los parámetros farmocinéticos
citocromo P450), etc. Las enzimas
relacionados con la distribución son:
de la fase II engloban metil transferasas (COMT), glutation S-transfe- El volumen aparente de distriburasas, glucuronosil transferasas,
ción (Vd): volumen corporal en que
sulfotransferasas, etc.
tendría que haberse disuelto el fárLa mayoría de los fármacos
maco para alcanzar la misma conson metabolizados por el hígado,
centración que la encontrada en el
pero los riñones, el tracto gastrointestinal, los pulmones y
plasma.
muchos otros tejidos poseen tam- Porcentaje de unión a proteínas
bién enzimas susceptibles de parplasmáticas.
ticipar en el metabolismo de ciertos fármacos.
FORMACIÓN
CONTINUADA
2.4.1.2. Factores que afectan
a la biotransformación
Como se puede deducir de lo anteriormente
expuesto, la biotransformación de un fármaco
debe ser un proceso complejo. Realmente es así;
en muchos casos existe una importante variabilidad interindividual que puede ser debida a la
superposición de diversas circunstancias entre
las que cabe citar aspectos genéticos (raza, fenotipo, genotipo, etc.), ambientales (dieta, hábitos
del individuo, enfermedades concurrentes,
administración de otros medicamentos, etc.) y
fisiológicos (edad, embarazo, sexo, estado de
salud, etc.).
Citemos algunos ejemplos: la actividad de
varios isoenzimas del citocromo P450 se reduce
drásticamente durante las infecciones víricas; esto
se puede traducir en la obtención de niveles tóxicos en fármacos con estrecho índice terapéutico.
Otro de ellos, esta vez vinculado con aspectos
relacionados con la dieta, se refiere a la ingesta
continuada de algunos alimentos cuyos constituyentes puedan afectar a la capacidad de biotransformación del organismo. Un ejemplo de ello es
el zumo de pomelo que, debido a su contenido en
naringenina -un bioflavonoide-, por otra parte
presente en otros cítricos, reduce drásticamente la
actividad del CYP3A4 en los enterocitos.
La edad ejerce también una notable influencia
sobre el aclaramiento metabólico de los fármacos: los recién nacidos y lactantes poseen baja
capacidad metabólica en líneas generales, además de un menor flujo hepático. Pero poco a poco
van madurando sus sistemas enzimáticos y, al
cabo de muy pocos años, ya alcanzan la mayor
capacidad metabólica de toda su vida, manteniéndose así en este máximo hasta el fin de la pubertad; a partir de este momento, empieza a declinar
de forma progresiva hasta ir alcanzando la senectud, donde se suele poseer una capacidad de biotransformación bastante más limitada.
No se debe finalizar este apartado sin hacer
una breve mención a la existencia de estereoselectividad en el metabolismo de muchos fármacos enantiómeros, tanto en reacciones de fase I
como de fase II. En el hombre ya se ha puesto en
evidencia este hecho en bastantes fármacos (ibuprofeno, propranolol, fenitoína, mexiletina, oxazepam, tocainida, por citar algunos de ellos). La
importancia clínica de esta circunstancia depende, en gran medida, del grado de extracción
hepática del fármaco en cuestión.
Un caso bastante bien estudiado en el que se
han observado importantes repercusiones clínicas es el de warfarina. El S-enantiómero de warfarina (que es de 3 a 5 veces más potente que el
R-) es 7-hidroxilado por el CYP2C9, mientras
que el R-enantiómero sufre hidroxilación y cetoreducción por el CYP3A4 y CYP1A2. Cualquier cambio en la actividad de las enzimas, producido por alguno de los factores anteriormente
mencionados, puede modificar de un modo considerable el tiempo de protrombina de un
paciente.
La isoforma 2C9 del CYP posee 2 variantes
alélicas, asociadas a una reducción de la actividad metabólica; lógicamente, los individuos
portadores de éstas necesitan dosis mucho más
bajas de warfarina, y además se encuentran
potencialmente expuestos a un mayor riesgo de
complicaciones hemorrágicas que los individuos con actividad metabólica normal.
Finalmente, también se debe hacer breve
mención de la importancia del ritmo circadiano
sobre la actividad de los sistemas enzimáticos.
La variabilidad que se produce en éstos, estudiada por la Cronofarmacocinética, a la que se pueden agregar otros motivos, como la modificación del porcentaje de unión a proteínas
plasmáticas o el flujo hepático, pueden dar lugar
a modificaciones apreciables en las curvas de
niveles plasmáticos de muchos fármacos.
Asimismo, es importante recordar que existen
algunos fármacos que pueden estimular la actividad de ciertos sistemas enzimáticos (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, isoniazida,
dexametasona, griseofulvina, etc.); estos fármacos inductores aceleran el metabolismo de otros
fármacos cuando se administran conjuntamente,
con el consiguiente riesgo terapéutico por pérdida de actividad de los segundos. Análogamente,
los inhibidores enzimáticos (omeprazol, fluoxetina, fluvoxamina, ritonavir, macrólidos, etc.)
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pueden ocasionar el efecto opuesto: incrementan la duración de la acción de otros fármacos o
producen su acumulación.
2.4.1.3. Efectos de primer paso
Como se ha indicado en páginas precedentes,
el fármaco que se administra por vía oral, o bien
el administrado por vía rectal que alcance las
venas hemorroidales superiores, va a ser transportado por la circulación portal hasta el hígado,
donde podrá sufrir un cierto grado de metabolización antes de llegar a la circulación sistémica
(Figura 18). Igualmente puede suceder en el
epitelio intestinal durante el proceso de absorción, debido a la existencia de sistemas enzimáticos como el CYP3A4, que se encuentra en los
enterocitos.
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
Todos estos procesos, que implican una previa degradación del fármaco antes de acceder a
la circulación sistémica, reciben la denominación de efectos de primer paso o aclaramiento
presistémico, y son causa de disminución de la
biodisponibilidad de ciertos medicamentos
(Figura 19).
La importancia cuantitativa de estos efectos
presistémicos es variable. Depende, básicamente, de la capacidad de metabolización del fármaco, de sus velocidades de absorción y biotransformación, y de su dosis. Bajas dosis, unidas a
alta capacidad y velocidad de metabolización
darán lugar a una pérdida presistémica significativa. Dosis más altas pueden saturar estos efectos presistémicos y, por tanto, minimizarlos.
2.4.2. Excreción
Es el proceso por el que se
elimina el fármaco del organismo sin sufrir modificaciones. Inicialmente, puede afirmarse que todas las vías de
eliminación de líquidos del
organismo pueden ser válidas
para producir la excreción de
los fármacos. Entre ellas, se
encuentran la orina, saliva,
bilis, sudor y leche materna.
Asimismo, los fármacos que
sean volátiles también pueden excretarse por vía pulmonar a través del aire espirado.
De todas estas vías, la mayoritaria es la renal, siendo la
contribución global de las
restantes bastante reducida.
En cualquier caso, todo es
relativo, porque aunque cuantitativamente la eliminación
de fármacos a través de la
leche materna no es demasiado importante para la madre,
sí que puede serlo para el lactante. Dado que la más usual
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Figura 18. Representación simbólica del efecto de primer paso
hepático tras la administración de un medicamento por vía oral y
parenteral.
pueden atravesar esta membrana las moléculas que posean un tamaño suficientemente
reducido. Las macromoléculas, como la albúmina, las
globulinas y otras proteínas
plasmáticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el
fármaco que se encuentre
unido a ellas. La velocidad de
filtración es función del flujo
sanguíneo renal, por lo que en
casos de insuficiencia cardiaca se producirá un descenso
de la excreción renal de los
fármacos. Se trata de un proceso pasivo que no requiere
Figura 19. Diagrama esquemático en el que se muestran los efecgasto de energía.
tos presistémicos que dan lugar a que se obtenga una biodisponibi• Secreción tubular: es un
lidad del 27% tras la administración de una dosis oral de un mediproceso que sigue un mecacamento a base de ciclosporina. Los valores numéricos en la parte
inferior de la figura indican la fracción de la dosis perdida en cada
nismo de transporte activo. Se
proceso (14% no absorbido o degradado en lumen intestinal; 51%
efectúa en el túbulo proximal,
metabolizado por los enterocitos en la pared intestinal; 8% degralugar donde existen mecanisdado por efecto de primer paso hepático).
mos específicos de transporte
para algunos fármacos que
hacen que pasen de la sangre a
es la excreción renal, se le prestará especial
la luz tubular. Es un proceso saturable, existienatención.
do, por tanto, mecanismos de competición por un
mismo sistema de transporte activo. Es un proceso que requiere energía, por lo que los inhibidores metabólicos pueden bloquearlo. Además, la
2.4.2.1. Excreción renal
capacidad de secreción puede saturarse a conEl riñón es el principal órgano de excreción
centraciones elevadas y cada sustancia posee su
de principios activos y de metabolitos. Posee
velocidad máxima de secreción característica,
dimensiones relativamente pequeñas (10-12
denominada transporte máximo.
cm de longitud y 5-6 cm de ancho, con un peso
Los aniones y los cationes disponen de mecacomprendido entre los 120-200 g). A pesar de
nismos de transporte independientes, compitienesto, gracias al millón de nefronas de que disdo entre sí los distintos compuestos aniónicos y
pone, es capaz de mantener y controlar el equicatiónicos. Incluso esta competencia, a veces,
librio del medio interno corporal. Para ello,
puede utilizarse con finalidad terapéutica; por
efectúa tres funciones: filtración glomerular,
ejemplo, el probenecid bloquea la secreción norsecreción tubular y reabsorción tubular (Figumalmente rápida de la penicilina, lo que permite
ra 20).
mantener una concentración plasmática de peni• Filtración glomerular: el paso del fármaco
cilina elevada durante más tiempo.
del plasma al filtrado glomerular se efectúa a
• Reabsorción tubular: es el proceso por el
través de la pared del glomérulo por filtración
que el fármaco que ha llegado a la luz tubular, ya
debida a un gradiente de presión. Solamente
sea por filtración glomerular o por secreción
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
de transporte específico para
su reabsorción, como ocurre,
por ejemplo, en el caso de la
glucosa, ácido ascórbico y
algunas vitaminas del complejo B.
Aunque el filtrado glomerular que llega al túbulo proximal tiene un pH similar al
plasma, el pH de la orina
expulsada oscila entre 4,5 y
7,8, lo que influye de forma
considerable sobre la velocidad de excreción. Como las
formas no ionizadas de los
ácidos y las bases débiles
tienden a reabsorberse fácilmente, la acidificación de la
orina aumentará la reabsorción de los ácidos débiles,
reduciendo su excreción, y
disminuirá la reabsorción de
las bases débiles, excretándose, por tanto, con mayor rapidez. La alcalinización de la
orina produce los efectos
contrarios. Estos razonamienFigura 20. Representación esquemática de una nefrona.
tos pueden aplicarse en ciertos casos de intoxicación
debida a ácidos o bases débitubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de
les con el fin de aumentar su eliminación.
nuevo a la sangre. Los principios que rigen la
Entre los factores que ejercen influencia sobre
reabsorción tubular de los fármacos son los misel aclaramiento renal pueden citarse como más
mos que en el paso a través de cualquier otra
importantes la edad, sexo y ciertas patologías
membrana. Como ya se ha comentado, este procardíacas y renales.
ceso se efectúa por difusión pasiva, por lo que
influirán notablemente la liposolubilidad, el grado de ionización y el peso molecular del fárma2.4.2.2. Excreción biliar
co a reabsorber. Recordemos que el pH de la oriy ciclo enterohepático
na puede modificar el grado de ionización de
Otra de las rutas de excreción es a través de la
numerosos fármacos y, por lo tanto, su mayor o
bilis. La excreción biliar de un fármaco es un
menor facilidad para poder ser reabsorbidos y
proceso bastante similar a la secreción tubular;
pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser
en este caso, los fármacos son transportados a
excretados en la orina. Por tanto, los compuestos
través del epitelio biliar en contra de un gradienpolares y los iones son incapaces de entrar de
te de concentración, siguiendo también mecanisnuevo en la circulación y se excretarán a través
mos de transporte activo. Pueden diferenciarse
de la orina, a no ser que exista algún mecanismo
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BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
tres sistemas de transporte activo
TABLA 7
ALGUNOS FÁRMACOS QUE
para la excreción biliar: uno para
SE EXCRETAN EN SALIVA
ácidos, otro para bases y un tercero
para sustancias neutras. EvidenteFármaco
Ratio saliva/plasma
mente, se trata de procesos saturables, ya que este mecanismo de
Propranolol
12,0
transporte puede saturarse cuando
Metilprednisolona
5,2
hay concentraciones plasmáticas
Procainamida
3,5
elevadas de fármaco y, además,
Metoprolol
2,9
existirá competición si existen susLitio
2,85
tancias con propiedades fisicoquíAnfetamina
2,76
micas similares que pretendan
Lidocaína
1,78
excretarse a través de esta vía.
Paracetamol
1,40
La excreción biliar se encuentra
favorecida por diversos factores,
Trimetoprim
1,26
como un peso molecular superior
Isoniazida
1,02
a 300-500 Da, la presencia simulTeofilina
0,75
tánea en la molécula de grupos
Cafeína
0,55
polares y apolares, y la conjugaFenobarbital
0,32
ción, especialmente con ácido
Fenitoína
0,11
glucurónico.
Ácido
valproico
0,06
Cuando se excreta el fármaco
Tolbutamida
0,012
en la bilis y ésta se vierte en el
duodeno, aquél puede seguir dos
posibilidades: avanzar por el tracto intestinal y eliminarse por
nes en el caso de fármacos volátiles, como los
heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la
anestésicos generales administrados por inhalacirculación sistémica. Esta última situación se
ción o ciertas esencias.
denomina ciclo enterohepático. Entre los fárA continuación se describen algunos aspecmacos que siguen esta recirculación enterohetos particulares de algunas de estas vías de elipática se encuentran: morfina, indometacina,
minación.
cloranfenicol, digitoxina, etc.
a) Saliva: se trata de un líquido acuoso producido por las glándulas salivales, a razón de unos
0,6 ml/min y con un pH de 6,2 a 7,2. El fármaco
2.4.2.3. Otras vías de excreción
excretado por esta vía puede volver a entrar en el
Existen otros órganos que también contribuyen
tracto gastrointestinal y absorberse de nuevo.
a la excreción, aunque su importancia, desde un
Existen muchos fármacos que se excretan por vía
punto de vista cuantitativo, es mínima. Entre estas
salival, algunos de los cuales se recogen en la
posibles vías, pueden citarse fluidos como la saliTabla 7. Para muchos fármacos, se ha observado
va, sudor, lágrimas, semen y leche materna.
la existencia de una proporción más o menos
El mecanismo que suelen seguir es la difusión
constante entre las concentraciones del fármaco
pasiva, aunque también puede aparecer la difuen saliva y plasma: siempre será bastante inferior
sión convectiva e incluso existe algún proceso
a la unidad en el caso de fármacos ácidos, mienactivo, como la excreción de litio y fenitoína por
tras que los básicos tendrán mayores valores. Las
la saliva. Como se indicó previamente, no debe
concentraciones salivales de fármaco pueden ser
olvidarse la importancia excretora de los pulmomuy útiles en ciertos casos para monitorizar a
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
ciertos pacientes ambulatorios, particularmente a
niños y ancianos, ya que se trata de un procedimiento no invasivo y la toma de muestras se realiza con mucha facilidad.
b) Leche materna: al igual que en el caso
anterior, la excreción de fármacos por esta vía
suele seguir procesos pasivos, aunque también
se han encontrado algunos casos de transporte
activo. Dado que posee un pH de 6,6 unidades,
ligeramente más ácido que el plasmático (7,4),
el reparto se verá favorecido asimismo a este
fluido en el caso de las bases débiles, en comparación con los ácidos.
Siempre que sea posible se debe evitar la
administración de medicamentos, particularmente los de estrecho índice terapéutico, y si
no quedara más remedio, debería acudirse a la
lactancia artificial. Existe una fórmula que permite estimar la cantidad de fármaco que pasará
al lactante:
Q = Css * R * N
siendo Q los mg de fármaco ingeridos diariamente por el niño, Css (mg/ml) la concentración
plasmática del fármaco en estado de equilibrio
en la madre, R la razón entre la concentración de
fármaco en leche materna y plasma, y N los ml
de leche ingeridos por el lactante en un día.
c) Semen: se ha observado que ciertos fármacos pueden excretarse en el líquido prostático y aparecer en el fluido seminal. A esta causa
se han atribuido algunos casos de malformaciones congénitas fetales debidas a pacientes masculinos que estaban tomando agentes antineoplásicos.
d) Lágrimas y sudor: estas vías poseen poca
relevancia. La excreción del fármaco puede producir irritación en algunos casos o incluso colorear las lentes de contacto hidrófilas.
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
maco del organismo, ya sea mediante biotransformación, excreción o por los dos mecanismos
a la vez, es un proceso que sigue una cinética de
orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuación:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminación y Q la
cantidad de fármaco remanente. Por tanto, la
velocidad de eliminación será proporcional a la
cantidad de fármaco remanente en el organismo.
Viene expresada en t-1.
• Semivida biológica de eliminación (t1/2):
se define como el tiempo necesario para que una
concentración plasmática determinada descienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla,
conociendo la constante de eliminación. Es un
parámetro que orienta sobre el tiempo de permanencia del fármaco en sangre. Viene expresado
en unidades de tiempo.
• Aclaramiento: se define como el volumen
de sangre que es depurado de un fármaco por
unidad de tiempo. Sus unidades son v.t-1.
Para evaluar la capacidad de aclaramiento de
un órgano para un determinado fármaco se hace
necesario conocer el coeficiente de extracción
(E), que se define según la siguiente ecuación:
E=
Ca - Cv
Ca
siendo Ca la concentración de entrada (arterial)
y Cv la de salida (venosa). Por tanto, el coeficiente de extracción alcanzará valores entre 0 y
1, siendo un parámetro adimensional. Para
conocer el aclaramiento, deberá multiplicarse el
coeficiente de extracción por el flujo sanguíneo
de ese órgano concreto.
El aclaramiento total de un fármaco será la
suma del aclaramiento de ese fármaco por todas
las vías (aclaramiento renal, hepático, etc.). La
velocidad de desaparición de un fármaco del
organismo será la suma de las velocidades de
FORMACIÓN
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2.4.3. Parámetros farmacocinéticos
relacionados con la eliminación
• Constante de velocidad de eliminación
(Ke): por regla general, la eliminación de un fár-
todos los procesos de eliminación,
ya sea mediante metabolización o
biotransformación, o a través de las
diferentes rutas de excreción.
3. BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiológica es un parámetro
específico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, a su
vez, por otros dos parámetros: la
cantidad de principio activo absorbido a partir de una determinada
forma farmacéutica y la velocidad a
la que se produce dicho fenómeno.
Puede definirse como la fracción de
fármaco administrado que alcanza
la circulación general y que, por
consiguiente, llega al lugar de
acción, y la velocidad con que ocurre dicho proceso. Se expresa en
porcentaje, pudiéndose encontrar
valores desde próximos a 0 (fármacos con una absorción muy pobre, o
con importantes efectos de primer
paso) hasta incluso el 100%, que
indicaría que la totalidad del fármaco administrado ha llegado a la circulación sistémica, sin sufrir ningún tipo de pérdida. Como patrón
de referencia, la administración
intravenosa de cualquier medicamento se considera que tiene una
biodisponibilidad del 100%.
El acceso de un fármaco a la circulación sistémica depende de
diversos factores, pudiendo citarse
como más relevantes:
1. Sus propiedades fisicoquímicas (solubilidad, velocidad de disolución, tamaño de partícula, polimorfismo, coeficiente de reparto,
pKa, etc.), que condicionarán su
potencial de absorción.
RECUERDE
● La eliminación es la salida del
fármaco del organismo. Se puede
hacer a través de 2 vías:
- Biotransformación o metabolización
- Excreción
● Los parámetros farmacocinéticos
relacionados con la excreción son:
- Constante de velocidad de eliminación (Ke): por regla general, la
velocidad de eliminación de un fármaco es proporcional a la cantidad
de fármaco remanente en el organismo, de acuerdo con la expresión:
dQ
= -KeQ
dt
siendo Ke la constante de eliminación (t-1) y Q la cantidad de fármaco
remanente
- Semivida biológica de eliminación (t1/2): tiempo necesario para
que una concentración plasmática
determinada descienda al 50%.
- Aclaramiento: volumen de sangre que es depurado de un fármaco
por unidad de tiempo (v.t-1). El aclaramiento en un órgano concreto es
el producto del coeficiente de extracción por el flujo sanguíneo de ese
órgano concreto. El aclaramiento
total de un fármaco será la suma del
aclaramiento de ese fármaco por
todas las vías (aclaramiento renal,
hepático, etc.).
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
RECUERDE
● La biodisponibilidad de un medicamento es la fracción de fármaco
administrado que alcanza la circulación general y que, por consiguiente,
llega al lugar de acción, y la velocidad
con que ocurre dicho proceso.
● Se consideran equivalentes farmacéuticos aquellos medicamentos
que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad, y similar
forma farmacéutica para la misma vía
de administración y cumplen con los
estándares oficiales legalmente establecidos en las farmacopeas.
● Dos medicamentos se consideran
alternativas farmacéuticas si contienen el mismo principio activo aunque
no necesariamente la misma cantidad, forma farmacéutica o forma química (sal, éster, etc.). Por ejemplo:
diferentes presentaciones de una
especialidad.
● Dos medicamentos son bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y
sus biodisponibilidades tras la administración de la misma dosis son similares, al igual que sus efectos, con respecto a eficacia y seguridad.
● Se dice que un medicamento es
equivalente terapéutico con otro si
contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clínico, la misma eficacia y seguridad que
el de referencia, cuyas eficacia y seguridad ya habían sido establecidas.
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA BÁSICA
2. Las características de la forma
de dosificación que lo vehiculiza
(diseño, formulación, elaboración).
3. El sustrato biológico al que va
a ser administrado (factores fisiológicos y patológicos).
Si, una vez administrado extravasalmente el medicamento, el fármaco se libera y absorbe completamente y con rapidez, podríamos
asegurar que presentará elevada
biodisponibilidad. Pero no siempre
ocurre así. Veamos algunas de las
situaciones más frecuentes en las
que se produce una disminución de
la biodisponibilidad. Comenzaremos indicando que, desde un punto
de vista general, todos aquellos factores, recopilados en el párrafo
anterior, que dificulten el acceso
del fármaco a la sangre podrán producir una disminución de la biodisponibilidad. Más concretamente,
también citaremos otros tales como
los efectos de primer paso y todos
aquellos que den lugar a una liberación o absorción lentas o incompletas, que vienen ya recogidos en los
apartados correspondientes cuando
se describió el proceso LADMER
en páginas precedentes.
Como se desprende de lo anteriormente expuesto, la realización
de estudios de biodisponibilidad es
imprescindible en muchas situaciones comunes de la vida real (modificaciones en la formulación o procesos de fabricación, estudios de
posibles interacciones con alimentos, evaluación y control biológico
de diferentes formas de dosificación, etc.), pero sobre todo siempre
que se necesite demostrar con suficiente bagaje científico la equivalencia de distintas especialidades,
con el fin de avalar las sustituciones terapéuticas con las máximas
FORMACIÓN
CONTINUADA
garantías de eficacia y seguridad, ya que las inequivalencias entre distintos medicamentos pueden ser clínicamente relevantes.
• Equivalentes farmacéuticos: se dice que
dos medicamentos son equivalentes farmacéuticos si contienen el mismo principio activo en la
misma cantidad, y similar forma farmacéutica
para la misma vía de administración y cumplen
con los estándares oficiales legalmente establecidos en las farmacopeas. Sus excipientes pueden
ser distintos. La equivalencia farmacéutica no
implica necesariamente bioequivalencia, ya que
diferencias en los excipientes o el proceso de
fabricación, o ambos, puede dar lugar a que productos equivalentes desde el punto de vista farmacéutico difieran en cuanto a su liberación o
absorción.
• Alternativas farmacéuticas: otro concepto importante a efectos de la sustitución de
genéricos, que debe tenerse presente para no
confundirlo con lo anterior, es el de “alternativa farmacéutica”. Dos medicamentos se consideran alternativas farmacéuticas si contienen el
mismo principio activo, aunque no necesariamente la misma cantidad, forma farmacéutica,
o forma química (sal, éster, etc.). Esto ocurre
cuando un laboratorio registra varias presentaciones con diferente potencia (cantidad de fármaco en unidades de peso, actividad biológica,
etc.) de un mismo producto; éstas son alternativas farmacéuticas. La demostración de la bioequivalencia de una de las presentaciones no
necesariamente garantiza que las demás sean
bioequivalentes con sus respectivos productos
de referencia.
• Bioequivalencia: dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas y sus biodisponibilidades tras la administración de la misma
dosis son similares, al igual que sus efectos, con
respecto a eficacia y seguridad.
• Equivalentes terapéuticos: se dice que un
medicamento es equivalente terapéutico con
otro si contiene la misma sustancia activa y
demuestra, desde el punto de vista clínico, la
misma eficacia y seguridad que el de referencia,
cuyas eficacia y seguridad ya habían sido esta-
blecidas. En la práctica, el método más apropiado para confirmar esto es efectuar un estudio
para demostrar su bioequivalencia, ya que se
presupone que dos medicamentos bioequivalentes son terapéuticamente equivalentes.
Pero incluso si en algunos casos se observa el
mismo grado de absorción, aunque con distinta
velocidad, se podrían considerar equivalentes
terapéuticos si no presentan diferencias terapéuticas relevantes. En este caso, se haría necesario
demostrarlo mediante un estudio clínico.
Con frecuencia, algunos de los problemas
terapéuticos que ocurren en el curso de tratamientos prolongados (toxicidad, pérdida de eficacia, etc.), cuando la enfermedad estaba siendo
controlada con una formulación de un fármaco,
son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes. Esto se ha comprobado en el caso de
digoxina, fenitoína, etc. Sin embargo, en otras
ocasiones es posible la equivalencia terapéutica
aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Tal es el caso de amoxicilina, por ejemplo,
ya que posee un índice terapéutico tan amplio
que, diferencias moderadas en la concentración
plasmática debidas a diferencias en la biodisponibilidad de sus formulaciones, pueden no afectar la eficacia terapéutica o la seguridad del fármaco. Por el contrario, si se tratara de un
fármaco con un índice terapéutico relativamente
estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad
sí serían determinantes.
4. BIBLIOGRAFÍA
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CONCEPTOS BÁSICOS EN FARMACOLOGÍA
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